art 18_vol 7_2011_nr 4.pdf

Articole originale Jurnalul de Chirurgie, Iai, 2011, Vol. 7, Nr. 4 [ISSN 1584 9341]

636

IMUNOTERAPIA CU EXTRACT DE VISCUM ALBUM N TRATAMENTUL CANCERULUI COLORECTAL AVANSAT

T. Oniu, M. Cazacu, V. Muntean, Melania Oniu, Anca Mihailov, C. Lungoci Clinica Chirurgie IV UMF Iuliu Haieganu Cluj-Napoca

Spitalul Clinic C.F. Cluj-Napoca

VISCUM ALBUM EXTRACT IN THE TREATMENT OF ADVANCED COLORECTAL CANCER (ABSTRACT): Background: Most clinical trials using mistletoe to treat colorectal cancer are out-of-date and have major methodological weaknesses that raise doubts about their findings. Meanwhile, the arsenal of chemotherapy has much evolved over the last decade. Thus, the aim of this study was to determine the effectiveness of the total plant extract Isorel in association with modern chemotherapy in the treatment of colorectal cancer. Methods: After the surgical removal of the primary tumor, a total of 124 patients with advanced colorectal cancer (stage Dukes C and D), were randomly divided into the immunotherapy group (Isorel associated in most of the cases with chemotherapy, n=58) and the control group (most of which received chemotherapy). The chemotherapy regimens were based on 5-fluorouracil, irinotecan and oxaliplatin. Overall survival and adverse events were observed. Results: The addition of immunotherapy with Viscum album extract Isorel to 5FU-based chemotherapy significantly improved overall survival in Dukes stage C (5-year survival: 46% vs. 17%; median survival: 46 vs. 24 months, p=0.004) and D (median survival: 13,5 vs. 9,5 months, p=0.02; longest survival: 26 vs. 12 months). The addition of immunotherapy to oxaliplatin- and irinotecan-based chemotherapy further improved overall survival in Dukes stage C (5-year survival: 64% vs. 38%; median survival: 57,5 vs. 34 months, p=0.04) and D (median survival: 24 vs. 18 months, p=0.02; longest survival: 36 vs. 24 months). Inflammatory local reactions at the s.c. injection site occur frequently (83% of patients) at the beginning of the treatment for 1 to 8 weeks. Conclusions: Immunotherapy with Viscum album extract Isorel, added to chemotherapy, improves the survival of the patients operated for advanced colorectal cancer compared with chemotherapy alone, whatever its type.

KEY WORDS: ADVANCED COLORECTAL CANCER, IMMUNOTHERAPY, MISTLETOE EXTRACT, SURVIVAL ANALYSIS, CHEMOTHERAPY, FOLFIRI, FOLFOX.

Coresponden: Dr. Traian Oniu, Clinica Chirurgie IV, Spitalul Clinic C.F. Cluj-Napoca, e-mail: [email protected]*.

INTRODUCERE Exist puine studii comparative prospective, trialuri randomizate controlate sau

nu, n domeniul terapiei cu extracte de Viscum album a cancerului colorectal, care s intruneasc criteriile de calitate pe care le solicita actualmente conceptul de medicin bazat pe dovezi [1-4].

Multe dintre studii sunt vechi, realizate nainte de anul 2000, perioad n care din punct de vedere al chimioterapiei nu existau dect regimurile bazate pe 5-fluorouracil. n ultimele decade ns, arsenalul chimioterapiei cancerului colorectal s-a mbogit cu noi ageni precum irinotecanul sau oxaliplatinul, dar efectul asocierii acestora cu extractele de vsc nu a fost nc studiat n cadrul unor trialuri.

* received date: 03.06.2011 accepted date: 28.10.2011


637

Actualul studiu si propune s evalueze supravieuirea pacienilor operai pentru cancer colorectal avansat, metastatic sau nu, n condiiile asocierii extractului de Viscum album la chimioterapia modern, printr-un studiu prospectiv de tipul trialului randomizat controlat.

MATERIAL I METOD Studiul este un trial clinic prospectiv, randomizat i controlat (TRC) conceput

pentru a evalua efectele clinice ale administrrii unui extract total de Viscum album, complementar la terapiile oncologice moderne ale cancerului colorectal (CCR).

Au fost evaluai pentru a intra n studiu toi pacienii care s-au adresat Clinicii Chirurgie IV a UMF Cluj-Napoca cu carcinoame colorectale n perioada octombrie 1997 octombrie 2005 (309 cazuri).

Criteriile de excludere au fost: vrsta peste 85 ani, tumorile colorectale nerezecabile, urgenele (necesitatea interveniei chirurgicale de urgen pentru complicaii), antecedente personale de alte neoplazii, tratamente oncologice neo-adjuvante (radio-, chimio-, hormono-, imuno-terapie), orice imunoterapie n ultimii 5 ani ( vaccinuri, imunoglobuline, toxine etc., cu excepia vaccinului tetanic adsorbit VTA).

Pacienii eligibili pentru rezecii colorectale elective au fost randomizai preoperator n dou grupuri de tratament: grupul cu imunoterapie urmnd s beneficieze postoperator de imunoterapie cu extract de Viscum album alturi de chimioterapie i grupul de control urmnd s beneficieze postoperator doar de chimioterapie.

La momentul interveniei chirurgicale, cazurile la care tumora primitiv nu a putut fi rezecat n limite de siguran oncologic (operaia Hartman, derivaii externe, cazuri inoperabile carcinomatoz peritoneal etc.) au fost excluse din studiu (beneficiind ns n continuare de chimioterapie i imunoterapie cu scop paliativ n afara studiului).

Postoperator, pe baza rezultatului anatomopatologic, pacienii au fost stadializai conform clasificrii Dukes i apoi au efectuat tratamentul corespunztor grupului n care fusesera alocai. Trialul a evaluat efectul imunoterapiei pentru toate stadiile Dukes ale cancerului colorectal, A, B, C i D, ns prezentul articol prezinta doar analiza supravieuirii pentru stadiile avansate, Dukes C i D (Fig. 1).

Fig. 1 Designul studiului


638

Randomizarea s-a fcut prin alocarea n cele 2 grupuri de tratament, preoperator la momentul stabilirii stadializrii preoperatorii i indicaiei de tratament chirurgical, dup obinerea consimmntului informat al pacienilor. Repartizarea randomizat s-a realizat n blocuri de cte patru. Decizia de alocare a fost introdus sigilat n foaia de obsevaie a pacientului i a fost desigilat dup stabilirea stadializrii finale anatomo-patologice i a indicaiei de chimioterapie.

Pregtirea preoperatorie a constat n laxative uoare (ulei de parafin), diet srac n fibre i antibiotice per os: eritromicin i metronidazol, pe o durata de 5-7 zile.

Interveniile chirurgicale au fost realizate n anestezie general AG-IOT (uneori combinat cu anestezia peridural) de catre una i aceeai echip operatorie cu scopul de a minimiza bias-ul legat de calitatea actului chirurgical. La toate cazurile s-a practicat extirparea n limite de siguran oncologic a tumorii primare colorectale. Rezecia metastazelor hepatice a fost efectuat n cazul metastazelor unice prin rezecie marginal hepatic atipic, segmentectomii sau bisegmentectomii doar atunci cnd caracterul ntregii intervenii chirurgicale avea viz curativ (radicalitate oncologic), absena metastazelor multiple, diseminate, fiind exclus cu ajutorul ecografiei intraoperatorii dupa anul 2000.

Preparatul de vsc utilizat a fost Isorel A (A= Abietis = Viscum album crescut pe brad), concentraia 60 (1 fiol coninnd 1 mL extract apos obinut din 60 mg plant total de vsc, concentraie uzual specificat ca i 60 mg/ml) (Novipharm GmbH. Austria).

Doza administrat a fost de 2 fiole (120 mg), n fiecare din zilele 1,3 i 5 ale sptmnii, ncepnd din perioada imediat postoperatorie i continund nentrerupt in medie pn la 2 ani postoperator (cu limite ntre 1 i 5 ani). n cursul spitalizrii postoperatorii precum i a spitalizrilor ulterioare pentru efectuarea chimioterapiei, administrarea a fost fcut intravenos, n perfuzie, 2 fiole n 500 ml ser fiziologic, administrate in decurs de 2 ore. Dupa externare pacienii au continuat terapia prin injectare subcutanat, n aceleai doze, cu alternarea a 4 zone de injectare (deltoidian i la coapsa, bilateral).

Regimurile de chimioterapie au inclus 5-FU (5-fluorouracil) + acid folinic, ca monoterapie (protocoalele FUFOL Mayo i LV5FU2 deGramont), incluse ambele n continuare sub abrevierea Fu-Fol precum i combinaiile FOLFIRI (leucovorin, 5-fluorouracil, irinotecan) i FOLFOX (leucovorin, 5-fluorouracil, oxaliplatin).

Tratamentele au respectat standardele curente de chimioterapie; progresiv, dupa anul 2000-2001, regimurile de 5FU n bolus au fost nlocuite n majoritatea cazurilor cu administrarea continu conform protocolului De Gramont iar dupa apariia moleculelor de generaia a II-a, Irinotecan i apoi Oxaliplatin, acestea au fost utilizate tot mai mult pe msur ce au devenit disponibile.

Toxicitatea chimioterapiei a fost cuantificata conform National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCI-CTC v.1 1994 - v.2 1999)

Dup externare, pacienii au revenit iniial, n decursul primelor 6 luni, la interval de 1 lun pentru efectuarea chimioterapiei n departamentul nostru de oncologie, ocazii cu care au fost monitorizate efectele adverse ale imunoterapiei i au fost recoltate probe biologice/imunologice destinate unui studiu complementar asupra variaiei diferitelor sub-populaii limfocitare n condiiile imuno-chimioterapiei.


639

Din punct de vedere oncologic controalele postoperatorii au urmrit recomandrile ASCO 2000; au fost efectuate la interval de 3 luni n primul an, 6 luni pn la 3 ani i ulterior anual, anamneza, examenul clinic complet, examinarile de laborator uzuale, hematologice i biochimice.

La interval de 6 luni pn la 3 ani i apoi anual s-au efectuat: ACE - antigenul carcinoembrionar (doar n cazurile n care fusese crescut iniial), ecografie abdominal i/sau computer-tomografie , i radioscopie toracic. Colonoscopia a fost efectuat anual n primii 3 ani i apoi la interval de 2-3 ani. Recidivele locale au fost tratate prin re-rezecie, derivaii i chimioterapie paliativ iar recidivele la distan, n cazul pacienilor Dukes C, prin chimioterapie paliativ.

Principalul parametru (endpoint) analizat a fost supravieuirea specific de cancer. Aceasta a fost calculat de la momentul interveniei chirurgicale i pn la ultimul control postoperator (cazuri considerate censored) sau momentul confirmat al decesului (cazuri considerate completed).

Pacienii care nu s-au mai prezentat la controale, cazurile de recidiv locala care au suferit o re-rezecie i pacienii care au decedat din motive independente de cancer (accidente, afeciuni cardiace, neurologice etc.) au fost ncadrai n categoria de pacieni censored (fiind considerai pierdui din eviden la momentul ultimului control, re-rezeciei sau decesului).

Curbele de supravieuire Kaplan Meier i compararea acestora prin testul Log-Rank sau Coxs F (pentru grupurile mai mici de pacieni i fr cazuri censored), au fost fcute cu softul StatSoft, Inc. (2011). STATISTICA (data analysis software system), version 10.

Obiectivul secundar l-a constituit evaluarea efectelor adverse ale imunoterapiei. Au fost urmrite sub forma unui studiu descriptiv toate efectele adverse care in de administrarea preparatului, cunoscute din literatur i experiena anterioar a autorului: reacii locale la locul injectrii, urticarie, rinit, conjunctivit, febr nalt, mialgii, edem Quincke, colit alergic, stare pseudo-gripal, crize de astm/dispnee, hipotensiune i oc anafilactic.

Intensitatea reaciilor locale la locul injectrii a fost cuantificat empiric n 4 grade: 1 = eritem i edem circumscris cu diametrul maxim < 5 cm, 2 = eritem i edem circumscris cu diametrul 5-10 cm, 3= edem i congestie a unui segment de membru (bra, coapsa) i 4 = edem i congestie al ntregului membru.

REZULTATE n decurs de 8 ani au fost evaluate pentru includerea n studiu un numr de 309

cazuri de cancer colorectal. Nu au ndeplinit criteriile de includere 67 de pacieni iar alii 4 au refuzat s participe la studiu. Restul au fost randomizai n cele doua grupuri de tratament: Imunoterapie i Control, a cte 119 cazuri. Durata de urmrire a cazurilor a fost de minim 5 ani.

Dupa excluderea din studiu a cazurilor care s-au dovedit nerezecabile din punct de vedere al tumorii primare colorectale i consecutiv unei rate de retragere din studiu, pentru stadiile C+D de 9/67cazuri n grupul Imunoterapie i 13/79 cazuri n grupul Control, numrul de cazuri disponibil pentru analiza supravieuirii a fost de 58 pacieni n grupul Imunoterapie (41 n stadiul Dukes C i 17 n stadiul Dukes D) i 66 pacieni n grupul Control (48 n stadiul Dukes C i 18 n stadiul Dukes D) (Fig. 2)


640

In vederea analizei supravieuirii, cazurile au fost stratificate in funcie de stadiul tumoral Dukes, obinndu-se subgrupurile de Imunoterapie i Control pentru fiecare din stadiile C i D.

Chimioterapia a fost efectuat n proporii similare, ntre 79-88%, n cadrul fiecrui subgrup.

Avnd n vedere echivalena recunoscut a schemelor de chimioterapie FOLFOX i FOLFIRI, pacienii care au efectuat aceste protocoale au fost grupai intr-o singura categorie denumit FOLFOX /FOLFIRI.

Ca efect al randomizrii i al trecerii, n decursul desfurrii studiului, de la 5 FU la protocoalele moderne de chimioterapie, au rezultat numere similare de pacienti care au primit cele doua tipuri de chimioterapie in cadrul fiecrui stadiu Dukes, obtinandu-se astfel subgrupuri apropiate numeric in vederea comparrii lor statistice (Tabel I).

Asessedforeligibilityn=309

losttofollowup(n=2)

losttofollowup(n=9)

losttofollowup(n=1)discontinuedIsorel(n=2)

Excluded(n=71)Notmeetinginclusioncriteria(n=67)Refusedtoparticipate(n=4)

RANDOMIZATION

IMMUNOTHERAPYgroup(n=119)

Surgery(n=119)

Resection(n=109)

derivationorlaparotomy(n=10)

A(n=5)

losttofollowup(n=2)discontinuedchemo(n=1)

Analyzed (n=35)

B(n=37

C(n=47

D(n=20

Chemotherapy

No Chemotherapy

Chemotherapy(n= 38)NoChemotherapy(n=9)

Chemotherapy(n=16)NoChemotherapy(n=4)

Analyzed(n=6)

Analyzed(n=15)Analyzed(n=2)

anotherstudy

CONTROLgroup(n=119)

Surgery(n=119)

Resection(n=111)

derivationorlaparotomy

(n=8)

A(n=5)


Analyzed(n=38)

B(n=27

C(n=50

D(n=29

ChemotherapyNoChemotherapy



Analyzed(n=10)

Analyzed(n=16)Analyzed(n=2)


anotherstudy

Enrollment

protocol violation (n=1)

Fig. 2 Diagrama CONSORT


641

Caracteristicile clinice i anatomo-patologice ale cazurilor celor dou grupuri de tratament, pentru fiecare stadiu tumoral n parte nu au fost semnificativ diferite (Tabel 2,3)

Tabel 1

Stratificarea grupurilor de tratament n funcie de stadiul tumoral Dukes i tipul de chimioterapie Stadiul Dukes C Stadiul Dukes D

Imunoterapie n = 41

Control n = 48

Imunoterapie n = 17

Control n = 18

Regim chimioterapie FU FOL FOLFIRI sau FOLFOX

35 (85%) 19 16

38 (79%) 20 18

15 (88%) 8 7

16 (88%) 8 8

Fr chimioterapie 6 10 2 2

Tabel 2 Caracteristicile clinice i anatomo-patologice ale cazurilor din stadiul Dukes C

STADIUL Dukes C Imunoterapie n = 33 Control n = 44

Vrst (ani) medie limite

54

24-71

58

50-74

Sex M:F 21 : 14 23 : 22 Localizarea tumoral *

Colon drept Colon stng Colon sigmoid Jonciune rectosigmoidian Rect Localizare multipl

7 4 7 9

11 3

9 7 7

11 13 1

Grad de difereniere histologic Difereniat Mucinos Nedifereniat

26 12 3

29 18 1

Operaia Colectomie total Hemicolectomie dreapt Hemicolectomie dreapt lrgit Rezecie segmentar colon transvers Hemicolectomie stng Hemicolectomie stng extins Rezecie segmentar colon sigmoid Rezecie rectosigmoidian (Dixon) Rezecie rectal Babcock Bacon Amputaie rectal Miles Rezecie Hartmann

1 4 4 0 4 2 6

12 0 7 1

1 4 5 0 5 2 5

14 5 5 2


642

Interveniile chirurgicale au constat din ndeprtarea complet a tumorii primare i a teritoriului limfatic aferent; n nici un caz nu s-a efectuat o procedur paliativ (nici in cazul celor trei rezecii Hartmann).

Tabel 3

Caracteristicile clinice i anatomo-patologice ale cazurilor din stadiul Dukes D STADIUL Dukes D Imunoterapie

n = 17 Control n = 18

Vrst (ani) medie limite

56 26-76

60 28-73

Sex M:F 10 : 7 10: 8 Localizarea tumoral

Colon drept Colon transvers Colon stng Colon sigmoid Jonciune rectosigmoidian Rect Localizare multipl

3 1 1 5 4 3 0

3 1 1 7 2 2 2

Grad de difereniere histologic Difereniat Mucinos Nedifereniat

12 4 1

12 6

Operaia Recto-colectomie total Colectomie total Hemicolectomie dreapt Rezecie segmentar colon transvers Hemicolectomie stng Recto-hemicolectomie stng Rezecie segmentar colon sigmoid Rezecie rectosigmoidian (Dixon) Rezecie rectal Babcock Bacon Amputaie rectal Miles Rezecia metastazelor hepatice

0 0 3 0 1 0 6 3 1 3 1

1 1 3* 1 1 1 2 7 1 0 2

* 1 pacient din grupul Control avea un adenocarcinom apendicular invadant n mezosigma, necesitnd i o rezecie segmentar sigmoidian pe lng hemicolectomia dreapt

Rezecia metastazelor hepatice la pacienii din stadiul D a fost posibil n 3

cazuri: segmentectomie hepatic (segment VI) la un pacient din grupul Imunoterapie i cte o bi-segmentectomie (VI-VII) i rezecie marginal hepatic la pacieni din grupul Control. Restul pacienilor din stadiul D aveau metastaze hepatice multiple diseminate, inabordabile chirurgical.

Complicaiile postoperatorii au survenit la 15/58 pacienii (25,8%) din grupul Imunoterapie comparativ cu 22/66 cazuri (33,3%) n grupul Control, diferena nefiind statistic semnificativ (p=0.36) (Tabel IV). n grupul Imunoterapie complicaiile au fost n general minore, cu excepia unei fistule urinare complexe care a necesitat reintervenie chirurgical. n grupul Control complicaiile minore au fost asemntoare dar au existat complicaii grave la 2 pacieni (3%): un caz de ileus mecano-inflamator necesitnd reintervenie chirurgical i un caz de bronho-pneumonie sever cu insuficien respiratorie necesitnd ventilaie asistat.


643

Proporia complicaiilor infecioase (supuraia plgii, pneumonie, infecie urinar) fost mai redusa la pacienii cu imunoterapie fa de control, 10,3% vs. 16,7%, fara a se atinge ns pragul de semnificaie statistic (p=0.30).

Tabel 4

Complicaii postoperatorii grup Imunoterapie

n = 58 grup Control

n = 66

Pneumonie 1 Hematom al plgii 1 Supuraia plgii 2 Incontinen urinar 2 Retenie de urin 2 Fistul urinar complex 1 Tromboflebit distala 2 Flebit superficial 1 Infecie urinar 3

Ileus post-op 1 Bronhopneumonie 1 Pneumonie 1 Supuraia plgii 4 Retenie de urin 3 Incontinen urinar 2 Varicoflebit 1 Tromboz distal 1 Depresie psihic 1 Fistul anastomotic 1 Pancreatita uoar 1 Infecie urinar 5

Total n=15 (26%) Total n=22 (33%) Toate complicaiile au fost tratate corespunztor, astfel nct nu s-au nregistrat

decese n perioada postoperatorie. Supravieuirea globala specific de cancer pentru pacienii cu stadii avansate (stadiile C+D mpreun) a fost semificativ mai mare pentru grupul Imunoterapie comparativ cu grupul Control: ratele de supravieuire la 5 ani: 39,7% vs. 15,4%, supravieuirea medie 41 vs.27 luni, cu o median a supravieuirii de 34,5 vs. 24 luni i cu o diferen semnificativ ntre curbele estimate de supravieuire Kaplan Meier comparate prin testul Log-Rank (p


644

Analizate separat pentru fiecare stadiu n parte, C i respectiv D, diferenele de

supravieuire dintre grupurile de tratament Imunoterapie i Control se menin nalt semnificative: Log-Rank p


645

Diferena fa de Imunoterapie+FuFol se apropie de limita semnificaiei statistice (Cox's F-Test p=0.07) dar este semnificativ fa de restul protocoalelor de tratament: Log-Rank p=0.04 fa de FOLFOX /FOLFIRI i Log-Rank p=0.0007 fa de FuFol. De asemenea este semnificativ statistic diferena de supravieuire intre FuFol i Imunoterapie + FuFol (Log-Rank p=0.004)

Tabel 5

Mediana supravieuirii (mS) i rata supravieuirii la 5 ani (S5) sau supravieuirea maxim (Smax) pentru grupurile de tratament Imunoterapie i Control, stratificate pe stadii tumorale Dukes i tipul de

chimioterapie

Stadiul Dukes C Stadiul Dukes D

Imunoterapie mS = 46 S5 = 42%

Control mS = 29 S5 = 17

Imunoterapie mS = 16 luni Smax = 36 luni

Control mS = 10 luni Smax = 24 luni

Regim chimioterapie

FU FOL mS = 46 luni S5 = 46,2% mS = 24 luni S5 = 17,4%

mS = 13,5 luni Smax = 26 luni


FOLFIRI sau FOLFOX

mS = 57,5 luni S5 = 64,2%

mS = 34 luni S5 = 38,2%

mS = 24 luni Smax = 36 luni


Fr chimioterapie mS = 27,5 luni Smax = 46 lunimS = 29,5 luni Smax = 34 luni



Pentru stadiul D (Fig. 7): cea mai mare supravieuire o ofer de asemenea

Imunoterapia n combinatie cu chimioterapia de tip FOLFOX sau FOLFIRI (mediana supravieuirii mS= 24 luni, supravieuirea la 2 ani 43% i supravieuire maxim de 36 luni).

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Time

-0.1

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Cum

ulat

ive P

ropo

rtion

Sur

vivin

g

FuFol (n=20) FOLFIRI/FOLFOX (n=18) Imunoterapie + FuFol (n=19) Imunoterapie + FOLFIRI/FOLFOX

(n=16)

Fig. 6 Evaluarea a supravieuirii pentru stadiul C n funcie de imunoterapie i tipul de chimioterapie


646

Curba de supravieuire pentru acest tratament este statistic semnificativ mai bun fa de curbele pentru restul tratamentelor, respectiv n ordinea descresctoare a supravieuirii: Imunoterapia+FuFol (Coxs F test p=0.017), FOLFIRI/FOLFOX (Coxs F test p=0.025) i FuFol (Coxs F test p=0.001).

Protocoalele de chimioterapie au fost aplicate n total la un numar de 104

pacieni, Fu-Fol la 55/104, FOLFIRI 38/104 i FOLFOX la 11/104 pacieni. Toxicitatea a variat n funcie de protocolul de chimioterapie. Pentru Fu-Fol s-au nregistrat neutropenie 12,7%, diaree 7,3% i grea 1,8% din cazuri. Pentru FOLFIRI s-au nregistrat: anemie la 36,8% din cicluri, neutropenie la 23,7%, trombocitopenie la 6%, diaree la 84,2%, grea-vrsturi la 81,6%, astenie la 78,9% din cicluri, toxicitate neurologica la 4% din pacieni; majoritatea toxicitilor au fost de gradul 1-2, cele de gradul 3-4 avnd o inciden redus (neutropenie 0,5% i grea-vrsturi 1% din cicluri). Pentru FOLFOX s-au nregistrat: anemie la 25,5% din cicluri, neutropenie la 12%, trombocitopenie la 2%, diaree la 37,5%, grea-vrsturi la 78%, astenie la 83% din cicluri; majoritatea toxicitilor au fost de gradul 1, cele de gradul 3 avnd o inciden foarte redus (diaree la 0,5% i grea-vrsturi la 1% din cicluri). Toxicitatea neurologica, cu model cumulativ, la momentul celui de-al 6-lea ciclu a fost de gr.1 la 44% i de gr.2 la 38% din pacieni. La aceste date asupra toxicitii se adaug 3 cazuri de toxicitate gr 4 la care s-a intrerupt chimioterapia i care au fost retrai din studiu (vezi diagrama studiului).

Studiul a urmarit la modul descriptiv efectele adverse ale administrrii extractului de Viscum album. Reaciile locale la locul injectrii subcutanate au aparut la 48/58 (83%) pacieni analizai nsa a reprezentat motivul ntreruperii tratamentului i consecutiv a excluderii din studiu pentru un singur caz, la care intensitatea a fost de gradul 4. Aceste reacii apar la 12-24 ore de la injectarea subcutanat i se remit n decurs de 2-5 zile. Cum pacienii utilizeaz alternativ cele 4 arii de injectare, la momentul urmtoarei injectri, dup 9-10 zile, reacia inflamatorie este deja remis.

Fig. 7 Evaluarea a supravieuirii pentru stadiul D n funcie de imunoterapie i tipul de chimioterapie

0 5 10 15 20 25 30 35 40

Time

-0.1

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Cum

ulat

ive

Prop

ortio

n Su

rviv

ing

FuFol (n=8) FOLFIRI/FOLFOX (n=8) Imunoterapie + FuFol (n=8) Imunoterapie + FOLFIRI/FOLFOX (n=7)


647

Dup o anumit perioad injectrile nu mai declaneaz reacii inflamatorii locale, aceast perioad de timp fiind denumit n studiu ca durat a reaciilor locale. Cele mai multe reacii, 26/48 de cazuri, au avut o intensitate uoar de gr.1 i cel mai frecvent, la 18/48 cazuri, durata de apariie a lor a fost de 2 sptmni de la nceperea administrrii subcutanate (Fig. 8). Cea mai lung durata de apariie a reaciilor locale a fost de 8 sptmni, fiind nregistrat la 4 cazuri, dar nu a depit ca intensitate gradul 2. Cea mai mare intensitate a reaciilor, de gradul 4, a fost nregistrat la 4 cazuri ns durata apariiei lor nu a depit 2 sptmni (Fig. 9).

Din cauz c reaciile generale la administrarea preparatului de Viscum album

nu sunt clar definite n literatur i nu pot fi net distinse fa de fenomenele de toxicitate ale chimioterapiei, ele au fost evaluate pentru primele 6 luni doar la pacienii care nu urmau chimioterapie, ceea ce constituie un lot prea mic de studiu (n=8).

Fig. 8 Intensitatea i durata de apariie a reaciilor inflamatorii locale la injectarea subcutanat

1 2 3 4

intensitatea reactiilor locale

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

22

24

26

28

Num

ar c

azur

i

1 2 3 4 5 6 7 8

durata reactiilor locale

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

Num

ar d

e ca

zuri

4

3

2

1

intensitate 12

3

4

6

78

durata

(sa

ptaman

i)

2

4

6

8

10

12

14

Nr. p

acie

nti

Fig. 9 Histograma bivariat a duratei apariiei i a intensitii reaciilor inflamatorii locale la injectarea subcutanat


648

Totui, dintre acetia menionm un caz care manifesta transpiraii, ameeli i palpitaii n ziua injeciei subcutanate dar obiectiv nu s-a constatat dect hipotensiune sau tulburri semnificative de ritm; acuzele au aparut timp de 1 lun, i s-au remis progresiv dup nc 1 lun n vreme ce reacia local la injecie a fost minor, de grad 1 i cu durata de 2 sptmni. Dup 6 luni de tratament nu au mai fost nregistrate manifestri care s poat fi considerate reacii generale la administrarea imunoterapiei. Nu s-au nregistrat efecte adverse ale administrarii n perfuzii i.v.

DISCUII Ideea realizrii studiului a luat natere la sfritul anilor 90, cnd adresabilitatea

cazurilor de cancer colorectal n Clinica Chirurgie IV a UMF Cluj-Napoca era n cretere n timp ce resursele terapeutice rmseser limitate la chirurgie oncologic i protocolul de chimioterapie Fu FOL. n acelai timp, preparatele de vsc care i cutau de cteva decenii locul n terapia anti-tumoral, ncepuser s beneficieze de studii experimentale riguroase iar pentru studiile clinice exista deja de civa ani o tendin de aliniere la metodologia modern de cercetare. Cu toate acestea, pentru localizarea colorectala a cancerului existau doar cteva studii clinice: 6 studii comparative retrospective publicate ntre 1979-1995 [5-10] i 2 studii comparative prospective ale aceluiai autor n 1986-88 [11-12]. Ghidurile de buna practic n trialurile clinice (Good clinical practice-GCP) care fuseser dezvoltate in anii 90 nu au fost aplicate n studiile asupra extractelor de vsc pan n anul 2000, probabil datorit ignoranei dar n mod sigur ntr-o mare masur i dificultatii de de a respecta complexele cerine ale acestor ghiduri. Studii care erau n curs au ignorat deliberat aceste ghiduri pentru a-i putea publica rezultatele, asa cum fusese prevazut de protocolul de studiu, ceea ce a redus mult din validitatea concluziilor lor.

n aceste condiii, s-a dorit ca evaluarea acestei resurse terapeutice pe care o reprezentau extractele de Viscum album s respecte gold standard-ul conceptului de medicin bazat pe dovezi (Evidence-Based Medicine EMB) i anume trialul clinic controlat i randomizat. Alegerea preparatului de vsc s-a fcut de asemenea pe criterii obiective reprezentate de cercetrile experimentale, in vitro i pe animale de laborator ale unui colectiv al Universitii din Zagreb care utiliza preparatul Isorel[13-15]. De menionat c inafara acestui preparat mai exist apte preparate de vsc mai importante: abnobaVISCUM, HELIXOR, Iscador, Iscucin Cefalektin, Eurixor and Lektinol. Toate preparatele sunt extracte de plant total, ntreag i sunt produse prin procedee standardizate de elaborare care le asigur o constan a compoziiei; exist ns diferene ntre preparate n funcie de concentraiile de lectine, viscotoxine, oligozaharide, polizaharide, rhamnogalacturonani, alcaloizi, veziculele lipidice, flavonoide etc. precum i de interaciunile nc incomplet elucidate dintre aceste componente. Dealtfel, lectinele principalul component prezent n extractele de vsc, fceau obiectul unor importante studii n cadrul lectinologiei, o stiin relativ noua dar pe deplin justificat de potentialul biologic i medical al lectinelor.

Cu preparatul Isorel nu mai fusesera realizate studii clinice de anvergur ns potenialul su terapeutic reieea din studii recente bine conduse n care se demonstrase o citotoxicitate selectiv pentru diferite linii de celulule tumorale in vitro, efecte imunomodulatoare i de stimulare a citotoxicitii limfocitelor in vivo, protecie fa de efectele toxice ale chimioterapiei i stabilizarea ADN-ului n celulele non-tumorale precum i o inexplicabil diferen ntre capacitatea de inhibiie a celulelor tumorale in vitro ntre diferite fraciuni ale preparatului i ansamblul preparatului [13, 16-18].


649

Designul studiului a prevzut un grup de Imunoterapie i unul de Control n

funcie de administrarea sau nu a preparatului Isorel. Chimioterapia a fost decis de specialitii oncologi, iniial de la Institutul Oncologic Cluj-Napoca i apoi de departamentul oncologic propriu al clinicii, independent i orb fa de alocarea n cele doua grupuri. Din designul studiului s-au generat o serie de subgrupuri, n funcie de stadiul tumoral Dukes, imunoterapie i chimioterapie. Acest design a permis ulterior ca studiul s se dezvolte n condiiile progreselor fcute de chimioterapie dupa anul 2000. Astfel, daca la nceput stadiul Dukes B nu avea indicaie de chimioterapie, ulterior a urmat trialul Quasar care a fost o oportunitate pentru apariia sub-grupurilor Dukes B-imuno-chimiotratat i Dukes B-chimiotratat, pe lng existentele Dukes B-imunotratat si Dukes B-control fara nici o terapie adjuvant. Dup anul 2000, dup apariia studiului lui DeGramont, regimul de 5-FU n bolus (Mayo) a fost nlocuit la unii pacieni cu protocolul de perfuzie continu LV5FU2; cu toate avantajele acestuia ambele regimuri au fost considerate oarecum echivalente i au reprezentat o singur categorie de chimioterapie n acest studiu. Identic, pe baza ratelor de raspuns similare, cele doua protocoale FOLFIRI i FOLFOX au fost considerate ca un singur tip de chimioterapie denumit FOLFIRI/FOLFOX. Imunoterapia s-a efectuat dupa schema descris, cu doze constante, considerndu-se c dei preparatul este de tip antroposofic ca metod de fabricare, nu exista argumente imunologice sau biochimice pentru o schem de tratament antroposofic cu doze fluctuante.

Desfurarea studiului i apariia noilor tipuri de chimioterapie sa reflect n rezultatele intermediare publicate n 2003 i 2006 [19,20]. Ultimii pacieni au fost nrolai n 2005 astfel nct perioada de urmrire a fost de minim 5 ani. Desigur ca dupa 2005 s-au fcut noi progrese n chimioterapie prin apariia fluoropirimidinelor orale precum capecitabina, iar schemele de tratament s-au nbogit cu protocoale precum XELIRI, XELOX, XELOXIRI, capecitabina, bevacizumab etc. Probabil c studiul extractelor de vsc va ine pasul n viitor i cu aceste noi regimuri din moment ce un studiu observational european din anul 2005 a identificat ca un procent de 15-73% (n funcie de ar) dintre pacienii cu cancer apeleaz la tratamente complementare, n principal naturiste, din plante, dintre care cele mai frecvent utilizate n Europa Central sunt preparatele de vasc [21].

n lunga perioad de timp a desfurrii a acestui trial au fost finalizate i publicate alte cteva studii care conin date asupra tratamentului cu extracte de vsc n cancerul colorectal: dou trialuri controlate i randomizate [22,23], dou studii comparative retrospective [24,25] i dou studii de cohort, prospective [26,27]. Toate aceste studii au utilizat alte preparate de Viscum album dect Isorel-ul: Iscador, Helixor, Anobaviscum. Regretabil ns, nici unul dintre studii nu realizeaz o stratificare a rezultatelor n funcie de noile protocoale de chimioterapie care utilizeaz Irinotecan sau Oxaliplatin, astfel nct datele lor folosesc doar ntr-o mic msur la compararea cu rezultatele acestui studiu. Dealtfel, cu excepia unui studiu de cohorta [27], este posibil ca aceste molecule de generaia a doua sa nici nu fi intrat n uz la momentul la care se efectuau tratamentele imunomodulatoare analizate in aceste studii.

Datele pacienilor din stadiul Dukes D arat ca cea mai bun supravieuire este dat de asocierea imunoterapiei cu Isorel la unul din regimurile FOLFIRI sau FLFOX (mS=24 luni). Compararea cu datele de supravieuire ale studiilor anterior menionate este dificil.


650

Exist 3 studii prospective care au comunicat analiza supravieuirii (Douwes 1986 [11], Douwes 1988 [12], i Grossarth 2001 [22]), ns ultimul nu detaliaz separat rezultatele n funcie de stadiile tumorale i chimioterapie.

n trialul lui Douwes se calculeaz supravieuirea medie pentru stadiul metastatic de CCR tratat cu 5-FU (regimul Machover) vs. Imunoterapie (Helixor) plus 5-FU, dar raporteaz datele stratificat n funcie de realizarea remisiei tumorale (complet, pariala i minim):14 vs. 24 luni sau nu: 5 vs.12 luni. Calculnd, pe baza datelor publicate, supravieuirea medie global la responderi i la non-responderi mpreun, se obin durate de 10,4 vs. 21,7 luni care apar spectaculoase fa de datele noastre: 8,9 vs. 14,5 luni pentru FuFol vs. Imunoterapie+FuFol.

Un studiu asemntor al aceluiai autor din 1988, cu aceleai tipuri de grupuri de tratament dar non-randomizat, gsete mediana supravieuirii de 14 vs. 26 luni i supravieuirea la 2 ani 60%, fa de care valorile actualului studiu: 9,5 vs. 13,5 i supravieuire maxim de 2 ani, sunt mult inferioare. Valorile raportate de Douwes par ns mai puin credibile astzi, cnd se cunoate c au trebuit s treaca 20 de ani i s apar chimioterapicele de generaia a doua pentru a obine astfel de supravieuiri.

Exist cteva studii asupra supravieuirii pacienilor n stadiul D, operai dar tratai exclusiv cu extracte de vsc. Studiul comparativ retrospectiv a lui Hellan 1995 nu gsete diferene semnificative de supravieuire ntre tratamentele Iscador vs. Chimioterapie cu 5FU: mS fiind 330 vs. 371 zile; aceste valori se nscriu ns n plaja de valori constatate de actualul studiu pentru grupurile Fu-Fol i Imunoterapie + Fu-Fol . Din seria studiilor retrospective, vechi i cu inconsistene metodologice se mai pot extrage alte cteva date: supravieuire la 5 ani 10%-20% [8,25], supravieuire medie i median 17,3 i 17 luni [7]. Aceste date nu mai prezint interes astzi cnd progresele remarcabile ale chimioterapiei exclud utilizarea Imunoterapiei ca unic tratament. Acesta este i motivul pentru care sub-grupul de tratament doar cu imunoterapie (n=2), rezultat din designul studiului n urma unor contraindicaii pentru chimioterapie, a fost ignorat din analiza supravieuirii stratificate. Dealtfel, constituirea deliberat a unui asemenea sub-grup nu ar respecta normele de etica cercetrii tiinifice.

ntruct raportarea studiului actual la studiile cu extracte de vsc existente n literatur nu este relevant, o imagine asupra eficienei imunoterapiei se poate contura prin comparaie cu terapiile oncologice care asigura cele mai mari mediane ale supravieuirii la ora actual: Trialul GONO (FOLFOXFIRI 22,6 luni VS. FOLFOX 16,7 luni) [28], Trialul AIO (CAPOX 17 luni vs. FUFOX 19 luni) [29], trialul SGO (XELOX 18 luni vs. FUOX 21 luni) [30], IFL 15,6 luni vs. IFL+bevacizumab 20 luni [31], bevacizumab+XELOX/FOLFOX 21,3 luni [32], trialul PRIME (FOLFOX4 19,7 luni vs. FOLFOX4+panitumumab 23,9 luni) [33]. Se constat c, n timp ce sub-grupurile Fu-Fol i FOLFIRI/FOLFOX realizeaz supravieuiri conforme cu cele citate n literatur, mS: 9,5 i respectiv 18 luni (confirmndu-se astfel i validitatea studiului), sub-grupul n care se adaug imunoterapia la Fu-Fol nregistreaz creteri ale supravieuirii care tind spre nivelurile obinute de combinaiile de noi ageni citostatici (irinotecan, oxaliplatin, capecitabina etc), iar sub-grupul la care se adaug imunoterapia la aceti noi ageni realizeaz supravieuiri care se apropie de cele obinute prin adaugarea de ageni de terapie molecular intit (bevacizumab, cetuximab, panitumumab) la noii ageni menionai.

La fel ca i n cazul stadiului Dukes D, pentru stadiul Dukes C cea mai bun supravieuire este dat de asocierea imunoterapiei cu Isorel la unul din regimurile FOLFIRI sau FLFOX (mS=57,5 luni, supravieuire la 5 ani 65%).


651

Studiile existente n literatur raporteaz n anii 80 supravieuiri la 5 ani de 11-37% utiliznd preparate precum Iscador sau Helixor ca unic tratament adjuvant postoperator. Studii din anii 90 compar diferite extracte de vsc cu chimioterapia, gsind supravieuiri mediane de 47 vs. 31 luni [9] sau 1251 vs. 950 zile [10]. Protocoalele actuale de chimioterapie FU-FOL Mayo, LV5FU2, FOLFOX, FOLFIRI, Capecitabina, realizeaz supravieuiri la 5 ani ntre 60 i 75% [34-37], fa de care valorile sub-grupurilor Fu-Fol i FOLFIRI/FOLFOX ale acestui studiu sunt mult inferioare (17% i 40%). Cauza o reprezint probabil numrul relativ mare de cazuri stadializate Dukes C dar care conform clasificrii TNM (AJCC2010) ar corespunde stadiului IIIC. Diferenele de supravieuire la 5 ani de la momentul diagnosticului pentru sub-categoriile stadiului III TNM (83 vs. 64 vs. 44 pentru IIIA vs. IIIB vs. IIIC) au fost demonstrate in literatur n 2002 [38]. O analiz viitoare va putea elucida acest aspect, ns obiectivul studiului actual, de evaluare a eficienei imunoterapiei a fost atins: supravieuirea la 5 ani de 64% pentru Imunoterapie +FOLFIR/FOLFOX este semnificativ crescut fa de cea a subgrupurilor de control (40%). Pe de alt parte, supravieuirea la 5 ani nu este cel mai fidel parametru de evaluare a eficienei tratamentelor adjuvante, fiind de preferat pentru viitoarele analize ale stadiului III (TNM) supravieuirea liber de boal.

Reaciile adverse locale ale injectrii extractului de vsc au fost cuantificate n 4 grade dupa o scal proprie ntruct nu s-a gasit un echivalent in criteriile de toxicitate CTC. Frecvena acestora (83%) este mai mare dect n studiile anterioare: 23,3% din 429 pacieni tratai cu Iscador (Friedel 2007), 40% din 25 de pacieni tratai cu anobaViscum (Bar sela). Diferenele provin din modul diferit de cuantificare a existenei/gravitii lor i nu prezint o importan deosebit ntruct reaciile locale uoare sau moderate i autolimitate n timp sunt binecunoscute i acceptate ca fcnd parte din modul de aciune al preparatului. Cele patru cazuri de gradul 4 au prezentat tumefacie inflamatorie a ntregului bra extins la antebra i mn, la 2 cazuri fiind prezent reacie de gradul 3 i la braul contralateral. Au fost tratate cu comprese reci i s-au utilizat restul ariilor de injectare de la coapse unde reacia a fost de gradul 1-2, evitndu-se astfel ntreruperea tratamentului. Dup 2 luni de la nceputul imunoterapiei nu au mai aprut reacii locale, nici mcar de gradul 1.

Efectele sistemice ale administrrii sunt citate n literatura n procente de 2,3-8%. Cazul descris n acest studiu este atipic fa de efectele adverse descrise de ali autori. La administrarea n perfuzii a extractului nu s-au nregistrat efecte adverse. Efectele de reducere a toxicitii chimioterapiei nu au fost evaluate n acest studiu.

CONCLUZII Adugarea imunoterapiei cu extractul de Viscum album Isorel la protocoalele

moderne de chimioterapie realizeaz creteri semnificative ale supravieuirii pacienilor cu cancere colorectale avansate.

BIBLIOGRAFIE

1. Kienle GS, Kiene H. Complementary cancer therapy: a systematic review of prospective clinical trials on anthroposophic mistletoe extracts. Eur J Med Res. 2007; 12(3): 103-119.

2. Horneber MA, Bueschel G, Huber R, Linde K, Rostock M. Mistletoe therapy in oncology. Cochrane Database Syst Rev. 2008; (2): CD003297.

3. Kienle GS, Glockmann A, Schink M, Kiene H. Viscum album L. extracts in breast and gynaecological cancers: a systematic review of clinical and preclinical research. J Exp Clin Cancer Res. 2009; 28: 79.


652

4. Ostermann T, Raak C, Bussing A. Survival of cancer patients treated with mistletoe extract (Iscador): a systematic literature review. BMC Cancer. 2009; 9(1): 451.

5. Salzer G. 30 Jahre Erfahrung mit der Misteltherapie an ffentlichen Krankenanstalten. In: Leroi R. ed. Misteltherapie. Eine Antwort auf die Herausforderung Krebs. Stuttgart. Verlag Freies Geistesleben, 1987; p. 173-215.

6. Boie D, Gutsch J. Helixor bei Kolon- und Rektumkarzinom. In: Denck H and Karrer K. ed. Kolo-rektale Tumoren. Verlag fr Medizin, vol. 23. 1980; p. 65-76.

7. Leroi R. Klinische Erfahrungen mit dem Mistelprparat Iscador. In: Wolff O. ed. Die Mistel in der Krebsbehandlung. Frankfurt am Main, Vittorio Klostermann GmbH, 1985; p. 71-110.

8. Hoffmann J, Hajto T. Die Iscador-Behandlung der kolorektalen tumoren. Krebsgeschehen 1984; 16: 150-153.

9. Salzer G, Hellan J, Danmayr E, Wutzlhofer F, Arbeiter K. Das operierte kolorektale Karzinom - Eine retrospektive Therapieanalyse. Onkologie 1992; 24: 103-107.

10. Hellan J, Danmayr E, Hellan M. Stellenwert der Komplementrmedizin in der Behandlung onkologischer Patienten - dargestellt anhand des kolo-rektalen Karzinoms. Dtsch Zschr Onkol 1995; 27, 85-94.

11. Douwes FR, Wolfrum DI, Migeod F. Ergebnisse einer prospektiv randomisierten Studie: Chemotherapie versus Chemotherapie plus "Biological Response Modifier" bei metastasierendem kolorektalen Karzinom. Krebsgeschehen 1986; 18: 155-163.

12. Douwes FR, M. Kalden M, Frank G, Holzhauer P. Behandlung des fortgeschrittenen kolorektalen Karzinoms. Dtsch Zschr Onkol 1988; 20: 63-67.

13. Jurin M, Zarkovi N, Hrzenjak M, et al. Antitumorous and immunomodulatory effects of the Viscum album L. preparation Isorel. Oncology 1993; 50(6): 393-398.

14. Zarkovic N, Zarkovic K, Grainca S, Kissel D, Jurin M. The Viscum album preparation Isorel inhibits the growth of melanoma B16F10 by influencing the tumor-host relationship. Anti-Cancer Drugs. 1997, 8(1): S17-S22.

15. Jurin M, Zarkovic N, Borovic S, Kissel D. Viscum album L. preparation Isorel modifies the immune response in normal and in tumour-bearing mice. Anti-Cancer Drugs.1997; 8(Suppl. 1): S27S31.

16. Jung ML, Baudino S, Ribereau-Gayon G, Beck JP. Characterization of cytotoxic proteins from mistletoe (Viscum album L). Cancer Lett 1990; 51: 103114.

17. Kissel D, Jurin M, Zarkovic N. Uber die zytostatischen und immunologishen effecte von Viscum album. Erfahrungscheilkunde 1990; 39: 5963.

18. Zarkovic N, Trbojevic M, Ilic Z, Grainca S, Jurin M. Comparison of the effects of high and low concentrations of the separated Viscum album L. lectins and of the plain mistletoe plant preparation (Isorel) on the growth of normal and tumor cells in vitro. Periodicum Biologorium 1995; 97: 61-67.

19. Cazacu M, Oniu T, Lungoci C, Mihailov A, Cipak A, Klinger R, et al. The influence of Isorel on the advanced colorectal cancer. Cancer Biotherapy and Radiopharmaceuticals 2003; 18(1): 27-34

20. Oniu T, Cazacu M, Rednic N, Mihailov A, Man M. Survival analysis of advanced colorectal cancer patients treated with mistletoe extract. Radioterapie & Oncologie Medical 2006, 3: 187-198.

21. Molassiotis A, Fernandez-Ortega P, Pud D, Ozden G, Scott JA, Panteli V, Margulies A, Browall M, Magri M, Selvekerova S, Madsen E, Milovics L, Bruyns I, Gudmundsdottir G, Hummerston S, Ahmad AM, Platin N, Kearney N, Patiraki E. Use of complementary and alternative medicine in cancer patients: a European survey. Ann Oncol. 2005; 16: 655663.

22. Grossarth-Maticek R, Kiene H, Baumgartner S, Ziegler R. Use of Iscador, an extract of European mistletoe (Viscum album), in cancer treatment: prospective nonrandomized and randomized matched-pair studies nested within a cohort study. Altern Ther Health Med 2001; 7: 57-78.

23. Schink M, Trger W, Dabidian A, Goyert A, Scheuerecker H, Meyer J, Fischer IU, Glaser F. Mistletoe extract reduces the surgical suppression of natural killer cell activity in cancer patients. A randomized phase III trial. Forsch Komplementrmed 2007; 14: 9-17.

24. Friedel E, Matthes H, Bock P. Treatment with standardized mistletoe extract (Viscum album L) Iscador as a part of long-term supportive care in patients with primary non-metastatic colorectal carcinoma. Z Gastroenterol 2007; 45.


653

25. Stumpf C, Rieger S, Fischer IU, Schietzel M. Retrospektive Untersuchung zur Therapie mit Mistelextrakten bei Patienten mit kolorektalem Karzinom. Dtsch Zschr Onkol 2007; 39: 12-22.

26. Mansky PJ, Wallerstedt DB, Monahan BP, Lee C, Sannes T, Stagl J, et al. Phase I study of mistletoe extract/gemcitabine combination treatment in patients with advanced solid tumors. Onkologie 2008, 31: 200.

27. Bar-Sela G, Haim N. Abnoba-viscum (mistletoe extract) in metastatic colorectal carcinoma resistant to 5-fluorouracil and leucovorin-based chemotherapy. Med Oncol 2004; 21: 251-254.

28. Falcone A, Ricci S, Brunetti I, et al. Phase III trial of infusional fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin, and irinotecan (FOLFOXIRI) compared with infusional fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: the Gruppo Oncologico Nord Ovest. J Clin Oncol. 2007; 25: 16701676.

29. Porschen R, Arkenau HT, Kubicka S, et al. Phase III study of capecitabine plus oxaliplatin compared with fluorouracil and leucovorin plus oxaliplatin in metastatic colorectal cancer: a final report of the AIO Colorectal Study Group. J Clin Oncol 2007; 25(27): 4217-4223.

30. Daz-Rubio E, Tabernero J, Gmez-Espaa A, et al. Phase III study of capecitabine plus oxaliplatin compared with continuous-infusion fluorouracil plus oxaliplatin as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: final report of the Spanish Cooperative Group for the Treatment of Digestive Tumors Trial. J Clin Oncol 2007; 25(27): 4224-4230.

31. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al.: Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004; 350(23): 2335-2342.

32. Saltz LB, Clarke S, Daz-Rubio E, et al.: Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III study. J Clin Oncol 2008; 26(12): 2013-2019.

33. Douillard JY, Siena S, Cassidy J, et al. Randomized, phase III trial of panitumumab with infusional fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin (FOLFOX4) versus FOLFOX4 alone as first-line treatment in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer: the PRIME study. J Clin Oncol 2010; 28(31): 4697-4705.

34. Andr T, Boni C, Mounedji-Boudiaf L, Navarro M, Tabernero J, Hickish T, et al. Multicenter International Study of Oxaliplatin/5-Fluorouracil/Leucovorin in the Adjuvant Treatment of Colon Cancer (MOSAIC) Investigators: Oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment for colon cancer. N Engl J Med 2004; 350: 2343-2351.

35. Saltz LB, Niedzwiecki D, Hollis D, Goldberg RM, Hantel A, Thomas JP, et al. Irinotecan fluorouracil plus leucovorin is not superior to fluorouracil plus leucovorin alone as adjuvant treatment for stage III colon cancer: results of CALGB 89803. J Clin Oncol 2007; 25: 3456-3461.

36. Van Cutsem E, Labianca R, Bodoky G, Barone C, Aranda E, Nordlinger B, et al. Randomized phase III trial comparing biweekly infusional fluorouracil/leucovorin alone or with irinotecan in the adjuvant treatment of stage III colon cancer: PETACC-3. J Clin Oncol 2009; 27: 3117-3125.

37. Ychou M, Raoul JL, Douillard JY, Gourgou-Bourgade S, Bugat R, Mineur L, et al. A phase III randomised trial of LV5FU2 + irinotecan versus LV5FU2 alone in adjuvant high-risk colon cancer (FNCLCC Accord02/FFCD9802). Ann Oncol 2009; 20: 674-680.

38. OConnell JB, Maggard MA, Ko CY: Colon cancer survival rates with the new American Joint Committee on Cancer sixth edition staging. J Natl Cancer Inst 2004; 96: 1420-1425.

art 18_vol 7_2011_nr 4.pdf

Documents