Ministerul Educaţiei şi Cercetării

UNIVERSITATEA DE ŞTIINŢE AGRICOLE ŞI MEDICINĂ VETERINARĂ

FACULTATEA DE MEDICINĂ VETERINARĂ

Disciplina de Farmacologie şi Farmacie

“ Implementarea modelelor biomatematice de monitorizare şi

predicţie a chimiorezistenţei strongililor digestivi şi

alternative terapeutice fără componentă poluantă ”

Planul Naţional II

“IDEI”

Dr. Mihai Cernea director de proiect

Tulcea22. 05. 2008

“... capacitatea unui parazit de a dezvolta toleranţă la

doza toxică, care este mortală pentru majoritatea

indivizilor aparţinând aceleiaşi specii...”

(O.M.S. - Le Jambre et al., 1976).

Rezistenţa - definiţie

ecologicbiologicigeneticioperaţionali

frecvenţa

tratamentelor

T1/2

substanţe utilizate

alternanţa şi

asociera substanţelor

medicamentoase

subdozajul şi

supradozajul

medicamentos

administrare

defectoasă

aprecierea greşită a

greutăţii

extrapolarea greşită

a dozei

determinismului

genetic al rezistenţei

prolificitatea

paraziţilor

intervalul dintre

generaţii

durata de viaţă a

parazitului adult

condiţiile “oferite”

de animalul gazdă

(statusul nutriţional,

expunerea

anterioră la

infestaţie)

formele parazitare

libere prezente în

mediu sunt

exceptate de la

presiunea selectivă

a medicatiei

refugiu ecologic

cu cât numărul

formelor libere

infestante rezistente

este mai mare, cu

atât fenomenul de

dezvoltare şi

răspândire a

rezistenţei este mai

rapid cu evoluţie

exponenţială

Rezistenţa - Factorii de apariţie

Comportamentală

recunosc toxicul şi evită consumul

Penetrare

absorbţia lentă a toxicului

Metabolică

metabolizarea şi detoxifierea rapidă a organismului prin sisteme

enzimatice

Alterarea locului de acţiune

locul de fixare a toxicului se modifică

Rezistenţa - Mecanisme de rezistenţa

Diagnosticul eronat

Reinfestarea continuă

Vârsta şi statusul imunitar al animalelor

Subdozarea sau supradozarea

Pseudo-rezistenţa

Rezistenţă 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Sensibilitate

Subdozare

Rezistenţă 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Sensibilitate

Rezistenţă 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Sensibilitate

Supradozare

Doză normală

Pseudo-rezistenţa

DL50 pentru o suşă rezistentăFR =

DL50 pentru o suşă sensibilă

Factorului de Rezistenţă (FR)

FR ≤ 1 suşa este considerată sensibilă

FR > 1 dar < 5 suşa manifestă toleranţă

FR ≥ 5 suşa este considerată rezistentă

Cuantificarea rezistenţei

Manifestări clinice

ale rezistenţei

Diminuarea eficacităţii

Diminuarea perioadei de protecţie

Manifestări clinice ale rezistenţei

Dacă este supicionată

instalare rezistentei

verificaţi

Diagnosticul corect

(etiologic)

Protocolul terapeutic

Respectarea dozelor

Aplicarea corectă

Depistare

Dacă se consideră instalarea

certă a rezistenţei

Implementarea unui nou

protocol terapeutic

Nu repetaţi tratamentul cu

aceeaşi substanţă

Depistare

Confirmarea

rezistenţei

Verificarea nivelului de

enzime de detoxifiere

Identificarea mutaţiilor

genetice

Depistare

eradicarea ?

limitarea infestaţiilor

consecinţe economice

reducerea patogenităţii

strategiile

de combatere costurile terapiei

ineficiente

Strategiile de combatere

selectarea unor medicamente

antiparazitare cu eficacitate cât mai mare

Depistarea invaziilor parazitare, chiar şi a

celor cu evoluţie subclinică

Identificarea exactă a agentului etiologic

implicat, a caracteristicilor sale genetice,

biologice şi ecologice

A posibilei rezistenţe la medicaţia specifică

Strategiile de combatere

Măsuri diferite de control

Efectuarea tratamentului când este necesar

Evitarea tratamentelor (prea) frecvente

Folosirea unei singure clase de medicamente nu este recomandată

(fenomenul de presiune adaptativă)

Monitorizarea eficacităţii tratamentului

Asocieri medicamentoase

Alternarea substanţelor medicamentoase

Controlul fenomenului de rezistenţă

Raspândirea paraziţilor cu rezistenţă multiplă într-un areal restrâns

Dezvoltarea de mecanisme complexe de rezistenţă

Resurse limitate ale industriei farmaceutice în dezvoltarea rapidă de noi

molecule medicamentoase

Lipsa unor noi produse medicamentoase care să le înlocuiască la momentul

oportun pe cele vechi

Evoluţia rezisţentei devansează progresul cercetării farmaceutice

Conservarea eficacităţii medicaţiei existente

Perspective

PN II IDEI

Scop

Obiective

Echipa

Originalitate

Impact

Interdiscipli-

naritate

Metodologie

Diseminare

Beneficiari

Planul Naţional de Cercetare

Dezvoltare şi Inovare PN II

Programul "IDEI"

FP 7PN II

PN II IDEI

Scop

Obiective

Echipa

Originalitate

Impact

Interdiscipli-

naritate

Metodologie

Diseminare

Beneficiari

dezvoltarea cunoasterii

probleme complexe, de frontieră

abordare interdisciplinară

creşterea vizivilităţii şi recunoaşterea

internaţională a cercetării româneşti

PN II IDEI

Scop

Obiective

Echipa

Originalitate

Impact

Interdiscipli-

naritate

Metodologie

Diseminare

Beneficiari

cresterea capacitatii de cercetare

diminuarea fenomenului de “brain-drain” si stimularea

fenomenului de “brain-gain” precum si “brain-circulation”

formarea cercetatorilor intr-un mediu de inalta calitate

stiintifica

mai buna valorificare a rezultatelor cercetarii

PN II IDEI

Scop

Obiective

Echipa

Originalitate

Impact

Interdiscipli-

naritate

Metodologie

Diseminare

Beneficiari

1. Catagrafierea chimiorezistentei strongilidelor digestive

pe arie relevanta la nivel national, pe ecvine si carnivore,

acestea din urma reprezentand un real potential zoonotic.

2. Implementarea modelelor biologice (in vivo si in vitro)

care includ diferite teste si stabilirea sensibilitatii si

specificitatii acestora.

3. Pornind de la prezumtia existentei unor populatii

strongiliene libere de fenomene adaptative in anumite

zone din Romania, se va stabili o populatie de referinta

(internationala), necesara pentru cuantificarea FR, CL si CMI

pentru benzimidazoli si lactone macrociclice.

PN II IDEI

Scop

Obiective

Echipa

Originalitate

Impact

Interdiscipli-

naritate

Metodologie

Diseminare

Beneficiari

4. Conceperea si implementarea modelelor

matematice de analiza unitara a datelor, simularea si

stabilirea predictiilor.

5. Stabilirea celor mai eficiente alternative terapeutice,

pentru formele endogene si exogene de strongilide digestive,

prin modele de testare in vitro.

6. Determinarea dinamicii infestationale a pasunilor si solului

cu forme exogene si aplicarea metodelor de combatere a

acestora prin aplicarea de solutii tehnice si biologice

nepoluante.

PN II IDEI

Scop

Obiective

Echipa

Originalitate

Impact

Interdiscipli-

naritate

Metodologie

Diseminare

Beneficiari

Avand in vedere ca aceste proiecte se adreseaza unor grupuri

mici de cercetare (3-5 persoane) se recomanda ca echipele sa

fie formate astfel:

un cercetator coordonator (“principal investigator”), doctor

in stiinte, avand o activitate stiintifica cu vizibilitate

internationala;

1-2 cercetatori cu experienta, de preferat post-doctoranzi

2-3 cercetatori in formare, de preferat tineri doctoranzi

cu frecventa

PN II IDEI

Scop

Obiective

Echipa

Originalitate

Impact

Interdiscipli-

naritate

Metodologie

Diseminare

Beneficiari

CERNEA LAURA CRISTINAcercetator cu experienta

Domenii de competenta: parazitologie si boli parazitare; testare de produse antiparazitare; epidemiologie veterinara; fiziologie animala; enzimologie.

Realizari specifice:

- Curs de Epidemiologie aplicata si Legislatie a Uniunii Europene - Program TEMPUS – EPI-RO-VET

- Studii aprofundate în specializarea Diagnostic paraclinic medical veterinar - USAMV Cluj-Napoca.

Burse obtinute:

- TEMPUS – EPI-RO-VET (Ecole Nationale Veterinaire Alfort, Paris, Franta): Epidemiologie aplicata si lupta împotriva bolilor transmisibile la animale; aspecte ale legislatiei Comunitatii Europene.

- COST 833 (Institut National de Recherche Agricole –Tours, Centre de Nouzilly, Franta): Imunodiagnosticul prin testul ELISA în bolile parazitare.

- Socrates-Erasmus - UTL-FMV Lisabona, Portugalia

Autor şi coautor la 75 lucrări ştiinţifice, 1 carte

Cercetare

Director a 2 proiecte CNCSIS si membru în 4 proiecte CNCSIS şi CEEX

PN II IDEI

Scop

Obiective

Echipa

Originalitate

Impact

Interdiscipli-

naritate

Metodologie

Diseminare

Beneficiari

SILBERG RADU OCTAVIANCercetator in formare

Licentiat universitar in Ecologie, Facultatea de Ecologie si Stiinţe ale Naturii, Universitatea Ecologica Bucuresti (1995)

Master - Igiena ocupationala si Managementul sanatatii comunitare, Institutul de Studii Internationale, Universitatea Babes Bolyai, Cluj-Napoca (2002)

Doctorand - Institutul de Speologie Emil Racovita al Academiei Romane (2006)

Experienta profesionala: - asistent universitar, Facultatea de Chimie a Universitătii Marquette, Milwaukee, Wisconsin, S.U.A., 2000.- ecolog, Centrul de Mediu si Sanatate, Cluj-Napoca, 2001-aug 2004.- cercetator stiintific, sef Colectiv Protectia Mediului, Institutul de Cercetari in Chimie - Raluca Ripan, Cluj-Napoca

Domenii de competenta :Evaluarea impactului asupra mediului si evaluarea riscului; elaborarea de Studii de Impact asupra Mediului Inconjurator si a Bilanturilor de Mediu nivel I si II

Programe de cercetare internationale si nationale:investigator in 3 programe finanţate de Comisia Comunitatii Europene şi Fowler Associates, San Francisco, SUA

Lucrari publicate si cercetareStudii de impact asupra mediului, Bilanturi de mediu nivel 0, I şi II, autor/coautor: peste 100.

PN II IDEI

Scop

Obiective

Echipa

Originalitate

Impact

Interdiscipli-

naritate

Metodologie

Diseminare

Beneficiari

RAILEANU STEFANCercetator in formare

Licentiat al Facultatii de Medicina Veterinara din cadrul U.S.A.M.V. Cluj- Napoca (2005)

Experienta profesionala: cercetator stiintific, medic veterinar; doctorand; Institutul de Cercetare Dezvoltare Delta Dunarii Tulcea (din anul 2005)

Domenii de competenta : parazitofauna pasarilor si mamiferelor din Delta Dunarii; serologie si parazitologie.

Cursuri de pregatire, perfectionare profesionala:Specializare pe teledetectie satelitara, implementarea sistemului G.I.S si folosirea acestuia in crearea hartilor epidemiologie (Franta - C.I.R.A.D si Institutul Pasteur Paris).

Lucrari publicate si cercetare- Membru în 3 proiecte de cercetare naţionale şi internaţionale:- Lucrari stiintifice publicate: 7 autor şi coautor

PN II IDEI

Scop

Obiective

Echipa

Originalitate

Impact

Interdiscipli-

naritate

Metodologie

Diseminare

Beneficiari

GUT ADRIANCercetator in formare

Absolvent al Universitatii Tehnice, Cluj-Napoca, Diploma de Inginer (profilul ştiinţa sistemelor şi a calculatoarelor, specializarea Automatică şi informatică) - 2005

Experienta profesionala: - Telezimex , Cluj-Napoca - inginer automatizari, configurare si instalare sisteme software si hardware noiembrie 2002-decembrie 2003.- Netlogiq, Cluj-Napoca - inginer automatizari, programator -proiectare şi implementare aplicatii web august 2004-octombrie 2005.- 2005 doctorand, Universitatea Tehnica Cluj-Napoca, Facultatea de Automatica

Lucrari stiintifice publicate: 3 autor şi coautorCompetente profesionale, specializări si calificări

- NET Web & Mobile Development, Project Management, Database Architectures, Windows 2003 Server Security.- certificări Brainbench (Job Roles: NET Programmer, Computer Programmer, Web Developer – BCIP; altele: Microsoft Windows 2003 Server Administration, Network Security).

Experienta acumulata in alte programe/proiecte nationale si internationale:- VALOTRANS, cercetator, martie 2005-octombrie 2007- ARSIP, cercetator, septembrie 2005-iunie 2008

PN II IDEI

Scop

Obiective

Echipa

Originalitate

Impact

Interdiscipli-

naritate

Metodologie

Diseminare

Beneficiari

CERNEA MIHAIdirector de proiect

Domenii de competenta: farmacologie, management, mareketing, patologie infectioasa si parazitara, legislatia europeana a produselor de uz veterinar

Specializari:

- Diploma -Achiving Sales Excellence- obtinuta in urma a 16 cursuri internationale (2002).

- Bursa Socrate-Erasmus, UTL-FMV Lisabona, Portugalia (2004).

- Diploma de Master - Diagnostic morfopatologic si de laborator in medicina veterinara (2005).

- Doctor in medina veterinara din 2006 - indrumator Prof. Dr. Vasile Cozma - Studiul chimiorezistentei la antihelmintice din grupa (pro)benzimidazolilor in strongilidoze la ecvine.

Lucrari stiintifice

2003-2007 autor şi coautor la 62 lucrări ştiinţifice, 8 carti

Cercetare

Membru in 5 colective de cercetare în proiecte CNCSIS şi CEEX

PN II IDEI

Scop

Obiective

Echipa

Originalitate

Impact

Interdiscipli-

naritate

Metodologie

Diseminare

Beneficiari

1. Catagrafierea chimiorezistentei pe o zona relevanta, pentru

doua specii de animale.

PN II IDEI

Scop

Obiective

Echipa

Originalitate

Impact

Interdiscipli-

naritate

Metodologie

Diseminare

Beneficiari

2. Obtinerea populatiilor de strongili fara chimiorezistenta

– Delta Dunarii

Pentru interpretarea rezultatelor la testele de chimiorezistenta

este nevoie de identificarea unor populaţii de ecvine care nu au

beneficiat niciodată de tratamente antihelmintice

Un astfel de efectiv a fost identificat în Parque Nacional de

Peneda Gerês, Portugalia unde există aproximativ 880 de cabaline

sălbatice din rasa Garrana (Equus caballus)

Acest parc naţional reprezintă, din punct de vedere

parazitiologic, un adevărat laborator viu, deoarece de la înfiinţarea

rezervaţiei în anul 1943, nu s-au efectuat nici un fel de tratamente

antiparazitare.

Suprafaţa Parque Nacional de Peneda Gerês este de 720 km2,

cabalinele fiind protejate de riscul contaminării cu strongili rezistenţi.

Din acest motiv, s-a considerat că datele obţinute la testele in vitro de

chimiorezistenţă (EHA şi LDA), ca fiind de referinţă pentru întreg

studiul efectuat atât la cabalinele din România cât şi din Portugalia.

Factorului de rezistenta (FR)

Concentratia letala (CL)

Concentratia minima inhibitorie (CMI)

Obtinerea unor constante de referinta care vor putea fi utilizate

pentru testele in vitro ale populatilor de strongili provenite

de la caii si câinii dehelmintizati

PN II IDEI

Scop

Obiective

Echipa

Originalitate

Impact

Interdiscipli-

naritate

Metodologie

Diseminare

Beneficiari

3. Conceperea modelelor biomatematice de investigare a

chimiorezistentei cu aplicabilitate in medicina veterinara si

umana.

Scop

•

•

•

•

•

Obţinerea unei unelte software de simulări care are integrate

rezultatele cercetării

Asigurarea unui mediu informatic de lucru particular pentru fiecare

instituţie/utilizator

Garantarea securităţii datelor introduse şi rezultatelor simulărilor

obţinute

Acces facil, internaţional, 24/7

Participare pe bază de cerere/invitaţie cu aprobare

Abordare

•

•

•

•

•

Creearea unei aplicaţii web (pe internet), sub forma unui site online

www.pharma-logic.ro

Integrarea informaţiilor publice (obiectivele proiectului, echipa, rezultate şi

publicaţii, etc.)

Accesul la simulări restricţionat cu parolă

Cei interesaţi depun o cerere pe site pe baza căreia vor primi acces

Fiecare utilizator poate să-şi definească simulări şi să le ruleze

Datele introduse şi cele obţinute în urma simulării rămân salvate în cadrul

site-ului

Simulări urmărite

• Simulări in-vitro

• Simulări in-vivo

Concept simulări online

Simulări in-vitro – creearea simulării

Concept simulări online (cont.)

Simulări in-vitro – introducerea datelor

Concept simulări online (cont.)

Simulări in-vitro – rezultate simulare

Concept simulări online

Simulări in-vivo – creearea simulării

Concept simulări online (cont.)

Simulări in-vivo – introducerea datelor

Concept simulări online (cont.)

Simulări in-vivo – rezultate simulare

Avantaje

• Dezvoltarea unor simulări performante datorită tehnologiilor moderne

folosite

• Posibilitatea accesării simulărilor oricând şi de oriunde, direct din

browserul de internet

• Salvarea datelor simulărilor pentru folosire ulterioară

• Garantarea caracterului privat al datelor şi rezultatelor simulărilor

(protejate de parolă)

• Îmbunătăţirea aplicaţiei şi algoritmilor de simulare se va face transparent

pentru utilizatori

PN II IDEI

Scop

Obiective

Echipa

Originalitate

Impact

Interdiscipli-

naritate

Metodologie

Diseminare

Beneficiari

4. Alternative fitoterapeutice si bioterapeutice (pentru

pasuni si sol infestat), fara potential poluant pentru mediu

PN II IDEI

Scop

Obiective

Echipa

Originalitate

Impact

Interdiscipli-

naritate

Metodologie

Diseminare

Beneficiari

9. Crearea unui centru regional

sau national de supraveghere a

fenomenelor de chimiorezistenta

la antihelmintice

PN II IDEI

Scop

Obiective

Echipa

Originalitate

Impact

Interdiscipli-

naritate

Metodologie

Diseminare

Beneficiari

1. Farmacologie

prin analiza moleculelor antihelmintice de sinteza.

2. Parazitologie

prin utilizarea modelelor de studiu pe specii de

strongili digestivi de la ecvine, carnivore si om.

3. Biomatematica

bioinformatica prin conceperea si utilizarea

modelelor matematice de cuantificare, simulare si

predictie a chimiorezistentei.

PN II IDEI

Scop

Obiective

Echipa

Originalitate

Impact

Interdiscipli-

naritate

Metodologie

Diseminare

Beneficiari

4. Botanica

prin identificarea alternativelor fitoterapeutice.

5. Protectia mediului

prin protectia ecosistemelor, utilizand metode

biologice avansate, nepoluante, pentru decontaminarea si

prevenirea poluarii pasunilor si solului.

PN II IDEI

Scop

Obiective

Echipa

Originalitate

Impact

Interdiscipli-

naritate

Metodologie

Diseminare

Beneficiari

6 workshop-uri

publicarea si prezentarea rezultatelor sub forma de

articole stiintifice la manifestarile in domeniu, organizate pe

plan national si international

editarea a doua volume de specialitate:

- 2008 - Atlas de identificare a larvelor de strongili

digestivi la ecvine si carnivore (romana, engleza si

portugheza);

- 2010 - Ghid de diagnostic si combatere a

chimiorezistentei strongililor digestivi;

pagina WEB din 2008, care va include:

- rezutatele obtinute,

- modelul matematic de cuantificare a

chimiorezistentei,

- forum.

PN II IDEI

Scop

Obiective

Echipa

Originalitate

Impact

Interdiscipli-

naritate

Metodologie

Diseminare

Beneficiari

Directiile Sanitar Veterinare Judetene

Ministerul Sanatatii

Laboratoarele veterinare si umane

Facultatile de medicina veterinara si umana

Facultatile de farmacie umana

Departamentele de informatica-matematica

din cadrul facultatilor tehnice

Medicii veterinari, umani si studentii

Crescatorii de animale

Producatori de medicamente de uz veterinar si

uman

PN II IDEI

Scop

Obiective

Echipa

Originalitate

Impact

Interdiscipli-

naritate

Metodologie

Diseminare

Beneficiari

Intrebări

Idei

Colaborări