Anexa II

Concluzii ştiinţifice şi motive pentru retragerea sau modificarea termenilor autorizaţiilor de punere pe piaţă şi explicaţiile detaliate ale

diferenţelor faţă de recomandările PRAC

63

Concluzii ştiinţifice Grupul de coordonare pentru procedura de recunoaştere reciprocă şi procedura descentralizată - Medicamente de uz uman (CMDh) are în vedere recomandările de mai jos ale PRAC din 13 iunie 2013 referitoare la medicamentele care conţin codeină, prescrise pentru tratarea durerii la copii. 1. Recomandările PRAC Produsele care conţin codeină sunt autorizate la nivel naţional în Europa şi sunt indicate pentru tratarea durerii la adulţi şi la copii. Sunt utilizate, de obicei, în asociere cu alte analgezice cum sunt medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene şi analgezicele neopioide. Proprietăţile analgezice ale codeinei provin din transformarea ei în morfină de către enzima CYP2D6 a sistemului citocromului P450, iar toxicitatea codeinei este cauzată, în principal, de efectul său opioid. S-a stabilit că CYP2D6 prezintă un polimorfism accentuat, indivizii fiind clasificaţi, în mod normal, în funcţie de activitatea enzimei, în metabolizatori lenţi (ML), normali (MN) şi ultrarapizi (MU). În timp ce indivizii MN şi cei MU sunt susceptibili la toxicitatea morfinei, la cei ML creşte riscul lipsei de eficacitate.

În literatura de specialitate au fost descrise numeroase cazuri de toxicitate de natură opioidă la copiii trataţi cu codeină, unele având rezultat letal. Aceşti copii au fost supuşi amigdalectomiei pentru apneea obstructivă în somn şi, după utilizarea codeinei ca analgezic în doze terapeutice, au prezentat depresie respiratorie. În plus, a fost raportat un caz letal de depresie respiratorie la un sugar nou-născut a cărui mamă era un metabolizator CYP2D6 ultrarapid. Comitetul consultativ pentru evaluarea riscurilor în materie de farmacovigilenţă (PRAC) a discutat această problemă în timpul şedinţei din septembrie 2012 şi s-a arătat preocupat de potenţiala toxicitate opioidă gravă asociată cu utilizarea codeinei ca analgezic la populaţia pediatrică. De aceea, în temeiul articolului 31 din Directiva 2001/83/CE, a fost iniţiată o sesizare pentru evaluarea raportului beneficiu-risc al codeinei în tratarea durerii la copii.

După analiza tuturor datelor disponibile referitoare la eficacitatea şi siguranţa medicamentelor care conţin codeină indicate în tratarea durerii la copii, inclusiv a răspunsurilor depuse de către deţinătorii autorizaţiei de punere pe piaţă (DAPP), PRAC a observat că informaţiile existente referitoare la farmacocinetica metabolizării codeinei la copii sunt mai reduse faţă de cele disponibile pentru adulţi. Datele disponibile sugerează că maturitatea sistemului renal şi enzimele pentru metabolizarea medicamentului, greutatea corporală sau compoziţia şi ontogenia enzimelor implicate în metabolismul şi farmacologia codeinei pot fi determinante pentru efectele sale analgezice sau toxice şi, de aceea, au ca rezultat diferenţe farmacocinetice la copii comparativ cu adulţi, şi între diferitele grupe de vârstă (nou-născuţi, bebeluşi).

În ceea ce priveşte eficacitatea, după evaluarea datelor disponibile referitoare la eficacitate, PRAC a fost de părere că profilul analgezic al codeinei în gestionarea durerii postoperatorii la copii nu este superior celui al altor analgezice, cum sunt medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene şi analgezicele neopioide. Totuşi, PRAC a concluzionat că codeina încă are un loc în tratarea durerii acute la populaţia pediatrică, dar, avându-se în vedere motivele de îngrijorare în ceea ce priveşte riscurile asociate, trebuie utilizată numai în tratarea durerii moderat acute care se consideră că nu poate fi ameliorată prin alte analgezice. Se recomandă, de asemenea, să fie utilizată cea mai mică doză eficace pentru o perioadă de timp cât mai scurtă.

Deşi admite faptul că rămân incertitudini în ceea ce priveşte identificarea populaţiilor pediatrice cu risc crescut şi impactul vârstei asupra metabolismului codeinei, PRAC este de părere că nou-născuţii, copiii mici şi copiii până la 12 ani pot fi mai vulnerabili la toxicitatea opioidă. Pentru a minimiza riscurile, PRAC a considerat că medicamentul codeină trebuie utilizat numai la copiii cu vârsta de peste 12 ani, deoarece sistemul lor enzimatic responsabil de metabolizarea codeinei poate fi considerat comparabil cu cel al adulţilor. În plus, CYP2D6 prezintă un polimorfism accentuat, prezentând, cel mai probabil, un răspuns slab la tratament în cazul metabolizatorilor

64

lenţi, în timp ce metabolizatorii normali şi ultrarapizi sunt susceptibili la evenimentele adverse grave şi letale ale toxicităţii opioide. PRAC consideră că, în practică, realizarea unui screening al genotipului/fenotipului pacienţilor înainte de prescrierea codeinei este nefezabilă şi, prin urmare, recomandă atenţionările adecvate pentru a se sublinia aceste riscuri, inclusiv semnele şi simptomele toxicităţii opioide şi estimările prevalenţei metabolizatorilor ultrarapizi în diferitele populaţii.

PRAC a remarcat că cele şase cazuri publicate de toxicitate opioidă (din care trei cu rezultat letal) la copiii care au luat codeină în dozele recomandate după amigdalectomie şi/sau adenoidectomie pentru apneea obstructivă de somn au apărut la copii. Ulterior s-a descoperit că trei dintre ei erau metabolizatori ultrarapizi sau normali ai codeinei, iar problemele respiratorii preexistente i-ar fi putut face mai susceptibili să dezvolte depresie respiratorie, atunci când codeina este transformată în niveluri crescute de morfină la metabolizatorii ultrarapizi. Prin urmare, PRAC consideră că la copiii cu vârsta sub 18 ani supuşi amigdalectomiei şi/sau adenoidectomiei pentru sindrom obstructiv de apnee în somn, trebuie contraindicată utilizarea codeinei. În plus, PRAC recomandă precauţie în cazul subpopulaţiilor specifice de pacienţi care pot avea căile respiratorii deja afectate şi care necesită ameliorarea durerii postoperatorii, precum şi atenţionări adecvate introduse în informaţiile referitoare la produs.

PRAC a mai ţinut cont, de asemenea, de cazul de depresie respiratorie care a fost publicat şi care a dus la moartea unui sugar nou-născut a cărui mamă era un metabolizator CYP2D6 ultrarapid. A fost acceptat că acest caz s-a datorat prezenţei de metaboliţi ai codeinei în laptele matern şi, prin urmare, PRAC a atras atenţia asupra riscului de toxicitate opioidă la bebeluşi, care poate fi fatală, atunci când mama este un metabolizator ultrarapid. Până în prezent, au fost publicate cel puţin 44 de cazuri de depresie respiratorie la nou-născuţi alăptaţi, ale căror mame luau codeină. În lumina acestor date, PRAC recomandă contraindicarea codeinei la femeile care alăptează. Utilizarea codeinei trebuie, de asemenea, contraindicată pacienţilor de orice vârstă despre care se ştie că sunt metabolizatori ultrarapizi ai CYP2D6.

PRAC a ajuns de asemenea la concluzia că datele disponibile arată că în doze mari, codeina are un efect de platou, peste care are loc o creştere semnificativă a incidenţei reacţiilor adverse la medicament şi că acestea sunt dependente de doză. De aceea, PRAC consideră adecvat pentru utilizarea în pediatrie un interval de dozare cuprins între 0,5 şi 1 mg/kg, cu o dozare exactă bazată pe greutatea corporală şi cu o durată de utilizare limitată la trei zile.

Raportul beneficiu-risc

Având în vedere cele de mai sus, PRAC a ajuns la concluzia că raportul beneficiu-risc al produselor care conţin codeină, indicate în tratarea durerii moderat acute la copii rămâne favorabil, fiind sub incidenţa indicaţiei, contraindicaţiilor, prevenţiilor şi altor modificări ale informaţiei despre produs agreate, după cum sunt prezentate în Anexa III.

Motivele recomandărilor PRAC

Având în vedere că,

• PRAC a luat în considerare procedura din articolul 31 din Directiva 2001/83/CE elaborată pe baza datelor de farmacovigilenţă pentru produsele care conţin codeină indicate în tratarea durerii la copii (vezi Anexa I).

• PRAC a luat în considerare totalitatea datelor disponibile referitoare la riscul toxicităţii opioide pentru produsele care conţin codeină indicate în tratarea durerii la copii. Acestea

65

includeau răspunsurile deţinătorilor autorizaţiei de punere pe piaţă şi datele publicate în literatura de specialitate devenite disponibile după acordarea autorizaţiilor iniţiale de punere pe piaţă.

• PRAC a ajuns la concluzia că datele disponibile indică faptul că medicamentul codeină rămâne un analgezic eficace în tratarea durerii moderat acute care se consideră că nu poate fi ameliorată cu alte analgezice. Cu toate acestea, PRAC consideră, de asemenea, că utilizarea sa poate fi asociată cu evenimente adverse grave de toxicitate opioidă, mai ales la populaţia pediatrică cu vârsta sub 12 ani.

• PRAC consideră că evenimentele adverse grave de toxicitate opioidă sunt de un interes special în cazul pacienţilor supuşi amigdalectomiei şi/sau adenoidectomiei pentru tratarea sindromului obstructiv de apnee în somn şi în cazul pacienţilor cu funcţia respiratorie afectată.

• PRAC a constatat, de asemenea, faptul că polimorfismul enzimei CYP2D6 a sistemului citocrom P450 influenţează metabolismul codeinei, care poate duce la evenimente adverse grave de toxicitate opioidă la metabolizatorii de codeină ultrarapizi sau normali. PRAC consideră acest risc ca fiind relevant pentru sugarii ale căror mame sunt metabolizatori de codeină ultrarapizi.

• Prin urmare, PRAC consideră, în contextul datelor disponibile şi pentru a menţine un raport beneficiu-risc favorabil, că produsele care conţin codeină indicate în tratarea durerii trebuie prescrise numai copiilor cu vârsta de peste 12 ani şi trebuie contraindicate la pacienţii cu vârste sub 18 ani supuşi amigdalectomiei şi/sau adenoidectomiei pentru sindrom obstructiv de apnee în somn, ca şi la femeile care alăptează şi la pacienţii despre care se ştie că sunt metabolizatori ultrarapizi ai CYP2D6. În plus, produsele care conţin codeină trebuie utilizate în doze minime şi pentru o perioadă cât mai scurtă cu putinţă.

În consecinţă, PRAC a ajuns la concluzia că sub incidenţa indicaţiei, contraindicaţiilor, restricţiilor, atenţionărilor şi a altor modificări ale informaţiilor despre produs care au fost agreate, raportul beneficiu-risc pentru produsele care conţin codeină, indicate în tratarea durerii moderat acute la copiii cu vârsta de peste 12 ani, rămâne favorabil.

Prin urmare, în conformitate cu articolele 31 şi 32 din Directiva 2001/83/CE, PRAC recomandă modificarea autorizaţiilor de punere pe piaţă pentru medicamentele enumerate în Anexa I şi pentru care modificările informaţiilor despre produs sunt prezentate în Anexa III a recomandării.

2 – Explicaţii detaliate ale diferenţelor faţă de recomandările PRAC Având în vedere recomandările PRAC, CMDh a agreat în totalitate concluziile ştiinţifice şi motivele pentru recomandare. Totuşi, CMDh consideră că sunt necesare modificări ale formulării propuse în Secţiunea 4.2. a Rezumatului caracteristicilor produsului şi în secţiunea 3 a prospectului, pentru a facilita implementarea parţială la nivel naţional, având în vedere varietatea de produse combinate incluse în procedură. De aceea, CMDh a reformulat aceste secţiuni după cum urmează: Secţiunea 4.2 a RCP– Posologie şi mod de administrare Notă: pentru produsele care conţin numai codeină, se va utiliza textul de mai jos. „Codeina trebuie administrată în cea mai mică doză eficace pentru cea mai scurtă perioadă de timp. Această doză poate fi luată de până la 4 ori pe zi, la intervale care să nu fie mai scurte de 6 ore. Doza zilnică maximă de codeină nu trebuie să depăşească 240 mg”.

66

Notă: pentru produsele combinate, posologia trebuie revizuită la nivel naţional şi adaptată astfel încât să reflecte condiţiile necesare privind produsul, luând în considerare celelalte substanţe active. Doza zilnică maximă de codeină nu trebuie să depăşească 240 mg. „Durata tratamentului trebuie limitată la 3 zile şi, dacă nu se obţine nicio ameliorare a durerii, pacienţii/îngrijitorii trebuie sfătuiţi să consulte un medic.” „Populaţia pediatrică: Copii cu vârste între 12 şi 18 ani: Notă: pentru produsele care conţin numai codeină, trebuie utilizat textul de mai jos, dar trebuie revizuit la nivel naţional şi adaptat astfel încât să reflecte condiţiile necesare privind produsul în ceea ce priveşte intervalul de dozare. Intervalul aproximativ recomandat este între 30 şi 60 mg. „Doza recomandată de codeină pentru copiii cu vârsta de 12 ani şi peste trebuie să fie de [intervalul de dozare de completat naţional] o dată la 6 ore, dacă este necesar până la o doză maximă de codeină de 240 mg pe zi. Doza este în funcţie de greutatea corporală (0,5-1 mg/kg).” Notă: pentru produsele combinate, posologia trebuie revizuită la nivel naţional şi adaptată astfel încât să reflecte condiţiile necesare privind produsul, luând în considerare celelalte substanţe active. Copii cu vârsta sub 12 ani: „Codeina nu se administrează la copiii cu vârsta sub 12 ani din cauza riscului de toxicitate opioidă datorată metabolizării variabile şi neprevăzute a codeinei în morfină (vezi secţiunile 4.3 şi 4.4).” Secţiunea 3 a prospectului – Mod de <administrare> <utilizare> [Numele Produsului]

„Copiii cu vârsta de 12 ani şi peste trebuie să ia [a se completa la nivel naţional] o dată la 6 ore, după cum este necesar. A nu se administra mai mult de [a se completa la nivel naţional şi vezi nota de mai jos] în 24 de ore. Notă: posologia trebuie revizuită la nivel naţional şi adaptată astfel încât să reflecte condiţiile necesare privind produsul, dacă este nevoie a se lua în considerare celelalte substanţe active în produsele combinate. Doza zilnică maximă de codeină nu trebuie să depăşească 240 mg. Acest medicament nu se administrează mai mult de 3 zile. Dacă durerea nu se ameliorează după 3 zile, cereţi sfatul medicului curant. [Numele produsului] nu se administrează la copiii cu vârsta sub 12 ani, din cauza riscului de probleme grave de respiraţie”. În plus, CMDh consideră că, în lumina restricţiilor de posologie de mai sus, ca şi a restricţiilor utilizării codeinei în tratarea durerii la copiii cu vârsta de peste 12 ani, este posibil ca unele autorizaţii de punere pe piaţă să fie revocate. De aceea, în plus faţă de recomandările PRAC de modificare a autorizaţiilor de punere pe piaţă, CMDh a fost de asemenea de acord că, dacă o autorizaţie de punere pe piaţă nu poate fi modificată conform termenilor acordului CMDh, statele membre pot lua în considerare revovarea acelei autorizaţii de punere pe piaţă.

Acordul CMDh

Având în vedere recomandările PRAC din data de 13 iunie 2013, conform articolului 107k alineatele (1) şi (2) din Directiva 2001/83/CE, CMDh a ajuns la un acord de revocare sau de modificare, după cum este cazul, a autorizaţiilor de punere pe piaţă a medicamentelor care conţin codeină indicate în tratarea durerii la copii. Programul implementării acordului este prezentat în Anexa IV.

67