anexa i lista cu denumirile comerciale, forma(ele...

ANEXA I

LISTA CU DENUMIRILE COMERCIALE, FORMA(ELE) FARMACEUTICĂ(E), CONCENTRAŢIA(IILE), CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A(ALE) MEDICAMENTULUI

(ELOR), SOLICITANTUL (ŢII), DEŢINĂTORUL(II) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ ÎN STATELE MEMBRE

1

Statul Membru UE/SEE

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă

International neprotejate Nume

Concentraţia

Numele inventat Numele

Forma farmaceutică

Calea de administrare

Belgia

Medgenix Benelux Vliegveld 21 8560 Wevelgem Belgium

folcodină 15 mg/15ml Sulfogaiacol 300 mg/15ml

1.00 mg/ml (pholcodine) Broncho-Pectoralis

Pholcodine

Sirop Orală

Belgia


folcodină eucaliptolum camphora syntheticum gaiacolum fenol

10.00 mg 120 mg 156 mg 50 mg 10 mg

Eucalyptine Pholcodine (Adult)

Supozitor Rectală

Belgia


folcodină eucaliptolum camphora syntheticum gaiacolum fenol

5.00 mg 80 mg 100 mg 30 mg 6 mg

Eucalyptine Pholcodine (Child)

Supozitor Rectală

Belgia

Novum Pharma Latem Business Park Xavier De Cocklaan 66 box 3 9830 Sint-Martens-Latem Belgium

folcodină 5 mg/5ml Succinat de doxilamină 5 mg/5ml Kalii guaiacolsulfonas 47,5 mg/5ml Natrii benzoas 50 mg/5ml

1.00 mg/ml (pholcodine)

Pholco-mereprine

Sirop Orală

2




Concentraţia


Forma farmaceutică


Belgia

Sanofi-Aventis Belgium NV Culliganlaan 1C 1831 Diegem Belgium

folcodină 0,12 g

1.20 mg/ml

Cotrane Folcodine

Sirop Orală

Franţa

AEROCID 248 bis, rue Gabriel Péri B.P. 126 94232 Cachan Cedex FRANCE

mirt (ulei esenţial); alfa-terpineol; ; folcodină

0,05g/100g; 0,0025g/100g; 0,05g/100g

Myrtine Enfants, sirop

Sirop Orală

Franţa

AMIDO 37, avenue Gabriel Péri BP 232 92503 Rueil-Malmaison Cedex FRANCE

mac (petale) (extract uscat) ; folcodină ; Natrii benzoas

0,2/100g, 0,075g/100g 1g/100g

Pulmadol Enfants, sirop

Sirop Orală

Franţa

BAYER SANTE FAMILIALE 33, rue de l'Industrie 74240 Gaillard FRANCE

folcodină

0,075g/100g Broncorinol toux seche enfants, sirop

Sirop Orală

Franţa

BAYER SANTE FAMILIALE 33, rue de l'Industrie 74240 Gaillard FRANCE

folcodină

0,100g/100g Broncorinol adultes toux seche pholcodine, sirop

Sirop Orală

Franţa

BOUCHARA RECORDATI 68, rue Marjolin 92300 Levallois-Perret FRANCE

Biclotimol ; Maleat de clorfenamină ; folcodină

0,2g/100ml; 0,012g/100ml; 0,120g/100ml

Hexapneumine adultes, sirop

Sirop Orală

Franţa


Biclotimol ; Maleat de clorfenamină ; folcodină

0,15/100ml; 0,01g/100ml 0,1g/100ml

Hexapneumine enfants, sirop

Sirop Orală

3




Concentraţia


Forma farmaceutică


Franţa


Biclotimol ; cineol; folcodină

0,0800g; 0,0700g; 0,0050g

Hexapneumine enfants, suppositoire

Supozitor Rectală

Franţa


Biclotimol ; cineol; folcodină

0,160g; 0,140g; 0,015g

Hexapneumine adultes, suppositoire

Supozitor Rectală

Franţa

BRIDOUX 6, rue Salengro 62160 Bully les Mines FRANCE

folcodină ; Natrii benzoas

0,0846g/100g;2g/100g Pulmosodyl adulte,

sirop

Sirop Orală

Franţa

COOPER Place Lucien-Auvert 77020 Melun Cedex FRANCE

folcodină ; Erysimum (extract uscat)

1mg/ml; 1,5mg/ml

Clarix toux seche pholcodine erysimum adultes, sirop

Sirop Orală

Franţa

COOPER Place Lucien-Auvert 77020 Melun Cedex FRANCE


0,1g/100ml; 0,150g/100ml

Clarix toux seche pholcodine erysimum adultes sans sucre, sirop édulcoré au maltitol liquide et au cyclamate de sodium

Sirop Orală

Franţa

FERLUX 24, avenue d'Aubière BP 151 63804 Cournon d'Auvergne Cedex FRANCE

folcodină

133mg/100ml

Dimetane sans sucre 133 mg/100 ml, sirop

Sirop Orală

4




Concentraţia


Forma farmaceutică


Franţa

GENEVRIER 280, rue de Goa Les Trois Moulins - Parc de Sophia Antipolis 06600 Antibes FRANCE

folcodină

0,0850g/100ml

Codotussyl toux seche enfants, sirop

Sirop Orală

Franţa


folcodină

133mg/100ml

Codotussyl toux seche adultes, sirop

Sirop Orală

Franţa


cineol; folcodină

0,05g 0,005g

Codotussyl Enfants, suppositoire

Supozitor Rectală

Franţa


cineol; folcodină

0,1g; 0,02g

Codotussyl adultes, suppositoire

Supozitor Rectală

Franţa

HEPATOUM 1 bis, rue de Plaisance 94130 Nogent Sur Marne FRANCE

Maleat de clorfenamină ; folcodină

0,01300g/100ml; 0,08g/100ml

Broncalene adultes, sirop

Sirop Orală

5




Concentraţia


Forma farmaceutică


Franţa



0,01g/100ml; 0,0500g/100ml Broncalene

enfants, sirop

Sirop Orală

Franţa



0,0133g/100ml 0,08g/100ml

Broncalene adultes sans sucre, sirop édulcoré à la saccharine sodique

Sirop Orală

Franţa

MEDIFLOR 37, rue St Romain 69008 Lyon FRANCE

guaifenezină ; folcodină

0,200g/100ml; 0,100g/100ml

Ephedromel, sirop

Sirop Orală

Franţa

MEDIFLOR 37, rue St Romain 69008 Lyon FRANCE

folcodină ; sulfogaiacol

0,050g/100g; 3g/100g

Pectoral Richelet sans sucre, solution buvable édulcorée à la saccharine sodique

Soluţie orală Orală

Franţa

PIERRE FABRE MEDICAMENT 45, place Abel Gance 92100 Boulogne Billancourt FRANCE

Erysimum (extract lichid); folcodină

2,4g/100g; 0,082g/100g

Polery enfants, sirop

Sirop Orală

Franţa

SANOFI AVENTIS FRANCE 1-13, boulevard Romain Rolland 75014 Paris FRANCE

folcodină

0,060g/100ml Rhinathiol enfants toux seche 0,06 % pholcodine, sirop

Sirop Orală

6




Concentraţia


Forma farmaceutică


Franţa


folcodină

0,060g/100ml

Respilene enfants 3 mg/5 ml, sirop

Sirop Orală

Franţa


folcodină

0,12g/100ml Pholcodine delalande adultes 0,12 %, sirop

Sirop Orală

Franţa


folcodină

0,12g/100ml Pharmakod 0,12 % adultes toux seche, sirop

Sirop Orală

Franţa


folcodină

0,12g/100ml Rhinathiol adultes toux seche 0,12 % pholcodine, sirop

Sirop Orală

Franţa


folcodină

0,12g/100ml Pholcodine winthrop adultes 0,12 %, sirop

Sirop Orală

Franţa


folcodină ; sodium (ténoate de)

0,133g/100ml; 1g

Trophires adultes, sirop

Sirop Orală

7




Concentraţia


Forma farmaceutică


Franţa


folcodină

0,12g/100ml Respilene adultes 0,12 pour cent, sirop

Sirop Orală

Franţa


folcodină ; sodium (ténoate de)

0,06g/100ml 1g/100ml

Trophires enfants, sirop

Sirop Orală

Franţa

UCB PHARMA 420 Avenue Estienne d'Orves Défense Ouest 92700 Colombes FRANCE

Mirt (ulei esenţial) ; folcodină

20mg; 18mg

Atouxx adultes, capsule

Capsulă Orală

Franţa

URGO 42, rue de Longvic BP 157 21304 Chenôve Cedex FRANCE

folcodină

0,200g/100ml Humex adultes toux seche pholcodine, sirop

Sirop Orală

Franţa

URGO 42, rue de Longvic BP 157 21304 Chenôve Cedex FRANCE

folcodină

0,125g/100ml Humex enfants toux seche pholcodine, sirop

Sirop Orală

Franţa

ZAMBON FRANCE 13, rue René Jacques 92138 Issy-les-Moulineaux Cedex FRANCE

folcodină

1,31 mg/ml Flucalyptol toux seche pholcodine 1,31 mg/ml, sirop

Sirop Orală

8




Concentraţia


Forma farmaceutică


Franţa


folcodină

1,31 mg/ml

Biocalyptol, sirop

Sirop Orală

Franţa


folcodină

131mg/100ml Flucalyptol toux seche pholcodine 1,31 mg/ml sans sucre, sirop edulcoré à la saccharine sodique et au maltitol liquide

Sirop Orală

Franţa


gaïacol ; folcodină

19,750mg/100ml; 131 mg/100ml

Biocalyptol a la pholcodine, sirop

Sirop Orală

Franţa


folcodină

131mg/100ml Biocalyptol 6,55 mg/5 ml sans sucre, sirop édulcoré à la saccharine sodique et au maltitol liquide

Sirop Orală

Franţa



0,1/100ml; 0,150/100ml

Pholcodyl, sirop

Sirop Orală

9




Concentraţia


Forma farmaceutică


Irlanda

GlaxoSmithKline Consumer Healthcare (Ireland) Limited, Stonemasons Way, Rathfarnham, Dublin 16, Ireland

Paracetamol, Pseudoefedrină hydrochloride, Folcodină

500mg, 30mg, 5mg

Day Nurse Capsules

Capsulă Orală

Irlanda

GlaxoSmithKline Consumer Healthcare (Ireland) Limited, Stonemasons Way, Rathfarnham, Dublin 16, Ireland


500mg, 30mg, 5mg

Solpadeine Cold & Flu Capsules

Capsulă Orală

Irlanda

Pinewood Laboratories Ltd, Ballymacarbry, Clonmel, Co. Tipperary, Ireland

Folcodină

5mg Pholcodex 5mg/5ml oral solution


Irlanda

The Boots Company Plc, 1 Thane Road West, Nottingham, NG2 3AA, United Kingdom


500 mg 30 mg, 5 mg

Nirolex day cold & flu capsules

Capsulă Orală

Irlanda

The Boots Company Plc, 1 Thane Road West, Nottingham, NG2 3AA, United Kingdom


1000mg/30ml, 60mg/30ml 10mg/30ml,

Nirolex day cold & flu oral solution


10




Concentraţia


Forma farmaceutică


Lituania

ORIVAS UAB, J.Jasinskio 16B LT-01112 Vilnius, Lithuania

Folcodină, Clorfenamină, Biclotimol

120mg 12mg 200mg/100ml

Hexapneumine Adults

Sirop Orală

Lituania

ORIVAS UAB, J.Jasinskio 16B LT-01112 Vilnius, Lithuania

Folcodină, Clorfenamină, Biclotimolm

100mg 10mg 150mg/100ml

Hexapneumine Children

Sirop Orală

Luxemburg

COOPERATION PHARM.FRANCAISE PLACE LUCIEN AUVERT 77020 MELUN CEDEX France

Erysimum (extract uscat) Folcodină

0.150g 0.100g

Clarix

Sirop Orală

Luxemburg

COOPERATION PHARM.FRANCAISE PLACE LUCIEN AUVERT 77020 MELUN CEDEX France

Erysimum (extract uscat) Folcodină

0.150g 0.100g

Clarix sans sucre

Sirop Orală

Luxemburg

Eurogenerics S.A. ESPLANADE HEYSEL, B.22 1020 BRUXELLES Belgium

Folcodină clorhidrat de fenilefrină

100mg/100ml 67mg/100ml

Pectorhinyl

Sirop Orală

Luxemburg

Eurogenerics S.A. ESPLANADE HEYSEL, B.22 1020 BRUXELLES Belgium

Folcodină clorhidrat de fenilefrină

50mg/100ml 50mg/100ml

pectorhinyl junior

Sirop Orală

11




Concentraţia


Forma farmaceutică


Luxemburg

MEDGENIX BENELUX S.A 21, VLIEGVELD 8560 WEVELGEM Belgium

camfor eucaliptol gaiacol fenol folcodină

156mg 120mg 50mg 10mg 10mg

Eucalyptine-Pholcodine Adultes

Supozitor Rectală

Luxemburg

MEDGENIX BENELUX S.A 21, VLIEGVELD 8560 WEVELGEM Belgium

camfor eucaliptol gaiacol fenol folcodină

100mg 80mg 30mg 6mg 5mg

Eucalyptine-Pholcodine Enfants

Supozitor Rectală

Luxemburg

NOVUM PHARMA 66-3, XAVIER DE COCKLAAN 9830 SINT-MARTENS-LATEM Belgium

doxilamină folcodină acid benzoic sulfogaiacol

5mg 5mg 50mg 47.5mg

Pholco Mereprine

Sirop Orală

Luxemburg

SANOFI-AVENTIS BELGIUM 1C, CULLIGANLAAN 1831 DIEGEM Belgium

folcodină tiofen carboxilat ulei esenţial eucaliptol parahidroxibenzoat de metil parahydroxybenzoate de propyle

0.060g 1g 0.250ml 0.080g 0.030g/100ml

Trophires Enfants

Sirop Orală

12




Concentraţia


Forma farmaceutică


Luxemburg


folcodină tiofen carboxilat ulei esenţial eucaliptol parahidroxibenzoat de metil parahydroxybenzoate de propyle

0.133g 1g 0.250ml 0.080g 0.030g

Trophires Adultes

Sirop Orală

Luxemburg


Folcodină

1.2mg/ml

Cotrane Pholcodine

Sirop Orală

Malta

Beecham Group PLC 980, Great West Road Brentford, Middlesex TW 8 9 GS United Kingdom

Paracetamol, Pseudoefedrină Hydrochloride, Folcodină

500mg 30mg 5mg

Day Nurse

Capsulăs Orală

Malta

Beecham Group PLC 980, Great West Road Brentford, Middlesex TW 8 9 GS United Kingdom

Paracetamol Clorhidrat de pseudoefedrină Folcodină

Active Ingredient per 30 ml Paracetamol 1g Pseudoephedrine Hydrochloride 60 mg Pholcodine 10 mg

Day Nurse


13




Concentraţia


Forma farmaceutică


Malta

Thornton & Ross Limited Linthwaite Huddersfield West Yorkshire HD7 5QH United Kingdom

Folcodină, Clorhidrat de efedrină, Clorfenamină Maleate

Pholcodine BP 5.0mg Ephedrine Hydrochloride BP 8.0mg Chlorphenamine Maleate BP 2.0mg

Cofsed Liquid

Suspensie orală Orală

Slovenia

Alkaloid d.o.o., Slandrova ulica 4, Ljubljana 1231, Slovenia

folcodină

0,8 mg/ml Folkodin Alkaloid 0,8 mg/ml peroralna raztopina za otroke


Slovenia


folcodină

1 mg/ml Folkodin Alkaloid 1 mg/ml peroralna raztopina


Slovenia


folcodină

10 mg Folkodin Alkaloid 10 mg trde kapsule

Capsulă Orală

Spania

ROTTAPHARM, S.L.Avda. Diagonal, 67-69 Barcelona 08019 Spain

folcodină ; cineol ; extract apos de prunus laurocerasus ; mentol ; terpineol ; benzocaină

4 mg 3 mg 5mg 4 mg 2 mg 1 mg

Caltoson Balsamico

Comprimat Orală

14




Concentraţia


Forma farmaceutică


Marea Britanie

Alliance Pharmaceuticals Limited, Avonbridge House, Bath Road, Chippenham, Wiltshire, SN15 2BB, United Kingdom

folcodină

5 mg

Pavacol-D

Lichid oral Orală

Marea Britanie

Ayrton Saunders Limited, North Way, Walworth Industrial Estate, Andover, Hampshire, SP10 5AZ, United Kingdom

folcodină

5 mg

Pholcodine Linctus BP


Marea Britanie

Ayrton Saunders Limited, North Way, Walworth Industrial Estate, Andover, Hampshire, SP10 5AZ, United Kingdom

folcodină

5 mg

Cupal Linctus

Lichid oral Orală

Marea Britanie

Beecham Group PLC, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, United Kingdom

Pseudoefedrină Hydrochloride ; Folcodină ; Paracetamol

60mg; 10 mg, 1000 mg

Day Nurse


15




Concentraţia


Forma farmaceutică


Marea Britanie


Pseudoefedrină Hydrochloride ; Folcodină ; Paracetamol

30 mg, 5 mg, 500 mg

Day Nurse

Capsulă Orală

Marea Britanie


Promethazine Hydrochloride, Paracetamol, Bromhidrat de dextrometorfan Folcodină; Pseudoefedrină

10mg 500mg 7.5mg 5mg 30mg

Day and Night Nurse capsules (nb this is a combination of Day Nurse and Night Nurse capsules in one pack)

Capsulă Orală

Marea Britanie


Folcodină; Diphenhydramine hydrochloride

3.75mg/5ml; 12.5mg/5ml

Cough Nurse Night Time Syrup

Lichid oral Orală

Marea Britanie

Bell Sons & Company Druggist limited. Gifford House, Slaidburn Crescent, Southport, Mersyside, PR9 9AL, United Kingdom

folcodină

0.1%w/w

Bell Pholcodine Linctus

Lichid oral Orală

16




Concentraţia


Forma farmaceutică


Marea Britanie

Bell Sons & Company Druggist limited. Gifford House, Slaidburn Crescent, Southport, Mersyside, PR9 9AL, United Kingdom

folcodină

0.2% w/w

Bell Strong Pholcodine Linctus

Lichid oral Orală

Marea Britanie

Ernest Jackson and company Limited, 29 High Street, Crediton, Devon, EX17 3AP, United Kingdom

folcodină

0.12%w/w

Potter's Pholcodine cough pastilles

Pastilă Orală

Marea Britanie

LCM Limited, Linthwaite, Huddersfield, West Yorkshire, HD7 5QH, United Kingdom

folcodină

5 mg



Marea Britanie

Line Range Limited, c/o Orbis consumer products Limited, Cunard Road, Park Royal, London NW10 6PN, United Kingdom

Clorhidrat de pseudoefedrină ; Folcodină ; Clorhidrat de difenhidramină ; Paracetamol ; Etanol

6.67 mg, 1.67 mg, 1.67 mg, 100 mg, 96% 1ml

Night time Cold relief


17




Concentraţia


Forma farmaceutică


Marea Britanie

Line Range Limited, c/o Orbis consumer products Limited, Cunard Road, Park Royal, London NW10 6PN, United Kingdom

Clorhidrat de pseudoefedrină ; Folcodină ; Paracetamol

6.67 mg/5ml, 1.67 mg/5ml, 100 mg/5ml

Day time cold relief

Lichid oral Orală

Marea Britanie

LPC Medical (UK) Limited, 2 Covent Garden Close, Luton, Bedfordshire, LU4 8QB, United Kingdom

folcodină

10 mg

Hill's Balsam Dry cough liquid


Marea Britanie

Mcneil Products Limited, Regulatory Affairs, Dorking Road, Walton Oaks, KT20 7NS, United Kingdom

folcodină

2 mg

Benylin Children's dry cough

Sirop Orală

Marea Britanie

Novartis Consumer Health UK Limited, Wimblehurst Road, Horsham, West Sussex, RH12 5AB, United Kingdom

Clorhidrat de prometazină; Folcodină

1.5mg, 1.5 mg

Tixylix night cough oral solution


18




Concentraţia


Forma farmaceutică


Marea Britanie


Pseudoefedrină Hydrochloride ; Maleat de clorfenamină ; Folcodină

20 mg, 2 mg, 5 mg

Tixylix cough and Cold

Sirop Orală

Marea Britanie


Folcodină

4mg

Tixylix Dry cough


Marea Britanie

Pinewood Laboratories Limited, Ballymacarbry, Clonmel, Co Tipperary, Ireland

folcodină

5 mg

Pholcodine Cough Linctus

Sirop Orală

Marea Britanie

Pinewood Laboratories Limited, Ballymacarbry, Clonmel, Co Tipperary, Ireland

folcodină

10 mg

Strong Pholcodine Linctus BP


19




Concentraţia


Forma farmaceutică


Marea Britanie

Sterling Pharmaceuticals Limited, 288 Upper Balsall Heath Road, Birmingham, B12 9DR, United Kingdom

folcodină

5 mg

Pholcodine Linctus BP.


Marea Britanie

Sterling Pharmaceuticals Limited, 288 Upper Balsall Heath Road, Birmingham, B12 9DR, United Kingdom

folcodină

10 mg

Strong Pholcodine Linctus BP.


Marea Britanie

The Boots company PLC, 1 Thane Road West, Nottingham, NG2 3AA United Kingdom

diphenhydramine Chloride ; Folcodină

12.5 mg 3.75 mg

Boots cough relief for Adults Liquid


Marea Britanie


diphenhydramine Chloride ; Folcodină

12.5 mg, 1.5 mg

Boots cough relief for Children Syrup


Marea Britanie


Folcodină

2 mg

Boots Dry Cough Syrup 6 years+

Sirop Orală

20




Concentraţia


Forma farmaceutică


Marea Britanie


Paracetamol, Pseudoefedrină Hydrochloride, Folcodină

3.333 %w/v, 0.2% w/v, 0.033 % w/v

Boots Night cough relief oral solution


Marea Britanie


Paracetamol ; Clorhidrat de pseudoefedrină ; Folcodină

3.333 %w/v, 0.2% w/v 0.033 % w/v

Boots Day cold and Flu relief oral solution


Marea Britanie


Paracetamol ; Clorhidrat de pseudoefedrină ; Clorhidrat de difenhidramină ; Folcodină

3.333 %w/v, 0.2% w/v, 0.083% w/v, 0.033 % w/v

Boots Pharmacy cold and Flu night liquid


Marea Britanie


Folcodină ; Paracetamol ; Pseudoefedrină Hydrochloride

5 mg 500mg 30mg

Boots Pharmacy cold and Flu Day capsules

Capsulă Orală

Marea Britanie


Folcodină ; Paracetamol ; Diphenhydramine Pseudoefedrină Hydrochloride

5 mg, 500mg, 12.5mg 30mg

Boots Pharmacy Cold and Flu Night Capsules

Capsulă Orală

21




Concentraţia


Forma farmaceutică


Marea Britanie


folcodină

0.1% w/w

Boots Pholcodine Linctus BP


Marea Britanie


Folcodină; Paracetamol; diphenhydramine hydrochloride; Pseudoefedrină hydrochloride

5mg 500mg 12.5mg 30mg

Boots Pharmacy Cold and Flu 24 Hour Capsules (Nb this is a pack containing a combination of Day and Night capsules)

Capsulă Orală

Marea Britanie

Thornton & Ross Limited, Linthwaite, Huddersfield, West Yorkshire, HD7 5QH United Kingdom

Folcodină ; Clorhidrat de efedrină ; Maleat de clorfenamină

5mg, 8mg, 2mg

Cofsed Linctus

Lichid oral Orală

Marea Britanie


Folcodină ; Clorhidrat de efedrină ; Maleat de clorfenamină

2mg, 4mg, 1mg

Cofsed Paediatric Linctus

Lichid oral Orală

22




Concentraţia


Forma farmaceutică


Marea Britanie


folcodină

5mg

Care Pholcodine 5mg/5ml Oral solution

Lichid oral Orală

Marea Britanie


folcodină

2mg Galenphol Paediatric Linctus oral liquid 2.0 mg/5ml

Lichid oral Orală

Marea Britanie


folcodină

10mg

Galenphol Strong Linctus


Marea Britanie


folcodină

5 mg

Covonia Dry cough sugar free formula

Lichid oral Orală

Marea Britanie

Wise Pharmaceuticals Limited, 7 Oxford Street, Manchester, M1 4PB, United Kingdom

folcodină

5 mg



23

24




Concentraţia


Forma farmaceutică


Marea Britanie

Wise Pharmaceuticals Limited, 7 Oxford Street, Manchester, M1 4PB, United Kingdom

folcodină

10 mg

Strong Pholcodine Linctus


Anexa II

Concluzii ştiinţifice şi motive pentru menţinerea autorizaţiilor de punere pe piaţă prezentate de către EMA

25

Concluzii ştiinţifice Rezumat general al evaluării ştiinţifice a produselor ce conţin folcodină (vezi anexa I) Informaţii de bază Folcodina este un opioid cu acţiune antitusivă prin inhibarea centrilor nervoşi cerebrali, utilizat pentru tratarea simptomelor tusei şi răcelii la copii şi adulţi. Primele studii clinice privind eficacitatea folcodinei ca agent antitusiv datează din 1950. Folcodina este comercializată de zeci de ani în Uniunea Europeană, unde există în prezent autorizaţii de punere pe piaţă în Belgia, Franţa, Irlanda, Lituania, Luxemburg, Malta, Slovenia, Spania şi Regatul Unit şi unde este eliberată fie pe bază de reţetă, fie ca medicament eliberat şi fără prescripţie medicală. La 28 ianuarie 2011, Franţa a înaintat o sesizare în temeiul articolului 31 din Directiva 2001/83/CE, astfel cum a fost modificată. S-a solicitat avizul Comitetului pentru produse medicamentoase de uz uman (CHMP) cu privire la păstrarea, modificarea, suspendarea sau retragerea de pe piaţă a autorizaţiilor de punere pe piaţă pentru produsele medicamentoase care conţin folcodină. Preocupările Agenţiei Franceze a Medicamentelor au fost determinate de riscul potenţial ca folcodina să conducă la o sensibilizare alergică produsă de imunoglobulina IgE la agenţii de blocare neuromusculară (NMBA). Literatura de specialitate publicată sugerează o legătură între consumul de folcodină şi sensibilizarea încrucişată la agenţii de blocare NMBA, ceea ce are ca rezultat apariţia unor reacţii anafilactice în timpul intervenţiilor chirurgicale. Datele publicate se referă în principal la Norvegia şi Suedia, unde folcodina nu mai este comercializată. În Franţa, datele din rapoartele spontane sugerează o creştere cu 25% a numărului de şocuri anafilactice la agenţii de blocare NMBA în perioada 2008/2009, în comparaţie cu perioada 2003/2004. Acest lucru coincide cu o creştere cu 9% a consumului de produse ce conţin folcodină în Franţa, pe durata cuprinsă între cele două perioade. Prin urmare, Agenţia Franceză a Medicamentelor a modificat statutul de prescriere a medicamentelor ce conţin folcodină la eliberare numai pe bază de reţetă şi a înaintat această sesizare. Dezbaterea ştiinţifică Produsele ce conţin folcodină au fost utilizate pe larg de-a lungul câtorva decenii, ceea ce a permis colectarea unor date de siguranţă relevante. Majoritatea efectelor adverse raportate în studiile clinice, în literatura de specialitate şi din experienţa ulterioară comercializării constau în afecţiuni gastrointestinale şi psihiatrice, care reprezintă efecte adverse cunoscute şi raportate în mod obişnuit în ceea ce priveşte opioidele. Datele existente par să indice faptul că folcodina este cel puţin la fel de sigură ca şi codeina, cu avantajul că nu are acelaşi potenţial de inducere a dependenţei ca aceasta din urmă. În ultimii ani, în urma observaţiilor din Norvegia, o echipă de cercetători a emis ipoteza că un consum ridicat de amestecuri antitusive în aceste ţări a fost asociat cu prevalenţa crescută a anticorpilor IgE la folcodină, morfină şi suxametoniu şi, în cele din urmă, cu o incidenţă mai mare a reacţiilor anafilactice mediate de anticorpii IgE la agenţii de blocare neuromusculară (NMBA)1,2. Pe baza testelor imunologice ce determină prevalenţa anticorpilor faţă de aceste substanţe active la diferite populaţii, precum şi a ratelor de raportare a şocului anafilactic cauzat de agenţii NMBA în timpul anesteziei, cercetătorii au conchis că retragerea folcodinei de pe piaţa din Norvegia a redus în mod semnificativ nivelurile IgE şi ale anticorpilor IgE faţă de folcodină într-o perioadă de 1-2 ani, iar după o perioadă de 3 ani a redus frecvenţa şocului anafilactic suspectat de a fi fost provocat de NMBA. Datele din Suedia, unde folcodina nu mai este comercializată din anii 1980, indică, la fel ca şi în Norvegia, faptul că nivelul sensibilizării mediate de IgE la folcodină a scăzut de-a lungul timpului, în paralel cu descreşterea numărului de cazuri de şoc anafilactic legat de NMBA3.

1 Johansson SGO et al. National pholcodine consumption and the prevalence of IgE-sensitisation; a multicenter study (Consumul naţional de folcodină şi prevalenţa sensibilizării mediate de IgE; un studiu multicentric). Allergy 2010 Apr; 65 (4): 498-502. 2 Florvaag E, Johansson SGO, Irgens Å, de Pater GH. IgE-sensitisation to the cough suppressant pholcodine and the effects of its withdrawal from the Norwegian market (Sensibilizarea mediată de IgE la folcodină ca antitusiv şi efectele retragerii produsului de pe piaţa norvegiană). Allergy 2011; 66: 955–960. 3 Johansson SGO et al. Pholcodine caused anaphylaxis in Sweden 30 years ago (Folcodina a produs şoc anafilactic în Suedia acum 30 de ani). Allergy 2009; 64: 820-821.

26

Dovezile în sprijinul acestei ipoteze derivă din studiile ecologice efectuate de o singură echipă de cercetare pe baza raportărilor spontane privind reacţiile adverse la agenţii de blocare NMBA. În timp ce datele din Suedia şi Norvegia par a fi compatibile, alţi factori pot explica aceste observaţii. În ultimii ani, reţeaua norvegiană privind şocul anafilactic apărut sub anestezia generală, care colectează aceste raportări, a fost supusă unei promovări mai puţin intense şi, prin urmare, este posibil ca numărul redus al raportărilor să nu reflecte în mod real o incidenţă mai mică a acestor cazuri. S-a observat de asemenea că, în Norvegia, deşi există un număr mai mic de raportări privind şocul anafilactic de când folcodina a fost retrasă de pe piaţă, severitatea reacţiilor raportate nu s-a schimbat. Reacţiile din clasa II şi III încă reprezintă majoritatea cazurilor raportate, la fel ca atunci când folcodina era încă comercializată. În Suedia, absenţa, din 1990, a oricărui raport privind reacţia anafilactică mediată de IgE la agenţii de blocare NMBA ridică întrebări suplimentare privind exactitatea datelor deoarece, independent de utilizarea folcodinei, încă este de aşteptat ca agenţii de blocare NMBA să provoace reacţii anafilactice, iar datele din Suedia nu par să reflecte acest procent de fond aşteptat. În ţările cu populaţie redusă, cum sunt Norvegia (4,8 milioane) şi Suedia (9,3 milioane), factori echivoci, cum ar fi modificările procedurilor de anestezie, tipul de produs utilizat în anestezie, precum şi utilizarea agenţilor de blocare NMBA în general ar putea juca un rol în explicarea acestor rezultate. Chiar dacă s-ar presupune că există o oarecare plauzibilitate biologică pentru sensibilizarea la folcodină şi că acele cazuri raportate spontan reflectă prevalenţa reală a reacţiilor anafilactice apărute în timpul intervenţiilor chirurgicale, există o mare varietate de alţi agenţi care ar mai putea să determine acest lucru. Dacă şi alte substanţe care conţin ioni de amoniu cuaternar au capacitatea de a induce sensibilizarea încrucişată la agenţii de blocare NMBA şi dacă aceste substanţe pot fi găsite în numeroase produse casnice, trebuie pusă sub semnul întrebării specificitatea IgE la folcodină. Acest lucru poate explica motivul pentru care datele din ţări precum SUA sau Ţările de Jos nu sunt compatibile cu ipoteza despre folcodină: în aceste ţări nu se comercializează folcodina şi totuşi prevalenţa IgE la folcodină şi morfină este mare. În final, chiar dacă prevalenţa sensibilizării este mare, relevanţa clinică a acestor rezultate trebuie pusă sub semnul întrebării. Un alt aspect ce trebuie luat în considerare este faptul că reacţiile anafilactice la folcodina însăşi par să fie rare. Au fost descrise foarte puţine cazuri referitoare la o substanţă care a fost utilizată pe larg timp de decenii şi care este disponibilă în unele ţări chiar şi fără prescripţie medicală. Comitetul pentru produse medicamentoase de uz uman (CHMP) a consultat un grup de experţi ad-hoc, compus mai ales din specialişti imunologi şi anestezişti, pentru a oferi consultanţă în acest domeniu. Grupul a avut păreri divergente despre forţa dovezilor privind asocierea dintre expunerea la folcodină şi reacţiile alergice la agenţii de blocare NMBA, deşi au fost de acord că această problemă necesită investigaţii suplimentare. Majoritatea experţilor a considerat că, deşi sensibilizarea la folcodină şi dezvoltarea unor reacţii alergice la agenţii de blocare NMBA este o posibilitate, dovezile existente sunt slabe, mai ales din cauza neconcordanţelor şi a distorsiunilor metodologice. Pentru a susţine această opinie, unii experţi au făcut referire la datele din SUA, arătând că există o sensibilizare chiar şi în absenţa consumului de folcodină, ceea ce întăreşte părerea conform căreia şi alte substanţe pot determina acest fel de sensibilizare încrucişată. Alţi experţi au pus sub semnul întrebării specificitatea testelor utilizate de către echipa de cercetare norvegiană pentru a detecta sensibilitatea mediată de IgE la folcodină, au menţionat lipsa unui criteriu de includere riguros pentru şocul anafilactic (de exemplu, permiţând includerea cazurilor care au suferit o vindecare spontană sau o manifestare "blândă") în cadrul investigaţiilor şi, de asemenea, au menţionat utilizarea unor evenimente adverse raportate spontan pentru a determina incidenţa şocului anafilactic legat de agenţii de blocare NMBA. Au fost exprimate păreri divergente cu privire la tăria dovezilor epidemiologice, pe baza experienţei

27

cazurilor norvegiene şi suedeze şi a quasi-experimentului ce a rezultat din întreruperea comercializării medicamentului în cele două ţări în perioade diferite, precum şi la plauzibilitatea biologică a ipotezei. De asemenea, experţii au considerat că decizia de a utiliza un agent de blocare NMBA se bazează pe necesitatea clinică şi nu poate fi evitată, indiferent de istoricul utilizării folcodinei. Prin urmare, în prezent nu se efectuează o investigare a expunerii la folcodină înainte de anestezie şi probabil că ar fi un proces complicat, deoarece majoritatea pacienţilor fie nu ştiu, fie nu-şi amintesc să o fi luat. În situaţii reale, când specialiştii nu pot să ia acest factor în considerare în practica clinică, investigarea expunerii la folcodină pentru fiecare pacient înainte de anestezie nu este privită ca fiind folositoare, deoarece ea nu va schimba practica de anesteziere. Există un mare număr de studii de specialitate ce demonstrează existenţa proprietăţilor opioidelor de suprimare a tusei prin inhibarea centrilor nervoşi cerebrali, iar folcodina în sine a fost utilizată cu această indicaţie încă din anii 1950. Fiind un produs vechi, metodologia utilizată în cele mai multe studii privind eficacitatea tratamentului cu folcodină ar putea fi considerată deficientă din punct de vedere al standardelor moderne. Majoritatea studiilor nu au fost controlate corespunzător, fie cu medicaţie activă, fie cu placebo, iar unele studii au fost efectuate utilizând combinaţii de produse, ceea ce face dificilă izolarea şi determinarea eficacităţii unui singur component, cum ar fi folcodina. Nu s-a efectuat niciun studiu privind efectele pe termen lung ale folcodinei. Totuşi, datele existente sunt consecvente şi susţin eficacitatea folcodinei în tratamentul tusei acute neproductive. Studiul cel mai recent efectuat de Zambon şi publicat în 2006, care compară folcodina cu dextrometorfanul într-un model aleatoriu şi orb, a arătat că aceste medicamente au o eficacitate similară în reducerea frecvenţei tusei din timpul zilei şi al nopţii la pacienţii adulţi care suferă de tuse acută neproductivă. Acest studiu are limitări, cum ar fi lipsa grupului martor placebo şi natura nevalidată şi subiectivă a rezultatelor (frecvenţa şi intensitatea tusei), dar s-a observat un efect într-o etapă incipientă a tratamentului. Rezultatele susţin eficacitatea folcodinei în tratamentul tusei acute neproductive. Concluzii şi recomandări Luând în considerare toate aspectele de mai sus, CHMP a concluzionat că dovezile privind existenţa unei legături între folcodină şi şocul anafilactic legat de agenţii de blocare NMBA sunt conjuncturale, nu sunt în totalitate consecvente şi nu susţin concluzia că există un risc semnificativ de sensibilizare încrucişată la agenţii de blocare NMBA şi de producere ulterioară a şocului anafilactic în timpul intervenţiei chirurgicale. Este necesară obţinerea unor date suplimentare pentru a clarifica posibilitatea unei asocieri între utilizarea folcodinei şi şocul anafilactic legat de agenţii de blocare NMBA. Prin urmare, comitetul a concluzionat că, pe baza informaţiilor disponibile în prezent, beneficiile folcodinei în tratamentul tusei neproductive sunt mai mari decât riscurile asociate şi că raportul beneficiu - risc al produselor ce conţin folcodină în tratamentul tusei neproductive este pozitiv în condiţii normale de utilizare. Prin urmare, comitetul a recomandat menţinerea autorizaţiei de punere pe piaţă pentru produsele ce conţin folcodină. Totuşi, Comitetul a considerat că posibilitatea unei asocieri între utilizarea folcodinei şi şocul anafilactic legat de agenţii de blocare NMBA necesită investigaţii suplimentare. În acest scop, deţinătorii autorizaţiei de punere pe piaţă vor efectua un studiu de caz controlat, după cum este descris în anexa III a acestui aviz. Proiectul de protocol de studiu trebuie înaintat CHMP spre aprobare în termen de 3 luni de la decizia Comisiei. Întrucât, în cadrul procedurii, - CHMP a evaluat deja dovezile disponibile în prezent de la statele membre pe acest subiect şi a reuşit să identifice neajunsurile acestora în timpul evaluării;

28

- propunerile preliminare pentru protocolul de studiu înaintate de diferiţi DAPP au fost deja analizate de CHMP în timpul acestei proceduri de sesizare, Comitetul consideră că este importantă coordonarea analizei protocolului studiului de caz controlat pentru a asigura că studiile sunt potrivite pentru a genera datele necesare pentru evaluarea unei posibile asocieri între utilizarea folcodinei şi reacţiile anafilactice la agenţii de blocare NMBA.

29

Motive pentru menţinerea autorizaţiilor de punere pe piaţă Comitetul a analizat datele existente referitoare la siguranţa şi eficacitatea folcodinei, mai ales datele ce susţin legătura dintre utilizarea folcodinei şi apariţia şocului anafilactic legat de agenţii de blocare NMBA. Comitetul a considerat că dovezile privind existenţa unei asocieri între utilizarea folcodinei şi apariţia şocului anafilactic legat de agenţii de blocare NMBA sunt conjuncturale, nu sunt în totalitate consecvente şi, deci, nu susţin concluzia că există un risc semnificativ de sensibilizare încrucişată la agenţii de blocare NMBA şi de producere ulterioară a şocului anafilactic în timpul intervenţiei chirurgicale. De asemenea, comitetul a considerat că datele provenite din testele clinice şi cele obţinute din utilizarea pe larg în perioada ulterioară punerii pe piaţă au demonstrat eficacitatea folcodinei în tratarea tusei neproductive. Prin urmare, comitetul a concluzionat că, pe baza informaţiilor disponibile în prezent, raportul beneficiu-risc al produselor ce conţin folcodină în tratarea tusei neproductive este pozitiv în condiţii normale de utilizare. Comitetul a recomandat menţinerea autorizaţiilor de punere pe piaţă pentru produsele medicamentoase la care se face referire în anexa I. Condiţiile ce afectează autorizaţiile de punere pe piaţă sunt expuse în anexa III.

30

ANEXA III

Condiţiile autorizaţiei de punere pe piaţă

31

32

Autorităţile naţionale competente, coordonate de statul membru de referinţă, dacă este cazul, se vor asigura că deţinătorii autorizaţiei de punere pe piaţă îndeplinesc următoarele condiţii: Se va efectua un studiu de caz controlat pentru investigarea suplimentară a unei posibile asocieri între utilizarea folcodinei şi reacţiile anafilactice la agenţii de blocare NMBA. Un proiect de protocol trebuie înaintat CHMP spre evaluare şi aprobare în termen de 3 luni de la decizia Comisiei. Raportul final al studiului trebuie înaintat autorităţilor naţionale competente până în decembrie 2016.

anexa i lista cu denumirile comerciale, forma(ele...

Documents