anexa i lista cu denumirile comerciale, forma farmaceutică...

35
Anexa I Lista cu denumirile comerciale, forma farmaceutică, concentraţiile, calea de administrare a medicamentelor, Deţinătorii autorizaţiei de punere pe piaţă în Statele Membre 1

Upload: others

Post on 13-Sep-2019

3 views

Category:

Documents


0 download

TRANSCRIPT

Page 1: Anexa I Lista cu denumirile comerciale, forma farmaceutică ...ec.europa.eu/health/documents/community-register/2015/20150605131936/... · divergențelor dintre informațiile referitoare

Anexa I

Lista cu denumirile comerciale, forma farmaceutică, concentraţiile, calea de administrare a medicamentelor, Deţinătorii autorizaţiei de punere pe piaţă

în Statele Membre

1

Page 2: Anexa I Lista cu denumirile comerciale, forma farmaceutică ...ec.europa.eu/health/documents/community-register/2015/20150605131936/... · divergențelor dintre informațiile referitoare

Statul Membru (în SEE)

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă

Numele inventat Concentraţia Forma farmaceutică Calea de administrare

Austria

MERCK Gesellschaft mbH Zimbagasse 5 1147 Wien Austria

Dancor 10 mg - Tabletten

10 mg comprimat administrare orală

Austria

MERCK Gesellschaft mbH Zimbagasse 5 1147 Wien Austria

Dancor 20 mg – Tabletten

20 mg comprimat administrare orală

Danemarca

Sanofi-Aventis Denmark A/S Slotsmarken 13 DK-2970 Hørsholm Denmark

ANGICOR 10 mg comprimat administrare orală

Danemarca

Sanofi-Aventis Denmark A/S Slotsmarken 13 DK-2970 Hørsholm Denmark

ANGICOR 20 mg comprimat administrare orală

Franţa

Sanofi-Aventis France 1-13 boulevard Romain Rolland 75014 Paris France

IKOREL 10 mg comprimat divizibil administrare orală

Franţa

Sanofi-Aventis France 1-13 boulevard Romain Rolland 75014 Paris France

IKOREL 20 mg comprimat administrare orală

Franţa

Sanofi-Aventis France 1-13 boulevard Romain Rolland 75014 Paris France

NICORANDIL ZENTIVA 10 mg comprimat divizibil administrare orală

2

Page 3: Anexa I Lista cu denumirile comerciale, forma farmaceutică ...ec.europa.eu/health/documents/community-register/2015/20150605131936/... · divergențelor dintre informațiile referitoare

Statul Membru (în SEE)

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă

Numele inventat Concentraţia Forma farmaceutică Calea de administrare

Franţa

Sanofi-Aventis France 1-13 boulevard Romain Rolland 75014 Paris France

NICORANDIL ZENTIVA 20 mg comprimat administrare orală

Franţa

Merck Santé 37,Rue Saint-Romain 69379 Lyon Cedex 08 France

Adancor 10 mg comprimat divizibil administrare orală

Franţa

Merck Santé 37,Rue Saint-Romain 69379 Lyon Cedex 08 France

Adancor 20 mg comprimat administrare orală

Irlanda Sanofi-Aventis Ireland L Ltd., T/A SANOFI Citywest Business Campus Dublin 24 Ireland

IKOREL 10 mg comprimat administrare orală

Irlanda Sanofi-Aventis Ireland L Ltd., T/A SANOFI Citywest Business Campus Dublin 24 Ireland

IKOREL 20 mg comprimat administrare orală

Olanda Sanofi-Aventis Netherlands B.V. Kampenringweg 45 D-E Gouda Netherlands

IKOREL 10mg 10 mg comprimat administrare orală

Portugalia

Merck, S.A. Edifício DUO Miraflores Alameda Fernão Lopes, nº 12 - 4º B, 1495-190 Algés Portugal

Dancor 10 mg comprimat administrare orală

3

Page 4: Anexa I Lista cu denumirile comerciale, forma farmaceutică ...ec.europa.eu/health/documents/community-register/2015/20150605131936/... · divergențelor dintre informațiile referitoare

Statul Membru (în SEE)

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă

Numele inventat Concentraţia Forma farmaceutică Calea de administrare

Portugalia

Merck, S.A. Edifício DUO Miraflores Alameda Fernão Lopes, nº 12 - 4º B, 1495-190 Algés Portugal

Dancor 20 mg comprimat administrare orală

Marea Britanie

Aventis Pharma Limited One Onslow Street Guildford Surrey GU1 4YS UK

IKOREL 10 mg comprimat administrare orală

Marea Britanie

Aventis Pharma Limited One Onslow Street Guildford Surrey GU1 4YS UK

IKOREL 20 mg comprimat administrare orală

4

Page 5: Anexa I Lista cu denumirile comerciale, forma farmaceutică ...ec.europa.eu/health/documents/community-register/2015/20150605131936/... · divergențelor dintre informațiile referitoare

Anexa II

Concluzii științifice și motivele modificării termenilor autorizației de introducere pe piață

5

Page 6: Anexa I Lista cu denumirile comerciale, forma farmaceutică ...ec.europa.eu/health/documents/community-register/2015/20150605131936/... · divergențelor dintre informațiile referitoare

Concluzii științifice Rezumat general al evaluării științifice pentru Ikorel și denumirile asociate și pentru Dancor și denumirile asociate (vezi Anexa I)

Nicorandilul este un vasodilatator utilizat pentru tratarea anginei pectorale. Nicorandilul prezintă un mecanism de acțiune dublu care duce la relaxarea mușchiului neted vascular. O acțiune de deschidere a canalelor de potasiu determină vasodilatația arterială, reducând astfel postsarcinacardiacă, în timp ce componenta nitrat determină relaxarea venelor și scăderea presarciniicardiace. Nicorandilul are un efect direct asupra arterelor coronare, fără a determina apariția fenomenului de furt coronarian. În ansamblu, acțiunea îmbunătățește fluxul sangvin către zonele poststenotice și restabilește echilibrul între nevoile de oxigen ale miocardului. Medicamentele Ikorel și Dancor sunt înregistrate și comercializate în următoarele state membre ale UE: Austria, Danemarca, Franța, Irlanda, Țările de Jos, Portugalia și Regatul Unit. Acestea sunt disponibile în UE și sub alte denumiri comerciale: Adancor, Angicor și Nicorandil Zentiva. Nicorandilul a fost sintetizat și dezvoltat de Chugai Pharmaceutical Co., Ltd în 1975 ca medicament pentru producerea vasodilatației coronariene.

Din cauza deciziilor naționale divergente care au fost adoptate de statele membre în legătură cu autorizarea Ikorel și denumirile asociate și Dancor și denumirile asociate, aceste produse au fost incluse în lista produselor pentru armonizarea Rezumatului caracteristicilor produsului (RCP), solicitată de Grupul de coordonare pentru procedura de recunoaștere reciprocă și procedura descentralizată – Medicamente de uz uman (CMDh). Comisia Europeană a transmis secretariatului Agenției Europene pentru Medicamente/Comitetului pentru medicamente de uz uman (EMA/CHMP) o sesizare oficială în temeiul articolului 30 din Directiva 2001/83/CE în vederea soluționării divergențelor dintre informațiile referitoare la produs autorizate pe plan național pentru produsele menționate mai sus și, prin urmare, a armonizării lor pe întreg teritoriul Uniunii Europene.

Au avut loc reuniuni premergătoare procedurii de sesizare între EMA și titularii autorizațiilor de introducere pe piață. CHMP a formulat o listă de întrebări pentru titularul autorizației de introducere pe piață, semnalând punctele divergente din rezumatele caracteristicilor produselor. Au fost analizate și reformulate mai multe puncte din rezumatul caracteristicilor produsului. În continuare, sunt prezentate pe scurt principalele aspecte discutate referitoare la armonizarea diferitelor puncte din RCP.

Punctul 4.1 – Indicații terapeutice

i. Angină pectorală

Nicorandilul are două efecte farmacologice: activarea canalelor de potasiu rectificatoare spre interior sensibile la ATP și (în mod asemănător nitroglicerinei) creșterea producției de oxid nitric. Efectul net constă în reducerea preîncărcării și postîncărcării ventriculare.

Eficacitatea în programul clinic s-a bazat pe măsurarea frecvenței atacurilor la testele de efort sub tratament antianginos. Criteriul obiectiv principal al eficacității a fost capacitatea de efort fizic raportată în funcție de timpul până la debutul episodului de angină pectorală, durata totală a efortului și timpul până la apariția subdenivelării cu 1 mm a segmentului ST. Pe lângă proprietățile antianginoase, se consideră că nicorandilul are și proprietăți cardioprotectoare.

Mai multe studii clinice 1,2,3,4 la pacienți cu angină pectorală au demonstrat că tratamentul cu nicorandil în doze de 10 și 20 mg de două ori pe zi prelungește timpul până la debutul ischemiei în timpul efortului și durata totală a efortului.

1 Hughes LO, Rose EL, Lahiri A, et al. Comparison of nicorandil and atenolol in stable angina pectoris. Am J Cardiol. 1990; 66(7):679-82.

2 Meeter K, Kelder JC, Tijssen JG, et al. Efficacy of nicorandil versus propranolol in mild stable angina pectoris of effort: a long-term, double-blind, randomized study. J Cardiovasc Pharmacol 1992;20(Suppl 3):S59-66.

6

Page 7: Anexa I Lista cu denumirile comerciale, forma farmaceutică ...ec.europa.eu/health/documents/community-register/2015/20150605131936/... · divergențelor dintre informațiile referitoare

Activitatea antiischemică a nicorandilului pare a fi comparabilă cu cea a diltiazemului, nifedipinei, nitraților și propranololului.

Timpul de înjumătățire de 6 până la 8 ore permite dozarea de două ori pe zi, iar dozele zilnice totale cuprinse între 10 și 40 mg au fost eficace la pacienții cu angină pectorală cronică stabilă.

În general, nicorandilul prezintă o eficacitate moderată în îmbunătățirea capacității de efort față de placebo și pare a fi comparabil cu alte terapii antianginoase.

Ghidurile actuale ale Societății europene de cardiologie (ESC) pentru abordarea clinică a anginei pectorale stabile5 din 2013 oferă următoarele recomandări pentru utilizarea nicorandilului în terapia farmacologică pentru ameliorarea simptomelor și/sau reducerea ischemiei la pacienții cu angină pectorală stabilă:

• În cazul intoleranței la beta-blocante sau al eficacității scăzute a monoterapiei cu blocante ale canalelor de calciu (BCC): se utilizează nitrați cu acțiune de lungă durată sau nicorandil (clasa I, nivel de evidență C).

• Dacă monoterapia cu BCC sau terapia combinată (BCC în asociere cu beta-blocant) este ineficientă, se înlocuiește BCC cu un nitrat cu acțiune de lungă durată sau nicorandil. Este necesară atenție pentru a se evita toleranța la nitrați (clasa IIb, nivel de evidență C).

Ținând cont de cele de mai sus, CHMP a fost de părere că, pentru tratamentul anginei pectorale stabile simptomatice, nicorandilul trebuie avut în vedere ca tratament de linia a doua. Indicația propusă trebuie revizuită după cum urmează:

<Nume inventat> este indicat la adulți pentru tratamentul simptomatic al pacienților cu angină pectorală stabilă care nu sunt controlați în mod adecvat sau cărora le sunt contraindicate sau care prezintă intoleranță la terapiile de primă intenție împotriva anginei pectorale (cum ar fi beta-blocante și/sau antagoniști de calciu).

ii. Prevenirea evenimentelor cardiovasculare la pacienții cu boală coronariană stabilă

Eficacitatea nicorandilului asupra riscului cardiovascular la pacienții cu angină pectorală stabilă se bazează, în principal, pe studiul pivot IONA6 și pe studiul de susținere Nishimura7 (2009), care au cuprins un număr prea mic de pacienți pentru a evalua în mod adecvat eficacitatea criteriilor finale de evaluare morbiditate-mortalitate. Alte studii nu au cuprins pacienți cu angină pectorală stabilă și, prin urmare, nu sunt relevante pentru a evalua eficacitatea medicamentului pentru tratamentul anginei pectorale.

IONA este singurul studiu care a demonstrat un efect benefic al nicorandilului asociat cu terapia antianginoasă standard în prevenirea evenimentelor cardiovasculare la pacienții cu angină pectorală stabilă. Cu toate acestea, criteriul final primar de evaluare este slab, întrucât include criteriul „reducerea spitalizării” care este un criteriu subiectiv pentru prevenirea afecțiunilor cardiovasculare la pacienții cu boală coronariană asociată cu angină pectorală. În plus, asocierea de 3 criterii eterogene ale acestui criteriu final primar de evaluare, deces de cauză cardiovasculară, infarct miocardic și spitalizare, este determinată, în principal, de reducerea spitalizării cu nivelul de

3 Guermonprez JL, Blin P, Peterlongo F. A double-blind comparison of the long-term efficacy of a potassium channel opener and a calcium antagonist in stable angina pectoris. Eur Heart J. 1993;14 Suppl B:30-4.

4 Ulvenstam G, Diderholm E, Frithz G, et al. Antianginal and anti-ischemic efficacy of nicorandil compared with nifedipine in patients with angina pectoris and coronary heart disease: a double-blind, randomized, multicenter study. J Cardiovasc Pharmacol 1992;20(Suppl 3):S67-73.

5 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease European Heart Journal (2013) 34, 2949–3003

6 The IONA Study group: Effect of nicorandil on coronary events in patients with stable angina: the Impact Of Nicorandil in angina (IONA) randomized trial. Lancet 2002;359: 1269-1275

7 Nishimura M, Tokoro T, Nishida M, et al. Oral nicorandil to reduce cardiac death after coronary revascularization in hemodialysis patients: a randomized trial. Am J Kidney Dis. 2009 Aug;54(2):307-17

7

Page 8: Anexa I Lista cu denumirile comerciale, forma farmaceutică ...ec.europa.eu/health/documents/community-register/2015/20150605131936/... · divergențelor dintre informațiile referitoare

semnificație marginal (p=0,014). În plus, criteriul compus final de evaluare secundar, deces de cauză cardiovasculară și infarct miocardic, nu atinge semnificația

statistică și, prin urmare, confirmă slăbiciunea și lipsa de relevanță a criteriului final primar de evaluare. În plus, acest studiu este limitat de populația participantă cu revascularizare scăzută.

Studiul IONA a fost realizat pe vremea când standardul de îngrijire pentru tratarea pacienților cu boală coronariană era diferit de cel actual în ceea ce privește revascularizarea, strategiile antianginoase etc. și nu permite formularea unei concluzii cu privire la prevenirea evenimentelor cardiovasculare pentru pacienții cu boală coronariană asociată cu angină pectorală.

Datele disponibile privind prevenirea afecțiunilor cardiovasculare pot sugera un efect favorabil al nicorandilului în reducerea riscului cardiovascular, în special printr-o reducere a spitalizării. Cu toate acestea, incertitudinile importante privind acest efect de prevenire nu permit emiterea vreunei recomandări și nu pot susține această indicație. În plus, evenimentele adverse observate în cadrul experienței ulterioare introducerii pe piață depășesc beneficiul marginal în prevenirea evenimentelor cardiovasculare la pacienții cu angină pectorală stabilă. Prin urmare, CHMP a considerat că această indicație nu este susținută din cauza lipsei de date adecvate.

Cu toate că studiul IONA nu oferă o susținere adecvată pentru indicația prevenire, totalitatea datelor, inclusiv cele din studiul IONA, oferă o bună susținere pentru noua indicație simptomatică propusă mai sus.

Prin urmare, CHMP a considerat că indicația prevenirea afecțiunilor cardiovasculare nu mai este susținută.

Secțiunea 4.2 – Doze și mod de administrare

Cele mai multe studii au fost realizate folosind 10 mg de două ori pe zi, iar apoi 20 mg de două ori pe zi. Astfel, criteriile finale de evaluare au fost analizate pentru doza de 20 mg de două ori pe zi.

Unul dintre studii, realizat de Meany și colegii8 (1989), pe 46 de pacienți, a comparat dozele de nicorandil de 10 mg de două ori pe zi și de 20 mg de două ori pe zi cu placebo. În studiul respectiv, doza de nicorandil de 10 mg de două ori pe zi a fost la fel de eficace ca doza de 20 mg de două ori pe zi în creșterea perioadei până la debutul episodului de angină pectorală și în reducerea timpului până la apariția subdenivelării cu 1 mm a segmentului ST. Nicorandil 20 mg a fost mai eficace în reducerea tensiunii arteriale sistolice de repaus și în creșterea capacității totale de efort (55 % față de 94 %). Având în vedere numărul redus de pacienți participanți la acest studiu, nu a putut fi formulată o concluzie privind eficacitatea dozei de 10 mg de două ori pe zi față de doza de 20 mg de două ori pe zi.

Totuși, riscul important identificat de ulcerații (gastrointestinale, cutanate, ale mucoaselor, genitale și oculare) și de perforații, fistulă și abces a fost recunoscut și monitorizat din 1997. Se pare că cele mai multe cazuri, pe lângă ulcerațiile gastrointestinale, au fost raportate la o doză mai mare de 20 mg/zi. Există o creștere importantă a evenimentelor adverse, cum ar fi ulcerații gastrointestinale, ulcerații cutanate, hemoragie gastrointestinală, care apar la doza de 40 mg pe zi. Numărul de pacienți tratați cu nicorandil în funcție de doză nu este disponibil; prin urmare, nu se cunoaște dacă o reducere a dozei ar face posibilă o reducere a ulcerației fără pierderea eficacității.

În concluzie, se pare că doza de 20 mg de două ori pe zi crește riscul de ulcerație și nu garantează utilizarea în siguranță pentru un tratament simptomatic. În consecință, întrucât niciunul dintre studiile realizate nu a demonstrat eficacitatea la doze mai mici de 20 mg de două ori pe zi și deoarece toxicitatea este dependentă de doză și apare la doza de 20 mg de două ori pe zi, din

8 Meany TB, Richardson P, Camm AJ, et al. Exercise capacity after single and twice-daily doses of nicorandil in chronic stable angina pectoris. Am J Cardiol. 1989;63(21):66J-70J.

8

Page 9: Anexa I Lista cu denumirile comerciale, forma farmaceutică ...ec.europa.eu/health/documents/community-register/2015/20150605131936/... · divergențelor dintre informațiile referitoare

motive de siguranță, indicația trebuie restrânsă la tratamentul de linia a doua în conformitate cu recomandarea de la punctul 4.1.

Riscul de ulcerații a fost stabilit în principal pe baza rapoartelor de siguranță primite în legătură cu produsul comercializat. Numărul evenimentelor a fost prezentat în funcție de diferitele doze zilnice în Raportul periodic actualizat privind siguranța anterior pentru nicorandil (perioada de raportare 1 martie 2010-28 februarie 2013).

În contextul ulcerațiilor, diagnosticarea timpurie a ulcerațiilor și întreruperea tratamentului cu nicorandil par să fie măsura cea mai adecvată care duce la vindecare și la recuperarea rapidă. La nivelul cunoștințelor actuale, diagnosticarea timpurie și identificarea tratamentului cu nicorandil drept cauză posibilă de apariție a ulcerației reprezintă cel mai bun mod de prevenire a unor ulcerații mai severe și de asigurare a recuperării. Informarea/educarea pentru obținerea de cunoștințe care să permită această diagnosticare reprezintă cea mai bună măsură de reducere la minimum a riscurilor identificată până în prezent.

Etapa unei evaluări retrospective ca parte a planului de farmacovigilență este o condiție necesară pentru o înțelegere aprofundată a factorilor care duc la apariția ulcerațiilor.

Pe lângă un studiu de siguranță în perioada postautorizare, titularii autorizațiilor de introducere pe piață au planificat deja un studiu retrospectiv bazat pe o cohortă de pacienți. Obiectivele acestuia constau în cuantificarea frecvenței ulcerațiilor la pacienții tratați cu nicorandil (inclusiv, dar fără a se limita la siturile gastrointestinal, cutanat, ocular, al mucoasei, anal; într-o singură locație sau în mai multe), precum și a producerii ulterioare de eroziuni, perforații, hemoragii, abcese, fistule și întârzieri în vindecarea plăgilor în condiții reale, împreună cu identificarea subgrupurilor de mare risc, a altor factori de risc și a evaluării efectului dozei și duratei.

Rezultatele acestui studiu de siguranță în perioada postautorizare sunt așteptate în T1 2015. Între timp, CHMP a recunoscut că, în contextul ulcerațiilor, diagnosticarea timpurie a ulcerațiilor și întreruperea tratamentului cu nicorandil par să fie cea mai adecvată măsură care duce la vindecare și la recuperarea rapidă.

În conformitate cu planul de management al riscurilor, evaluat separat în cadrul unei proceduri de repartizare a sarcinilor9, a fost deja planificată difuzarea, în toate statele membre, a unei comunicări directe către profesioniștii din domeniul sănătății care să evidențieze riscul de ulcerație. CHMP consideră că această comunicare directă către profesioniștii din domeniul sănătății trebuie să informeze, de asemenea, cu privire la principalele modificări ale informațiilor referitoare la produs ca urmare a rezultatului acestei proceduri de armonizare; acest lucru trebuie hotărât la nivel național de către fiecare autoritate competentă, în cazul în care se consideră necesar. Pentru consecvență, titularii autorizațiilor de introducere pe piață trebuie să furnizeze o comunicare directă comună către profesioniștii din domeniul sănătății, dacă autoritatea națională solicită acest lucru. Titularii autorizațiilor de introducere pe piață trebuie să evalueze impactul acestei comunicări directe către profesioniștii din domeniul sănătății după transmiterea sa.

CHMP a remarcat că doza zilnică la pacienții asiatici este sub cea definită pentru pacienții europeni. Planurile de dezvoltare european și asiatic au fost realizate independent la cele două populații diferite.

Astfel cum este menționat în ghidul ICH actual privind „Factorii etnici în acceptabilitatea datelor clinice străine (Ethnic factors in the acceptability of foreign clinical data)” din 1998, evaluarea farmacocineticii și farmacodinamicii și comparabilitatea acestora la nivelul celor mai relevante trei grupuri rasiale majore pentru regiunile ICH (asiatic, negru, caucazian) sunt esențiale pentru înregistrarea medicamentelor în regiunile ICH.

9 Procedure UK/H/xxx/WS147 due for finalisation at the end of May 2015 the earliest.

9

Page 10: Anexa I Lista cu denumirile comerciale, forma farmaceutică ...ec.europa.eu/health/documents/community-register/2015/20150605131936/... · divergențelor dintre informațiile referitoare

Utilizarea a cinci (5) mg nicorandil de două ori pe zi nu a reușit să demonstreze nicio îmbunătățire obiectivă a capacității de efort în comparație cu placebo. Superioritatea semnificativă din punct de vedere statistic a unei doze unice de 5 mg față de placebo nu a fost considerată ca fiind o dovadă relevantă pentru eficacitatea după administrarea repetată, întrucât a fost doar o administrare în doză unică, iar obiectivul studiului nu a fost acesta. Aceasta este în contrast cu schema de tratament din Japonia, unde doza de 5 mg de două ori pe zi este doza inițială recomandată.

Totuși, doza de 5 mg, deși este activă la pacienții japonezi, a demonstrat că induce modificări hemodinamice modeste. În plus, pe lângă diferența posibilă în răspuns între caucazieni și japonezi (în ceea ce privește greutatea), cele mai multe studii în baza cărora a fost determinată doza de 5 mg de două ori pe zi au fost protocoale deschise, necontrolate. De asemenea, studiile japoneze cu proiect dublu orb, randomizat, controlat au utilizat doze unice mai mari, și anume 10 sau 30 mg nicorandil.

În consecință, dozele de 10 și 20 mg de două ori pe zi au părut să ofere cel mai bun compromis între eficacitate și acceptabilitate clinică. Prin urmare, aceste doze au fost utilizate în toate studiile controlate importante. În general, se poate afirma că tratamentul trebuie realizat cu cea mai mică doză eficace.

Prin urmare, doza zilnică de 20 mg nu a putut fi generalizată. Doza zilnică la pacienții asiatici nu poate fi extrapolată la pacienții europeni; acest fapt este confirmat de CHMP.

Grupe speciale de pacienți

Pacienți cu boală coronariană

Nu a fost propusă nicio recomandare privind doza pentru prevenirea evenimentelor de boală coronariană, iar informațiile referitoare la produs au fost adaptate în mod corespunzător. Recomandarea privind doza pentru prevenirea evenimentelor de boală coronariană la pacienții cu angină pectorală stabilă a fost eliminată din RCP.

Copii și adolescenți

În conformitate cu Ghidul privind RCP (din septembrie 2009), informațiile disponibile cu privire la copii și adolescenți trebuie prezentate pe scurt la punctul 4.2 folosind o serie de formulări standard. Pentru copii și adolescenți a fost recomandată următoarea frază:

<Nume inventat> este contraindicat la copii și adolescenți întrucât siguranța și eficacitatea acestuia nu au fost stabilite la acest grup de pacienți.

Mod de administrare

Acest punct a fost clarificat prin indicarea faptului că nu trebuie scoase comprimatele din blister până când nu sunt luate (cu trimiteri la punctele 4.4 și 6.4), întrucât acestea sunt afectate de umiditate, și menționarea lipsei de efect în asociere cu consumul de alimente.

Punctul 4.3 – Contraindicații

Nu au existat diferențe majore între formulările existente în diferitele RCP-uri. Totuși, la acest punct au fost adăugate două contraindicații în legătură cu riscul de edem pulmonar acut și de hipovolemie.

10

Page 11: Anexa I Lista cu denumirile comerciale, forma farmaceutică ...ec.europa.eu/health/documents/community-register/2015/20150605131936/... · divergențelor dintre informațiile referitoare

Punctul 4.4 – Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

A fost adăugată drept contraindicație lipsa inițială a glucozo-6-fosfat dehidrogenazei. Totuși, aceasta s-a bazat doar pe dovezi limitate din literatura de specialitate10 (Ekanayaka, 2014).

Nicorandilul poate acționa parțial prin intermediul grupării nitrat, care pare a fi declanșatorul methemoglobinemiei prin intermediul unui proces de oxidare. Totuși, CHMP consideră că este posibil ca nivelul procesului de oxidare să nu fie relevant din punct de vedere clinic, întrucât nu a fost raportat decât un singur caz de methemoglobinemie în asociere cu utilizarea de nicorandil. Prin urmare, nu se consideră justificată o contraindicație, însă CHMP a solicitat introducerea unei fraze de avertisment. Aceasta trebuie să reflecte faptul că nicorandilul trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenază întrucât, pe baza mecanismului teoretic de declanșare a acestui proces – prin metabolizarea nitraților organici rezultați la formarea nitriților – poate duce la methemoglobinemie.

În plus, două studii hemodinamice (SG 002 și EMD 034) au studiat efectele hemodinamice ale dozelor orale unice de nicorandil (40 mg, 60 mg, 80 mg) la un total de 21 de pacienți cu insuficiență cardiacă severă evaluabili din punct de vedere farmacodinamic (clasa III și IV NYHA). Studiul SG 002 a fost un studiu deschis, necontrolat, iar studiul EMD 034 a fost un studiu dublu-orb, randomizat, de tip încrucișat. Rezultatele hemodinamice au dus la concluzia că nicorandilul a produs un efect benefic la pacienții evaluați cu insuficiență cardiacă congestivă, prin exercitarea unui efect de descărcare și de îmbunătățire a funcției de pompă a inimii.

Scăderea presarcinii cardiace a fost proporțional mai importantă decât cea a postsarcinii cardiace. Efectul asupra capacitanței venoase a fost mai redus decât în asociere cu nitrații. A fost observată hipotensiune arterială posturală, cu toate că numai după prima administrare, dacă doza a fost de 40 sau 60 mg.

Totuși, nu sunt disponibile date privind eficacitatea administrării orale repetate de nicorandil la pacienții cu insuficiență cardiacă din clasele III-IV NYHA.

Lipsesc datele clinice privind siguranța utilizării nicorandilului în insuficiența cardiacă clasele III-IV NYHA. Prin urmare, CHMP a solicitat titularilor autorizațiilor de introducere pe piață să includă o precizare prin care să menționeze că nicorandilul trebuie utilizat cu precauție la această populație.

Punctul 4.5 - Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Nicorandilul poate induce hiperkaliemie. Hiperkaliemia apare rareori în asociere cu AINS. Aceasta este mai probabil să apară la pacienții cu factori de risc specifici, cum ar fi cei cărora li se administrează suplimente de potasiu sau diuretice hiperkaliemiante.

Prin urmare, administrarea simultană a nicorandilului cu AINS poate crește riscul de hiperkaliemie din cauza unui efect sinergic.

De asemenea, nicorandilul poate induce ulcerație, perforație și hemoragie gastrointestinală; prin urmare, administrarea simultană a nicorandilului cu AINS poate crește riscul de ulcerație, perforație și hemoragie gastrointestinală, din cauza unui efect sinergic. AINS pot cauza leziuni importante din punct de vedere clinic ale tractului gastrointestinal, crescând incidența hemoragiilor și a perforațiilor în tractul gastrointestinal superior, deși complicațiile grave și decesul sunt relativ rare. De asemenea, acestea au fost asociate cu leziuni la nivelul părții distale a intestinului subțire și al colonului.

Prin urmare, CHMP a recomandat introducerea unei mențiuni privind interacțiunea cu AINS la acest punct din RCP, care să facă, de asemenea, o trimitere la punctul 4.4.

10 Ekanayaka RA. A case of pseudocyanosis. Case Rep. BMJ, 2014, Mar 10.

11

Page 12: Anexa I Lista cu denumirile comerciale, forma farmaceutică ...ec.europa.eu/health/documents/community-register/2015/20150605131936/... · divergențelor dintre informațiile referitoare

La pacienții cărora li se administrează concomitent AINS, inclusiv acid acetilsalicilic, atât pentru prevenirea afecțiunilor cardiovasculare, cât și în doze antiinflamatorii, există un risc crescut de complicații severe, cum ar fi ulcerații, perforații și hemoragii gastrointestinale (vezi pct. 4.4).

Se recomandă precauție atunci când nicorandilul este utilizat în asociere cu alte medicamente care pot crește nivelurile de potasiu (vezi pct. 4.4 și 4.8).

De asemenea, CHMP a recomandat ca informațiile privind lipsa interacțiunii farmacodinamice între nicorandil și acenocumarol să fie reflectate în RCP împreună cu o trimitere la punctul 4.4 pentru a aviza medicul cu privire la riscul de ulcerații și hemoragie asociat acestuia.

Punctul 5.1 – Proprietăți farmacodinamice

Acest punct din RCP a fost armonizat pentru a include informațiile relevante disponibile.

Mecanismul de acțiune al nicorandilului ca ester al nicotinamidei a fost clarificat, iar formularea a fost armonizată.

Nicorandilul este un vasodilatator cu un mecanism de acțiune dublu, care duce la relaxarea mușchilor netezi vasculari atât în vasele venoase, cât și în cele arteriale. Acesta are un efect de deschidere a canalelor de potasiu. Această activare a canalelor de potasiu induce hiperpolarizarea membranei celulelor vasculare cu un efect de relaxare asupra mușchiului arterial, ducând astfel la dilatarea arterială și la reducerea postsarcinii cardiace. În plus, activarea canalelor de potasiu determină efecte cardioprotectoare care imită precondiționarea ischemică.

Datorită grupării nitrat, nicorandilul relaxează și mușchiul neted vascular, în special cel din sistemul venos, prin intermediul unei creșteri a nivelului intracelular de guanozin monofosfat ciclic (GMP). Aceasta are drept rezultat o creștere a capacitanței vaselor, asociată cu o scădere a presarcinii cardiace.

S-a dovedit că nicorandilul exercită un efect direct asupra arterelor coronare, atât în segmentele normale, cât și în cele stenotice, fără a determina apariția fenomenului de furt coronarian. În plus, scăderea tensiunii arteriale diastolice finale și reducerea tensiunii în pereți scade componenta extravasculară a rezistenței vasculare. În final, aceasta rezultă într-o îmbunătățire a echilibrului între nevoile de oxigen ale miocardului și îmbunătățește fluxul sangvin către zonele poststenotice ale miocardului.

În plus, nicorandilul a demonstrat o activitate spasmolitică atât în studiile in vitro, cât și în cele in vivo și antagonizează spasmul coronarian indus de metacolină sau noradrenalină.

Nicorandilul nu are un efect direct asupra contractilității miocardice.

Rezultatele studiului IONA au fost rezumate folosindu-se aceeași formulare pentru ambele grupe de produse. Pe scurt, studiul IONA a fost un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, realizat la 5 126 de pacienți cu vârsta mai mare de 45 de ani cu angină pectorală cronică stabilă, tratați cu terapii antianginoase standard și care prezentau risc crescut de evenimente cardiovasculare, definite ca infarct miocardic anterior, bypass arterial coronarian cu implant, boală coronariană confirmată prin angiografie sau un test de efort pozitiv în ultimii doi ani. În plus, era aplicabilă și una dintre următoarele: hipertrofie ventriculară stângă la ECG, fracție de ejecție ventriculară stângă ≤ 45 % sau o dimensiune diastolică finală > 55 mm, vârsta ≥ 65, diabet, hipertensiune arterială, boală vasculară periferică sau boală cerebrovasculară.

Punctul 5.2 - Proprietăți farmacocinetice

Acest punct din RCP a fost armonizat pentru a clarifica și a armoniza informațiile relevante disponibile.

12

Page 13: Anexa I Lista cu denumirile comerciale, forma farmaceutică ...ec.europa.eu/health/documents/community-register/2015/20150605131936/... · divergențelor dintre informațiile referitoare

Punctul 5.3 – Date preclinice de siguranță

Acest punct din RCP a fost armonizat pentru a include informațiile relevante disponibile. Au fost clarificate afectarea fertilității, embriotoxicitatea și toxicitatea perinatală și postnatală.

Etichetarea

Etichetarea a fost evaluată în cursul acestei proceduri. Nu au fost introduse modificări.

Prospectul

Ca urmare a tuturor modificărilor din RCP, au fost efectuate o serie de modificări în prospect. Formularea finală a prospectului a fost convenită de CHMP.

13

Page 14: Anexa I Lista cu denumirile comerciale, forma farmaceutică ...ec.europa.eu/health/documents/community-register/2015/20150605131936/... · divergențelor dintre informațiile referitoare

Motive pentru modificarea termenilor pentru autorizațiile de introducere pe piață

În concluzie, pe baza evaluării propunerilor și răspunsurilor prezentate de titularii autorizațiilor de introducere pe piață și în urma dezbaterilor comitetului, CHMP a adoptat seturi de documente armonizate privind informațiile referitoare la produs pentru Ikorel și denumirile asociate și pentru Dancor și denumirile asociate.

Întrucât:

• obiectul sesizării constă în armonizarea rezumatelor caracteristicilor produselor, etichetării și prospectului;

• rezumatul caracteristicilor produsului, etichetarea și prospectul propuse de titularii autorizațiilor de introducere pe piață au fost evaluate pe baza documentației transmise și a dezbaterilor științifice din cadrul comitetului;

CHMP a fost de părere că raportul beneficiu-risc pentru Ikorel și denumirile asociate și pentru Dancor și denumirile asociate este considerat favorabil. CHMP a adoptat un aviz pozitiv, prin care recomanda modificarea termenilor autorizațiilor de introducere pe piață pentru care rezumatul caracteristicilor produsului, etichetarea și prospectul sunt stabilite în Anexa III, pentru Ikorel și denumirile asociate și pentru Dancor și denumirile asociate (vezi Anexa I).

14

Page 15: Anexa I Lista cu denumirile comerciale, forma farmaceutică ...ec.europa.eu/health/documents/community-register/2015/20150605131936/... · divergențelor dintre informațiile referitoare

Anexa III

Rezumatul caracteristicilor produsului, Etichetarea şi Prospectul Notă: Acest Rezumat al caracteristicilor produsului, această Etichetare şi acest Prospect sunt rezultatul procedurii de arbitraj căreia îi corespunde această Decizie a Comisiei. Informaţiile despre medicament pot fi actualizate ulterior de către autorităţile competente din Statele Membre, în colaborare cu Statul Membru de Referinţă, după caz, conform procedurilor prevăzute în Capitolul 4 al Titlului III din Directiva 2001/83/CE.

15

Page 16: Anexa I Lista cu denumirile comerciale, forma farmaceutică ...ec.europa.eu/health/documents/community-register/2015/20150605131936/... · divergențelor dintre informațiile referitoare

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

16

Page 17: Anexa I Lista cu denumirile comerciale, forma farmaceutică ...ec.europa.eu/health/documents/community-register/2015/20150605131936/... · divergențelor dintre informațiile referitoare

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Ikorel şi denumirile asociate (vezi Anexa I) 10 mg comprimate Dancor şi denumirile asociate (vezi Anexa I) 10 mg comprimate Ikorel şi denumirile asociate (vezi Anexa I) 20 mg comprimate Dancor şi denumirile asociate (vezi Anexa I) 20 mg comprimate [Vezi Anexa I - a se completa la nivel naţional] 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ [A se completa la nivel naţional] 3. FORMA FARMACEUTICĂ [A se completa la nivel naţional] 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice <Numele inventat> este indicat la adulţi pentru tratamentul simptomatic al pacienţilor cu angină pectorală stabilă, care nu sunt controlaţi în mod adecvat sau prezintă o contraindicaţie sau intoleranţă la tratamentele antianginoase de primă linie (cum sunt blocantele beta-adrenergice şi/sau blocantele canalelor de calciu). 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Doza terapeutică uzuală este cuprinsă în intervalul 10-20 mg, administrată de două ori pe zi. Doza iniţială uzuală este de 10 mg, administrată de două ori pe zi (bis in die - BID), de preferinţă dimineaţa şi seara. În cazul în care este necesar, se recomandă ca doza să fie crescută treptat, în funcţie de necesităţile, răspunsul terapeutic şi toleranţa pacientului, până la 40 mg, administrată de două ori pe zi. La pacienţii cu predispoziţie deosebită pentru apariţia cefaleei, se poate utiliza o doză iniţială mai mică, de 5 mg, administrată de două ori pe zi. Vârstnici La pacienţii vârstnici, nu există cerinţe speciale privind doza, însă, similar tuturor medicamentelor, este recomandată utilizarea celei mai mici doze eficace. Pacienţi cu insuficienţă hepatică şi/sau cu insuficienţă renală La pacienţii cu insuficienţă hepatică şi/sau cu insuficienţă renală, nu există cerinţe speciale privind dozele. Copii şi adolescenţi <Numele inventat> nu este recomandat la copii şi adolescenţi, deoarece siguranţa şi eficacitatea sa nu au fost stabilite la această grupă de pacienţi. Mod de administrare <Numele inventat> se administrează pe cale orală. Comprimatele trebuie înghiţite întregi, dimineaţa şi seara, cu o cantitate suficientă de lichid. Administrarea nu depinde de ingestia de alimente.

17

Page 18: Anexa I Lista cu denumirile comerciale, forma farmaceutică ...ec.europa.eu/health/documents/community-register/2015/20150605131936/... · divergențelor dintre informațiile referitoare

4.3 Contraindicaţii • Hipersensibilitate la nicorandil sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. • Pacienţi cu şoc (inclusiv şoc cardiogen), hipotensiune arterială severă sau disfuncţie a

ventriculului stâng cu presiune de umplere scăzută sau cu decompensare cardiacă. • Utilizarea inhibitorilor fosfodiesterazei 5, deoarece poate duce la hipotensiune arterială gravă

(vezi pct. 4.5). • Utilizarea unui(unor) stimulator(i) al(ai) guanilat ciclazei solubile (cum este riociguat), deoarece

poate duce la scăderea pronunţată, gravă, a tensiunii arteriale (vezi pct. 4.5). • Hipovolemie • Edem pulmonar acut 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Ulceraţii La administrarea nicorandilului, a fost raportată apariţia de ulceraţii gastro-intestinale, cutanate şi mucoase (vezi pct. 4.8).

- Ulceraţii gastro-intestinale Ulceraţiile provocate de nicorandil pot să apară cu localizări diferite la acelaşi pacient. Acestea sunt refractare la tratament şi cele mai multe răspund numai la întreruperea tratamentului cu nicorandil. Dacă apare(apar) o ulceraţie(ulceraţii), trebuie întreruptă definitiv administrarea de nicorandil (vezi pct. 4.8). Profesioniştii din domeniul sănătăţii trebuie să cunoască importanţa diagnosticării precoce a ulceraţiilor provocate de nicorandil şi a întreruperii rapide a tratamentului cu nicorandil, în cazul apariţiei unor astfel de ulceraţii. Pe baza informaţiilor disponibile, intervalul de timp dintre începerea utilizării nicorandilului şi debutul ulceraţiei variază de la scurt timp după iniţierea tratamentului cu nicorandil până la câţiva ani de la începerea utilizării nicorandilului. La administrarea nicorandilului, au fost raportate hemoragii gastro-intestinale secundare ulceraţiilor gastro-intestinale. Pacienţii care utilizează concomitent acid acetilsalicilic sau AINS (medicamente antiinflamatoare nesteroidiene) prezintă un risc crescut de apariţie a unor complicaţii severe, cum sunt hemoragiile gastro-intestinale. Prin urmare, se recomandă prudenţă atunci când se ia în considerare utilizarea concomitentă a acidului acetilsalicilic sau AINS cu nicorandilul (vezi pct. 4.5). Dacă sunt în stadiu avansat, ulceraţiile pot evolua către formarea de perforaţii, fistule sau abcese. Pacienţii cu diverticulită pot prezenta un risc deosebit pentru formarea de fistule sau apariţia de perforaţii intestinale în timpul tratamentului cu nicorandil. În contextul utilizării concomitente de nicorandil şi corticosteroizi, a fost raportată apariţia de perforaţii gastro-intestinale. Prin urmare, se recomandă prudenţă atunci când se ia în considerare utilizarea concomitentă de corticosteroizi.

- Ulceraţii oculare La administrarea nicorandilului, au fost raportate foarte rar conjunctivită, ulceraţii conjunctivale şi corneene. Pacienţii trebuie informaţi cu privire la semnele şi simptomele acestora şi supravegheaţi cu atenţie pentru apariţia ulceraţiilor corneene. Dacă apare(apar) o ulceraţie(ulceraţii), trebuie întreruptă administrarea nicorandilului (vezi pct. 4.8). Scăderea tensiunii arteriale Se recomandă prudenţă în cazul utilizării nicorandilului în asociere cu alte medicamente care au efect de scădere a tensiunii arteriale (vezi pct. 4.5 şi 4.8). Insuficienţă cardiacă Din cauza absenţei datelor, se recomandă prudenţă în cazul utilizării nicorandilului la pacienţi cu insuficienţă cardiacă clasa III sau IV NYHA.

18

Page 19: Anexa I Lista cu denumirile comerciale, forma farmaceutică ...ec.europa.eu/health/documents/community-register/2015/20150605131936/... · divergențelor dintre informațiile referitoare

Hiperkaliemie La administarea nicorandilului, a fost raportată foarte rar apariţia hiperkaliemiei severe. Nicorandilul trebuie utilizat cu prudenţă în cazul asocierii cu alte medicamente care pot creşte valorile potasiului, în special la pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă (vezi pct. 4.5 şi 4.8). Desicant Comprimatele sunt sensibile la umezeală; prin urmare, pacienţii trebuie informaţi să ţină comprimatele în blister până în momentul administrării. În afară de comprimatele cu nicorandil, fiecare blister conţine comprimate fără substanţă activă, cu gel de silicat, care au rol de desicant şi care sunt situate într-un segment separat al blisterului, marcat în mod corespunzător. Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu îşi administreze aceste comprimate. Cu toate că administrarea accidentală a acestui desicant nu este în general dăunătoare, poate modifica schema de administrare a comprimatelor active. Copii şi adolescenţi <Numele inventat> nu este recomandat la copii şi adolescenţi, deoarece siguranţa şi eficacitatea sa nu au fost stabilite la această grupă de pacienţi. Deficit de G6PD <Numele inventat> trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu deficit de glucozo-6-fosfat-dehidrogenază. Nicorandilul acţionează, în parte, prin intermediul componentei de nitrat organic. Metabolizarea nitraţilor organici poate duce la formarea de nitriţi, care pot declanşa methemoglobinemie la pacienţi cu deficit de glucozo-6-fosfat-dehidrogenază. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Este contraindicată utilizarea concomitentă a nicorandilului şi inhibitorilor fosfodiesterazei 5, de exemplu sildenafil, tadalafil, vardenafil, deoarece poate duce la o scădere gravă a tensiunii arteriale (efect sinergic). Este contraindicată utilizarea concomitentă a unui stimulator al guanilat ciclazei solubile (cum este riociguatul), deoarece poate duce la o scădere gravă a tensiunii arteriale. Este posibil ca dozele terapeutice de nicorandil să scadă tensiunea arterială. În cazul în care nicorandilul este utilizat concomitent cu medicamente antihipertensive sau cu alte medicamente care au efect de scădere a tensiunii arteriale (de exemplu vasodilatatoare, antidepresive triciclice, alcool etilic), poate fi accentuat efectul de scădere a tensiunii arteriale. Dapoxetina trebuie prescrisă cu prudenţă la pacienţi trataţi cu nicorandil, din cauza posibilei apariţii a hipotensiunii arteriale ortostatice. În contextul utilizării concomitente a nicorandilului şi corticosteroizilor, a fost raportată apariţia perforaţiei gastro-intestinale. Se recomandă prudenţă atunci când se ia în considerare utilizarea concomitentă. La pacienţii trataţi concomitent cu AINS, inclusiv cu acid acetilsalicilic, atât în doze pentru profilaxia cardiovasculară, cât şi în doze antiinflamatorii, există un risc crescut de complicaţii severe, cum sunt ulceraţiile, perforaţiile şi hemoragiile gastro-intestinale (vezi pct. 4.4). Se recomandă prudenţă atunci când nicorandilul se administrează concomitent cu alte medicamente care pot creşte valorile potasiului (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Metabolizarea nicorandilului nu este influenţată în mod semnificativ de cimetidină (un inhibitor al citocromului P - CYP) sau de rifampicină (un inductor al izoenzimei CYP3A4). Nicorandilul nu influenţează farmacodinamica acenocumarolului.

19

Page 20: Anexa I Lista cu denumirile comerciale, forma farmaceutică ...ec.europa.eu/health/documents/community-register/2015/20150605131936/... · divergențelor dintre informațiile referitoare

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Datele provenite din utilizarea nicorandilului la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea <Numele inventat> în timpul sarcinii. Alăptarea Studiile la animale au evidenţiat că nicorandilul se excretă în cantităţi mici în laptele matern. La om, nu se cunoaşte dacă nicorandilul se excretă în lapte; prin urmare, administrarea <Numele inventat> nu este recomandată în timpul alăptării. Fertilitatea Datele privind fertilitatea sunt insuficiente pentru a estima riscul pentru om (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje <Numele inventat> are influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Într-adevăr, similar altor medicamente vasodilatatoare, reacţiile adverse de scădere a tensiunii arteriale, precum şi ameţelile şi senzaţia de slăbiciune provocate de nicorandil pot reduce capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Aceste reacţiile adverse pot fi accentuate în cazul asocierii cu alcoolul etilic sau cu alte medicamente care au efect de scădere a tensiunii arteriale (de exemplu medicamente vasodilatatoare, antidepresive triciclice) (vezi pct. 4.5). Prin urmare, pacienţii trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule sau să folosească utilaje în cazul apariţiei acestor simptome. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Reacţia adversă raportată cel mai frecvent în studiile clinice este cefaleea, care a apărut la mai mult de 30% din pacienţi, în special în primele zile de tratament şi este răspunzătoare pentru cele mai multe ieşiri din studiu. Creşterea treptată, progresivă, a dozei poate să reducă frecvenţa de apariţie a cefaleei (vezi pct. 4.2). În plus, în timpul supravegherii după punerea pe piaţă a nicorandilului, au fost raportate reacţii adverse grave, inclusiv ulceraţii şi complicaţii ale acestora (vezi pct. 4.4). Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel Frecvenţele reacţiilor adverse raportate la administrarea nicorandilului sunt rezumate în tabelul următor, conform clasificării pe aparate, sisteme şi organe (MedDRA) şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei categorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Foarte

frecvente Frecvente Mai puţin

frecvente Rare Foarte rare Cu frecvenţă

necunoscută Tulburări metabolice şi de nutriţie

Hiperkaliemie (vezi pct. 4.4 şi 4.5)

Tulburări ale sistemului nervos

Cefalee Ameţeli

20

Page 21: Anexa I Lista cu denumirile comerciale, forma farmaceutică ...ec.europa.eu/health/documents/community-register/2015/20150605131936/... · divergențelor dintre informațiile referitoare

Foarte frecvente

Frecvente Mai puţin frecvente

Rare Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută

Tulburări oculare

Ulceraţii corneene, ulceraţii conjunctivale, conjunctivită (vezi pct. 4.4)

Diplopie

Tulburări cardiace

Creştere a frecvenţei cardiace

Tulburări vasculare

Vasodilataţie cutanată cu hiperemie

Scădere a tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4)

Tulburări gastro-intestinale

Vărsături, greaţă

Ulceraţii gastro-intestinale (stomatită, aftoză, ulceraţii bucale, ulceraţii linguale, ulcer al intestinului subţire, ulcer al intestinului gros, ulcer anal) (vezi mai jos şi pct. 4.4)

Hemoragii gastro-intestinale (vezi pct. 4.4)

Tulburări hepatobiliare

Tulburări hepatice, cum sunt hepatita, colestaza sau icterul

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Erupţii cutanate tranzitorii, prurit

Angioedem, ulceraţii cutanate şi mucoase (în special ulceraţii perianale, genitale şi parastomale) (vezi pct. 4.4)

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Mialgii

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Senzaţie de slăbiciune

21

Page 22: Anexa I Lista cu denumirile comerciale, forma farmaceutică ...ec.europa.eu/health/documents/community-register/2015/20150605131936/... · divergențelor dintre informațiile referitoare

Descrierea reacţiilor adverse selectate Ulceraţii gastro-intestinale Au fost raportate complicaţii ale ulceraţiilor gastro-intestinale, cum sunt perforaţii, fistule sau abcese, care duc uneori la hemoragie gastro-intestinală şi scădere în greutate (vezi pct. 4.4). Informaţii suplimentare În plus, în studiul clinic IONA (Impact of Nicorandil in Angina), în care nicorandilul a fost adăugat la terapia standard la pacienţii cu angină stabilă şi cu risc crescut de apariţie a evenimentelor cardiovasculare, au fost raportate cu diferite frecvenţe următoarele reacţii adverse (vezi pct. 5.1). Frecvente Mai puţin frecvente Foarte rare Tulburări gastro-intestinale

Hemoragii rectale Ulceraţii bucale Dureri abdominale

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Angioedem

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Mialgii

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Simptomatologie În cazul unui supradozaj acut, cea mai probabilă simptomatologie poate fi vasodilataţia periferică cu scăderea pronunţată a tensiunii arteriale şi tahicardie reflexă. Abordare terapeutică Se recomandă monitorizarea funcţiei cardiace şi instituirea unor măsuri generale de susţinere. Dacă acestea nu au efect, se recomandă creşterea volumului plasmatic circulant prin substituţie lichidiană. În situaţii care pun în pericol viaţa, trebuie luată în considerare administrarea de vasopresoare. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: alte vasodilatatoare utilizate în afecţiuni cardiace, codul ATC: C01DX16 Mecanism de acţiune Nicorandilul, un ester al nicotinamidei, este un medicament vasodilatator cu un mecanism de acţiune dublu, care produce relaxarea musculaturii netede tonice vasculare atât în sistemul venos, cât şi în cel arterial. Acesta are un efect de deschidere a canalelor de potasiu. Această activare a canalelor de potasiu produce hiperpolarizarea membranei celulare vasculare, cu un efect de relaxare a musculaturii arteriale, determinând astfel dilatarea arterială şi scăderea postsarcinii. În plus, activarea canalelor de potasiu determină efecte cardioprotectoare, care mimează precondiţionarea ischemică. De asemenea, datorită componentei nitrat, nicorandilul relaxează musculatura netedă vasculară, în special din sistemul venos, prin creşterea concentraţiei intracelulare a guanozin monofosfatului ciclic

22

Page 23: Anexa I Lista cu denumirile comerciale, forma farmaceutică ...ec.europa.eu/health/documents/community-register/2015/20150605131936/... · divergențelor dintre informațiile referitoare

(GMPc). Acest lucru duce la creşterea acumulării sângelui în vasele de capacitanţă, cu scăderea presarcinii. Efecte farmacodinamice S-a evidenţiat faptul că nicorandilul exercită un efect direct asupra arterelor coronariene, atât asupra segmentelor normale, cât şi a celor stenozate, fără să determine apariţia unui fenomen de furt coronarian. Mai mult, reducerea presiunii telediastolice şi a tensiunii parietale scade componenta extravasculară a rezistenţei vasculare. În cele din urmă, aceasta duce la ameliorarea balanţei dintre aportul şi necesarul de oxigen la nivelul miocardului şi îmbunătăţirea fluxului sanguin în zonele post-stenotice ale miocardului. Mai mult, nicorandilul a demonstrat o acţiune spasmolitică, atât în studiile in vitro, cât şi în cele in vivo, şi ameliorează spasmul coronarian provocat de metacolină sau noradrenalină. Nicorandilul nu are un efect direct asupra contractilităţii miocardului. Eficacitate şi siguranţă clinică Studiul IONA a fost un studiu randomizat, dublu orb, placebo-controlat, efectuat la 5126 pacienţi cu vârsta peste 45 ani, cu angină pectorală cronică stabilă, la care s-au administrat terapii standard antianginoase şi care prezentau un risc crescut de apariţie a evenimentelor cardiovasculare, definit prin oricare dintre următoarele: 1) infarct miocardic în antecedente sau 2) intervenţie de by-pass coronarian sau 3) boală arterială coronariană diagnosticată angiografic sau test de efort pozitiv în ultimii doi ani, împreună cu oricare dintre următoarele: hipertrofie ventriculară stângă evidenţiată pe ECG, fracţie de ejecţie a ventriculului stâng ≤ 45% sau o dimensiune telediastolică > 55 mm, vârstă ≥ 65 de ani, diabet zaharat, hipertensiune arterială, boală vasculară periferică sau boală cerebrovasculară. Pacienţii au fost excluşi din studiu în cazul în care urmau tratament cu sulfoniluree, deoarece s-a considerat că aceşti pacienţi nu pot avea beneficii; (derivaţii de sulfoniluree pot închide canalele de potasiu şi astfel pot antagoniza unele dintre efectele nicorandilului). Perioada de urmărire din studiu în vederea efectuării analizei criteriilor finale de evaluare a fost cuprinsă între 12 şi 36 de luni, cu o medie de 1,6 ani. Criterul final principal compus (deces cauzat de boală coronariană (BC), infarct miocardic non-letal sau spitalizare neprogramată pentru durere toracică de origine cardiacă) a fost atins la 337 (13,1%) dintre pacienţii trataţi cu nicorandil administrat în doză de 20 mg, de două ori pe zi, comparativ cu 389 (15,5%) dintre pacienţii la care s-a administrat placebo (risc relativ 0,83; interval de încredere (IÎ) 95% cuprins între 0,72 şi 0,97; p=0,014). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Farmacocinetica nicorandilului este liniară pentru doze cuprinse între 5 mg şi 40 mg. Absorbţie După administrarea pe cale orală, nicorandilul se absoarbe rapid şi complet din tractul gastro-intestinal, independent de ingestia de alimente. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 75%. Nu există un efect semnificativ de prim pasaj hepatic. Concentraţiile plasmatice maxime (Cmax) sunt atinse după aproximativ 30-60 de minute. Concentraţia plasmatică (şi aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC)) evidenţiază o relaţie de proporţionalitate liniară cu doza. Concentraţiile la starea de echilibru se ating rapid (în decurs de 4-5 zile) după administrarea orală de doze repetate (administrare de două ori pe zi). La starea de echilibru, raportul acumulării (pe baza ASC) este de aproximativ 2 în cazul comprimatului de 20 mg, administrat de două ori pe zi, şi de aproximativ 1,7 în cazul comprimatului de 10 mg, administrat de două ori pe zi. Distribuţie Distribuţia medicamentului în organism se menţine constantă, indiferent de doză, în intervalul terapeutic. Volumul de distribuţie a nicorandilului după administrarea intravenoasă (i.v.) este de 1,04 l/kg corp. La om, nicorandilul se leagă numai în proporţie mică de proteinele plasmatice (forma legată fiind estimată la aproximativ 25%).

23

Page 24: Anexa I Lista cu denumirile comerciale, forma farmaceutică ...ec.europa.eu/health/documents/community-register/2015/20150605131936/... · divergențelor dintre informațiile referitoare

Metabolizare Nicorandilul este metabolizat, în principal, hepatic, prin denitrare, la mai mulţi compuşi fără activitate cardiovasculară. În plasmă, nicorandilul nemodificat a corespuns la 45,5% din ASC a radioactivităţii, iar metabolitul alcool, N-(2-hidroxietil)-nicotinamida, la 40,5%. Ceilalţi metaboliţi au corespuns diferenţei de 20%, rămasă din ASC a radioactivităţii. Nicorandilul este eliminat, în principal, în urină, sub formă de metaboliţi, având în vedere că forma nemodificată se găseşte în urină în proporţie de mai puţin de 1% din doza administrată la om (0-48 ore). N-(2-hidroxietil)-nicotinamida este metabolitul în cantitatea cea mai mare (aproximativ 8,9% din doza administrată într-un interval de 48 de ore), urmat de acidul nicotinuric (5,7%), nicotinamida (1,34%), N-metil-nicotinamida (0,61%) şi acidul nicotinic (0,40%). Aceşti metaboliţi au reprezentat calea principală de metabolizare a nicorandilului. Eliminare Scăderea concentraţiilor plasmatice se produce în două faze: • o fază rapidă, cu un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ o oră, care reprezintă 96%

din expunerea plasmatică; • o fază de eliminare lentă, care are loc după aproximativ 12 ore de la administrarea orală a unei

doze de 20 mg, de două ori pe zi. După administrarea intravenoasă a 4-5 mg (perfuzie de 5 minute), clearance-ul total din organism a fost de aproximativ 40-55 l/oră. Nicorandilul şi metaboliţii acestuia se elimină, în principal, pe cale renală, excreţia în materiile fecale fiind foarte mică. Grupe speciale de pacienţi La grupele de pacienţi cu risc, cum sunt vârstnicii, pacienţii cu afecţiuni hepatice şi pacienţii cu insuficienţă renală cronică, nu au fost evidenţiate modificări semnificative din punct de vedere clinic ale profilului farmacocinetic al nicorandilului. Interacţiuni farmacocinetice Metabolizarea nicorandilului pare să nu fie influenţată în mod semnificativ de cimetidină sau rifampicină, respectiv de un inhibitor şi un inductor al oxidazelor microzomale hepatice cu funcţie mixtă. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi potenţialul carcinogen. Afectarea fertilităţii Studiile privind fertilitatea nu au evidenţiat niciun efect asupra capacităţii de procreere în cazul şobolanilor masculi sau femele, însă la administrarea de doze mari a fost observată o reducere a numărului fetuşilor vii şi a locusurilor de implantare. În studiile privind toxicitatea după doze repetate, au fost evidenţiate modificări histopatologice la nivelul testiculelor (reducerea numărului de spermatogonii). Studii investigaţionale suplimentare privind toxicitatea testiculară au evidenţiat diminuarea fluxului sanguin la nivelul testiculului şi scăderea concentraţiei sanguine de testosteron. Aceste rezultate sugerează că toxicitatea testiculară a nicorandilului este legată de reducerea de durată a fluxului sanguin, provocată de scăderea debitului cardiac. După încetarea tratamentului, recuperarea după toxicitatea testiculară provocată de nicorandil a fost observată după 4 săptămâni, ceea ce arată că modificările constatate sunt reversibile. Embriotoxicitatea şi toxicitatea perinatală şi postnatală După administrarea de nicorandil marcat radioactiv la femelele gestante de şobolan, radioactivitatea a traversat placenta.

24

Page 25: Anexa I Lista cu denumirile comerciale, forma farmaceutică ...ec.europa.eu/health/documents/community-register/2015/20150605131936/... · divergențelor dintre informațiile referitoare

La şobolan şi iepure, după expunerea la nicorandil în doze materne toxice, au fost observate efecte embriotoxice. Nu au fost evidenţiate teratogenitate (la şobolan şi iepure) sau dezvoltare fizică sau comportamentală anormală (şobolan) prepartum sau postpartum. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE [A se completa la nivel naţional] 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ [Vezi Anexa I – a se completa la nivel naţional] 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ [A se completa la nivel naţional] 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI [A se completa la nivel naţional] 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI [A se completa la nivel naţional]

25

Page 26: Anexa I Lista cu denumirile comerciale, forma farmaceutică ...ec.europa.eu/health/documents/community-register/2015/20150605131936/... · divergențelor dintre informațiile referitoare

ETICHETAREA

26

Page 27: Anexa I Lista cu denumirile comerciale, forma farmaceutică ...ec.europa.eu/health/documents/community-register/2015/20150605131936/... · divergențelor dintre informațiile referitoare

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE pentru 10 mg şi 20 mg 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Ikorel şi denumirile asociate (vezi Anexa I) 10 mg comprimate Dancor şi denumirile asociate (vezi Anexa I) 10 mg comprimate Ikorel şi denumirile asociate (vezi Anexa I) 20 mg comprimate Dancor şi denumirile asociate (vezi Anexa I) 20 mg comprimate [Vezi Anexa I – a se completa la nivel naţional] nicorandil 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare comprimat conţine nicorandil 10 mg. Fiecare comprimat conţine nicorandil 20 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR [A se completa la nivel naţional] 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Comprimate 30 comprimate 60 comprimate 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare orală 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE

PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA COPIILOR A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) Fiecare blister conţine un agent desicant. Nu înghiţiţi agentul desicant.

27

Page 28: Anexa I Lista cu denumirile comerciale, forma farmaceutică ...ec.europa.eu/health/documents/community-register/2015/20150605131936/... · divergențelor dintre informațiile referitoare

8. DATA DE EXPIRARE EXP Utilizaţi blisterul în decurs de 30 de zile de la deschidere. 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE [A se completa la nivel naţional] 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR

NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ [Vezi Anexa I – a se completa la nivel naţional] 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ [A se completa la nivel naţional] 13. SERIA DE FABRICAŢIE Serie 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE [A se completa la nivel naţional] 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE <Numele inventat> 10 mg [A se completa la nivel naţional] <Numele inventat> 20 mg [A se completa la nivel naţional]

28

Page 29: Anexa I Lista cu denumirile comerciale, forma farmaceutică ...ec.europa.eu/health/documents/community-register/2015/20150605131936/... · divergențelor dintre informațiile referitoare

MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ Blister / 10 mg şi 20 mg 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Ikorel şi denumirile asociate (vezi Anexa I) 10 mg comprimate Dancor şi denumirile asociate (vezi Anexa I) 10 mg comprimate Ikorel şi denumirile asociate (vezi Anexa I) 20 mg comprimate Dancor şi denumirile asociate (vezi Anexa I) 20 mg comprimate [Vezi Anexa I – a se completa la nivel naţional] nicorandil Administrare orală 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ [Vezi Anexa I – a se completa la nivel naţional] 3. DATA DE EXPIRARE EXP Utilizaţi blisterul în decurs de 30 de zile de la deschidere. 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII Nu înghiţiţi agentul desicant.

29

Page 30: Anexa I Lista cu denumirile comerciale, forma farmaceutică ...ec.europa.eu/health/documents/community-register/2015/20150605131936/... · divergențelor dintre informațiile referitoare

PROSPECTUL

30

Page 31: Anexa I Lista cu denumirile comerciale, forma farmaceutică ...ec.europa.eu/health/documents/community-register/2015/20150605131936/... · divergențelor dintre informațiile referitoare

Prospect: Informaţii pentru utilizator

Ikorel şi denumirile asociate (vezi Anexa I) 10 mg comprimate Dancor şi denumirile asociate (vezi Anexa I) 10 mg comprimate Ikorel şi denumirile asociate (vezi Anexa I) 20 mg comprimate

Dancor şi denumirile asociate (vezi Anexa I) 20 mg comprimate

[Vezi Anexa I - a se completa la nivel naţional]

nicorandil

Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră. • Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. • Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. • Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor

persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră. • Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.

Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4. Ce găsiţi în acest prospect: 1. Ce este <Numele inventat> şi pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi <Numele inventat> 3. Cum să luaţi <Numele inventat> 4. Reacţii adverse posibile 5. Cum se păstrează <Numele inventat> 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este <Numele inventat> şi pentru ce se utilizează <Numele inventat> conţine un medicament denumit nicorandil. Acesta aparţine unui grup de medicamente denumit „activatori ai canalelor de potasiu“. Acţionează prin creşterea fluxului de sânge prin vasele de sânge ale inimii. Îmbunătăţeşte furnizarea de sânge şi de oxigen la nivelul muşchiului inimii dumneavoastră şi reduce efortul pe care aceasta îl depune. <Numele inventat> se utilizează pentru prevenirea apariţiei sau atenuarea simptomelor bolii de inimă (anginei pectorale): durerea şi senzaţia de gheară în piept. Acesta se utilizează la pacienţi adulţi care nu tolerează sau nu pot lua medicamente pentru inimă denumite blocante beta-adrenergice şi/sau antagonişti de calciu. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi <Numele inventat> Nu luaţi <Numele inventat>: • dacă sunteţi alergic la nicorandil sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui

medicament (enumerate la pct. 6). • dacă aveţi tensiune arterială mică (hipotensiune arterială). • dacă aveţi probleme cu inima, cum sunt şocul cardiogen sau insuficienţa ventriculară stângă, cu

presiune de umplere scăzută sau decompensare cardiacă sau şoc. • dacă luaţi medicamente pentru tratamentul disfuncţiei erectile, cum sunt sildenafilul, tadalfilul,

vardenafilul (inhibitori ai fosfodiesterazei) sau medicamente pentru tratamentul hipertensiunii pulmonare, cum este riociguatul (stimulatori ai guanilat-ciclazei). Acest lucru poate să vă influenţeze grav tensiunea arterială.

• dacă aveţi un volum sanguin scăzut.

31

Page 32: Anexa I Lista cu denumirile comerciale, forma farmaceutică ...ec.europa.eu/health/documents/community-register/2015/20150605131936/... · divergențelor dintre informațiile referitoare

• dacă aveţi o acumulare de lichid în plămâni (edem pulmonar). Atenţionări şi precauţii Înainte să luaţi <Numele inventat>, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Încetaţi imediat administrarea nicorandilului şi adresaţi-vă medicului dumneavoastră dacă apar oricare dintre următoarele: • Nicorandilul poate provoca leziuni la nivelul tractului dumneavoastră gastro-intestinal, cum sunt

ulcerele. Acestea pot duce la apariţia unor probleme, cum sunt sângerările, apariţia de fistule, găuri, abcese, în special dacă aveţi diverticulită (o afecţiune digestivă a intestinului gros).

• Dacă vi se înroşesc ochii, aveţi mâncărime sau umflare la nivelul ochilor. Este posibil să aveţi leziuni la nivelul ochilor. Opriţi administrarea de <Numele inventat>şi adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră.

Aceste reacţii adverse pot apărea la începutul tratamentului sau mai târziu, pe parcursul acestuia. Singurul tratament posibil este încetarea administrării de nicorandil. Nu luaţi acid acetilsalicilic sau alte medicamente pentru tratarea inflamaţiei (corticosteroizi). Înainte să luaţi <Numele inventat>, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului: • Dacă aveţi tensiune arterială mică. • Dacă aveţi valori mici ale potasiului în sânge şi medicul dumneavoastră v-a prescris suplimente

de potasiu, sau dacă aveţi insuficienţă renală sau luaţi alte medicamente care pot creşte valorile potasiului.

• Dacă aveţi probleme cu inima, cum este insuficienţa cardiacă. • Dacă aveţi deficit de glucozo-6-fosfat-dehidrogenază. Copii şi adolescenţi • <Numele inventat> nu este recomandat la copii şi adolescenţi. <Numele inventat> împreună cu alte medicamente Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi, aţi luat recent sau s-ar putea să luaţi orice alte medicamente, deoarece <Numele inventat> poate afecta modul în care acţionează anumite alte medicamente. De asemenea, alte medicamente pot afecta modul în care acţionează <Numele inventat>. Nu luaţi acest medicament şi adresaţi-vă medicului dumneavoastră dacă luaţi următoarele: • Medicamente pentru tratarea impotenţei, cum sunt sildenafilul, tadalafilul sau vardenafilul. • Medicamente pentru tratarea hipertensiunii pulmonare, cum este riociguatul. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi oricare dintre următoarele: • Medicamente pentru tratarea tensiunii arteriale mari. • Medicamente care produc dilataţia vaselor de sânge. • Medicamente care cresc valorile potasiului în sânge. • Dapoxetină, un medicament pentru tratarea ejaculării precoce. • Medicamente pentru tratarea inflamaţiei (corticosteroizi, medicamente antiinflamatoare

nesteroidiene, cum este ibuprofenul). • Medicamente pentru tratarea depresiei. • Acid acetilsalicilic. <Numele inventat> împreună cu alcool Nicorandilul poate să vă scadă tensiunea arterială. În cazul în care consumaţi alcool etilic în timpul tratamentului cu <Numele inventat>, tensiunea dumneavoastră arterială poate să scadă şi mai mult. Sarcina, alăptarea şi fertilitatea Dacă sunteţi gravidă sau alăptaţi, credeţi că aţi putea fi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă, adresaţi-vă medicului sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua acest medicament. Trebuie să evitaţi să luaţi acest medicament în timpul sarcinii.

32

Page 33: Anexa I Lista cu denumirile comerciale, forma farmaceutică ...ec.europa.eu/health/documents/community-register/2015/20150605131936/... · divergențelor dintre informațiile referitoare

Nu se cunoaşte dacă nicorandilul trece în lapte, la om. Nu trebuie să alăptaţi în timpul tratamentului cu acest medicament. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor <Numele inventat> poate provoca ameţeli sau senzaţie de slăbiciune. În cazul apariţiei acestora, nu conduceţi vehicule şi nu folosiţi unelte sau utilaje. 3. Cum să luaţi <Numele inventat> Luaţi întotdeauna acest medicament exact aşa cum v-a spus medicul. Discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur. Doza recomandată este: - Doza iniţială uzuală este de 10 mg, administrată de două ori pe zi. - În cazul în care aveţi o predispoziţie deosebită la apariţia durerii de cap, este posibil ca medicul

dumneavoastră să vă prescrie o doză mai mică, de 5 mg, administrată de două ori pe zi, pentru primele câteva zile (2 până la 7 zile).

- Este posibil ca medicul dumneavoastră să vă crească doza până la 20 mg, administrată de două ori pe zi, în funcţie de necesităţile dumneavoastră, răspunsul la tratament şi toleranţă.

De preferinţă, luaţi o doză dimineaţa şi una seara. Înghiţiţi comprimatul (administrare orală). Nu scoateţi comprimatul din blister şi nu separaţi comprimatul de blister până în momentul utilizării. Comprimatul de 10 mg poate fi divizat în doze egale. În cazul comprimatului de 20 mg, linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului în cazul în care vă este greu să îl înghiţiţi întreg. Nu înghiţiţi agentul desicant. Acesta este comprimatul mai mare, aflat la capătul fiecărui blister. Este inclus în ambalaj pentru a proteja <Numele inventat> de umezeală. Pe blister, se indică în mod clar care este comprimatul cu agent desicant. Comprimatele cu agent desicant nu ar trebui să vă facă rău dacă înghiţiţi accidental unul dintre acestea, însă trebuie să vă adresaţi imediat medicului dumneavoastră. Dacă luaţi mai mult <Numele inventat> decât trebuie Dacă luaţi mai multe comprimate decât trebuie sau dacă un copil a înghiţit unul din comprimatele dumneavoastră, adresaţi-vă imediat unui medic sau mergeţi la departamentul de primiri urgenţe al unui spital. Luaţi cu dumneavoastră ambalajul medicamentului. Este posibil să simţiţi efecte ale scăderii tensiunii arteriale, cum sunt ameţeli, senzaţie de slăbiciune. De asemenea, este posibil să simţiţi că inima vă bate neregulat sau mai repede. Dacă uitaţi să luaţi <Numele inventat> Dacă aţi uitat să luaţi o doză, luaţi-o de îndată ce vă amintiţi, cu excepţia cazului în care momentul administrării următoarei doze este foarte aproape. Nu luaţi o doză dublă pentru a compensa doza uitată. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele.

33

Page 34: Anexa I Lista cu denumirile comerciale, forma farmaceutică ...ec.europa.eu/health/documents/community-register/2015/20150605131936/... · divergențelor dintre informațiile referitoare

Adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră dacă apar oricare dintre următoarele: Nicorandilul poate provoca leziuni la nivelul tractului gastro-intestinal, cum sunt ulceraţii la nivelul gurii, limbii, stomacului, intestinului (subţire şi gros), rectului. Acestea pot duce la apariţia unor probleme, cum sunt sângerări (prezenţa sângelui în scaun sau în vărsături), fistule (cale de trecere anormală, sub formă de tub, între o cavitate internă şi alta sau piele), găuri, abcese, scădere în greutate. Ulceraţiile pot apărea şi cu alte localizări, cum sunt: pe piele, la nivelul tractul genital şi nărilor sau în jurul unui anus contra naturii (la persoanele cu un orificiu artificial pentru eliminarea materiilor fecale, cum este colostoma sau ileostoma). Alte reacţii adverse includ: Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane) • Durere de cap - aceasta apare, mai ales, în primele câteva zile de tratament. Este posibil ca

medicul dumneavoastră să vă crească progresiv doza pentru a scădea frecvenţa de apariţie a durerii de cap.

Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane) • Ameţeli • Bătăi ale inimii foarte rapide, neregulate sau puternice (palpitaţii) • Înroşire trecătoare a pielii • Senzaţie de rău (greaţă) • Stare de rău (vărsături) • Senzaţie de slăbiciune. Mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 de persoane) • Tensiune arterială mică. Rare (pot afecta până la 1 din 1000 de persoane) • Erupţii trecătoare pe piele • Mâncărime • Dureri ale muşchilor, care nu sunt provocate de exerciţiile fizice (mialgie). Foarte rare (pot afecta până la 1 din 10000 de persoane) • Valori crescute ale potasiului în sânge (hiperkaliemie) • Înroşire, mâncărime, umflare sau lăcrimare la nivelul ochilor (conjunctivită) • Leziuni la nivelul ochilor • Leziuni corneene • Îngălbenirea pielii şi a ochilor, scaune deschise la culoare, urină închisă la culoare - acestea pot

fi semne ale unor probleme cu ficatul. • Umflare a feţei, buzelor, gurii, limbii sau gâtului, care pot provoca dificultăţi la înghiţire sau la

respiraţie • Dureri de stomac. Cu frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile) • Vedere dublă (diplopie). Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 5. Cum se păstrează <Numele inventat> Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor.

34

Page 35: Anexa I Lista cu denumirile comerciale, forma farmaceutică ...ec.europa.eu/health/documents/community-register/2015/20150605131936/... · divergențelor dintre informațiile referitoare

Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie şi pe blister după „EXP“. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. [A se completa la nivel naţional] Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii [A se completa la nivel naţional] Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă şi fabricantul [Vezi Anexa I - a se completa la nivel naţional] Acest medicament este autorizat în Statele Membre ale Spaţiului Economic European sub următoarele denumiri comerciale: [Vezi Anexa I - a se completa la nivel naţional] Acest prospect a fost revizuit în . [A se completa la nivel naţional] Alte surse de informaţii Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe web-site-ul {SM/Agenţie}.

35