anexa hcs 40 -ghid privind cosid gen despre sc fazele

7/16/2019 Anexa HCS 40 -Ghid Privind Cosid Gen Despre SC Fazele

http://slidepdf.com/reader/full/anexa-hcs-40-ghid-privind-cosid-gen-despre-sc-fazele 1/12

ANEXĂ

GHIDprivind consideraţii generale despre studiile clinice

CAPITOLUL I Introducere

Art. 1. - Prezentul ghid este o traducere în limba român !i o ad"tare a #hidului IC$ %&- Considera'ii generale des"re studiile clinice.

Art. (. - Prezentul ghid are urmtoarele obiecti)e*a+ descrierea "rinci"iilor !i "racticilor acce"tate "e "lan interna'ional atât în

conducerea studiilor clinice indi)iduale, cât !i "entru stabilirea strategiei globale de dez)oltare amedicamentelor noi

b+ acilitarea e)alurii !i acce"trii datelor din studii clinice eectuate în alte 'ri "rin "romo)area în'elegerii "rinci"iilor generale, abordrilor generale !i a deini'iilor termenilor

rele)an'i c+ asigurarea unui glosar se"arat de termeni utiliz'i în documentele "ri)ind siguran'aclinic !i eicacitatea clinic !i indicarea documentelor care îi con'in.

Art. /. 0 Princi"iile stabilite în "rezentul ghid "ot i a"licate, de asemenea, !i altor in)estiga'ii clinice de e2. radiotera"ie, "sihotera"ie, chirurgie, dis"oziti)e medicale !i tera"iialternati)e+.

CAPITOLUL II Baza legală

Art. 3. - Prezentul ghid detaliaz "re)ederi ale Ordinului ministrului snt'ii "ublice

O45P+ nr. 6738(779 "entru a"robarea :ormelor reeritoare la im"lementarea regulilor de bun "ractic în des!urarea studiilor clinice eectuate cu medicamente de uz uman, reeritoare la "rote;area subiec'ilor studiului clinic, "recum !i la "oiectarea, dez)oltarea !i desurarea studiilor clinice.

CAPITOLUL III Principii generale

III.1. Prote;area subiec'ilor studiului clinic

Art. <. - Princi"iile !i "racticile "ri)ind "rote;area subiec'ilor studiului clinic sunt

deinite ghidul "ri)ind buna "ractic în studiul clinic, a"robat "rin hotrâre a Consiliului!tiin'iic al A:4 aceste "rinci"ii au la baz =eclara'ia de la $elsin>i !i trebuie res"ectate îndes!urarea tuturor in)estiga'iilor clinice cu medicamente de uz uman.

Art. 9. - 1+ ?nainte de eectuarea oricrui studiu clinic, rezultatele din in)estiga'iilenonclinice sau din alte studii anterioare la om trebuie s ie suiciente "entru a demonstra cmedicamentul "entru in)estiga'ie clinic este acce"tabil din "unct de )edere al siguran'ei "entruin)estiga'ia "ro"us la om.

(+ 5co"ul !i inter)alele de tim" "entru studiile de armacologie !i to2icologie laanimal, care trebuie s sus'in studiile clinice de o anumit durat, sunt "rezentate în ghidul

"ri)ind studiile de siguran' nonclinic "entru realizarea studiilor clinice cu medicamente la om,a"robat "rin hotrâre a Consiliului !tiin'iic al A:4.

181(



Art. @. - 1+ Pe tot "arcursul dez)oltrii medicamentului, datele care continu s a"ardin studiile de to2icologie la animal !i din studiile clinice, trebuie s ie re)izuite !i e)aluate dectre e2"er'i caliica'i, "entru a se stabili im"lica'iile asu"ra siguran'ei subiec'ilor studiuluiclinic ca urmare a a"ari'iei acestor noi date, studiile în "ers"ecti) !i, când este necesar, studiileîn des!urare, trebuie modiicatecores"unztor, în tim" util, "entru a se men'ine siguran'asubiec'ilor studiului clinic.

(+ In)estigatorul !i s"onsorul îm"art res"onsabilitatea "entru "rote;area subiec'ilor studiului clinic, alturi de Comisiile de etic res"onsabilit'ile acestor "r'i sunt descrise înghidul "ri)ind buna "ractic în studiul clinic, a"robat "rin hotrâre a Consiliului !tiin'iic alA:4.

III.(. Abordri !tiin'iice în "roiectarea !i analiza studiului clinic

Art. &. - Pentru a-!i atinge obiecti)ele, studiile clinice trebuie "roiectate, conduse !ianalizate în acord cu "rinci"ii !tiin'iice clare !i trebuie ra"ortate adec)at.

Art. 6. 0 1+ ?n esen' "rocesul de dez)oltare a medicamentelor const în ormularea deîntrebri im"ortante !i solu'ionarea acestora "rin eectuarea de studii adec)ate.

(+Obiecti)ul "rinci"al al oricrui studiu trebuie s ie clar !i enun'at e2"licit.Art. 17. - 1+ 5tudiile clinice "ot i clasiicate în unc'ie de momentul eecturiistudiului în cadrul dez)oltrii clinice a unui medicament sau în unc'ie de obiecti)e a se )edeaTabelul 1+ e2em"lele ilustrate nu sunt e2hausti)e+.

(+ Princi"iul care st la baza studiilor clinice des!urate cu un medicament este acelac rezultatele studiilor anterioare trebuie s inluen'eze "roiectul studiilor urmtoare.

/+ =atele care rezult dintr-un studiu )or determina rec)ent o modiicare a strategieide dez)oltare clinic a medicamentului de e2., rezultatele unui studiu de conirmare tera"eutic

"ot sugera necesitatea unor studii adi'ionale de armacologie la om.

Tabelul 1 0 Clasiicarea studiilor clinice în unc'ie de obiecti)ul acestora

Tipul studiului Obiectivul studiului Exemple de studiiarmacologieumană

• %)aluarea tolerabilit'ii• =einirea8descrierea > 1 !i d(

• 5tudierea metabolizriimedicamentului !i ainterac'iunilor medicamentoase

• %stimarea acti)it'ii

• 5tudii de tolerabilitate adozei

• 5tudii de > du" dozunic !i re"etat !i8sau d

• 5tudii "ri)ind interac'iunimedicamentoase

Explorareterapeutică

• %2"lorarea utilizrii "entruindica'ia 'int

• %stimarea dozelor "entru

studiile ulterioare• Oerirea bazelor "entru

"roiectarea, obiecti)ele inale !imetodele studiilor de conirmare

• Primele studii, cu duratrelati) scurt, la o "o"ula'ierestrâns, bine deinit,

olosind obiecti)e inalearmacologice sau surogat• 5tudii de e2"lorare a

rs"unsului la doz!on"irmareterapeutică

• =emonstrarea8conirmareaeicacit'ii

• 5tabilirea "roilului de siguran'• Oerirea unei baze adec)ate

"entru e)aluarea ra"ortului beneiciu8risc "entru a sus'ine

autorizarea

• 5tudii adec)ate, binecontrolate "entru stabilireaeicacit'ii

• 5tudii randomizate, "aralele, doz8rs"uns

• 5tudii de eicacitate clinic

• 5tudii de

(81(



• 5tabilirea rela'iei doz8rs"uns mortalitate8morbiditate• 5tudii sim"le e2tinse• 5tudii com"arati)e

#tilizareterapeutică

• A"roundarea în'elegeriira"ortului beneiciu8risc la

"o"ula'ii generale sau s"eciale

!i8sau medii s"eciice• Identiicarea reac'iilor ad)erse

mai "u'in rec)ente• Particularizarea recomandrilor

de doze

• 5tudii de eicacitatecom"arat

• 5tudii de

mortalitate8morbiditate• 5tudii cu obiecti)e inale

adi'ionale• 5tudii sim"le e2tinse• 5tudii de armacoeconomie

1 armacocinetic( armacodinamie

CAPITOLUL IB $etodologia de dezvoltare

Art. 11. - Prezentul ca"itol se reer la as"ecte !i considera'ii cu "ri)ire la "roiectul dedez)oltare !i la studiile indi)iduale care îl com"un.

IB.1. Considera'ii cu "ri)ire la "roiectul de dez)oltare

IB.1.1. 5tudii nonclinice

Art. 1(. - Cele mai im"ortante considera'ii "entru determinarea naturii studiilor nonclinice !i a momentului eecturii acestora a' de studiile clinice includ*

a+ durata !i e2"unerea total "ro"use "entru "acien'ii indi)iduali

b+ caracteristicile medicamentului de e2., tim" de în;umt'ire lung, medicamenteob'inute "rin biotehnologie+c+ boala sau condi'ia "atologic "entru care se a"lic tratamentuld+ utilizarea la "o"ula'ii s"eciale de e2. emei de )ârst ertil+e+ calea de administrare.

Art. 1/. - :ecesitatea datelor din studii nonclinice, inclusi) de to2icologie, armacologie!i armacocinetic "entru sus'inerea studiilor clinice este subliniat în #hidul "ri)ind studiile desiguran' non-clinic "entru realizarea studiilor clinice cu medicamente la om, a"robat "rinhotrâre a Consiliului !tiin'iic al A:4.

Art. 13. - Pentru studiile de siguran' se )or a)ea în )edere urmtoarele*a+ "entru "rimele studii la om, doza care este administrat trebuie determinat "rin

e2aminarea cu aten'ie a e)alurilor nonclinice de armacocinetic, armacologie !i to2icologie ase )edea #hidul "ri)ind studiile de siguran' non-clinic "entru realizarea studiilor clinice cumedicamente la om, a"robat "rin hotrâre a Consiliului !tiin'iic al A:4+.

b+ studiile nonclinice ini'iale trebuie s oere suiciente inorma'ii "entru a sus'ineselec'ia dozelor ini'iale la om, durata e2"unerii în siguran' !i s oere inorma'ii des"re eecteleiziologice !i to2icologice ale noului medicament.

Art. 1<. - Pentru studiile de armacologie !i de armacocinetic se )a a)ea în )ederea"tul c originea !i sensul e2"lorrii !i dez)oltrii clinice se bazeaz "e "roilul nonclinicarmacocinetic !i armacologic, care include inorma'ii cum sunt*

a+ baza armacologic a "rinci"alelor eecte mecanism de ac'iune+ b+ rela'ia doz8rs"uns !i concentra'ie8rs"uns "recum !i durata de ac'iunec+ studii ale cilor "oten'iale de administrare clinic

/81(



d+ armacologie sistemic general, incluzând eecte armacologice asu"rasistemelor ma;ore de organ !i rs"unsurile iziologice

e+ studii ale absorb'iei, distribu'iei, metabolizrii !i e2cre'iei.

IB.1.(. Calitatea medicamentelor "entru in)estiga'ie clinic

Art. 19. 0 1+ ormulrile utilizate în studiile clinice trebuie s ie bine caracterizate,incluzând inorma'ii des"re biodis"onibilitate, ori de câte ori este "osibil.

(+ ormulrile trebuie s ie adec)ate "entru eta"a curent a "rocesului de dez)oltare amedicamentului în mod ideal, ormulrile realizate trebuie s "ermit testarea în cadrul uneiserii de studii care e2amineaz o gam de doze.

/+ ?n tim"ul dez)oltrii medicamentului se "ot testa dierite ormulri ale acestuia.3+ Legturile dintre ormulri, stabilite "rin studii de bioechi)alen' sau "rin alte

mi;loace, sunt im"ortante în inter"retarea rezultatelor studiilor clinice "e "arcursul "rogramuluide dez)oltare.

IB.1./. azele dez)oltrii clinice

Art. 1@. - =ez)oltarea clinic a medicamentului este adesea descris ca iind constituitdin "atru aze tem"orale azele I-IB+.

Art. 1&. - %ste im"ortant de recunoscut c aza de dez)oltare oer o baz inadec)at "entru clasiicarea studiilor clinice, deoarece un anumit ti" de studiu "oate a"rea în mai multeaze.

Art. 16. - %ste de "reerat un sistem de clasiicare în care s se oloseasc obiecti)elestudiului a!a cum s-a men'ionat la art. 6 al "rezentului ghid.

Art. (7. - %&' Este important să se precizeze că ("aza) este un concept care constă *ntr+ o descriere ,i nu constituie un set de cerinţe-

(+ =eoarece "entru anumite medicamente, alate într-un "roiect de dez)oltare, sec)en'a

ti"ic a azelor tem"orale nu este adec)at sau necesar, în cazul acestor medicamente nu esteobligatorie eectuarea studiilor într-o ordine i2 de e2. de!i studiile de armacologie la om sedes!oar în tim"ul azei I, multe studii de acest el se des!oar în iecare dintre celelalte treiaze, iind totu!i clasiicate ca studii de az I.

Art. (1. - 1+ ?n mod ideal, dez)oltarea medicamentului este o "rocedur logic, "rogresi), în care inorma'ia din studii restrânse, ini'iale, este utilizat "entru a sus'ine !i a "roiecta studii ulterioare e2tinse, mai e2acte.

(+ Pentru a dez)olta noi medicamente în mod eicient, este esen'ial identiicareacaracteristicilor medicamentului "entru in)estiga'ie clinic în stadii "recoce de dez)oltare !i

"roiectarea unei dez)oltri adec)ate bazate "e acest "roil.Art. ((. - 1+ 5tudiile ini'iale oer o e)aluare "recoce a siguran'ei !i tolerabilit'ii "e

termen scurt !i "ot oeri inorma'ii "ri)ind armacodinamia !i armacocinetica necesare "entrualegerea unui inter)al de doze !i a unei scheme de administrare adec)ate "entru studii ini'iale dee2"lorare tera"eutic.

(+ 5tudiile de conirmare care urmeaz sunt în general mai largi !i cu durat

mai lung !i includ o di)ersitate de "o"ula'ii de "acien'i.Art. (/. - ?n toate stadiile de dez)oltare trebuie ob'inute inorma'ii des"re rs"unsul la

doz, înce"ând din studiile "recoce de stabilire a tolerabilit'ii, studii "e termen scurt "entrustabilirea eectului armacodinamic, "ân la studiile e2tinse "entru e)aluarea eicacit'ii.

381(



Art. (3. - 1+ Pe întregul "arcurs al dez)oltrii, a"ari'ia de noi date "oate sugeranecesitatea eecturii unor studii su"limentare, care ac "arte de obicei dintr-o az anterioar dee2., datele des"re concentra'iile sanguine într-un studiu a)ansat ca eta" de dez)oltare, "otsugera necesitatea eecturii unui studiu "entru e)aluarea interac'iunilor, iar reac'iile ad)erse "otsugera necesitatea e2"erimentrii altor doze !i8sau a eecturii unor studii nonclinicesu"limentare.

(+ ?n "lus, în sus'inerea unei cereri de autorizare de "unere "e "ia' "entru unmedicament de;a autorizat, de e2. în cazul unei noi indica'ii tera"eutice, studiile dearmacocinetic sau de e2"lorare tera"eutic sunt considerate a i în azele I sau II de dez)oltare.

IB.1./.1. 5tudii de az I

Art. (<. - Cele mai ti"ice studii de az I sunt studiile de armacologie la om.Art. (9. - aza I înce"e cu administrarea ini'ial la om a unui nou medicament "entru

in)estiga'ie clinic.Art. (@. - =e!i studiile de armacologie la om se identiic în mod ti"ic cu aza I, ele "ot

i necesare !i în alte momente ale dez)oltrii.

Art. (&. - 5tudiile din aceast az de dez)oltare au, de obicei, obiecti)e non-tera"eutice!i "ot i eectuate la )oluntari snto!i sau la anumite ti"uri de "acien'i, de e2. la "acien'i cuhi"ertensiune arterial moderat.

Art. (6. - 4edicamentele cu "oten'ial to2ic semniicati), de e2. medicamentelecitoto2ice, sunt studiate, de obicei, la "acien'i !i nu la )oluntari snto!i.

Art. /7. - 5tudiile din aceast az "ot i deschise, controlate a' de ni)elul de baz sau "ot include randomizare !i sistem de ti" orbD, "entru a îmbunt'i )alabilitatea obser)a'iilor.

Art. /1. - 5tudiile des!urate în aza I im"lic, de obicei, un as"ect sau o combina'ie aurmtoarelor as"ecte*

a+ estimarea siguran'ei !i tolerabilit'ii ini'iale*Administrarea ini'ial !i ulterioar la om a unui nou medicament

"entru in)estiga'ie clinic are ca sco" determinarea tolerabilit'ii "entru inter)alul de doz "ro"us s"re utilizare în studiile clinice ulterioare !i stabilirea naturii reac'iilor ad)erse antici"ateaceste studii includ, în mod ti"ic, administrare în doz unic "recum !i în doze re"etate.

b+ armacocinetica*- caracterizarea unui medicament din "unct de )edere al absorb'iei, distribu'iei,

metabolizrii !i e2cre'iei este continu "e tot "arcursul "roiectului de dez)oltare caracterizarea "reliminar a acestora este un sco" im"ortant al azei I

- armacocinetica "oate i e)aluat în cadrul mai multor studii se"arate sau ca "arte a studiilor de eicacitate, siguran' !i tolerabilitate

- studiile de armacocinetic sunt im"ortante în s"ecial "entru e)aluareaclearance-ului medicamentului !i "entru antici"area "osibilei acumulri a medicamentului sau a

metaboli'ilor si !i a "oten'ialelor interac'iuni anumite studii armacocinetice se des!oar înaze a)ansate "entru a rs"unde unor întrebri mai s"eciice

- "entru multe medicamente administrate "e cale oral, în s"ecial medicamentecu eliberare modiicat, este im"ortant studierea eectului alimentelor asu"ra biodis"onibilit'ii

- trebuie luat în considerare ob'inerea de inorma'ii "ri)ind armacocinetica lasub"o"ula'ii, a!a cum sunt "acien'ii cu eliminare aectat insuicien' he"atic sau renal+,)ârstnici, co"ii, emei !i subgru"uri etnice

- studiile "ri)ind interac'iunile medicamentoase sunt im"ortante "entru multemedicamente în general, acestea se des!oar du" aza I, dar studiile la animal !i studiile invitro "ri)ind metabolizarea !i "oten'ialele interac'iuni, "ot duce la des!urarea acestor studii maide)reme.

c+ e)aluarea armacodinamiei*

<81(



- în unc'ie de medicament !i de obiecti)ul inal al studiului, studiile dearmacodinamie !i studiile "ri)ind concentra'iile sanguine ale medicamentului în rela'ie curs"unsul studii >8d+ "ot i eectuate la )oluntari snto!i sau la "acien'i cu boala 'intit

- la "acien'i, dac e2ist o msur adec)at, datele de armacodinamie "ot oeriestimri "recoce ale acti)it'ii !i ale eicacit'ii "oten'iale !i "ot orienta dozele !i schemele dedoza; în studiile ulterioare.

d+ cuantiicarea "recoce a acti)it'ii medicamentului*- ca obiecti) secundar, se "ot eectua în aza I studii "reliminare "ri)ind

acti)itatea sau beneiciul tera"eutic "oten'ial astel de studii sunt, în general, eectuate în azemai a)ansate, dar "ot i adec)ate când acti)itatea medicamentului "oate i cuantiicat cuu!urin' du" o e2"unere de scurt durat la "acien'i, în acest stadiu "recoce.

IB.1./.(. 5tudii de aza IIArt. /(. - Cele mai ti"ice studii de az II sunt studiile de e2"lorare tera"eutic.Art. //. - 5e consider, de obicei, c aza II înce"e cu ini'ierea studiilor al cror obiecti)

"rimar este e2"lorarea eicacit'ii tera"eutice la "acien'i.Art. /3. - 1+ 5tudiile ini'iale de e2"lorare tera"eutic "ot utiliza o gam larg de

"roiecte de studiu, inclusi) cele de control simultan !i com"ara'ie cu statutul de baz studiileulterioare sunt, de obicei, randomizate !i controlate simultan "entru a e)alua eicacitateamedicamentului !i siguran'a sa "entru o anumit indica'ie tera"eutic.

(+ 5tudiile de az II se des!oar, în mod ti"ic, la un gru" de "acien'i selecta'i "e bazaunor criterii relati) restrânse, "entru a asigura omogenitatea relati) a "o"ula'iei, iar "acien'iisunt monitoriza'i îndea"roa"e.

Art. /<. - Un sco" im"ortant al acestei aze este determinarea regimului de doz8doze "entru studiile de az III.

Art. /9. - 5tudiile "recoce din aceast az utilizeaz rec)ent "roiecte care im"liccre!terea "rogresi) a dozei "entru a oeri o estimare "recoce a rs"unsului la doz. 5tudiileulterioare "ot conirma rela'ia doz8rs"uns "entru indica'ia res"ecti) "rin utilizarea de "roiecte

doz8rs"uns "aralele.Art. /@. - 5tudiile de conirmare a rela'iei doz8rs"uns "ot i eectuate în aza II sauamânate "entru aza III.

Art. /&. - =ozele utilizate în aza II sunt, de obicei, dar nu întotdeauna, mai mici decâtcele mai mari doze utilizate în aza I.

Art. /6. - Obiecti)ele su"limentare ale studiilor clinice eectuate în aza II "ot includee)aluarea unor e)entuale obiecti)e inale ale studiului, schemelor tera"eutice inclusi) medica'iiconcomitente+ !i "o"ula'iilor 'int de e2. boal u!oar a' de boal gra)+ în )ederea studiilor ulterioare de az II sau III aceste obiecti)e "ot i atinse "rin analiz e2"loratorie, "rine2aminarea subseturilor de date !i "rin includerea în studii a unor obiecti)e inale multi"le.

IB.1././. .tudii de "ază III Art. 37. - Cele mai ti"ice studii de az III sunt studiile de conirmare tera"eutic.Art. 31. - 5e consider c aza III înce"e, de obicei, cu ini'ierea studiilor în care

obiecti)ul "rinci"al este demonstrarea sau conirmarea beneiciului tera"eutic.Art. 3(. - 1+ 5tudiile de az III sunt "roiectate "entru a conirma datele "reliminare

des"re siguran'a !i eicacitatea medicamentului ob'inute în aza II "ri)ind indica'ia !i "o"ula'ia'intit.

%/' 0ceste studii sunt proiectate *n vederea susţinerii adecvate a cererii deautorizare de punere pe piaţă-

/+ 5tudiile de az III "ot, de asemenea, s e2"loreze în "rounzime rela'iadoz8rs"uns sau s e2"loreze utilizarea medicamentului la "o"ula'ii mai largi, în stadii dieritede boal sau în asociere cu alt medicament.

981(



Art. 3/. - 1+ Pentru medicamentele destinate utilizrii de lung durat, în aza III sedes!oar studii care im"lic e2"unere e2tins la medicament, de!i acestea "ot i înce"ute înaza II.

(+ Aceste studii realizate în aza III com"leteaz inorma'iile necesare sus'ineriiinstruc'iunilor adec)ate "entru utilizarea medicamentului inorma'iile oiciale des"remedicament+.

IB.1./.3. 5tudii de az IB

Art. 33. - Cele mai ti"ice studii de az IB sunt studiile de utilizare tera"eutic.Art. 3<. - aza IB înce"e du" autorizarea medicamentului.Art. 39. - 5tudiile de utilizare tera"eutic merg dincolo de demonstrarea anterioar a

siguran'ei !i eicacit'ii medicamentului !i de deinirea dozelor.Art. 3@. - 1+ Toate studiile de az IB altele decât su"ra)egherea de rutin+ se

des!oar du" autorizarea medicamentului !i se reer la indica'ia a"robat acestea suntstudii care nu au "ost considerate necesare pentru obţinerea autorizaţiei , dar sunt, deseori,necesare "entru o"timizarea utilizrii medicamentului.

(+ Aceste studii "ot i de orice ti", dar trebuie s aib obiecti)e )alide din "unct de)edere !tiin'iic de obicei ele includ interac'iuni medicamentoase su"limentare, studii "ri)indrela'ia doz8rs"uns sau eicacitatea "recum !i studii "roiectate "entru a sus'ine utilizarea încadrul indica'iei a"robate, de e2. studii de mortalitate8morbiditate sau studii e"idemiologice.

IB.1./.<.=ez)oltarea unui studiu r legtur cu indica'ia a"robat ini'ial

Art. 3&. - =u" a"robarea ini'ial, dez)oltarea medicamentului "oate continua cu studii "ri)ind indica'ii noi sau modiicate, noi regimuri tera"eutice, noi ci de administrare sau "o"ula'ii su"limentare de "acien'i.

Art. 36. - =ac se studiaz o nou doz, ormulare sau asociere, "ot i necesare studii

su"limentare de armacologie la om, iind ne)oie de un nou "roiect de dez)oltare.Art. <7. - :ecesitatea unor studii "oate i e2clus dac e2ist date urnizate de "roiectuloriginal de dez)oltare sau de utilizarea tera"eutic.

IB.1.3. Considera'ii s"eciale

Art. <1. - Anumite condi'ii !i "o"ula'ii s"eciale trebuie considerate se"arat atunci cândac "arte din "roiectul de dez)oltare.

IB.1.3.1. 5tudiile "ri)ind metaboli'ii medicamentului

Art. <(. - 4etabolitul ma;or acti)8metaboli'ii ma;ori acti)i trebuie identiicat8identiica'i!i studiat8studia'i din "unct de )edere al armacocineticii.

Art. </. - 4omentul eecturii studiilor de e)aluare a metabolizrii în cadrul "roiectuluide dez)oltare de"inde de caracteristicile iecrui medicament.

IB.1.3.(. Interac'iuni medicamentoase

Art. <3. - =ac "roilul de metabolizare sugereaz o "oten'ial interac'iunemedicamentoas "rin rezultatele studiilor nonclinice sau "rin inorma'ia des"re medicamentesimilare, se recomand ca în cadrul dez)oltrii medicamentului, s ie eectuate studii "ri)indinterac'iunile.

@81(



Art. <<. - Pentru medicamentele care se asociaz în mod rec)ent, este im"ortant castudiile "ri)ind interac'iunile medicamentoase s ie eectuate în cadrul studiilor nonclinice !i,dac este adec)at, la om aceasta se a"lic în s"ecial medicamentelor cunoscute "entru inluen'alor asu"ra absorb'iei sau metabolizrii altor medicamente sau a cror metabolizare !i e2cre'ie

"ot i inluen'ate de eectele altor medicamente.

IB.1.3./. Po"ula'ii s"eciale

Art. <9. - Anumite gru"e din "o"ula'ia general "ot necesita studii s"eciale deoarece "rezint as"ecte unice cu "ri)ire la ra"ortul risc8beneiciu. Aceste as"ecte unice trebuie luate înconsiderare "e "arcursul dez)oltrii medicamentului. O alt cauz care determin eectuarea destudii s"eciale este antici"area ne)oii de a modiica dozele sau schema de utilizare amedicamentului în com"ara'ie cu utilizarea general la adult.

Art. <@. - 5tudiile de armacocinetic la "acien'ii cu disunc'ie renal sau he"atic suntim"ortante "entru e)aluarea im"actului metabolizrii medicamentului !i e2cre'iei acestuia

"oten'ial aectate.Art. <&. - :ecesitatea studiilor nonclinice de siguran' care s sus'in studiile clinice la

om la "o"ula'ii s"eciale este subliniat în #hidul "ri)ind studiile de siguran' nonclinic "entrurealizarea studiilor clinice cu medicamente la om, a"robat "rin hotrâre a Consiliului !tiin'iic alA:4.

Art. <6. - O aten'ie s"ecial trebuie acordat considerentelor etice cu "ri)ire laconsim'mântul e2"rimat în cuno!tin' de cauz al "o"ula'iilor )ulnerabile, iar "roceduriletrebuie res"ectate cu stricte'e a se )edea #hidul "ri)ind regulile de bun "ractic în studiulclinic, a"robat "rin hotrâre a Consiliului !tiin'iic al A:4+.

IB.1.3./.1. In)estiga'ii la gra)ide

Art. 97. - ?n general, gra)idele trebuie e2cluse din studiile clinice în care medicamentul

nu este destinat utilizrii în tim"ul sarcinii.Art. 91. - 1+ =ac o "acient rmâne gra)id în tim"ul administrrii medicamentului,tratamentul trebuie, în general, întreru"t, dac acest lucru se "oate realiza în condi'ii desiguran' în astel de situa'ii este oarte im"ortant e)aluarea ulterioar a sarcinii, tului !ico"ilului.

(+ ?n mod similar, este oarte im"ortant e)aluarea ulterioar a sarcinii, tului !ico"ilului !i în situa'iile în care sunt incluse în studiu gra)ide deoarece medicamentul estedestinat utilizrii în tim"ul sarcinii.

IB.1.3./.(. In)estiga'ii la emeile care al"teaz*

Art. 9(. - Când este cazul, trebuie luat în considerare e2cre'ia medicamentului !i8sau ametaboli'ilor si în la"tele matern.

Art. 9/. - Când sunt incluse în studiu emei care al"teaz, co"ii acestora trebuiemonitoriza'i cu "ri)ire la eectele medicamentului.

IB.1.3././. In)estiga'ii la minori

Art. 93. - Am"litudinea studiilor necesare de"inde de cuno!tin'ele curente des"remedicament !i de "osibilitatea de a e2tra"ola datele de la adul'i !i co"ii de alte )ârste.

Art. 9<. - Unele medicamente "ot i utilizate la minori înc din stadiile "recoce dedez)oltare a medicamentului a se )edea #hidul "ri)ind studiile de siguran' non-clinic "entru

&81(



realizarea studiilor clinice cu medicamente la om, a"robat "rin hotrâre a Consiliului !tiin'iic alA:4+.

Art. 99. - 1+ Pentru un medicament destinat utilizrii la minori, e)aluarea trebuie cutla gru"a de )ârst adec)at.

(+ Când dez)oltarea clinic trebuie nea"rat s includ studii la minori, de obicei esteadec)at s se încea" cu co"ii mai mari înainte de e2tinderea studiului la co"ii mai mici !i a"oila sugari.

IB.(. Considera'ii "entru studii clinice indi)iduale

Art. 9@. - ?n elaborarea obiecti)elor, "roiectului, conducerii, analizei !i ra"ortriistudiului, trebuie res"ectate mai multe "rinci"ii im"ortante iecare "arte )a i "rezentat într-un

"rotocol scris înainte de înce"erea studiului a se )edea #hidul "ri)ind buna "ractic în studiulclinic, a"robat "rin hotrâre a Consiliului !tiin'iic al A:4+.

IB.(.1. Obiecti)ele studiului

Art. 9&. - Obiecti)ele studiului trebuie clar enun'ate !i "ot include caracterizri dee2"lorare sau conirmare a siguran'ei !i8sau eicacit'ii !i8sau e)aluri ale "arametrilor armacocinetici !i ale eectelor armacologice, iziologice !i biochimice.

IB.(.(. Proiectul studiului

Art. 96. - Trebuie ales "roiectul adec)at al studiului "entru a urniza inorma'ia dorite2em"lele de "roiect de studiu includ gru"uri "aralele, încruci!are, actorial, cu cre!terea

"rogresi) a dozei !i doz i2 - rs"uns la doz a se )edea #hidul "ri)ind buna "ractic înstudiul clinic, a"robat "rin hotrâre a Consiliului !tiin'iic al A:4+.

Art. @7. - 1+ ?n studiu trebuie utilizate medicamente de reerin' adec)ate !i trebuie

inclus un numr cores"unztor de subiec'i "entru a se "utea atinge obiecti)ele studiului.(+ Trebuie bine deinite obiecti)ele inale "rimare !i secundare !i "lanul "entruanalizarea acestora.

/+ Trebuie descrise metodele de monitorizare a e)enimentelor ad)erse "rin modiicriale semnelor !i sim"tomelor clinice !i "rin studii de laborator.

3+ Protocolul trebuie s s"eciice "rocedurile de monitorizare ulterioar a subiec'ilor care întreru" "rematur tratamentul.

IB.(.(.1.5electarea subiec'ilor

Art. @1. - ?n selectarea "o"ula'iei studiului trebuie luate în considerare stadiul de

dez)oltare !i indica'ia studiat de e2. subiec'i snto!i, "acien'i neo"lazici sau alte "o"ula'iis"eciale "entru aze tim"urii de dez)oltare+, "recum !i inorma'iile oerite de studiile nonclinice!i clinice anterioare.

Art. @(. - Bariabilitatea gru"urilor de "acien'i sau )oluntari snto!i inclu!i în studiile "recoce, "oate i limitat la un inter)al restrâns "rin criterii de selec'ie stricte, dar, "e msur cedez)oltarea medicamentului a)anseaz, "o"ula'iile testate trebuie e2tinse "entru a relecta

"o"ula'ia 'int.Art. @/. - ?n unc'ie de stadiul de dez)oltare !i de ni)elul de siguran', "oate i necesar

s se des!oare studii într-un mediu monitorizat cu aten'ie de e2. mediul s"italicesc+.Art. @3. - Ca "rinci"iu general, subiec'ii studiului nu trebuie s "artici"e simultan la mai

multe studii, dar "ot e2ista e2ce"'ii ;ustiicate.

681(



Art. @<. - 5ubiec'ii nu trebuie inclu!i în mod re"etat în studii, r e2isten'a unui inter)alr tratament, necesar "entru siguran'a acestora !i "entru e2cluderea eectelor ulterioare.

Art. @9. - ?n general, emeile de )ârst ertil trebuie s utilizeze metode de contrace"'ieoarte eiciente "entru a "utea "artici"a la studii clinice a se )edea #hidul "ri)ind studiile desiguran' non-clinic "entru realizarea studiilor clinice cu medicamente la om, a"robat "rinhotrâre a Consiliului !tiin'iic al A:4+.

Art. @@. - Pentru subiec'ii de se2 masculin, trebuie luate în considerare "oten'ialeleeecte noci)e ale medicamentului studiat asu"ra acestora, "recum !i asu"ra "artenerelor se2ualesau "rodu!ilor de conce"'ie.

Art. @&. - Când este cazul de e2. în studii cu medicamente cu "oten'ial mutagen sauto2ice asu"ra a"aratului re"roductor+, trebuie inclus în studiu o "re)edere de contrace"'ieadec)at.

IB.(.(.(. 5electarea gru"ului de control

Art. @6. - 5tudiile trebuie s aib un gru" de control adec)at.Art. &7. - Com"ara'iile se "ot ace cu "lacebo, cu li"sa tratamentului, cu medicament

acti) de reerin' sau cu doze dierite ale medicamentului "entru in)estiga'ie clinic.Art. &1. - Alegerea medicamentului de reerin' de"inde, "rintre altele, de obiecti)ulstudiului.

Art. &(. - #ru"urile istorice e2terne+ de control "ot i ;ustiicate în unele cazuri, dar este necesar o aten'ie s"orit "entru a reduce la minimum "robabilitatea concluziilor eronate.

IB.(.(./. :umrul de subiec'i

Art. &/. - 4rimea unui studiu este inluen'at de aec'iunea care se in)estigheaz, deobiecti)ul studiului !i de obiecti)ele inale.

Art. &3. - 1+ %)alurile statistice ale e!antioanelor trebuie s se bazeze "e magnitudinea

a!te"tat a eectului tratamentului, "e )ariabilitatea datelor, "robabilitatea s"eciicat mic+ deeroare !i "e necesitatea inorma'iei, subseturile de "o"ula'ie sau obiecti)ele inale secundare.(+ ?n anumite condi'ii, "oate i necesar o baz de date mai larg "entru a stabili

siguran'a unui medicament este necesar o minim e2"erien' "entru a e)alua siguran'a în)ederea constituirii unei baze de date "entru o nou indica'ie acest numr nu trebuie consideratabsolut !i "oate i insuicient în anumite cazuri de e2. atunci când se antici"eaz utilizarea "etermen lung la indi)izi snto!i+.

IB.(.(.3. Bariabilele de rs"uns

Art. &<. - Bariabilele de rs"uns trebuie deinite "ros"ecti), cu descrierea metodelor de

obser)a'ie !i cuantiicare atunci când este "osibil !i adec)at, trebuie utilizate metode obiecti)ede obser)a'ie.

Art. &9. - Obiecti)ele inale ale studiului sunt )ariabile de rs"uns alese "entrue)aluarea eectelor medicamentului care decurg din "arametrii armacocinetici, din msurrileeectuate în cadrul determinrilor armacodinamice, din eicacitate !i siguran'.

Art. &@. - 1+ Un obiecti) inal "rimar trebuie s relecte eectele rele)ante clinic !i esteîn mod ti"ic selectat "e baza obiecti)ului "rinci"al al studiului.

(+ Obiecti)ele inale secundare e)alueaz alte eecte ale medicamentului care "ot saunu s ie în legtur cu obiecti)ul inal "rimar.

Art. &&. - Obiecti)ele inale !i "lanul "entru analizarea acestora trebuie s"eciicate "ros"ecti) în "rotocol.

1781(



Art. &6. - 1+ Un obiecti) inal surogat este un obiecti) destinat s aib legtur cu unrezultat clinic im"ortant, dar nu cuantiic per se un beneiciu clinic.

(+ Obiecti)ele inale surogat "ot i utilizate ca obiecti)e inale "rimare în cazuriadec)ate când este destul de "robabil sau bine cunoscut c surogatul antici"eaz rezultatulclinic+.

Art. 67. - 4etodele utilizate "entru a msura obiecti)ele inale, atât obiecti)e, cât !isubiecti)e, trebuie s ie )alidate !i s cores"und standardelor adec)ate de acurate'e, "recizie,re"roductibilitate, siguran' !i res"onsi)itate sensibilitate la schimbri în tim"+.

IB.(.(.<. 4etodele "entru reducerea la minimum sau e)aluarea erorilor subiecti)e

Art. 61. - Protocolul trebuie s s"eciice metodele de re"artizare în gru"uri de tratament!i metodele de a"licare a sistemului orbD.

IB.(.(.<.1. Eandomizarea

Art. 6(. - ?n des!urarea unui studiu controlat, re"artizarea randomizat este metoda

"reerat "entru asigurarea com"arabilit'ii gru"urilor testate !i "entru reducerea la minimum a "osibilit'ii de eroare subiecti) de selec'ie.

IB.(.(.<.(. 5istemul orbD

Art. 6/. - 5istemul orbD este o metod im"ortant de reducere semniicati) sau laminimum a riscului ob'inerii unor rezultate eronate din cauze subiecti)e.

Art. 63. - Un studiu în care re"artizarea tratamentului nu este cunoscut de ctre "artici"antul la studiu datorit utilizrii de "lacebo sau a altor metode de a ascunde inter)en'ia,este considerat studiu de ti" Fsim"lu orbD.

Art. 6<. - Când !i in)estigatorul !i "ersonalul din "artea s"onsorului care este im"licat

în tratament sau în e)aluarea clinic a subiec'ilor !i în analizarea datelor, nu cunosc nici eire"artizarea tratamentului, studiul este considerat de ti" dublu orbD.

IB.(.(.<./. Com"lian'a

Art. 69. - 4etodele utilizate "entru e)aluarea olosirii de ctre "acient a medicamentuluitestat trebuie s"eciicate în "rotocol iar utilizarea curent trebuie documentat.

IB.(./. =es!urarea studiului

Art. 6@. - 5tudiul trebuie s se des!oare în acord cu "rinci"iile descrise în "rezentul

ghid, în acord cu alte as"ecte rele)ante men'ionate în #hidul "ri)ind buna "ractic în studiulclinic, a"robat "rin hotrâre a Consiliului !tiin'iic al A:4 !i în alte ghiduri rele)ante.

Art. 6&. - 1espectarea strictă a protocolului studiului este esenţială dac de)inenecesar o modiicare a "rotocolului, trebuie urnizat o ;ustiicare clar a modiicrii într-unamendament la "rotocol a se )edea #hidul "ri)ind buna "ractic în studiul clinic, a"robat "rinhotrâre a Consiliului !tiin'iic al A:4+.

Art. 66. - Ea"ortarea în tim" util a e)enimentelor ad)erse "e "arcursul unui studiu esteesen'ial !i trebuie documentat modul de ra"ortare ra"id a datelor de siguran' ctreautorit'ile com"etente !i con'inutul ra"oartelor de siguran' "recum !i coniden'ialitatea datelor sunt descrise în #hidul "ri)ind buna "ractic în studiul clinic, a"robat "rin hotrâre a Consiliului!tiin'iic al A:4+.

1181(



IB.(.3 Analiza datelor

Art. 177. - 1+ Protocolul studiului trebuie s "recizeze un "lan de analiz, adec)at "entru obiecti)ele !i "roiectul studiului care s 'in cont de metodele de re"artizare a subiec'ilor,metodele de cuantiicare a )ariabilelor de rs"uns, i"otezele s"eciice de testat !i abordrileanalitice ale "roblemelor rec)ente, inclusi) retragerea "rematur din studiu !i abaterile de la

"rotocol.(+ ?n "rotocol trebuie inclus o descriere a metodelor statistice care )or i utilizate,

inclusi) momentul analizelor interimare "laniicate a se )edea #hidul "ri)ind buna "ractic înstudiul clinic, a"robat "rin hotrâre a Consiliului !tiin'iic al A:4+.

Art. 171. - Eezultatele unui studiu clinic trebuie analizate în conormitate cu "lanulantici"at în "rotocol, iar toate abaterile de la "lan trebuie men'ionate în ra"ortul de studiu a se)edea #hidul "ri)ind buna "ractic în studiul clinic, a"robat "rin hotrâre a Consiliului !tiin'iical A:4+.

Art. 17(. - ?n mod normal, studiile se des!oar "ân la eta"a inal, de!i oicial serecunoa!te "osibilitatea de întreru"ere tem"orar a unor studii în astel de cazuri, "osibilitateade întreru"ere tem"orar trebuie descris clar în "rotocol, acordându-se aten'ia statistic necesar

ni)elurilor globale de semniica'ie statistic !i necesit'ii de a;ustare a estimrii am"litudiniieectelor tratamentului.Art. 17/. - =atele de siguran' trebuie colectate din toate studiile clinice, trebuie

"rezentate cores"unztor într-un tabel, iar e)enimentele ad)erse trebuie clasiicate în unc'ie degra)itate !i de "robabilitatea e2isten'ei unei rela'ii de cauzalitate.

IB.(.<. Ea"ortarea datelor Art. 173. - Ea"oartele de studiu clinic trebuie documentate adec)at, res"ectând

as"ectele subliniate în #hidul "ri)ind buna "ractic în studiul clinic, a"robat "rin hotrâre aConsiliului !tiin'iic al A:4.

1(81(

anexa hcs 40 -ghid privind cosid gen despre sc fazele

Documents