s2 4 echi fl cgl.pdf
Post on 09-Nov-2015
49 Views
Preview:
TRANSCRIPT
-
ROLUL SNGELUI N ECHILIBRUL
FLUIDO- COAGULANT
Dr. MAGDA BURAGA
-
HEMOSTAZA I FIBRINOLIZA - sunt dou sisteme ce funcioneaz mpreun ns n competiie antagonist. Cnd dereglrile sunt de mare amplitudine pot apare :
Sndr.hemoragipare : echimoze, gingivoragii, memometroragii,
Sndr. tromboembolice : flebite, tromboflebite, accident vasculare
cerebrale, miocardice,
Sndr. mixte : CID
-
Extinderea trombozei este determinat de echilibrul ntre
coagulare, anticoagulare i mecanismele fibrinolitice.
-
DEFINIIA HEMOSTAZEI
Hemostaza - proces biologic de protecie mpotriva hemoragiilor.
Hemostaza fiziologic, spontan - ansamblul mec implicate n oprirea unei hemoragii consecutiv lezrii vaselor micii i mijlocii.
Hemostaza intervenional - medico-chirurgical, se adreseaz hemoragiilor din vasele mari, artere i vene
-
Prezentarea schematic a unei plachete n seciune transversal
-
PLACHETELE SANGUINE
Trombocitele - fragmente citoplasmatice anucleate de megacariocite cu capacitatea
unic de a adera la pereii vaselor lezate i de a forma agregate celulare cu rol n hemostaza primar dar i n celelalte faze.
Structur
A. membrana celular
B. sistemul tubular
C. sistemul dens tubular
D. granule
E. sistem canalicular de comunicare
-
A. - membr. bilipidic conine GP importante ce funcioneaz ca receptori de suprafa.
1. GP Ib/Ia aderarea
2. GP IIb - IIIa agregarea
B. - microtubuli i microfilamente
MT : compui din i tubulin particip la formarea citoscheletului i la contracia celulei stimulate
MF conin actin intervin n modif formei Tactiv.
Din disc sfer cu multiple prelungirii ( pseudopode)
C. este asociat celui canalicular deschis cu rol de reticul endoplasmatic
Sistemul leag selectiv cationi bivaleni i serveste ca rezervor de Ca al T, este locul de sintez al COX i PG
-
D. - granulele situate n zona central cu rol predominent secretor :
1. Dense (particule electrono-dense) conin concentraii nalte de ADP, Ca, serotonin i alte nucleotide. Ele iniiaz agregarea
2. , nmagazineaz o varietete de proteine secretate de T activat : factorul 4 plachetar, tromboglobulina, PDGF,
fibrinogen, factor V, FvW i variate GP necesare n adeziune ca fibronectina si agregare ca trombospondina
E. - acest sistem canalicular reprezint invaginri ale membranei de suprafa ce seamn cu nite vacuole ce suprafaa P.
Permite ptrunderea intracel a unor constituieni plasmatici
i de a elibera factorii coninui de trombocitul activat
-
TROMBOPOIEZA
Are loc n mduva roie hematogen din celula stem
Prin transformare blastic se genereaz celule stem megacariopoietice poliploide din care evolueaz n 4-5 zile :
megacarioblastul (1-5%), promegacariocit (22%), megacariocitul granular (60-70%) i megacariocitul trombocitar (3-17%) MT
MT, eliberai n circul. emit numeroase prelungirii citoplasmatice ( 2000-7000).
T din sg perif sunt anucleate, discoide cu 2-3m
Nr. variabil 160-450x109 / l sau 160000 450000 mm
Durata de via 9-12 zile (10). Pot fi consumate in H in primele 1-4 ore de viata
Determinarea duratei de viata se face cu Cr 51
-
REGLAREA TROMBOCITOPIEZEI
Exist un echilibru ntre producie i distrugere ce det. un nr. adecvat de P n sg. periferic. Mec de feedback.
Reglarea rapid La individul N : 2/3 din P se afl n circulaia general iar
1/3la niv splenic de unde sunt mobilizate
La subiecii cu splenectomie : 100% P n circul general
La subiecii cu splenomegalie : aprox 90% P n splin
Ct exist n circulaie, mrimea i diametrul plachetelor datorit pierderii de membran cel. i granule , prin cicluri repetate de agregare reversibil n circulaie
praf plachetar - sugereaz un pc. de autodistrucie n circulaie.
-
REGLAREA TARDIV dureaz 3-5 zile
Fc. stimulatorii TROMBOPOIETINA Produs de ficat, rinichi, m. neted, mduv osoas i chiar
cel endoteliale i fibroblati ;
n circulaie se fixeaz pe rc specifici de la niv T circul dup care este imediat inactivat
Cnd nr de T cant de TPO circulant
Cnd nr de T are loc fixarea excesiv a TPO cu reducerea efectelor sale asupra trombocitopoiezei
Ac TPO asupra cel stem necesit prezena de citokine : IL 1, IL6 iar IL11 poteneaz ef .TPO asupra cel progenitoare.
Fc inhibitori ;
TGF (fc de cretere transformant ), fc plachetar 4 - din granulele , interferon i IL2, TNF
-
ROLUL FUNCIONAL AL PLACHETELOR SANGUINE
1. Intervin n meninerea integritii endoteliului vascular argumente : T aprovizioneaz endot cu metab ai ac arahidonic
i furniz fc de cretere
fragilitatea vasc cnd nr acestora
Nr mai mic de T n sg venos dect n cel arterial dat reinerii ac la niv microcirculaiei
2. Funcie de transport : const n captarea i vehicularea unor constituieni
plasmatici cu rol n aglutinare : serotonin (5-HT), catecolamine (CA)
3. Rol n inflamaie prin eliberarea de PG, CA, 5-HT, enz.
-
4. Funcie de aprare - sunt capabile s aglutineze i s fagociteze particule stine, complexe Ag-Ac, iar enz. proteolitice din granule vor contribui la pc.infl.:
Prinde microbi n cheagul de sg
Produi ai sist de Cg permeab vasc i acioneaz ca agenti chemotactici pt cel fagocitare
Alte elm ale sist de Cg sunt direct antimicrobiene :
lizina produs de T n faza de Cg poate provoca liza bacteriilor gram pozitiv ac ca deterg cationic
Bacteriile patogene secret coagulaza i streptokinaza
5. Rol n regl fibrinolizei.
La niv suprafeei T are loc interaciunea dintre plasminogen i activarea acestuia
n cursul secreiei plachetare se elib PAI1
-
6. Rol n hemostaz - funcie esenial, se realizaz prin existena factorilor plachetari (F) :
F1 = accelerina (identic cu FV plasmatic) F2 = cu rol de accelerator al aciunii trombinei F3 = fosfolipid din membr. T, echivalent cu FIII (lecitin) F4 = antiheparina neutraliz local act anticoagulanta a heparinei
ef chemotactic pt neutrofile si monocite
F5 = serotonina ef vasoconstrictor F6 = fibrinogenul plachetar, amplific agregarea P F7 = trombostenina cu rol n retracia cheagului, participa la
modif formei Ta, secretiei plach. Prot contractil cu prop ATP-azice din familia actinelor, intra in
structura scheletului,
F8 = antifibrolizina plachetar cu rol de antiplasmin F9 = fc. stabilizator al fibrinei, consolideaz cheagul de fibrin.
AT : II i III pt a controla coagularea, ADP, PG i Tx cu rol n agregarea P,
tromboglobulina - inhib PC I2 endotelial are semnif de marker de activ T
trombospondina agregrea reversibil n ireversibil. Calmodulin*, PG F1i 2*, PC F*
-
Intervine n toate etapele HEMOSTAZEI
Hemostaza primar dop hemostatic plachetar
Hemostaza sec adsorbia la niv atmosferei periplachetare a fc plasmatici
activaii (XII, XI, VIII, V) i cu protejarea ac de fc cu rol de inactivare
Eliberarea de fc T coninui n compartimentul granular
Prin fc T coninui particip la consolidarea cheagului i favorizeaz interaciunea T cu structurile subendoteliale trombospondina
Susine mecanismul intrinsec al coagulrii
Retracia cheagului f.7
Repararea lez vasculare TGF, PDGF (fc de crestere derivat din plachete)
PDGF = (+) proliferarea f musc netede si a fibroblastilor din peretele vasc, favorizand vindecarea ranilor
-
HEMOSTAZA SPONTAN, fiziologic
Poate fii :
primar = imediat, apare n 2-3 min, mai puin eficace
definitiv = secundar,
1. HEMOSTAZA PRIMAR - se desfoar cu participarea vaselor afectate i a plachetelor sanguine = timp vasculo-plachetar
2. HEMOSTAZA DEFINITIV - are doi timpi :
timp plasmatic : 4-9 minute
timp trombodinamic : ncepe la 30 minute i poate ajunge la 10-20 ore.
-
CELULA ENDOTELIAL
Are 50m i grosime de 3m i 3 faete : vascular, adeziv i de jonciune
n cond de agresiune la suprafaa celular sunt exprimate molecule de adeziune: Ig de suprafa Integrine Selectine
Pe lng rol de barier de permeabilitate, cel. endotel. secret : Fc vW, PC I, IL8, fibronectinul tisular asemntor
tipului IV de colagen leag proteinele fibroase ca fibrina i colagenul
trombomodulina pe care se ataeaz trombina circulant i servete ca loc de ataare a Prot C
Elib fc. tisular iniiaz C pe cale extrinsec
-
TIMPUL VASCULAR
Postlezional la niv. vaselor mici, au loc 2 mec :
1. Vasoconstricia reflex a vasului lezat prin mec. miogen lez. det.direct contr. fb m interesate
mec. reflex cu participarea fibrelor SNVS
reflex de axon apare la aplic. unui stimul nociv pe teg. triada Lewis (hiperemie, edem, papul)
mec umoral : serotonin, CA, TXA2, endotelina
SCOP : scade debitul sg, scade viteza sg, cu marginaie P, permind ca reacile enzimatice locale s se dezvolte
2. Vasodilataie n es nvecinate - prin NO, PCI2, histamina, avnd drept efect devierea sg.
din zona lezat spre vasele dilatate
Exist sdr hemoragipare Purpure vasculare. Sunt af vasele mici Spt. hg mici si medii petesii si purpure
TS =,T de fragilitate vasculara (+), Tde coagulare si trombocite =N
-
Purpura vasculara Sg. prin afectarea peretelui vasc, ocupa primul loc in cadrul sdr hemorag Defectul intereseaza endoteliul vascular, matricea din zona subend. sau
tes conj de sustinere
Afectiunile pot fi congenitale : anomalii ale colagenului sau elastinei, prezinta fragilitate spontana cu sg
la traumt minore, apar echimoze intinse si hematoame Boala Ehlers-Donlos, osteogenesis imperfecta, pseudoxanthoma elasticum :
decesul apare dat hg intracraniene sau gastro-intest
Lez la niv zonei subendot boala Rendu-Osler (telangectazia hemorag ereditara) la niv venelor mai ales.
Peretele subtire, telang.cu 3mm pe fata ,urechi, buze, sublingual, palmar, plantar. Pot conflua = tumori vasc cat un bob de mazare
Apar fistule a-v la plamani, gastro intestinal, genitourinar, cerebral sg
Af dobandite : avitaminaza C hidroxiprolina (nec. sintez colagenului) purpura senila se reduce tes conj
Prin leziunea cel endoteliale Purpura Henoch-Schonlein (purpura alergica) si purpure vasc dobandite sec unor boli inflamatorii sau metabolice
Se dat complexelor imune circulante (IgA2) aparute ce lez.cel endoteliala apar petesii intinse confluiente = purpura fulminans, poate alterna cu bule hemoragice
-
Prezentarea schematic a evenimentelor majore n hemostaza
primar: adeziune, activare, secreie, agregare.
-
drmsaiem
Aggregation
of platelets into a
thrombus
Platelets
Endothelial cells
Platelets adhering to subendothelial space
Platelet thrombus
Normal platelets
in flowing blood
Platelets adhering to
damaged endothelium
and undergoing activation
Platelet Adhesion and Activation
Subendothelial space
Adapted from: Ferguson JJ. The Physiology of Normal Platelet Function. In: Ferguson JJ,
Chronos N, Harrington RA (Eds). Antiplatelet Therapy in Clinical Practice. London: Martin
Dunitz; 2000: pp.1535.
-
TIMPUL PLACHETAR
Trombocitul,,,piticul morfologic,gigantul fiziologic, nu ader la endoteliu N,intervine n Hz. primar
aderare - adeziune
activare
agregare
aglutinare
ADERAREA,
Pc electrostatic de cuplare
ADP, eliberat din celulele lezate favorizeaz aderarea
FvW, macromolecul pl. secretat de cel endoteliale i megacariocit, prezint 2 situsuri de legare :
1. pt f de colagen i
2. pt. GPIb./ Ia
Rol: FvW este punte ntre P i colagen ul denudat
-
GPIb/Ia (GPIb-IX) complex de glicoproteine, un heterotrimer numit glicocalicina format din 2 componente :
GPIb heterodimer format din lantul si
Lantul lung, capatul aminoterminal situsul de legare pt FvW iar seg intracitoplasmatic = enz T (activ fosfolipaza A si C)
Lantul rol structural pt lantul
GPIa este receptor pt FXI (Rosenthal) pe care-l fixeaza si declanseaza cascada coagularii pe cale intrinseca
lipsa GPIb = sdr Bernard Soulier
Boala von Willebrand 1926
Cel mai frecvent sdr hemoragipar ereditar1/800-1000 indivizi normali
Mod de transmitereautosomal dominant. Gena este sit pe cromozomul 12.
Functii : 1) favoriz. adeziunea, 2) este purtatorul plasmatic pt FVIII 1molec de FVIII cu 1000 subunitati de FvW
Se modifica TS prelungit (TQ = N, PTT = N )
Scade conc plasmatica Val N =10mg/L
Clinic : sg spontane la niv mucoaselor mai rar la niv tegumentelor
-
Alii receptori plachetari implicai n adeziune la subendoteliu sunt :
2 receptori pt. fibra de colagen :
GP Ia-IIa i
GP VIR : FcR de pe T,trimitand semnale de activ pt alte T
GP Ic-IIa fibronectine
R IIIb pt. trombospondin
R pt trombin PAR1 i PAR4
P selectine proteina situata pe S int a granulelor Dupa activare, membrana granulelor fuzioneaza cu membr
de suprafata iar prot este expusa pe S ext a T marker de activ plachetara
selectina L permite marginaia, diapeteza
n trombocit exist enzime glicoziltransferaze (R de aderare) care recunosc R de pe colagen - CB4
-
Receptorii de membran i funciile lor
-
ACTIVAREA se datoreaz nterac. ligant-R, Activatori puternici inductori : f de colagen, Ag-Ac,
trombina, trombospondina, fibronectina
Inductori slabi : subst eliberate la locul leziunii : ADP, ATP, A, NA, DA, 5-HT
Activarea i secreia plach. sunt reglate prin: Fixarea FvW la Gp Ib activ enz plachetare PLA 2 i PLC 1) PLA 2 activ mediaz sintez. de ac arahidonic din memb T i pe
calea COX i lipooxigenazei :
Ac arah. calea ciclooxigenazei
TxA2 i Prostaglandine : fc de activare, aderare, agregare TxA2 mobiliz Ca din depozite i activ PKC
Prostaciclin (PC) fc.antiagregani i vasodilatatori
calea lipooxigenazei se ajunge la leucotriene 2)PLC activ cascada fosfatidilinozitolilor cu formare de IP3
i DAG = rol esential in metab plachetar IP3 det mobiliz Ca intracitoplasmatic iar DAG activ PKC
-
TxA2 se sintetizeaz predominant n trombocit PGE2 i F2 se sintetizeaz att n T ct i
endoteliu. ROL- vasoconstricie i agregare plachetar.
Prostaciclina se sinteiz mai ales in endotelii, puternic agent antiagregant i vasodilatator
Elib TxA2 de ctre T n imediata apropiere a lez vasului sg favoriz formarea cheag. pe cnd elib PC n zona nvecinat peretelui vasc mpiedic expansiunea cheagului
aspirina, indometacinul inhib ciclooxigenaza, lsnd calea de formare a leucotrienelor intact.Doze mici- 300-600mg/zi
Leucotrienele sunt mediatorii rspunsurilor alergice i inflamatorii, determin permeabiliti capilare, efecte chemotactice + pt. neutrofile, eozinofile, Reactivitatea plachetara la inductori este de excesul de
colesterol din bistratul lipidic al membranei cel.
In dislipidemii Sdr. trombotice
Tx i PG excit ap contractil al T Rc de eliberare I
-
Rc de eliberare I
Dup activare T elib coninutul granulelor : Din lizozomii enzime de degrad a heparinei
Din granulele dense Ca, serotonin, ADP
Din granulele vWF, fibronectina, PDGF, f4 trombospondina
Activ PKC det activ GP IIb-IIIa implicai n agregare
Rc de elib este indus de AMPc i conc. Ca sub ac trombinei, ADP TxA2
Clinic : Inhibarea rc trombocitari pt ADP (P212) terapia antiCg. cu clopidogrel (Plavix) i triclopidin (Ticlid)
Rc de elib este inhibat de AMPc i Ca prin : Activ adenilatciclazei de ctre PCI2
Clinic : DIPIRIDAMOL (-) fosfodiesteraza
sdr.plachetar cenusiu = absenta granulatilor T au dim, lipsesc granulatile, exista trompocitopenie
-
drmsaiem
Adhesion
Key Mediators in Platelet Adhesion, Activation and Aggregation
INJURY
vWF Thrombin Collagen Fibronectin
Shear Forces
vWF
ADP-receptor THROMBUS
Activation Aggregation
Membrane changes Granule secretion GPIIb/IIIa expression Multiple agonists Feedback loops
GPIIb/IIIa-mediated Fibrinogen vWF
-
Schema activrii plcuelor sanguine prin contactul cu fibrele de
colagen sau cu trombina.
ADP-ul i TxA2 favorizeaz agregarea plachetar.
PCI2 i PCD2 eliberate din plcuele stimulate o inhib.
-
AGREGAREA - asociere intercelular. De plachetele aderate initial se fixeaza noii straturi de T,
au capacit de a adera ntre ele trombus plachetar lax Este favoriz. de ADP, CA i trombin
ADP leag rc purinergici P212 schimb conformaia GPIIb-IIIa
nainte de agregare pe suprafaa T trebuie s se ataeze fibinogenul (prin intermediul lantului ) = protein adeziv T elibereaz din granulele - trombospondina care se
fixeaz pe R = GP IIb-IIIa de pe suprafaa plcuelor i de fibrinogen
GP IIb-IIIa este n contact cu PKC fg IIb i transmite modif conformaionale GP IIIa care se afl la niv unui pseudopod i astfel leag fibrinogenul circulant
n trombastenie - boala Glanzmann, receptorii GP IIb i GP IIIa fie c lipsesc, fie au defecte fc.
Agregarea iniial este reversibil - se petrece tot timpul n org. Produce deseori AIT, poate fi determinat de scderea
vitezei sg,
-
plachetele aglutinate pot deveni nucleu de aglutinare pt altele dar trombocitele pot s se separe fie spontan fie sub fore mec.
Trombusul format rmne permeabil, sngele continu s traverseze acest agegat lax de-a lungul unor canale.
T sufer un pc. contractil cu eliberare de ADP i Ca din granulele dense i formarea de pseudopode - se declaneaz contracia filamentelor de actinomiozin
n acelai timp ionii de Ca eliberai activeaz PLA2 din membrana T.
Enzima activ determin desprindrea ac arahidonic TX, PG, PC TP i TP = Rc pt TxA
Agregarea ireversibil (T nu mai pot fi separate) n urma creia se va produce impermeabilizarea trombusului i metamorfaza vscoas plachetar. Trombina generat prin reacii biochimice la suprafaa P
amplific agregarea i eliberarea coninutului granular. Este inductor al metamorfozei vscoase
-
Purpura trombocitopenica autoimuna
idiopatica 1735 Werlhof, caracterizata prin aparitia spontana de
petesii si sangerarii la niv. mucoaselor 1833 Bizzozero asociaza spt cu trombocitopenia 1945 Ackroyd, afirma ca anomalia s-ar dat Ac antiP 1951 Harrington demonstrz ca sunt Ig G
Durata de viata a T 1-2 zile sau doar 5 ore
Poate fii acuta sau cronica : Apare la copii sub 5 ani cu inf ac virala (v. gripal, Epstein-Barr,
hepatita virala, HIV) Spt : rash petesial, epistaxix, gingivoragii, bule hemoragice in cavitatea
bucala, hg gastrointest, hematurie, splenomegalie, adenopatie
Lab : Nr de T = < 50.000/mm3, TS prelungit
Forma cr. peste varsta de 10ani pana la 30ani Exista Ac antiGP IIb-IIIa dar si pt. GP Ib
Post medicamentoasa : chinidina, saruri de aur, citostatice medulare, estrogeni, antibiotice, alcaloizii din alimente
Clinic : sdr hemoragipar cutaneo-mucos sever cu petesii, hematoame, gingivoragii si bule hemoragice
-
drmsaiem
Adapted from: Kuwahara M et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002; 22: 32934.
Platelet Aggregation
FIRM, BUT REVERSIBLE ADHESION
IRREVERSIBLE ADHESION
Scanning electron micrograph
of discoid, dormant platelets
Activated, aggregating platelets
illustrating fibrin strands
Flowing disc-shaped
platelet
Rolling ball-shaped
platelet
Hemisphere-shaped platelet
Spreading platelet
-
AGLUTINAREA -metamorfoza vscoas P Trombi dispar ca entiti distncte conglomerat =cheagul alb hemostatic,
impermeabil care asigur oprirea temporar a Hg i declaneaz pc.Cg
modificri morfologice : din form discoidal sferic, (ap - 25% fa de N), pseudopodele fuzioneaz, dispar MT i membranele > mas vscoas neomogen. Degranularea P cu elib. de FV,FI Ca, NA, 5HT, ADP, PGE2 Cel lezate din reg pericapilara elib tromboplastina care difuz spre trombusul lax
declansand C pe cale extrinseca.
Trombina generata va actiona asupra plach. din tromb Hpermeabiliz membr cu patrundera Ca in T si activ ATP-azei trombocitare :
modificri biochimice se intensific metabolismul glicolitic i energeticT, cu degradare i resintez de ATP, degradarea ADP cu formare de AMP i activarea enz lizozomale si a trombosteninei care polimerizeaz devenind filam. = Rc de eliberare II (release reaction II) :
Se modific orientarea lipoproteinelor de pe S plachetelor, realiznd suprafee rugoase cu activarea FXII plasmatic Un nr. mic de T rmn nedistruse i vor interveni n orientarea filamentelor de
fibrin i retracia chg. Ac dop este eficient ct dureaz fen de vasoc. Odata cu fluxul, ac este antrenat
n circ. pt. c nu este suficient ancorat la peretele vasc. Ancorarea este consolidat de apariia reelei de fibrin
-
Succesiunea evenimentelor dup ruptura endoteliului unui vas de snge
A. Formarea
trombului ncepe
cu adeziunea
plachetar la
suprafaa
subendoteliului
B. Att eliberarea de
ADP i TxA2
funcioneaz ca
stimuli pentru
agregarea
suplimentar
dop ce acoper
leziunea
C. Fibrina generat
n urma
procesului de
coagulare
stabilizeaz dopul
plachetar
-
HEMOSTAZA PRIMAR -concluzii Schema hemostazei descrise este valabil pt.
arteriole, venule ce sunt prevzute cu musculatur
Hemostaza n capilare se produce prin constricia sfincterului precapilar sau retracia elastic a vasului
Vasoconstricia lipsete sau este redus cnd secionarea peretelui vasc. se face aproape II cu axul vasului
Cheagul alb P poate fi mobilizat de o difer. de P a sg.
Nr normal de T = 150000 - 400000mm3, sub100000mm3 = trombocitopenie i la 50000mm3 se nsoete de
hemoragi spontane.
Creterea peste 700000mm3 favorizaz apariia trobozelor intravasculare
Mecanisme ce se opun activrii sunt : cel endoteliale i inhibitorii plasmatici de tip ATII
Explor. P : Nr. T, teste fc. plachetare, TS,
-
EXPLORAREA HEMOSTAZEI PRIMARE
Timpul de sngerare (TS) explor. global a hemostaz. primare,defect de nr si calitate a T, in boala Willebrand met.Duke =2-4min
Met Ivy = 4-10 min
Proba ventuzei
Testul Rumpell-Leed Probele sunt + n vasculopatii i af plachetare
Explorarea plachetelor Nr. T N sau automat
Aspect morfologic frotiu de snge pe anticoag.
Msurarea vol plachetar MPV
Met de dg pt : agegabilitate plach. stim. cu ADP
aderare test Salzman
Dozare FvW
-
TROMBOCITOPENIA tendin a sngerrii spontane hg cutanate : peteii, echimoze i mucoase : epistaxis, gingivoragii.
Se dat.: Hipoplazie medular radiaii, medicamente,
toxice,
Distrucii accelerate imun Splenomegalie neoplazic, infecii, inflamaii TROMBOCITOZ risc de fenomene
trombotice n : Fiziologic :efort fizic, la femeii n per de ovulaie i
luziei patologic dup intervenii chirurgicale majore, n
pc. infectioase i neoplazice, anemii hemolitice, splenectomii, sdr mieloproliferative.
-
HEMOSTAZA DEFINITIV
Ia start odat cu cea primar, are : A. un timp plasmatic = coagularea
B. trombodinamic = reajustarea cheagului
Coagularea - fibrinogenul din stare solubil trece n fibrin insolubil, orgnizat n reea, constituind armtura cheagului.
Timpul plasmatic cuprinde 3 faze : 1) tromboplastinoformarea = protrombinaza
2) trombinoformarea
3) fibrinoformarea
Factorii implicai sunt :1) fc. plachetari, 2) fc. tisulari, 3). fc plasmatici
-
FACTORII PLASMATICI :
Majoritatea sunt sintetiz n ficat. n plasm sunt inactivi.
Factorii consumai complet n Cg : FI, FV, FVIII
Factorii parial consumai : FII, FXI, XIII
Factorii care nu se consum i se gsesc n ser : FVII, FIX, FX
Fc plachetarii - interaciunea P cu sistemul de Cg : 1. Fc de coagulare coninui de plachete : FI, FvW,
HMWK (kininogenul cu GM mare), FVIII
2. Cascada Cg T determin o suprafa ce faciliteaz activarea FXII de kalicrein i HNWK.
Tot P leag i FXa iar receptor este FVa.
FvW stabilizeaz activitatea coagulant a FVIII
Fc. tisulari tromboplatina FIII
-
FI = FIBRINOGENUL
Glicoprotein de faz acut, GM mare - 340000. Se sintetizeaz n ficat (af hepatice - scad FI),n
macrofag i megacariocit. Conc plasmatic : 250-500mg/dl, crete odat cu
creterea FvW i FVIII. Scderea sub 50mg/dl det apariia de tulb. hemoragice.
Sub ac. enz. a trombinei,leg arginin-glicin sunt acilate eliberndu-se fibrinopeptidele A i B, monomerii astfel izolai genereaz fibrina (au i rol imp. vasoconstrictor).
Se consum n timpul coagulri, iar n sdr. fibrinolitice ac. = CID - fibrinolizina l
consum aproape n totalitate.
-
FII - PROTROMBINA
Glicoprotein cu GM de 68000D, se produce n ficat n prezena vit K, cofactor al carboxilazei cu rol n construirea unor R pentru Ca
Protrombina, FVII, IX, X, ctig activ biologic prin carboxilarea resturilor glutamice din molecul gruprii carboxilglutamice, ceea ce le permite s fixeze Ca
Se consum aproape n totalitate, iar n ser nu trebuie s existe dect max 10% FII rezidual, val. N =15ng/dl
Fiind protein instabil se scindeaz n prezena Ca i a protrombin activatorilor genernd trombina FIIa cu GM 35000D
Trombina este considerat enzima central a C i dotat cu prop. autocatalitice Activeaz FI, FV, FVIII, FXI, FXIII, PrC i trombocitele (+)si ATIII participa astfel la formarea in paralel a unui sist anticoagulant
endogen pt ca ATIII (-) Xa si IIa
-
Activarea protrombinei se desfoar cu vitez maxim la suprafaa T stimulate
,,T + expun la exterioriorul membranei fosfolipide acide (fosfatidilserine), care n mod N se afl pe S int a membranei plachetare Leaga FXa,astfel T status procuagulant
Pe suprafaa mb.T se prinde FVa care ctig prop de a fixa protrombina i FXa prin intermediul Ca.
n asociere cu factorii de pe membran FXa scindeaz rapid protrombina n cele 2 fragm. purttoare a zonelor de leg cu fosfolipidele i cu FVa Trombina circulant este inactivat de antitrombin (AT)
Se poate folosi ca hemostatic local
-
FIII - TROMBOPLASTINA TISULAR
Tromboplastina glicoproteina membr., sintetizat extrahepatic in cant mari de catre muschi, oase, endotelii vasculare, eritrocite dar i n fracia microzomal a creierului, fibroblastii de la niv. plmnului, in cant. la niv.placentei si cel miocardice Este component celular ce intra in contact cu sg numai prin
leziune tisulara si se etaleaza spre lumenul vascular ca urmarea a (+) acestuia de catre citokine : IL1 TNF
Receptor pt FVIIa, iniiaz coagularea
FIV - reprezentat de ionii de Ca Sunt indispensabili pt coagulare cu cteva excepii : - faza iniial de activare a FXII i XI
- aderarea plachetar nu necesit Ca Nu exist sindr. hemoragipare prin deficit de Ca
-
FV - proaccelerina ,
globulin, fr activitate proteazic,(la fel si FIII si FVIII) cu rol de cofactor pt.Xa
Sintetizat de ficat, independent de vit K, cu GM de 290000D, n concentraie de 0,7mg/dl, se consum n pc. C
Numai conc plasmatice ale FV si FVIII ating inca de la nastere valorile normale pt adult
Este implicat n calea comun.
Deficitul = parahemofilie (Owren)
Este activat de trombin, degrad. de proteina C
-
FVII - PROCONVERTIN FVII - autoprotrombina, glicoproteina cu GM de
56000D.
Se sintez. n ficat n prezena vit K, conc 0,1mg/dl Nu se consum n serul din cheag, dup
24ore ea se mai gsete Particip la activarea FX pe cale extrinsec Deficitul lungete TQ = timp Quick, test ce
exploreaz calea extrinsec a C dar si ramura comuna (a cascadei coagularii) TQ (timpul de protrombin = TP) : 12 -15sec.
TP = deficit de FVII dar i de FX, FV, FII, FI Deficitul : sdr Alexander, pseudohemofilie
n hemofilie TP= N, TS= N, TC =
-
FVIII - ANTIHEMOFILIC A
Globulina antihemofilic A (AHF)- GM 80000D, GP labil sintetizat de endoteliile vasc,hepatocit,
Conc plasmatica -10g/l
se degradeaz prin conservare i se consum n pc de coagulare
Activitatea biologic depinde de cuplarea cu FvW (rol de ,,carrier) prin leg. necovalente = FVIIIc
Rol de (1)cofactor enzimatic ce activeaz FX Orice lez vasc duce la fixarea complexului FvW-FVIII la
substraturile subendotel, iar prin intermediul acestui complex, (2)T ader la structuri.
Patologie : Hemofilie A echimoze i hematoame subcutane i intramusculare, hematurie spontan, hg gastro -intestinale i cerebrale. Caracteristic hemartroze cu sinovit, fibroz articular i anchiloz
Gena anormala legata de cromozomul X Antichitate Rabbi Simion ben Gamaliel, 1839 Schonlein hemofilie
TC i PTT = ,administr. de plasm proaspt corecteaz aceti timpii
Hemostaza primar N (purpura i peteiile- absente)
-
FIX - Globulina antihemofilic B ( BHF Fc. Christmas)
Se sintetizeaz n ficat n prezena vit K, GM de 55000D, conc pl : 0,5-0,7 mg/dl. Nu se consum n timpul C i este stabil,fiind prezent n ser
Apartine grupului proteazelor serinice, se activeaz printr-un fenomen de scindare proteolitic
Patologie : Hemofilie B (20% din totalul cazurilor)
FX - Stuart-Prower, autoprotrombina C Glicoprotein cu GM de 55000D, se sintetizeaz n ficat n prezena vit K.
Este un factor stabil, nu se consum. Se activ. prin scindare proteolitic Serul i plasma conservat corecteaz deficitul ,
TP (TQ) = crescut
-
FXI Rosenthal (PTA antecenent plasmatic al tromboplasinei)
GP cu GM de 160000D, se sintetiz n ficat, independent de vit K. Nu se consum este un fc stabil
Particip n faza activrii de contact PAC
Are situsuri de legare pt : HNWK, FXIIa, Trombina, plachete GPIa (IX)
Are rol amplificator prin legarea de rc trombocitului activat in generarea de trombina
Hemofilia C deficit sever de FXI nu conduce la Hg comparabile cu cele din deficitul de FVIII sau IX hemofilia A/B deoarece exista o activ tenazica
suficienta pt activarea FX si implicit a generarii de
trombina
-
FXII - Hageman = factorul de
contact
Glicoprotein cu GM de 80000D, se sintetizeaz n ficat. Poriunea amino-terminal a FXII (GM de 52000D), are rol de fixare pe pe colagenul subend. si trombocitele activate FXIIa in doze mici
iar cea carboxiterminal (de 28000D)- rol enzimatic : Scindarea este realiz de kalicreina si/sau plasmina FXII
Iar scindarea realiz de frac C1(a complementului) FXII
FXIIa declaneaz lanul de rc. ce duce la Cg
FXIIa declaneaz i pc.de fibrinoliz, activeaz frac.C1 a complementului i sistem. Kininoformator
lipsa FXII nu produce sdr hemoragipare dar prelungete TC
-
FXIII - Factorul stabilizator al fibrinei (FSF)
LAKI-LORAND Sintetiz in ficat, se gsete n plasm i n T (f 9)
n plasm FXIII este constituit din 2 lanuri polipeptidice a i b, cu GM de 320000 D
Fixarea Ca de lanul a det. detaarea lui de lanul b i modificri conformaionale care elib. zona activ.
FXIIIa = transglutaminaz, avand ca substrat de act : fibrina, 2 antiplasmina, fibronectina
Fibronectina este sint. de end vasc, macrof. peritonale, fibroblati i se afl n plasm, LEC,es conj. pe membr bazale , S cel.
ROL : leag fibrina i colagenul, favoriz. ptrunderea fibroblatilor = cicatrizare
Deficitul de FXIII, modifica TS = FXIII este activat de trombin, Ca si FXa.
Ac. pe cheagul de fibrin proaspt i instabil consolidndu-l
Are rol si in procesul de cicatrizare prin (+) fibroblastilor
-
ALI FACTORII ai coagulrii
PREKALIKREINA - fc. Fletcher : GM de 90000D, se produce n ficat. n plasm este asociat cu kininogenul cu greutate molecular mare (HMWK high molecular weight kininogen)
Transformarea prekalikreinei n kalikrein o produce FXIIa, iar kalikreina la rndul ei accelereaz prin feedback pozitiv activarea FXII : FXIIa scindeaza PK la kalicreina care amplifica activarea FXII dar
si formarea bradikininei din HMWK
HMWK - Fc Fitzgerald, GM de 120000D, nu are fc enz., are o zona centrala intens ,,+ care se leaga de colagenul
denudat elib. situsurile de legare pt FXI si kalikreina n vecintatea FXII adsorbit i el pe supraf. electoneg.
Initial pe colagenul expus se ataseaza FXII si HMWK. Deficitul de FXII,PK si HMWK aPTT dar in vivo nu
produce sg la pacientii cu ac deficit Kininogenul cu GM mic de 50000-60000D nu particip la coagulare
-
HEMOSTAZA DEFINITIV
Ia start odat cu cea primar, are :
A un timp plasmatic = coagularea
B trombodinamic = reajustarea cheag.(2 -24ore)
A. Timpul plasmatic cuprinde : 1) generarea protrombinazei : 4-8min
2) generarea trombinei : 10sec
3) generarea si stabilizarea fibrinei : 1-2sec
-
FACTORI TRANZITORII ai coagulri :
Nu se afl n mod normal n plasm
PAC - produsul activri de contact
Pi I - produsul intermediar I sau tenaza. Poate
avea origine : intrinsec sau extrinsec ROL : Pi I activeaz FX
Pi II - produsul intermediar II protrombinaza
va cliva FII > Trombin = enz de baz a Cg
fc Cg sunt serinproteaze, enz care ac prin separarea proteinelor.
Excepie : F VIII i V glicoproteine,
FXIII transglutaminaz
-
A DINAMICA COAGULRII
Teorii din antichitate Johannes Muller (1801-1858) fibrina Rudolf Virchow (1821-1902) fibrinogenul Arthus (1890) calciu Giulio Bizzozero 1882 identifica trombocitele Schema clasic a coagulrii i aparine lui Pavel
Morawitz 1905 Trombina este generata de prezenta fc tisular rezultat din
tesuturile lezate, reactionand cu FII si Ca TROMBINA Care scindeaza FI fibrina
Schema actuala ii apartine lui Rappaport - 1968
Pentru activarea i formarea protrombinazei sunt 2 cii : INTRINSEC i EXTRINSEC
-
Contact Factor tisular + VIIa
XIIIa
XIII
Trombin
Fibrin (reea stabil)
Fibrinogen Fibrin (reea instabil)
IX
XI
XIa
IXa
Xa Va
XIIa
Protrombina
FT-VIIa
(Protrombinaz)
FL
FL VIIIa
FL
X
CALEA INTRINSEC
HMWK PK
CALEA EXTRINSEC
CALEA COMUN
CALEA FT
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+
V VIII
-
I CALEA INTRINSEC
1. Formarea PAC
2. Formarea Pi I al cii intrinseci
3. Activarea FX confluien major i form. Protrombinazei
1.PAC - ncepe cu activ FXII la contactul cu S rugoase. Ac faz nu necesit Ca. Pc devine exploziv n prezena kalicreinei. HMWK are rol de cru. FXIIa det activarea FXI
FXIa molecula central a PAC PAC se produce la S plachetelor i ac asupra FIX FIXa, n
prezena Ca,
2.Pi I intrinsec (tenaza), este format ca urmare a aciunii FIXa asupra FVIIIFVIIIa, formnd mpreun un ansamblu plurimolecular( FIXa - FVIIIa) la S plcuelor agregate
-
Agregatul absoarbe F3 plachetar
Pi I intrinsec = FIXa + FVIIIa + f3 + Ca
3. PiI intrisec activeaz FX. Din acest moment treptele cascadei intrinseci devin identice cu cele ale ci extrinseci.
C a l e a c o m u n : FX Pi I intrisec>||
-
I. CALEA EXTRINSEC
1. Activarea FVII
2. Formarea Pi I al cii extrinseci
3. Confluiena major
1. FVII se autocatalizeaz spontan. Nu poate declana C doar intervine n mec. de control ce inhib cascada.
Cnd se produce o leziune (sg-es), se elibereaz FIII care det. activarea FVII. Aceste mici cant. de FVIIa
declaneaz momentul 2
2.Tromboplastina tisular +FVIIa + Ca = Pi I extrinsec
procesul este rapid : 10-15sec, dat existenei preformrii de FVII i tromboplastin.
-
3. FXa prin polimerizare formeaz un complex macromolecular mpreun cu un inhibitor al cii extrinseci. Exist n plasm proteine inhibitoare ale coagulrii - EPI (extrinsec inhibitor pathway). Astfel :
FXan + EPI inhibitor f puternic al Pi I extrinsec
Complexul FIII +FVIIa activeaz FIX i FX. Activarea lor permite legtura ntre Cg pe cale extrinsec i intrinsec
Deficitul de FXII prelungete PTT dar nu det. sangerarii
de ce deficitul de FVIII sau FIX det sdr hemoragipare severe chiar dac rmne intact calea extrinsec
Deoarece Cg iniiat pe aceast cale, prin EPI va bloca calea extrinsec iar elem cii intrinseci devin reglatori dominani ai generrii de trombin
-
Contribuia complexului TF VIIa i calea inhibitorie a
factorului tisular la coagulare(TEPI). Inhibiia TF-VIIa de
TEPI det ca activ susinut a FX de ctre FIXa i FVIIIa s fie
critice pt hemostaza normal, plachete i fosfolipid
-
II FORMAREA TROMBINEI
PROTROMBINA protrombinaza TROMBIN indiferent de origine
Protrombinaza activ are 3 situsuri : FXa, FVa i Ca ( FXa poate elibera trombina doar dup legarea ambelor brae cu FVa i Ca)
Trombina prin R GPIs, determin eliberarea trombospondinei din plachete cu agregare irever.
Trombina activeaz prin mec de feedback i : agregarea plachetar, FXIII, FXI, FVIII, FV, f3 proteina C +S , n doze mari(-)
Dureaz 2-10 secunde
Ac ei este limitat la niv.de chg prin diferite mec(-)
-
Cnd este legat de trombomodulin, sufer o modificare conformaional care-i crete abilitatea de a
activa proteina C.
n prezena proteinei S libere, proteina C activat inhib coagularea acionnd asupra FVa i VIIIa.
Fr modificare conformaional trombina nu poate aciona asupra fibrinogenului dop de fibrin.
Trombina are multiple efecte n coagulare.
-
III - FORMAREA FIBRINEI
Are loc n 3 etape: proteolitic, polimerizare i stabilizare
1.Sub ac. proteolitic a trombinei, FI este scindat n fibrinopeptide A i B apoi in monomeri de fibrin
2.Polimeriz. spontan a monomerilor de fibrin : 1-2 s iniial polimerizarea are loc prin leg. laxe de H. reeaua
format este instabil iar in ochiurile retelei sunt captate eritrocite
3.Transf. fibrinei solubile, dezintegrabil n fibrin insolubil are loc aciunea fc : FXIII, f3, Ca, trombin
FXIIIa transglutaminaz, catalizeaza formarea de leg incrucisate intre gruparile glutamil din structura unei catene polimer formata ant. si o grupare amina a unui rest de lizina apartinand altei catene
Sub aciunea FXIIIa se fixeaz pe fibrina stabilizat fibronectina i inhibitorul 2 al plasminei
-
B TIMPUL TROMBODINAMIC
Dou procese : 1) sinerez i 2)retracia cheagului, n ambele procese se elibereaz ser
1. Fen.de reorganizare spontan fr consum de energie
cheagul gelatinos din momentul Cg, n urma retraciei, se separ ntr-o parte solid i un lichid numit ser - plasm lipsit de fibrinogen i o parte din fc coagulri. Rol imp n acest proces l au P ce emit pseudopode i F7
2.Pc activ - necesit ATP furnizat de P pt contracia filamentelor de trombostenin ce sunt ancorate de filamentele de fibrin
trombostenin (F7) se contract producnd o micare n sens longitudinal al fibrineio cretere a densitii chg
Chg este protejat de Fb precoce - F8
-
CONTROLUL COAGULRII Fluxul sang, contribuie prin ef sale mecanice la
fragm. fibrinei care ulterior este distrus. ndeprtarea factorilor activai din zona lezat,
contribuie la delimitarea procesului
factori activai n circulaie sunt n permanen metabolizai i inactivai la niv de ficat, plmn, sistem reticuloendotelial
netezimea endot. vasc i stratul monomolecular de proteine ncrcate neg (glicocalix) adsorbite pe S endot.ce resping P fc. important de prevenie a sistemului intrinsec
Paracrin :PCI2 vasod i antiagr.(elib de endotelii, (+)proteina G trombocitara care la randul ei activ adenilatciclaza si (-) activ plachetara) NO (-)adez i agreg T
-
Sbst. inhibitorii naturale :
Proteina ZZPI, face parte din clasa serinproteaze inhibitorii, produsa de ficat cu o
GM de 72000D :
mediaz adez. trombinei la fosfolipide i (+) degrad FX de ZPI (related protease inhibitor)
ZPI degradeaz FX n prezena Pr Z i FXI
TEPI , (inhibitorul cii mediate tisular) a PiI extrinsec
Circula in plasma sub forma de complexe cu LDL, HDL,VLDL. Formeaza complexe si cu AT
antitrombinele plasmatice, sunt mai multe dar cunoscute sunt AT : I, II, III i IV
-
AT I - este reprezentat de filamentele de fibrin AT II - alfa2 macroglobulin, nhib 25% din
trobina format, formnd mpreun cu ea un complex ireversibil. Procesul are loc n prezena fibrinogenului i a heparinei
AT III - alfa2 globulin, GM de 65000D, reacioneaz lent cu trombina, F : XIa, Xa, IXa, VIIIa, plasmina i kalikreina. Se sintetizeaz n cel endoteliale si ficat conc n af
hepatice, trat cu estrogeni, n per graviditii. Terapia cu cortisol sintez de ATIII
Conc plasmatica - 150g/ml cand determina tromboze/embolism
n prezena heparinei, co -factor, reacia AT III cu trombina devine exploziv, instantanee (se accelereaz de 1000 ori)
-
Antitrombina III legarea ei de heparin i mrete capacitatea
de a se lega i de a inactiva serinproteazele trombina, FXa
-
HEPARINA
Este secretat de mastocite i are structur de ester mucoitinsulfuric proteoglican f acid
Pe lng efectul antitrombinic heparina : mpiedic activarea FX,
crete negativitatea pereilor vasculari
activeaz lipaza plasmatic (se utilizeaz n tratam. ATS)
Eficacitatea terapiei cu heparin este imediat i dureaz 3-4h
Depinde de prezena AT III persoanele la care lipsete AT III nu rspund la
terapia cu heparin Inj cu cant de heparin 0,5mg/Kg/corp det TC de
la 6 30min
-
Activarea antitrombinei III
-
AT III
- are efect de protecie a heparinei (F4!!) - rol antitromboplastinic : (-) FIXa, VIIIa, Xa
- fc ca antifibrinolizin
Deficitul de AT III :
congenital
se manifest prin episoade trombotice, iar la homozigoi letal intrauterin
dobndit -
ciroze hepatice,
sindroame nefrotice,
consum de ATIII dup intervenii chirurg. mari
coagulare intravascular diseminat (CID)
AT III fixeaz 75% din trombina liber n plasm
-
AT IV - complexe de molecule ce rezult din fibrinoliz = produi de degradare a fibrinei (FDP)
Din liza cheaguluifragmente polipeptidice cu efect : antitrombinic i antiagregant
Reeaua de fibrin se fragmenteaz n:X,Y,D
Fragmentele Y sunt rupte n : D i E din fibrinoliz rezult : X, Y, D, E = FDP
Fg E este antiagregant (R - GPIIb-IIIa sunt blocai de fgE)
ANTITRIPSINA alfa1 (-) trombina, FXIa, plasmina
Cofactorul II al heparinei (HC-II) GP =64000D, cu capacit dea (-) trombina prin formarea unui complex
echimolar cu aceasta :
HC-II (-) act trombinei asupra FI dar si asupra T(agregare, secretie)
HC-II NU (-) FXa, FIXa, FXIa sau plasmina dar (-) chemotripsina
-
SISTEMUL ANTICOAGULANT
al proteinei C Include :
2 proteine plasmatice : C i S, se sintetiz.n ficat, dep. de vit. K
i o protein din membrana cel endot vasc - trombomodulin
nu se consum n coagulare
Pt a-i exercita aciunea anticoagulant, pr. C necesit prezena pr.S, a Ca i a unei fracii fosfolipidice.
Sistemul este activat de trombin care o leag de trombomodulin
Rol - inactiveaz FVa i FVIIIa, iar n cadrul fibrinolizei produce activarea plasminogenului n plasmin
Pr.S:co-factor. n plasm este liber(40%) i legat de frac C4b (60%) n infeciile ac crete, diminund prS liber favorizand astfel aparitia trombozelor Intreruperea pc de activ a PrC are loc prin internalizarea complex
trombin-trombomodulin de pe S cel i degradarea trombinei intracelular iar trombomodulina reapare la S cel
hiperCg FV (Leiden) rezistent la (-) PrC
-
Activarea proteinei C la suprafaa endoteliului vascular.
Trombomodulina formeaz cu trombina un complex care n prezena Ca
scindeaz proteina C.
Proteina C este fixat la rndul su prin poriunea sa gamacarboxilglutamic
(CGL) i a Ca de o structur a membranei endoteliale
-
Trombofilia Anomalie a Cg ce riscul de tromboza stare de
Hcoagulabilitate
Se dat mutatiilor ce codifica gene ale fc Cg :
FV Leiden, FII, ATIII, Pr. C si S
Cea mai recenta gena MTHFR implicata in metab homocisteinei : Aa care se formeaza prin demetilarea intracelulara a metioninei,
redusa rapid de vit.B
In sg det obstruarea si distrugerea vaselor de sg : Hiperhomocistinemia det ATS, chg de sange in vene :
val N = 13mol/l, (13-60mol/l =risc crescut, 60-100mol/l = f gtav)
Si deficit de vitB6, B12, ac folic
Existenta de autoAc peretele vascular (ac fosfolipidic) la gravide Incidenta : 5-10% in Europa
In fct de gr sang : I/O nu prezinta iar celelalte 2-4ori risc
-
ALTE GRUPURI DE INHIBITORII AI C Inhibitori naturali - hirudina, saliva lipitorilor
Inhibitori naturali patologici - se produc prin mecanism imunologic. Ex : anti factori VIII, IX, la hemofiliciA/B ca urmare a unui nr
mare de transfuzii pe o per lg de timp (frecvent)
antifactori pt tromboplastina tisular, FXI, XII, XIII (rar)
Inhibitori artificiali: antivit K (warfarina, dicumarolul, acenocumarolul) (-) ciclul de regenerare la niv hepatic a vit K, de fapt enzima implicata vit. K epoxid reductaza (VKORC)
Se utiliz n trat trombozelor, in IM profilactic in vitro : (-) Cg se realiz cu subst ce fixeaz Ca : citrat,
oxalat, EDTA.
Ionii de Ca intervin n toate etapele Cg cu excepia formri PAC i transf FI - fibrin
-
Coagularea i controlul coagulrii
-
EXPLORAREA COAGULRII SISTEMUL INTRINSEC - se exploreaza n ansamblu prin
determinarea: TC 6-8min, pe lam / 6-10min n eprub
T de recalcifiere a plasmei (TH) 60-120 Control terapie cu heparina, decelare anticoagulanti circulanti
PTT (t. cefalin) 70-110
APTT 30-40 , n care activ FXII este controlat prin adaos de caolin
Testul generarii de tromboplastina (TGT) 8-12, poate det tipul de hemofilie, deficitul de FXI si XII si anticoagulanti circulanti
SISTEMUL EXTRINSEC se utilizeaz TQ
Expl etapelor coagulrii :
I.TROMBOPLASTINOFORMAREA - T de consum al protromb ( TCP) N > 45. scurtare pc de C defectuos cu remanenta de protrombina
Val in : deficit de FXII, X, V si fc hemofilici : VIII, IX, XI, dar si in trombocitopenii/patii
TCP= si PTT =N tulburare plachetara, TCP= si PTT = deficit SI
-
II. TROMBINOFORMAREA : T de protrombin (TP) = TQ (INR/PTR) 12-15. Se poate exprima n sec sau ca indice de protrombin (IP) ; IP= (TQmartor/TQpacient ) x 100
N = TQ 12-15, IP= 85-100%
Internaional Normalised Ratio INR, expresia standardizat a TQ
INR = ( TQ pacient/ TQ martor) x ISI ISI indice de sensibilitate al tromboplastinei folosite n laborator
Val N =0,8 1,2 Folosit n monitorizarea tratamentelor cronice cu anticoagulante orale
Exemple de val int : Terapia tromboembolismului pulm : INR 3-4,
profilaxia trombozei la pacienii cu FA INR = 2-3
III. FIBRINOFORMAREA:prin Tde trombin 20-30 n strii de HiperCg si cand heparina fiz . (se scurteaza)
n hipoCg i cand fibrinogenul (se prelungeste)
T de reptilaz, dozarea fibrinogenului plasmatic
-
CALEA COMUN
XII XI
IX VIII
VII
X
V
II
CALEA INTRINSEC CALEA EXTRINSEC
Fibrinogen Fibrin
TC, PTT, aPTT Calea intrinsec
+ Calea comun
PT= TQ Calea extrinsec
+ Calea comun
TT, Fibrinogen Fibrinoformarea
PT normal, aPTT normal coagulare normal PT prelungit, aPTT normal deficit al cii extrinseci (factor VII) PT normal, aPTT prelungit deficit al unuia sau mai multor factori ai cii intrinseci (XII, XI, IX, VIII) PT prelungit, aPTT prelungit deficit global al factorilor coagulrii iar n asociere cu TT( acest Timp difereniaz o alterare a fazelor iniiale ale coagulrii de o alterare a fazei finale a C ) - TT normal deficit de factor X, V, II - TT prelungit, fibrinogenemie normal antitrombine - TT prelungit, fibrinogenemie sczut deficit de factor I
-
Met de explor. a timpului trombodinamic
Investigheaza si H primara, depinde de si de activ T Se recolteaza 5ml sg in baie de apa la 37C si se apreciaza retractia
cheagului la 2 si 24h. Cant de ser expulzat :
N=30% la 2h si 45% dupa 24h
Varianta : se apreciaza retractia cheagului pe lama necesar pt aparitia unei picaturi de ser pe lama cu o picatura de sange :
N = 30min
TULBURRI DE COAGULARE
Hipocoagulabilitate : hemofilia A i B, dobndite : deficit de vit K, disfunci hepatice, autoAc
Hipercoagulabilitate : tromboze asociat cu embolie
-
Hipercoagulabilitate = hemostaz exagerat Definitie formarea de trombii n vase. Poate fii :
hiperCg primar : rez la Pr.C, deficien la Pr.C sau/i Pr S, deficien de ATIII, hiperprotrombinemia
hiperCg sec : tromboza arterial : tombii albi plachetari (P+ fibrin) apar prin lezarea endoteliului vasc i
aderarea/agregarea Tse disloc uor.Emboliz n circ retinian,cereb.
Cauze ATS, DZ, fumat, hiper/dislipidemie
Complicaii : tromboza pe placa de aterom obstruc parial sau total (angin pectoral, infarct miocardic)
Embolizare la distan cerebral (AIT, AVC)
Tromboza venoas ; spt : durere, tumefactie, eritem local
trombii roii de fibrin,(fibrina si eritrocite i T embolizez n circulaia pulmon.(dispnee, durere toracica,palpitatii, colaps, soc circulat
Mec. staz sg la niv venos cu acum de fc ai C. deficit de interac ai fc inhibitorii cu cei activaii . Elib de fc tisulari de ctre cel tumorale
Cauze protrombotice : chirurgicale-ortopedice, sarcina + postpartum, IC congestiv, repaus prelungit la pat, bolii maligne
-
FIBRINOLIZA - liza cheagului
Pc independent de hemostaz, dei aciunea sa se desfoar n stns corelaie
Fibrinoliza desfacerea enzimatic a fibrinei n frag. ce nu mai sunt capabile s menin o reea
Enzima implicat este plasmina
Procesul ncepe din centrul cheagului, iar la periferie sunt inhibitori fibrinolizei
Din acest pc. repermeabilizarea vasului sg
Rol:
menine permeabilitatea vaselor,tubilor renali, gl exocrine
cur focarele postinflamatorii
controleaz concentr. plasmatic a fc Cg : distruge fibrina, FII, FV, FVIII, FXII
-
FACTORII FIBRINOLIZEI
Substrat fibrina, enzima implicat plasmina provenit din PLASMINOGEN - glicoprotein,GM- 93000D, se sintetizeaz n ficat i n esuturi cu risc crescut embolic : plmni, uter, rinichi Lizina zona prin care Pls se ataeaz pe
filamentele de fibrin
Transf. proenzimei n enzim activ, nu necesit Ca i se face prin intermediul a doi activatori : activatori intrinseci - plasmatici (cale indirect)
activatori extrinseci - tisulari (cale direct)
Fc. exogeni - streptokinaza
-
Fibrinoliza
Plasminogen
Plasmin
Fibrin, fibrinogen
Activation Extrinsic: t-PA, urokinase
Intrinsic: factor XIIa, HMWK, kallikrein
Exogenous: streptokinase
Fibrin, fibrinogen degradation products
-
CALEA INTRINSEC - activatori indireci
Lizokinazele eliberate n plasm din edotelii vor activa : FXII, FXI, CA,trombina, kalicreina activatori
CALEA EXTRINSEC : se dat. activatorilor direci :
fibrinolizokinaze din endotelii, es. i org. cu nivel crescut de activator (uter, tiroida, prostata, pancreasul, plmnul) activatorul tisular al plasminog.(t-PA)
Cel endotelial de care s-a ataat trombina prin intermediul trombomodulinei va secreta tPA
Al II-lea activator izolat = urokinaza (u-PA)
EXOGENI :
streptokinaza (folosit n liza cheagului n IM ac)
APSAC (acyl-plasminogen-complex)
Ei acioneaz direct asupra plasminogenului plasmin
-
ETAPELE FIBRINOLIZEI 1. Activarea plasminogenului se realiz prin intermediul
activ tisulari, plasmatici, a UK si streptokinazei
Mecanism :
t-PA elib de endoteliul vascular se fixeaza pe chg de fibrina prin intermediul situsurilor de legare pt lizina
In acelasi timp are loc fixarea plasminogenului pe suprafata retelei de fibrina chiar in timpul formarii acesteia
Pe suprafata retelei de fibrina atat activatorul cat si plasminogenul sufera modificari care faciliteaza interactiunea lor si formarea
plasminei active care ramane fixata pe chg exercitandu-si efectul
2.Degradarea fibrinei fragm X, Y, D, E
Indepartarea peptidelor mici de la capatul carboxi-terminal al lanturilor fragmente mari anticoagulabile sub influienta trombinei
Indepartarea altor fragmente peptidice din lanturile fragmentul X coagulabil. Din frag X Y si D. Din frag Y frgm D si E
3. Inactivarea plasminei
-
ACTIVATORUL TISULAR al
plasminogenului (tPA)
tPA,prezent in ap lizozomal al maj celulelor
este constituit dintr-un singur lan polipeptidic cu GM variabil, n fc de organ (n jur 70000D) Ficat, uter, prostata, tiroida, suprarenale, plaman si in
peretele endotelial, ggl limfatici, meninge
Pt. a-i putea manifesta efectul, tPA necesit prezena unui cofactor - fibrina (cel mai eficient)
Eliberarea tPA n circula. se face sub influiena: stazei venoase,vasodilataiei, ischemiei, ef fizic, anxietii i
a unor subs.vasoactive:adren. histamina, ac.nicotinic, prC+S
n ef fizic se produce o cant crescut de tPA, dar nu se produce plasmin deoarece nu exist fibrin
-
tPA se elimin o dat cu secreiile exocrine ale gl lacrimale, salivare, mamare i determin activ. Pls. n canalele excretoare, mpiedicnd astfel formarea de coaguli de fibrin, previne obstruarea conductelor.
UK serinproteaz care (+) plasminogenul circulant.
Rol de meninere a permeabilitii cilor intra i extrarenale
Cel endoteliale, epiteliul cailor urinare, ep cornean, muc gastrica, cel tumorale
Streptokinaza, din streptococi hemolitici nu este proteaz ns se fixeaz pe Pls pe care-l deformeaz n aa msur nct devine autocatalitic
Stafilokinaza: compus sintetiz de catre stafilococi
Ac plasminei pe fibrin are ef macroscopic dispariia cheagului.
Mec. - digestia proteolitic a fibrinei n peptide cu molecul mic i prop antiCg, ce sunt eliminate de sistemul monocito-macrofagic.
-
REGLAREA FIBRINOLIZEI Dup degradarea fibrinei, plasmina rmas n circulaie se
combin rapid cu inhibitorii naturali :
1. Inhibitorii activatorului plasminogenului PAI 1 permanent. Sunt produse de granulele plachetare,
endotelii,gl.exocrine, hepatocit, fibroblastii
PAI 2 - tranzitoriu, apare n ultimul trim. de sarcin, (-) UK
PAI 3 isi potenteaza activ in prezenta heparinei
inhibitori sintetici : EAC, AMCHA ac epsilonaminocaproic, ac trans-amino-metil-ciclo-hexan-carbazolic
2. Inhibitorii plasminei 2 antiplasmina, blocheaz situsurile active ale plasminei,
adsorbia Pls pe fibrin,(-) formarea fibrinei legate cu FXIIIa
2 macroglobulina (sintez in ficat), act pe complexul 2 antiplasmina - plasmina
F 8 (antifibrinolizina), 2 antitripsina, 1 antitripsina, pot intervini cnd s-a epuizat antiplasmina =au act lenta
-
Diagrama schematic a reglrii fibrinolizei
-
FIBRINOLIZA FIZIOLOGIC
Tromboliza = mecanism fibrinolitic, se desfoar stric local fr rsunet general.Ac. litic a plasminei se exercit numai pe trombul proaspt format.
Pe msur ce fibrina mbtrnete, ctig rezisten la plasmin.
n acelai timp fixarea 2 antiplasminei i a FXIIIa reduce susceptibilitatea fibrinei fa de plasmin
Tromboliza n ef fizic, acidoz, stres, unele alergii, in infectii bacteriene, traumatisme
Tromboliza in sarcina, menopauza si la nou-nascut
Cnd se depete grania fiziologic se exacerbeaz tot sistemul litic prin activarea Pls n circulaie cu hiperplasminemie care depete posibilitile de neutralizare ale sistemului antifibrinolitic
-
FIBRINOLIZA PATOLOGIC
Activ fibrinolizei se prod :
infectii bact evoluate, electocutare,postoperator, insuficienta hepatica si in accidente
SNC (n strii emoionale) adrenalina prin mec periferic (+) fibr
hipoxia se secret activatorii Fibrinoliza deine rol imp n mec apariiei sclerozei
vasc. n ATS inhibitorii fibr
Produce hemoragie prin fibrinoliz acut. Apare ca o consecin a activri crescute a sistemului fibrinolitic urmare a coagulrii intravasculare diseminate (CID)
-
CID coagulopatie de consum caracterizat prin generarea n circulaie a unor mari cant de trombin care det :
Activ primar a Cg cu formarea difuz de trombi n vasele mici cu consum de T trombocitopenie
Consum al fc Cg cu generare de fibrin PTT, TP, i FI. Apar hg spontane n tegumente, cianoz, sg
Activarea sec a fibrinolizei prin :
Activ plasminogenului plasmin
Plasmina ac asupra fibrinei PDF de tip D i E care
inhib fc plachetar astfel TS
inhib polimerizarea fibrinei TT
-
Etiologie : Lez endoteliale care activ Cg pe cale intrinsec Infecii severe toxine bacteriene + staz capilar +
hipoxemie i acidoz Viremii : v gripal, herpetic, septicemii cu Gram, fungii Prezena n cirulaie a complexelor Ag-Ac
Distrucii tisulare se activ Cg pe cale extrinsec : Sdr. obstetricale, chirurgicale es ischemice n IMA oc, pancreatita ac neoplasme metastatice hemolize intravasculare Sdr. medicale : ciroz hepatic, venin arpe,
Fibrnoliza risc de tromboza cu consecintele ei : AVC trombotic, infarct, cangrene, se intalneste frecv in obezitate si insulinorezistenta
-
EXPLORAREA FIBRINOLIZEI
Se apreciaz prin timpul de liz al cheagului euglobulinic TLCE = 60 min
TT 20-30 (T Reptilaz similar trombinei coag FI i este insensibil la anticoag)
fibrinogenului sub 100mg/dl det TQ, PTT, TT n hepatopatii, leucoze, fibrinolize primare i sec. n infecii, hemopatii maligne, colagenoze
Evidenierea prod de degradare ai fibrinei PDF, N = PDF monomeri
-
HEMOSTASIS = LOVE
Everybody talks about it,
nobody understands it.
JH Levy 2000
top related