hematopoieza leucocite functia imunitara a · pdf filehematopoieza- eritropoieza •maduva...

Hematopoieza LEUCOCITE

Functia imunitara a organismului. Raspunsuri imune nespecifice

Hematopoieza- Eritropoieza

• Maduva osoasa rosie- retea de tesut conjunctiv reticular- cuprinde celule vasculare imature, macrofage, adipocite si celule reticulare- secreta fibrele tesutului conjunctiv

• Maduva rosie hematoformatoare- oasele axiale, extremitati proximale ale centurilor osoase si zona proximala a epifizelelor hunerusului si femurului

• 20-25% din maduva activa este eritropoietica

Eritropoieza

• Celule:

- Celula stem hematopoietica- pluripotenta insensibila la factori umorali

- Celula suse angajata- raspunde la factori umorali ex eritropoietina

• ―angajarea‖ este semnalizata de catre prezenta la suprafata membranei a receptorilor care raspund la hormoni specifici sau factori de crestere

Etapele eritropoiezei

1. Perioada mezodermala ziua 14-18 a vietii intrauterine

hemocitoblast- celula mobila suspendata in plasma- da nastere la MEGALOCITE

hemohistioblast- celula fixa- inclavat in peretele vascular

2. Perioada hepatosplenica- luna a3-a pana in luna a 7-a a vietii intrauterine

- productie in ficat si splina de

ERITROCITE

3. Perioada medulara- luna a 7a vietii intrauterine si se continua la adult

Etapele eritropoiezei

• 1. Etapa de diviziune- celula suse pluripotenta- element identic si

un element precursor seriei eritrocitare

• 2. Etapa de maturare- reducerea dimensiunilor celulare, sinteza de Hb, si involutia nucleului

• 3. Etapa de lansare- citodiabaza- dupa 24-48 de ore de la lansarea reticulocitelor are loc maturarea lor si transformarea lor in ERITROCITE (ribozomi degradati de enzime intracelulare)

reticulocite= 1-2% din totalitatea de eritrocite circulante

• CRIZA RETICULOCITARA- dupa 3-4 zile de la stimulare

Marieb EN, Hoehn K. Anatomy and Physiology 2013

• CELULA SUSE PLURIPOTENTA- PROERITROBLAST- eritroblast bazofil- produce ribozomi in cantiate crescuta

• DIVIZIUNI!!!!!! • Sinteza de Hb si acumularea de Fe- odata cu transformarea

ERITROBLASTULUI BAZOFIL IN ERITOBLAST POLICROMATIC si apoi in ORTOCROMATIC – culoarea rosie- Hb

• ERITROBLAST ORTOCROMATIC- cand acumuleaza marea

majoritate de Hb- expulzeaza majoritatea organitelor - degenerarea nucleului- celula ia forma biconcava

• RETICULOCIT contine reticulum (network) cu ribozomi. • !!! 15 zile

Etapele eritropoiezei

Martini F, Ober WC, Nath JN, Bartholomew EF, Petti K. Visual anatomy and physiology, 2011

Martini F, Ober WC, Nath JN, Bartholomew EF, Petti K. Visual anatomy and physiology, 2011

Martini F, Ober WC, Nath JN, Bartholomew EF, Petti K. Visual anatomy and physiology, 2011

Nutrienti esentiali in eritropoieza

• 1. Aminoacizii- aport alimente- - anemie hipoplastica KWASHIORKOR 2. Fier- deficit- anemie hipocroma microcitara 3. Vitamine- vitamina B12 (ciancobalamina) si acid folic- sinteza de

nucleoproteine - deficit-tulburari ale metabolismului ADN - ANEMIE MEGALOBLASTICA (MACROCITE)-

PERNICIOASA - vitamina C- absorbtia fierului - implicat in metabolismul ciancobalaminei si a acidului folic - deficit de vitamina C si acid folic- frecvent - ANEMIE

NORMOCITARA/MICROCITARA/MACROCITARA CU CELULE NORMOCROME SAU HIPOCROME

Nutrienti esentiali in eritropoieza

• 3. Vitamine- VITAMINA B6 piridoxina- esentiala pentru sinteza hem si a nucleoproteinelor

- ANEMIE MICROCITARA HIPOCORMA- are nevoie de vitamina B6

- Riboflavina, Acid nicotinic, acid pantoteic, biotina, tiamina- ANEMIE NORMOCROMA NORMOCITARA

VITAMINA E- esentiala pentru sinteza membranei eritrocitare

- ANEMIE HEMOLITICA

• 4. Micronutrienti-microelemente Cu, Co, Zn, Mangan, Ni

Reglarea eritropoiezei

• 1. ERITROPOIETINA (EPO)- glicoproteina

- rinichi

- ficat

HIPOXIA

REDUCEREA O2 SANGVIN

HIPOXIE TISULARA RINICHI

PRODUCTIA DE ERITROPOIETINA

CRESTEREA EPO PLASMATICE

STIMULAREA PRODUCTIEI DE ERITROCITE

ERITROCITOZA

Reglarea eritropoiezei

• EPO actioneaza asupra celulei stem- stimuleaza formarea proeritroblastului

- stimuleaza formarea de Hb

- stimuleaza auto replicarea si proliferarea celulelor stem sensibile la eritropoietina

NU!!! Influenteaza fazele de maturare

Reglarea eritropoiezei

• EPO- detectata in plasma si urina in conditii normale

- valori crescute- anemie

- hipoxie de altitudine

- hipoxie secundara boli-

Reglarea eritropoiezei

• 2. Hormonii androgeni, tiroidieni, cortizol si hormonul de crestere

ANEMIE NORMOCROMA NORMOCITARA

Marieb EN, Hoehn K. Anatomy and Physiology 2013

LEUCOCITELE

• Celule nucleate fara Hb

• Contin nucleu si organite celulare

• < 1% din volumul total de sange

• APARARE

• Agenti patogeni, toxine, resturi celulare, celule anormale sau lezate

• bacterii, virusuri, paraziti, toxine, celule tumorale

Valori normale,Variatii Valori normale 4800–10.800/μl

• Cresteri Fiziologice

• - nn

• - ultimele 2 luni de sarcina

• -menstruatie

• Effort fizic

• Emotii

• Ingerare de alimente

• Cresteri Patologic

• Leucocitoze- adaptataive

- reactii leucemoide

- neadaptative

Leucemii

LEUCOPENII- INFECTII NICROBIENE- FEBRA TIFOIDA, PARATIFOIDA, INFECTII VIRUSALE, PARAZITARE, SEPTICEMII, IRADIERE RAZE X

LEUCOCITELE

• Granulocite contin granulatii in citoplasma (secretii vezicule si lizozomi) vizibile cu coloratia Giemsa

neutrofile, bazofile, eozinofile

forma sferica

Nuclei lobati

• Agranulocite- contin granulatii mai mici celor continute in granulocite

- nu se coloreaza

- monocite, limfocite

Marieb E. Anatomy and Physiology 2013

Martini F, Ober WC, Nath JN, Bartholomew EF, Petti K. Visual anatomy and physiology, 2011

Granulocite- Neutrofile

• 50-70% • De 2X dimensiunea eritrocitelor • CITOPLASMA contine 2 tipuri de granulatii - fixeaza coloranti bazici si acizi - unele contin enzime hidrolitice- sunt privite ca lizozomi - altele (cele mai mici) contin proteine

antimicrobiene= DEFENSINE • NUCLEUL- consta in 3-6 lobi POLIMORFONUCLEARE

Martini F, Ober WC, Nath JN, Bartholomew EF, Petti K. Visual anatomy and physiology, 2011

Granulocite Neutrofile Se deplaseaza spre tesuturi dupa cateva ore- pot supravietui

minute/zile

• FAGOCITE – distrug agenti patogeni si resturile celulare din tesuturile infectate sau lezate

• Elibereaza factori inflamatori/substante si enzime citotoxice/

• Distrugerea bacteriilor are loc prin producere de RADICALI LIBERI

• Liza determinata de defensine- apare cand granulele ce contin defensine fuzioneaza cu fagozomul ce contine agentul microbian

Granulocite Neutrofile

• Antibacteriene

• ↑ in infectii bacteriene acute- meningite/apendicite

Granulocite Eozinofile

• 2-4%

• Dimensiune aprox aceeasi cu a Ne

• CITOPLASMA- granule sunt lizozom-like

- contin enzime

- le lipsesc enzimele care digera specific bacteriile

NUCLEU in desaga

Martini F, Ober WC, Nath JN, Bartholomew EF, Petti K. Visual anatomy and physiology, 2011

Granulocite Eozinofile

• FAGOCITOZA- inglobeaza si distrug agentii patogeni pe care s-au fixat anticorpii

sau • Elibereaza enzime citotoxice – ucid parazitii

• Reduc inflamatia – combat efectele histaminei in reactii alergice

• Se regasesc in sange si la nivelul mucoaselor gastrointestinale,

respiratori, tract urinar- se opun invaziei parazitare

• Se deplaseaza spre tesuturi dupa cateva ore

• Supravetuiesc minute/zile

Granulocite Eozinofile

• Ataca paraziti-

• Paraziti- alimente, piele- se fixeaza la nivelul mucoasei intestinale si respiratorii

• Se ingamadesc in jurul parazitilor si elibereaza enzime din granulele citoplasmatice- la nivelul suprafatei parazitare-

Granulocite Eozinofile

Modulatori ai raspunsurilor imune-

• CRESC- alergii + infectii parazitare

Granulocite bazofile • 0.5–1%

• CITOPLASMA- granule de dimensiuni mari- contin histamina- au afinitate pentru coloranti bazici

Histamina- rol inflamator- vasodilatator - atrage alte leucocite ANTIHISTAMINICE!!!! Heparina- NUCLEU- forma de U sau S - nu se vede datorita granulatiilor • Supravetuiesc ORE/ZILE • MASTOCITE- similare bazofilelor- se regasesc in tesutul conjunctiv

• AMBELE CELULE se leaga de ANTICORPI- IgE – elibereaza histamina

Granulocite bazofile

• Functie secretorie

• Se degranuleaza in prezenta atg-atc

• Reactii de hipersensibilitate imediata

• Leucotriene-

• Cresteri rare- varicela, variola

GRANULOCITE

• PROPRIETATI - MARGINATIE LEUCOCITARA - DIAPEDEZA- semnale care ―atrag‖

leucocitele spre zonele specifice- unde initiaza inflamatia/raspunsuri imune - SEMNALE- molecule de adeziune celulara etalate de catre celulele endoteliale si care formeaza vasele capilarelor la locul inflamatiei

- miscari ameboidale - CHEMOTACTISM POZITIV- - FAGOCITOZA- neutrofile,

eozinofile, monocite- agenti patogeni, resturi celulare Macrofge

Agranulocite Monocite • 3–8% • Diametru 18 μm

• CITOPLASMA-

• NUCLEU- reniform • Supravetuiesc LUNI

• Macrofage- rol in FAGOCITOZA

- protectie antivirala, paraziti intracelulari, infectii

cronice TBC - implicate in raspunsurile imune •

Agranulocite Monocite

• 1. fagocitoza

• 2. secreta substante toxice- distrugere extracelulara

• 3. proceseaza si prezinta antigenele Limfocite T helper

• 4. Secreta citokine implicate in inflamatie, activarea si diferentierea LT helper, raspuns sistemic la infectii/injurie

• Macrofage- epitelii- piele, tract respirator gastreointestinal

• Capteaza si distrug bacterii si virusuri

Agranulocite LIMFOCITE

25-45%

NUCLEU de dimensiuni mari, sferic

• CITOPLASMA- cerc fin albastru palid

• diametru 5 to 17 μm,

• In torentul circulator- putine

• Supravetuiesc ORE/ANI

Agranulocite LIMFOCITE

• PROTECTIE specifica impotriva ag patogeni- bacterii, virusuri, toxine, celule canceroase

• Unele distrug direct/altii secreta anticorpi-

• Limfocite T- raspunsuri imune- actioneaza asupra celulelor infectate cu virusuri si a celulelor tumorale

• Limfocite B- dau nastere plasmocitelor- produc ANTICORPI

LEUCOPOIEZA

• Tesut Mieloid- maduva rosie hematoformatoare- oase lungi, coaste, stern, pelvis, corp vertebral

• Tesut limfoid- noduli limfatici, splina, timus

- produce limfocite derivate din celule cu originea in maduva hematoformatoare

LEUCOPOIEZA

Primele celule vizibile la microscop:

• mieloblaste (granulocite)

• limfoblaste (limfocite)

• monoblasti (monocite).

• Pe masura ce se dezvolta/diferentiere - apar receptori pentru semnale chimice

Marieb E. Anatomy and Physiology 2013

LEUCOPOIEZA

• Stimulata de catre mesageri chimici- actiune paracrina sau endocrina- INTERLEUKINE si colony-stimulating factors, or CSFs.

• IL-3, IL-5

• CSFs- granulocyte-CSF (G-CSF) stimuleaza productia de granulocite

LEUCOPOIEZA

• Citokine- sintetizate de diferite celule ale sistemului imun

- actiune autocrina

• multipotent growth factor-1, interleukina-1, and interleukina-3

• Granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) –stim. dezvoltarea neutrofilelor

• granulocyte-monocyte colony-stimulating factor (GM-CSF) monocite si eozinofile.

Raspunsuri imune

• IMUNITATE- capacitatea organismului de a recunoaste, neutraliza sau elimina agenti patogeni (microbi, celule anormale, materiale straine)

• Sistemele de aparare au un rol esential in- - apararea impotriva agentilor patogeni- bacterii, virusuri - eliminarea celulelor modificate- celule imbatranite,

resturi celulare - identificarea si distrugerea celulelor anormale cu

originea in organism (cancer) - respingerea tesuturilor de origine straina (obstacol in

transplantul de organe)

Raspunsuri imune

Raspunsurile imune nespecifice- asigura apararea neselectiva impotriva agresiunilor

Raspunsurile imune specifice- orientate specific impotriva unei structuri straine numita antigen si implica o recunoastere specifica

Raspunsuri imune

• Raspunsuri imune nespecifice

• Aparare externa si interna • PRIMA linie de aparare- piele si

mucoase

• A DOUA LINIE de aparare- aparare interna- proteine antibacteriene, fagocite, celule care opresc propagarea invadatorului

INFLAMATIA DACA sunt insuficiente- intervin

LIMFOCITELE si prin actiunea lor specifica sustin raspunsurile imune nespecifice

• Raspunsuri imune specifice

• A TREIA LINIE DE APARARE-

• Au nevoie de timp pentru a

interveni

Raspunsurile imune nespecifice si specifice

• Raspunsurile imune nespecifice si specifice- conlucreaza pentru a combate infectiile (limfocitele interactioneaza cu fagocitele)

• AMBELE elibereaza si recunosc aceleasi molecule de aparare

• RASPUNSURI IMUNE NESPECIFICE-

- prezinta cai specifice pentru a tinti asupra substantelor straine

• RASPUNSURI IMUNE NESPECIFICE- elibereaza proteine care alerteaza celulele sistemului imun specific despre prezenta in organism a moleculelor straine specifice

Raspunsuri imune nespecifice Bariere externe

PIELE SI MUCOASE

• Membrana epiteliala cheratinizata

• Cheratina- rezistenta la actiunea

acizilor si a bazelor slabe/ enzime

bacteriene si toxine

• Mucoasa digestiva, respiratorie,

• urinara, genitala

Martini F, Ober WC, Nath JN, Bartholomew EF, Petti K. Visual anatomy and physiology, 2011

Raspunsuri imune nespecifice Bariere externe

• ■ Acizi- piele, vaginal, secretii gastrice – inhiba cresterea bacteriana • ■ Enzime- . Lizozim—saliva, mucus respirator, lacrimi- distrug

bacteriile enzimele gastrice care actioneaza asupra proteinelor- distrug

diferite micororganisme • ■ Mucina- dizolvata in apa formeaza mucus- caile respiratorii - mucina salivara- • ■ Defensine-peptide antimicrobine secretate de piele si mucoase - cresc ca raspuns al inflamatie cand barierele externe sunt

lezate - distrug membrana microbiana • ■ Alte substante chimice- piele- lipide din sebum +dermcidin din

sudoare- toxic pentru bacterii

Raspunsuri imune nespecifice Aparare interna- celule si substante

chimice 1. fagocite

2.Celule NK

3. inflamatia

4. Proteine antimicrobiene

5. febra

• Raspuns inflamator- macrofage, mastocite, leucocite, substante chimice- distrug agentii patogeni si refac tesuturile

1. Fagocitoza

• Indepartarea resturilor celulare, agenti patogeni

• Prima linie de atac celular

• NEUTROFILE

• MACROFAGE (―big eaters‖)- LIBERE

FIXE- STELATE ficat

EOZINOFILE

Martini F, Ober WC, Nath JN, Bartholomew EF, Petti K. Visual anatomy and physiology, 2011

Marieb E. Anatomy and Physiology 2013

Tortora G, Derrickson B. Principles of anatomy and physiology 12th edition , 2009

1. Fagocitoza

1. Fagocitele parasesc capilarele prin diapedeza 2. Fagocitele sunt atrase prin fenomenul de

chemotaxism- de catre substante chimice eliberate de catre agentul patogen sau de celulele corpului uman

3. Fagocitele se leaga de ―target‖ prin intermediul

receptorilor de la nivelul membranei fagocitului

4. Fagocitele distrug tinta sau determina distrugerea proprie

Martini F, Ober WC, Nath JN, Bartholomew EF, Petti K. Visual anatomy and physiology, 2011

Fox I, 2007

Marieb E. Anatomy and Physiology 2013

1. Fagocitoza

• !!!!! Fagocitul trebuie sa adere de agentul patogen- recunoastere a structurilor de suprafata a micro- organismelor

• OPSONIZARE-

- OPSONINE- proteine din sistemul complement sau anticorpi ajuta legarea fagocitelor de agentul patogen

1. Fagocitoza

• Neutrofile si macrofage- distrug agentul patogen prin enzime lizozomale

• DAR !!!! Bacil tuberculozei/paraziti- REZISTENTI la enzimele lizozomale si se pot multiplica in fagolizozom- intervin LIMFOCITE T helper- elibereaza substante chimice care stimuleaza macrofagele si activeaza enzime aditionale cu efecte letale:

• ■ eliberare de radicali liberi

• ■ productia de substante oxidante- (H2O2)

• ■ cresterea ph si osmolaritatea fagolizozom- activeaza alte proteine care distrug agentul patogen

Marieb E. Anatomy and Physiology 2013

1. Fagocitoza

atunci cand fagocitele nu pot ―ingera‖ agentul patogen (de dimensiuni mari)- vor elibera substante chimice toxice in fluidul extracelular in vederea distrugerii acestuia

• Ne- sunt distruse ca urmare a fagocitozei

• Macrofage- mai rezistente

2. Celule Natural Killer

singurele celule care pot liza si distruge celule ANORMLE- canceroase si cele care contin virusi inainte de interventia apararii imune specifice

• Tip de limfocite granulare

• Identifica anormalitati ale celulelor- lipsa proteinelor CMH

• NK NU SUNT FAGOCITE

• Distrug direct celula tinta- prin inducerea apoptozei

• Produc substante chimice care amplifica reaspunsul inflamator

Martini F, Ober WC, Nath JN, Bartholomew EF, Petti K. Visual anatomy and physiology, 2011

3. Inflamatia

- totalitatea fenomenelor aparute in urma patrunderii unor agenti straini (virusi, fungi, bacterii) in tesuturile sanatoase sau in urma distrugerii tesuturilor proprii,prin factori traumatici, termici sau chimici.

• ■ Previn raspandirea agentului patogen

• ■ Indepartarea resturilor celulare si a ag patogen

• ■ alerteaza sistemul imun specific

• ■ initiaza fenomenul de ―reparare‖

3. Inflamatia

• Roseata

• Caldura

• Edem

• Durere

• Impotenta functionala

3. Inflamatia- eliberarea de substante chimice

• A. Eliberarea de substante chimice pro inflamatorii- in lichidul extracelular - eliberate de catre celuele lezate/stresate/imune

•

• MASTOCITE- histamina

• MACROFAGE- au receptori de membrana prin care recunosc ag patogen

• receptori Toll-like – tirggeri pentru raspunsurile imune (11 ca numar)- Prin activare elibarea de citokine

• substante inflamatorii- kinine, prostaglandine,si complement.

• Vasodilatatie

• Atrag leucocite spre zona lezata

3. Inflamatia- vasodilatatia si cresterea permeabiltatii vasculare

B. Vasodilatie- explica roseata si caldura

• Cresterea permeabilitatii- data de eliberarea de substante proinflamatorii – EXUDAT-

• exudat—contine factori ai coagularii si anticorpi

• Exudat- explica edemul

• Edem preseaza nervii adiacenti- durere

• Eliberarea de toxine bacteriene, efecte sensibilizante ale prostaglandinelor si ale kininelor - durere

• ASPIRINA!!!!

3. Inflamatia- Deplasarea fagocitelor

C. Deplasarea fagocitelor

• Neutrofile si apoi macrofage .

• Daca exista agenti patogeni- activare sistem complement

- acumulare de limfocite si macrofage

3. Inflamatia-Deplasarea fagocitelor

• C. Deplasarea fagocitelor- etape:

• 1. Leucocitoza- celulele lezate elibereaza factori inductori ai leucocitozei – Neutrofile!!!! 5X in sange

• 2 Marginatia- celulele endoteliale inflamate exprima molecule de adeziune!!! – de care se leaga Neutrofilele (Ne)

se refera la fenomenul de atasare a fagocitelor de de marginile capilarelor si a venulelor postcapilare

• 3 Diapedeza-. Ne se strecoara printre celulele endoteliale ale

capilarelor

• 4 Chemotaxism- substante chimice inflamatorii cu rol chemotaxic- atractie pt Ne si alte leucocite

Marieb E. Anatomy and Physiology 2013

3. Inflamatia-Deplasarea fagocitelor

• Monocitele se acumuleaza in zona lezata dupa neutrofile

• Monocite- se transforma in macrofage (12 ore)- contin lizozomi

•

• Macrofagele vor inlocui neutrofilele

• Macrofagele- ROL IMPORTANT!!!!

- elimina resturile celulare

- persista in zonele de inflamatie cronica

• FINAL- eliminarea ag patogeni, celule moarte, resturi celulare din zona lezata

4. Proteine antimicrobiene- Interferonii

• VIRUSURI- AC NUCLEIC inconjurat de structura proteica- le lipseste

capacitatea de a produce ATP sau sinteza de proteine- • In organism invadeaza celule si preiau resursele metabolice in vederea

reproducerii

• Unele celule infectate secreta INTERFERONI- proteine cu rol de protectie a celulelor care inca nu au fost infectate

• IFN difuzeaza in apropierea celulelor pe care le stimuleaza sintetiza de proteine care ―interfera‖ cu replicarea virala in celulele sanantoase prin blocarea sintezei de proteine si degradarea ARN viral

• Nu este virus specific

• IFN alpha si beta efecte antivirale si de activare a celulelor NK • IFN gamma (γ)- produs de limfocite- activeaza macrofagele

• IFN- efect indirect de distrugere a celulelor canceroase

Marieb E. Anatomy and Physiology 2013

4.Proteine antimicrobiene- sistem complement

20 de proteine plasmatice- circula in forma inactiva

• Mecanism major de distrugere a susbtantelor straine in organism

• prin activare- elibereaza substante chimice inflamatorii

• lizeaza si distruge bacterii

• Stimuleaza eficienta mecanimselor de aparare nespecifice si specifice

4.Proteine antimicrobiene- sistem complement

• ACTIVARE-

• CALEA CLASICA- implica anticorpi

- anticorpii lega ag patogen si leaga si componentele sist complement- prim pas in activarea complement

• ■ CALEA LECTINEI- lectine proteine produse de sistemul imun nespecific pentru recunoasterea agentilor straini

- se leaga de polizaharidele de la suprafata miroorganismelor- leaga si activeaza complementul

CALEA ALTERNATIVA- activarea spontana- componentele sist complement intra in contact la suprafata micro- organismului

4. Proteine antimicrobiene- sistem complement

• Final- inflamatie, fagocitoza, liza celulara

• Liza celulara- cand se leaga MAC (membrane attack complex) la nivelul membranei celulare

• Stimularea celulelor mastocitare, bazofile- eliberare de histamina si atrage neutrofile si alte celule inflmatorii.

Marieb E. Anatomy and Physiology 2013

5. Febra

• Febra- raspuns sistemic ca raspuns al invaziei microorganismelor

• Raspuns adaptativ- rol benefic

• leucocite si macrofage elibereaza pirogeni- actioneaza asupra termostatului – hipotalamus

• Febra- cauzeaza sechestrarea in ficat si splina a Fe si Zn

- creste rata metabolismului tisular- grabind procesele de reparare

Reactii imune nespecifice

fagocitoza

Celule NK

interferoni

Sistem complement

inflamatie

febra

Bariere mecanice