doza eficienta = 0,015 mg/kg corp doza toxica=mai mare de 0,1 mg/kg doza letala = 0,8 mg/kg

• doza eficienta = 0,015 mg/kg corp• doza toxica=mai mare de 0,1 mg/kg• doza letala = 0,8 mg/kg

Alte mecanisme de actiune:

- inhibarea anumitor cai de semnalizare celulara (secretia de mediatori endogeni=citokine)- alterarea aderarii si migrarii leucocitelor- modularea activitatii COX-1 si COX-2- proprietati antioxidante (inhibarea formarii radicalilor superoxid)

Intoxicatii cu colchicina:- dureri abdominale,- gastroenterite cu hemoragie- diaree- paralizia centrilor medulari, musculaturii striate si netede

Ingestia diferitelor parti de planta:- dificultati de inghitire- dureri abdominale- hipotensiune- spasme musculare- dificultati respiratorii.

doza maximă = 6 mg/zi Colchicina, cp.

Demecolcina mai activă (x10) mai puţin toxică (x5) leucemie, carcinoame dermice Colcemid R, sol. inj.

Tiocolchicozida semisintetic, S-glicozidă relaxant muscular periplegii spastice spasme dureroase din afecţiuni degenerative vertebrale

produs vegetal extracţia colchicinei

ALCALOIZI DERIVAŢI DE LA ORNITINĂ

H2NH2N

COOH

ornitina

alcaloizi cu nucleu pirolidinic NH

alcaloizi cu nucleu tropanic

H3C-N

alcaloizi cu nucleu pirolizidinic

N

NH

CH3

NH2COOH

metilornitină

NH

CH3

NH2

putresceină

CH3

+N

CH3

N CHOH

-N-metil-butiraldehida

N-metil-pirolidein

aacid acetilacetic

CH3

N

O

COOH

NH3C COOH

OH

ecgonina(Cocae folium)

N N

O

CH3 CH3cuschigrina

- CO2

ox.

Biogeneza

CH3

N

O

COOH

- CO2

NH3C

OH

H

N

O

CH3

higrina

tropina (tropanol)

(Atropa belladonna, Hyoscyamus niger, Datura stramonium)

Alcaloizi tropanici

NH3C-1 2

345

6

7

8

=CH3N

• alcaloizi esteri• nucleul tropanic este un biciclu azotat = 8 metil-8-azabiciclo-octan• provine prin condensarea pirolidinei cu nucleul piperidinic• optic activi • in produsul vegetal proaspat se gasesc formele levogire

• izomerii dextrogiri sunt de circa 20-30 ori mai putin activi

• hidrolizeaza usor in mediu alcalin sau acid

H3C N

OH

H

H3C N

OH

H

Stereoizomerie

tropanol pseudotropanol(hiosciamina, atropina,

scopolamina)(cocaina)

spasmolitic midriatic

anestezic local psihotrop

Alcaloizi pirolizidinici

• heterociclu format din 2 cicluri pentaatomice unite printr-un atom de carbon și un atom de azot dispus angular

• azabiciclo - octan

N

1

2

34

56

7 8

• esteri ai unor aminoalcooli cu nucleu pirolizidinic (necine) cu acizi mono-sau dibazici (acizi necici) • necinele =derivați ai 1-metilpirolizidinei sau heliotridanului • acizi necici=acizi alifatici monocarboxilici sau dicarboxilici cu 5,7,8 sau 10 atomi de carbon.

• hepatotoxici, mutageni, cancerigeni

O

N

OO

O

OHH

Hsenecionina

N

O

O

HR5

R4

HO R3

R2R1

lasiocarpina: R1, R4=H; R2=OCH3; R3=OH; R5=O-angelil7-acetillicopsamina: R1=OH; R2, R3, R5=H; R4=O-acetil

Ficat sanatos

BELLADONNAE FOLIUM ET RADIX

Atropa belladonna, Solanaceae, mătrăgună

• originară din Europa Centrală• folosită ca otravă în Evul Mediu• plantă toxică 2-5 fructe = fatale, la copii 10-20 fructe fatale, la adulti

Atropos

Compozitie chimica  Frunze• 0,13-0,75% alcaloizi tropanici (hiosciamina, nor-

hiosciamina, scopolamina, beladonina, apoatropina, scopina)

FR X: min. 0,3% alcaloizi totali exprimaţi în hiosciamină

• baze volatile pirolice si pirolidinice (N-metilpirolidina, cuschigrina)

• flavonozide (glicozide ale cvercetolului si kemferolului)• cumarine (scopoletina, umbeliferona)• acizi fenolici• aminoacizi liberi• acid ascorbic

Radacini• 0,37-1% alcaloizi tropanici (hiosciamina, scopolamina,

beladonina, scopina)

FR X: min. 0,45 % alcaloizi totali exprimati in hiosciamina

• baze volatile (cuschigrina in cantitate mai mare)• cumarine• enzime

Hiosciamina• esterul tropanolului cu acidul tropic (fenil-hidracrilic)• izomer levogir• putin stabil din punct de vedere chimic:

in mediu acid sau alcalin, hidrolizeaza la acid tropic si tropanol

la uscarea produsului vegetal sau la extractia alcaloizilor, are loc procesul de racemizare, obtinandu-se ATROPINA (d,l-hiosciamina)

prin incalzire se transforma in apoatropina, compus toxic, optic inactiv; nu este admisa prezenta apoatropinei in atropina!!!

NH3C-

OCO

CHH5C6

CH2OH

H

NH3C-

OCO

CH2OH

H

CH C6H5

d,l – hiosciamină = atropină

l-hiosciamină

d-hiosciamină

NH3C

H

OCO

C

CH2apoatropina

+

NH3C-

OCO

CHH5C6

CH2OH

H

atropina

NH3C

OCO

COO

N CH3

beladonina

IdentificareR. Vitali: - extractie in mediu nepolar

- evaporare solvent - tratarea reziduului cu acid azotic fumans - evaporare la rece coloratie galben-portocalie, care in

prezenta de KOH alcoolic coloratie violeta

Actiune Alcaloizii tropanici parasimpatolitici (anticolinergici)

- antispastica - diminuarea secretiei glandelor exocrine - midriaza

determina bradicardie, la doze mici, si cresterea ritmului cardiac, la doze mari

Parasimpatolitic = blocheaza receptorii muscarinici de la nivelul

organelor periferice inervate de fibrele parasimpatice post-ganglionare

Efecte de tip litic asupra parasimpaticului:- relaxarea musculaturii netede

- diminuarea secretiei glandelor exocrine: salivare, pancreatice,

gastrice, sudoripare, bronsice, lacrimale- midriaza

determina stimularea centrilor nervosi superiori, la doze terapeutice

hiosciamina este de 2 ori mai activa decat atropina, dar si mai putin toxica beladonina este usor analgetica si spasmolitica

Indicatii• spasme din tulburari ale aparatului digestiv, urinar, respirator• medicatia preanestezica• chirurgia generala (inhiba hipersecretia salivara si bronsica indusa de anestezice generale)• boala Parkinson • oftalmologie • intoxicatii cu pilocarpina, ciuperci din genul Amanita, insecticide organo-fosforice

Reactii adverse atropina- retentie de urina- cresterea tensiunii intraoculare- actiune constipanta

Functie de cantitatea ingerata:- puls rapid- pupile dilatate (fotofobie)- gura uscata- cresterea temperaturii corporale (in special la copii)- inrosirea pielii- neliniste, confuzie, dezorientare.

Doze mari de produs vegetal = 50 g (echiv. 100 mg atropina)

- greutate in vorbire

- neliniste

- halucinatii

- reactii psihice anormale

- delir

- extenuare, somn.

Produs vegetal

• extractie alcaloizi (radacini)• tinctura, extracte uscate

F.R. X. :- Tinctura Belladonnae folium (0,03% alcaloizi totali exprimati in hiosciamina)- Sirupus Belladonnae (0,0015% alcaloizi totali) - Extractum Belladonnae siccum (1,5% alcaloizi totali)

Produse farmaceutice• Lizadon: atropina + papaverina + fenobarbital• Distonocalm : alcaloizi totali din radacina + propranolol + amital + alcaloizi din ergot

• Calmogen: alcaloizi totali din radacina + atropina + DH-ergotoxina + propranolol + hidroxizin

• Carbocif: sulf + bila bovina + fenolftaleina + carbune medicinal + extract de crusan + atropina sulfat

• Calmogastrin: extract uscat de Belladonna + hidroxid de aluminiu

• Atropina sulfat, sol. inj. (Venena)

HYOSCYAMI FOLIUMHyoscyamus niger, Solanaceae, măselariţă

• alcaloizi tropanici (0,05-0,17%): hiosciamina si scopolamina in proportii egale• baze volatile (tetrametilputresceina)• flavonozide• aminoacizi, colina• cumarine (scopoletol)• acizi fenolici (cafeic, clorogenic)

O

NH3C -

OCO

CH2OH

H

CC6H5 H

scopolamina

Actiune si utilizari

• asemanatoare preparatelor de Atropa belladonna, dar de intensitate mai mica, in plus,

• proprietati usor hipnotice si narcotice, deprimant-centrale (scopolamina)

Scopolamina (hioscina) parasimpatolitic de intensitate mai mica decat atropina deprimant SNC psihotrop combaterea raului de miscare (de electie) boala Parkinson delirium tremens medicatia preanestezica

Doze maxime : 1 mg odata si 3 mg/24 ore

Produs vegetal tinctura, extract uscat, mai putin utilizate, sau deloc astazi tigari antiastmatice Oleum Hyoscyami, analgezic

Efectele scopolaminei asupra SNC

• doze terapeutice: sedare, somnolenta, somn fara vise

• in timp amnezie (inabilitatea subiectului de a-si aminti evenimentele survenite inaintea sau in timpul administrarii)

• doze mari: afectarea intelectului, halucinatii si delir (creaza perceptia unei lumi incarcate cu energie violenta), confuzie, narcoza, coma

- potenteaza actiunea inhibitoarelor SNC

Produse farmaceutice

• Bromhidrat de scopolamina, sol. injectabila (Venena)

• Isopto Hyoscine, cps.

• Scopoderm, Transderm, sisteme terapeutice transdermice (1,5 mg scopolamina baza/3 zile)

• Scobutil, Buscopan (N-butilscopolamina), cp., sup.

STRAMONII FOLIUMDatura stramonium, Solanaceae, ciumafaie

• alcaloizi tropanici (0,1-0,5%) (75% hiosciamina si 25% scopolamina)• total alcaloidic = daturina• baze volatile• cumarine (urme)• enzime• aminoacizi• flavonoide• lactone terpenoidice

Utilizari

• pulbere, tigari antiastmatice • extractia scopolaminei (Datura innoxia)

Administrarea repetata a unei infuzii din Datura sp.induce: schizofrenie indiferenta fata de mediul inconjurator, midriaza tremor membre instabilitate in mers “sindromul liliputan”

COCAE FOLIUMErythroxylum coca,

Erythroxylaceae• arbust originar din zonele tropicale si subtropicale ale Americii de Sud

• utilizate si astazi de catre populatiile indiene din America de Sud

• 1885, farmacistul american Pemberton a preparat un vin de coca, tonic; ulterior a inlocuit alcoolul cu extract de cola si apa plata cu apa carbo-gazoasa reteta Coca–Cola. La inceputul sec. 20, Cocae folium dispare din formula originala.

Cultură tradiţională de coca (Bolivia)

Compozitie chimica• alcaloizi derivati de pseudotropanol (0,5-1,5%): cocaina (30-50% din total) (metil-benzoil-ecgonina), truxiline, tropococaina• baze pirolidinice (higrina, cuschigrina) • flavonoide• taninuri• triterpene• acid clorogenic

NH3C COOCH3

OCOC6H5

H

COCAINA anestezic local (ORL, stomatologie, oftalmologie)

- blocarea canalelor de sodiu din membranele neuronale

- diminuarea permebilitatii neuronale intrerupe propagarea potentialului de actiune corespunzator mesajului senzorial

Anestezic local = substanta care aplicata in anumite concentratii determina blocarea

formarii/transmiterii influxului nervos cu

diminuarea/disparitia sensibilitatii nervoase.o actiunea anestezica a cocainei este

insotita de vasoconstrictie

o efectul dureaza 30-45 min.

o sol. 4-10% (5% in chirurgia ORL), colire 1-3%

Doza maxima sigura permisa pentru uz medical = 3 mg/kg.

simpatomimetic stimularea centrala de tip amfetaminic: senzatie de euforie, stimulare intelectuala, hiperactivitate, hiperluciditate, diminuarea senzatiei de oboseala, accelerare in elaborarea ideilor

STUPEFIANT: dependenta psihica puternica

COCAINISM= intoxicatia cronica

COCAISM = mestecarea frunzelor in prezenta varului nestins eliberarea ecgoninei din cocaină = nu da farmacodependenta

50 g frunze = 2 g cocaina/24 ore

Mecanism actiune simpatomimetica

- inhibarea recaptarii NA, serotoninei, DOPA- fixare pe transportorii specifici neuromediatorilor- inhibarea MAO- cresterea disponibilului de neurotransmitatori pentru receptori- potentarea si prelungirea actiunii centrale si periferice monoaminelor

Localizarea cerebrala a cocainei- concentrarea in aria ventrala tegumentara, nucleii accumbens, nucleu caudat – zone implicate in sistemul de recompensa a creierului, bogate in sinapse dopaminergice

Explicatia adictiei la cocaina

DOPA

Receptor pentru DOPA

Transportori DOPA

Legarea DOPA de receptori si transportorii specifici in nucleii acumbens

Fixarea cocainei de transportorii DOPA – inhibitia recaptarii DOPA

Cresterea [AMP-c] in celulele postsinaptice

AMP-c

Proteina G

Legarea cocainei in nucleii accumbens si activarea caii de recompensa

Cortex prefrontal

Aria ventrala tegumentara

normal cocainoman

Scanare tomografie cu emisie pozitronica normal/consumator de cocaina

Zone rosii – nivel mare de utilizare a glucozeiZone galbene – nivel mediu de utilizare a glucozeiZone albastre – nivel foarte mic de folosire a glucozei

Efecte ale cocainei pe termen scurt 25-150 mg cocaina:

- euforie, hiperluciditate, ideatie, concentrarea crescuta- senzatie de putere- intensificarea tuturor simturilor- cresterea performantelor intelectuale si motorii- diminuarea apetitului si a nevoii de somn- cresterea tensiunii arteriale, ritmului cardiac- cresterea temperaturii corporale- dilatarea pupilelor

Diferite doze de cocaina:- dureri de cap, ameteli- tulburari de coordonare a miscarilor- anxietate, insomnie- depresie, halucinatii

Efecte pe termen lung:- iritabilitate- tulburari de comportament- neliniste- paranoia- halucinatii auditive

- consumul continuu de doze mari de cocaina determina modificari radicale ale comportamentului uman, tendinta spre violenta

Supradozaj cocaina:- hipertensiune severa- hemoragii cerebrale- accidente cerebrale- infarct miocardic- convulsii, delir- insuficienta renala- deces

- toxicitate cardiovasculara:- hipertensiune accentuata,- accelerarea ritmului cardiac,- ischemie miocardica,- infarct

cocaina crack

Leziuni cerebrale determ. de cocaina

Simptome din sindromul de abstinenta la cocaina:- disforie- oboseala- retard psihomotoriu- vise neplacute- anxietate- depresie- cresterea apetitului

Produs vegetal• extractia cocainei – legislatie restrictiva, producerea, traficul si consumul cocainei =ilicite• cocaina nu se mai utilizeaza in terapeutica actuala, existand anestezice locale de sinteza/semisinteza

NH3C COOCH3

H

OCO

OCH3

OCH3

convocaina

ALCALOIZI DERIVATI DE LA LIZINA

H2N NH2 COOH

lizina

alcaloizi piperidinici(piperina - Piper nigrum) NH

alcaloizi indolizidinici (castanospermina- Castanospermum australe )

N

alcaloizi chinolizidinici(sparteina -Cytisus scoparius )

N

ALCALOIZI DERIVAŢI DE ACETIL-CoA

• biogenetic se formează din acetil-CoA

• nucleul de bază, neheterociclic, nu se formează din aminoacizi, ci aparţine unui grup structural diferit

• azotul este adus şi ataşat într-o catenă laterală sau un ciclu adiacent, prin transaminare

• de aceea, consideraţi pseudoalcaloizi, nu alcaloizi propriu-zişi

Alcaloizi terpenici

• alcaloizi hemiterpenici• alcaloizi monoterpenici• alcaloizi sescviterpenici• alcaloizi diterpenici• alcaloizi triterpenici

Delphinium sp.

N

OHOCH3

OCOCH3

OCH3

H3CO OCH3

OCOC6H5

H

delfinina

ACONITI TUBER

Aconitum napellus, A. tauricum, A. callibotryon, Ranunculaceae, omag

plantă toxică până la 3% alcaloizi diterpenici (normal 0,3-1,5%) sunt alcaloizi esteri, derivând de la o alcamină polihidroxilată, esterificarea făcându-se cu diverşi acizi alcamine = aconine

esterii lor = aconitine

"aconitina“ iniţial izolată = amestec de mai mulţi esteri structural apropiaţi (aconitină + hipaconitină + mezaconitină) aconitinele se găsesc în produsul vegetal sub forma sărurilor cu acidul aconitic prin hidroliză, aconitina

H+

HO-aconină

N

OHOMe

OCOC6H5

OH

OMeMeO

HO

OMe

OCOCH3

CH2 COOH

C COOH

CH COOH

aconitina acid aconitic

Acţiune, utilizări

• cel mai toxic alcaloid

• la om, 1-5 mg, letal prin paralizie respiratorie şi stop cardiac

• anestezic local: atenţie!!! se resoarbe prin piele

• analgezic (unguent cu aconitină 1-2%, se aplică de max. 3 ori/zi, dar nu pe zone întinse)

• hipotermizant (acţ. secundară)

• antinevralgic, analgezic în gripe, nevralgii de trigemen, guturai, congestii pulmonare; în formele febrile scade şi temperatura

• se folosea t-ra, cu 0,055% alcalozi totali

- adulţi: 5-10 pic. odată

40 pic./zi

• 10 g p.v. = doza letala pentru adulti

• intoxicatii:- furnicaturi buze, limba, gat,

fata, membre- ameteala, miastenie,

amorteala- hipotermie, diaree- alterarea ritmului cardiac- deprimare respiratorie• extractia aconitinei: Aconitum carmichaeli (aconit

chinezesc)• aconit indian = Aconitum ferox

prelucrare printr-o metoda ayurvedica = macerare in urina de bovine, 3 zile,

schimband urina o data/zi (se reduce continutul de alcaloizi cu circa 60%)

Alcaloizi steroidici

• alcaloizi cu 21 atomi de C (Apocynaceae, Buxaceae)

• alcaloizi cu 24 atomi de C (Buxaceae)

• alcaloizi cu 27 atomi de C (Solanaceae, Liliaceae)

A B

C D12

34

56

7

89

10

1112

13

1415

16

1718

1920

21

pregnan

HOH

12

3 4 5 6 7

8910

1112

1314 15

1617

18

19

2021 22

23

24 25 26

27

28

2930

cicloartenol

N

A B

C DE F

RO

3

glicoalcaloid

• alcaloizi steroidici izolati din secretiile dermice ale unor amfibieni (Phyllobates, Salamandra)

O

O O

N

NH

O

HO

H

HO

batrachotoxina

Phyllobates bicolor

Phyllobates aurotaenia

O

22

HO

H

NH

H

tomatidina

N

HHO

H

HH

H

H

solanidinaSolanum tuberosum

Lycopersicon esculentum

VERATRI RHIZOMAVeratrum album, Melanthiaceae,

stirigoaie

• alcaloizi (1-2,5%)

• derivaţi cu structură C27, steroidică

• provin biogenetic de la colestan/pregnan

• alcamine libere

• alcaloizi esteri

• alcaloizii principali sunt protoveratrinele A şi B, tetraesteri ai alcaminei proverina

N

ORO

OHH OAc

OAcOH

H

OCOCH(CH3)CH2CH3

OHHOH

H

H

protoveratrina A: R=H

protoveratrina B: R=OH

alcaloizii esteri: vasodilatatori puternici hipotensiune acţiune similară digitalicelor cardiotonic numai asupra cordului insuficient doza minim activă este foarte apropiată de doza activă doza toxică = 1-2 g produs vegetal sau

10-30 mg alcaloid (protoveratrina A) extern, anestezic local tip aconitină nevralgii, afecţiuni reumatismale toxici faţă de animalele cu sânge rece

Acţiune, utilizări

Intoxicatia cu Veratrum sp.:

- amorteala extremitati,- simptome digestive,- simptome cardiace,- bradicardie,- hipotensiune severa,- alterari ECG

prognoza rezervata

NH

O

HO

H

H

H

H

HH

H

A B

CD

E

FH

ciclopamina

• Veratrum californicum