boli intestinale inflamatorii: boala crohn și colita ... · pdf filemaladia crohn prezintă...
Post on 05-Feb-2018
251 Views
Preview:
TRANSCRIPT
Boli intestinale inflamatorii: Boala Crohn și Colita Ulcerativă Corbu MariaCristina1, Răstoacă Cristina1, Robu Mihaela1
1 Universitatea de Medicină şi Farmacie „Carol Davila” Bucureşti,
Facultatea de Medicină Generală
ABSTRACT
Boala Crohn și Colita ulcerativă sunt principalele tipuri de boli inflamatorii intestinale, ale
caror epidemiologie nu este complet elucidată, fiind caracterizate prin cronicitate și recurență. Lucrarea de față este un review ce își propune să analizeze și să compare cele două boli din
punct de vedere al incidențelor și al evoluției acestora în ultimii ani (date demografice, etc.), al
histopatologiei și al complicațiilor majore. Incidența în creștere a celor două boli și rata crescută de apariție a cancerului colorectal în
populația cu boli intestinale inflamatorii (cu diverse valori raportate de cercetatori) au crescut
interesul studiului medical al acestora. În Romania sa raportat o rată a prevalenței de
1.51:100.000 pentru boala Crohn și de 2.25:100.000 pentru colita ulcerativă. Diagnosticul bolilor inflamatorii intestinale se realizează pe baza criteriilor clinice,
endoscopice și histologice. Aceste boli sunt caracterizate prin existența unei hiperactivități a
răspunsului imun la nivelul tubului digestiv, ceea ce determină un răspuns inflamator localizat
la nivelul mucoasei și submucoasei, în cazul colitei ulcerative, și care cuprinde întregul perete
intestinal, extinzânduse de la mucoasă la seroasă, în cazul Bolii Crohn. Așadar, examenul
histologic al biopsiilor endoscopice rămâne un pas cheie pentru diferențierea celor două forme
principale de BII.
Considerăm că realizarea a cât mai multe studii și reviewul acestora este vital în înțelegerea
acestor boli și în dezvoltarea metodelor de profilaxie, diagnostic și tratament, având ca scop
final scăderea indicențelor la nivel național, respectiv mondial. Cuvintecheie: Boala Crohn, colita ulcerativă, cancer colorectal, histopatologie
1
INTRODUCERE
Acest articol își propune să evalueze două patologii inflamatorii intestinale mai exact, boala
Crohn (BC) și colita ulcerativă (CU), în contextul unui trend ascendent epidemiologic în
regiunile de sud ale Europei și în țările în curs de dezvoltare regiuni ce includ și România. 1 Cele două patologii au caracteristici histopatologice similare, fapt ce poate îngreuna
diagnosticul diferențial, ambele reprezintă factori de risc în apariția unor cancere, dar în măsuri
diferite, și ambele prezintă o incidență și prevalență în creștere. De aceea considerăm necesară o
comparație a celor două maladii, pentru un diagnostic diferențial eficient , o schemă de
tratament instituită rapid și prevenția ori depistarea la timp a complicațiilor neoplazice. Acest studiu a fost realizat prin cercetarea literaturii de specialitate și selectarea articolelor
ce discută boala Crohn și colita ulcerativă din punct de vedere histopatologic, epidemiologic sau
al complicațiilor atât separat cât și prin comparație. Ulterior, informațiile și datele relevante au
fost sistematizate și prezentate întro manieră accesibilă.
I. Epidemiologie
„Bolile inflamatorii intestinale (BII) cuprind acele afectuni caracterizate prin tendința de
activare imună cronică sau recurentă și inflamație la nivelul tractului gastrointestinal.
Rectocolita ulcerohemoragică și boala Crohn sunt principalele tipuri de boli inflamatorii
intestinale, a căror etiologie nu e complet elucidată însă patogeneza afecțiunilor constă din
interacțiunea complexă a trei cofactori și anume susceptibilitatea genetică a gazdei,
condiționarea de către microflora enterică și afectarea tisulară mediată imun.”2 În privința incidenței și prevalenței bolilor inflamatorii intestinale, în multe zone din lume
sau realizat studii retrospective (atât la nivel local, cât şi la nivel naţional, ori de tip
metaanaliză) ce iau în calcul o perioadă îndelungată. Acestea raportează numărul de cazuri
diagnosticate ( în cazul incidenței ) ori numarul de cazuri de boală în urmarire ( în cazul
prevalenței) la numărul de locuitori din zona respectivă. Limitări posibile ale studiilor epidemiologice pot fi reprezentate de debutul gradual al bolii
și multiplele variante de diagnostic diferențial. Deşi mulţi autori consideră colonoscopia
2
combinată cu examenul histopatologic diagnostic “gold standard”, se pune din ce in ce mai mult
problema dificultaţii diagnosticului diferenţial. 1
Studiind rezultatele statistice selectate, se pot deduce o serie de observații, așa cum este ilustrat în tabelul 1.
Tabel 1. Incidența si prevalența BC si CU în diferite regiuni geografice.
Autor Regiune si
perioadǎ
Incidența CU
Incidența BC
Prevalența CU
Prevalența BC
Shivananda et al3 8 oraşe nord
europene 19911993 11.4 6.3
Shivananda et al4 12 oraşe sud
europene 19911993 8.0 3.6
Kappelman et al. 5 SUA zona
nordestică 255 211
Kappelman et al. 5 SUA zona sudică 209 180
Loftus et al 6 SUA 1984–1993 8.3 6.9 229.0 144.1
Rubin et al.7 UK 1985–1994 13.9 8.3 243.0 144.0
Gheorghe et al. 8 România 20022003 0.97 0.5 2.25 1.5
Gheorghe et al 8 România 1990
1997 0.42
Legendă: BC= Boala Crohn, CU= colita ulcerativă
3
Variații geografice ale epidemiologiei BII Boala Crohn și colita ulcerativă reprezintă boli cu o incidență crescută în zonele nordice din
Europa și America, dar sa observat un trend ascendent al incidenței în zone din sud și în țările
în curs de dezvoltare. 1
Un studiu multicentru european a observat o incidență crescută cu 40% pentru colită
ulcerativă și cu 80% pentru boala Crohn’s în centrele nordice implicate în studiu 3 Un studiu ce a inclus o populație numeroasă din Statele Unite ale Americii, diversă din
punct de vedere geografic, a raportat o diferență clară între prevalența cazurilor diagnosticate în
regiunile sudice și prevalență cazurilor din nord. 5 De asemenea, incidența și prevalența crescută a BII se asociază cu țările vestice, puternic
industrializate, precum Statele Unite ori state europene occidentale. 9Acest fapt se poate datora
și unor factori nonmedicali, precum dotările și criteriile diagnostice variate. De asemenea,
studiile realizate în zone în care colitele infecțioase (de exemplu, tuberculoase) erau prevalente
în trecut raportează o diagnosticare mai precisă a colitelor inflamatorii. 10
Epidemiologia în grupuri etnice
Anumite grupuri etnice ori rasiale prezintă risc scăzut de apariție a bolilor inflamatorii
intestinale, precum hispanicii ori asiaticii 11. Totuși, sa observat că emigranți din aceste grupuri
etnice în țări vestice prezintă incidențe crescute. 10 Aceste fapte, corelate cu incidența în creștere în țările în curs de dezvoltare, indică ca factori
etiologici și de risc stilul de viață și mediul, mai degrabă decât predispoziția genetică. 9 Dintre factorii de mediu, dieta este cel mai des indicată ca fiind factor etiologic. Studii
recente pe populații nipone notează epidemiologia BC și CU ca fiind direct proporționale cu
creșterea consumului de lactate, carne, zaharuri procesate și grăsimi. 12
4
II. Diagnosticul histopatologic al bolii Crohn si al colitei ulcerative
A. Boala Crohn
Boala Crohn este o afecțiune inflamatorie cronică a tubului digestiv, care poate afecta toate
segmentele acestuia, de la cavitatea bucală până la anus, dar în special porțiunea distală a
intestinului subțire și intestinul gros proximal. Procesul inflamator are caracter discontinuu, dea
lungul axului longitudinal al intestinului, interesând toate straturile, de la mucoasă până la
seroasă.
Clinic, boala Crohn se manifestă prin diaree și dureri abdominale, având tendința la
reducerea calibrului intestinal (stenozare) și formarea de fistule, abcese. Există de asemenea
numeroase manifestări extraintestinale, cum ar fi: febra, astenie, eritem nodos sau uveită.
Maladia Crohn prezintă complicații semnificative, precum ocluzia intestinala (îngustarea
lumenului intestinal), abcesul (cu risc de perforare), fistulizarea, megacolonul, cancerul
colorectal. Cauza bolii Crohn nu este cunoscută. Au fost propuse cauze genetice, infecṭioase,
tulburări imunolgice, dar nici una nu a fost demonstrată cert.
Diagnosticul de boală Crohn se pune corelând datele clinice cu date obținute din
investigațiile paraclince, dintre care rolul esențial il dețin examenele imagistice şi examenul
histopatologic.
Diagnosticul macroscopic al bolii Crohn
În funcție de evoluția clinicopatologică se descriu trei fenotipuri ale BC: stenozant,
penetrant (fistule și abcese frecvente) și tipul nonstenozant,nonpenetrant(tipul inflamator).
Aspectul macroscopic in boala Crohn este,in mod fundamental, similar la toate nivelele tubului
digestiv. Două tipuri lezionale au un rol major în caracterizarea bolii Crohn ṣi în diagnosticul
diferențial cu alte inflamații ale tractului gastrointestinal: 1. Inflamația transmuralăinteresează toate straturile peretelui intestinal,dar uneori,leziunile
mucosale pot sa fie minime.
2. Inflamația este discontinuă, segmentară zonele afectate sunt separate de zone de intestin
aparent normale (‘skip lesions”), tranziția de la o zonă la alta fiind de obicei abruptă.2
5
Leziunile sunt localizate cel mai frecvent la nivelul ileonului terminal şi colonului
proximal(circa 50% din cazuri), urmate de regiunea anorectală şi colon, numai la nivelul
colonului sau numai la nivelul intestinului subțire. Din punct de vedere anatomic,unul dintre cele mai caracteristice aspecte ale bolii Crohn este
prezența in exces a țesutului gras mezenteric la nivelul seroasei, in jurul segmentelor afectate,
fenomen denumit “fat wrapping”. Sa demonstrat că acest fenomen se corelează cu extensia
inflamației transmurale .13 Aspectul mucoasei este complex, heterogen. Primele modificari care apar sunt ulcerațiile
aftoide, separate de mucoasa cu aspect normal .Ulterior, ulcerațiile se măresc in suprafață şi
profunzime, devin longitudinale şi fuzionează, dând aspectul caracteristic de “piatră de pavaj”.
Lumenul se îngustează prin fibroză şi peretele intestinal devine rigid. Ulceratiile sunt localizate
mai frecvent la nivelul marginii mezenterice a intestinului subtire. 14
Polipi si pseudopolipi inflamatori la nivelul colonului şi chiar al intestinului subtire (in 20%
din cazuri) apar de asemenea, aceştia din urmă fiind insule de mucoasă amestecate printre
zonele cu ulcerații şi sunt identici cu cei care se observă in colita ulcerativă.15 Fisurile sunt leziuni caracteristice BC şi se dezvoltă in baza ulcerațiilor aftoide,
extinzânduse prin mucoasă şi seroasă,transmural. Perforația liberă, având ca substrat fisurile
este neobişnuită, ca urmare a caracterului cronic al inflamației ṣi al leziunilor de fibroză.În circa
o treime din cazuri fisurile conduc la formarea de abcese sau fistule intre segmentele intestinale
afectate şi organe adiacente sau anse vecine fară leziuni.14
Fistulele sunt frecvente , în special la nivelul intestinului subƫire : fistule perianale,
enterocutanate, enterovezicale, enterovaginale.
6
Diagnosticul microscopic al bolii Crohn
La debutul bolii inflamația poate să fie prezentă numai la nivelul mucoasei și submucoasei,
cu prezența de ulcerații superficiale (eroziuni), edem mucosal, creșterea densității infiltratului
celular (limfoplasmocite, histiocite), tumefierea celulelor endoteliale. Ulterior apar ulcerații
adânci, fisuri, hialinizarea pereților vasculari și fibroză. Aspectele microscopice caracteristice pentru BC:
• infiltrat inflamator limfoplasmocitar disproporţionat (mai bogat în submucoasă decât în
mucoasă, cu tendinţa de a se concentra perilimfatic)
• colagenizare
• ulceraţii
• fisuri
• granulomul de tip sarcoid (a se vedea Fig.1 şi Fig.2)
• caracter transmural al leziunilor
• cripte relativ conservate (a se vedea Fig.1)
7
Fig. 1 Boala Crohn dezorganizare arhitecturală, granulom sarcoidlike, bogat infiltrat
inflamator limfoplasmocitar şi edem al laminei propria. Coloraţie Van Giesson ob. x20,
Colecția Spitalului Universitar de Urgență Bucureṣti (foto Prof. Dr. Maria Sajin)
Fig. 2 Boala Crohn granulom (detaliu) format din numeroase limfocite, plasmocite,
celule epitelioide şi celule gigante. Coloraţie HE ob. x40, Colecția Spitalului Universitar de Urgență București (foto Prof. Dr. Maria Sajin)
B. Colita ulcerativă
Colita ulcerativă (CU) sau rectocolita ulcerohemoragica (RCUH) este o afecţiune
inflamatorie cronică ce interesează strict mucoasa colonului, leziunile fiind continue, fără arii
indemne între ele. RCUH implică frecvent rectul, putânduse extinde la nivelul întregului
colon.16
Studiile arată că aproximativ 4050% din pacienți au o formă limitată la rect și
rectosigmoid, 3040% suferă de o formă extinsă dincolo de sigmoid, dar fără a implica tot
colonul, în timp ce pancolita apare la 20% dintre pacienți. Când este implicat tot colonul,
inflamația se extinde 23 cm la nivelul ileonului terminal, aspect sugestiv ce poartă numele de
″backwash ileitis″. Inflamația din RCUH este continuă și circumferențială. Pe măsură ce boala
8
se cronicizează, colonul devine un tub rigid, scurtat, care nu mai prezintă haustrațiile obisnuite,
ceea ce duce la apariția ″conductei de plumb″ observată la clisma baritată.17
Diagnosticul macroscopic al rectocolitei ulcerohemoragice
În colita ulceroasă este prezentă o reacţie inflamatorie care afectează în principal mucoasa
colonului.
Macroscopic, colonul apare hiperemiat, ulcerat şi de regulă hemoragic. Inflamaţia este
continuă şi uniformă, fără intercalarea zonelor de mucoasă normală. Inflamaţia mucoasei iniţial
apare în rect, apoi se poate răspândi în direcţie proximală la colon şi intestinul subţire cu
afectarea porţiunii terminale a ileonului, aşa numita "ileită recurentă". În stadiul precoce activ
colita se manifestă prin reacţie vasculară, dereglarea integrităţii epiteliale, apoi se asociază
ulceraţiile, care, de regulă, spre deosebire de boala Crohn nu sunt profunde, ci superficiale
afectând doar mucoasa şi submucoasa. Ulceraţiile sunt multiple mici sau vaste, de formă
neregulată, care împreună cu eroziunile multiple mici dau un aspect granular al mucoasei. 18
În colita ulceroasă severă peretele intestinal poate deveni extrem de subţire, mucoasa
denudată, inflamaţia se poate extinde la seroasă, provocând dilataţie şi perforaţie. În ulcere vaste
sau mici multiple în mucoasă se pot dezvolta pseudopolipi inflamatori datorită destrucţiei
mucoasei învecinate, cu exulceraţia ei, regenerarea epiteliului şi proliferarea ţesutului
granulos.19
Fibroza şi retracţia longitudinală determină în stadiile avansate scurtarea colonului
(microcolie), pierderea haustraţiilor, colonul având aspect de “ţeavă”. 20
Diagnosticul microscopic al rectocolitei ulcerohemoragice
Microscopic, sunt prezente următoarele elemente:
1. Infiltratul inflamator cu predominarea în el a limfocitelor în stadiul precoce şi în
perioada de exacerbare pronunţată şi cu predominarea plasmocitelor şi eozinofilelor în colita
ulceroasă de lungă durată. ( a se vedea Fig. 3, Fig. 4)
9
2. Ulceraţii superficiale. La fundul ulcerelor, de obicei, se atestă ţesut granulos, acoperit cu
fibrină şi un val continuu din limfocite, plasmocite şi eozinofile.
3. “Abcese în cripte”, determinate de celulele superficiale ale mucoasei şi epiteliul criptelor
implicate întro reacţie inflamatorie cu infiltrare neutrofilică (element caracteristic, dar nu
specific).
4. În evoluţia prelungită a bolii epiteliul mucoasei poate prezenta displazie marcată (atipii
nucleare şi celulare), presupunând modificări cu caracter de premalignitate. 20
Fig. 3 Colita ulcerativă cu grad ridicat de activitate abcese criptice, glande intestinale
surprinse in secţiune longitudinală şi transversală. Coloraţie Van Giesson ob. x20, Colecția Spitalul Universitar de Urgență București (foto Prof. Dr. Maria Sajin)
10
Fig. 4 Colita ulcerativă cu grad ridicat de activitate abcese criptice (detaliu). Coloraţie
Van Giesson ob. x40, Colecția Spitalului Universitar de Urgență București (foto Prof. Dr. Maria
Sajin)
C. Diagnosticul diferenƫial intre boala Crohn şi colita ulcerativă Diagnosticul diferenţial al bolii Crohn şi colitei ulcerative se realizează pe baza unui
ansamblu de criterii clinice, radiologice, serologice, endoscopice și histologice. Criteriile principale macroscopice și microscopice de diagnostic diferenƫial intre cele două
forme de colită cronică sunt sintetizate in Tabelul 2 şi Tabelul 3:11
11
Tabelul 2: Diagnostic diferenƫial macroscopic boala Crohn/colita ulcerativă:
Aspect macroscopic Boala Crohn Colita ulcerativă
Localizare la nivelul
tractului GI Intregul tract GI In special colonul si rectul
Distribuƫia leziunilor Segmentară, discontinuă,
separate de mucoasă sanatoasă Continuă
Ulceraṭii aftoide Caracteristice Rareori
Ulceraṭii liniare Caracteristice Nu
Ulceraṭii neregulate Caracteristice Rare
Aspect de “piatra de
pavaj” Caracteristic Absent
Fisuri Caracteristice Absente
Stenoze Caracteristice, multiple Rare, largi, scurte
Fistule Caracteristice Absente
Ingrosarea peretelui Prezentă Absentă
“Fat wrapping” Prezentă Absentă
Tabelul 3. Diagnostic diferenƫial microscopic boala Crohn/colita ulcerativă
Aspect microscopic Boala Crohn Colita ulcerativă
Modificari arhitecturale
ale criptelor Segmentare (discontinue) Difuze (continue)
Inflamatia cronica Focală (discontinuă) Difuză (continuă)
Localizare Transmural Superficial mucoasă,
submucoasă
Granuloame Caracteristice Absente
Abcese criptice Rare Frecvente
12
Mucosecretie Puƫin alterată Foarte alterată
Metaplazie cu celule
Paneth Ocazională, focală Frecventă
Metaplazia glandelor
pseudopilorice Tipică Rară
Agregate limfoide Transmural Frecvent in mucoasă,
submucoasă
III. Complicații caracteristice Bolile inflamatorii intestinale, în calitate de boli cronice, supun pacientul la o serie de
complicații, precum stenozele, obstrucțiile și fistule intestinale ori colangită sclerozantă
primară.
Una dintre complicațiile cel mai des asociate statistic e reprezentată de cancerul colorectal,
și se apreciază că riscul este crescut la 810 ani de la diagnostic.21 Astfel, Asociația Americană
de Gastroenterologie recomandă screening colonoscopic începând de la 8 ani de la diagnosticul
colitei ulcerative.22
Riscul este crescut în cazul colitelor extinse ori de hemicolon stâng, astfel în acest caz se
recomandă colonoscopii și recoltări biopsice la 13 ani. Incidentă raportată a cancerului colorectal este de 510% la 20 de ani de la diagnostic și de
1230% la de 35 ani.23
O serie de studii de incidenţă, prevalenţă și risc relativ (definit că fiind numărul de cazuri
diagnosticate în populația de pacienți cu BII/ număr cazuri predicţionate în populația generală)
sunt sintetizate în tabelul 4.
13
Tabel 4: Incidenţa, prevalenţa si riscul relativ de cancer colorectal in pacienţii cu
colită ulcerativă si boală Crohn.
BII
investigata Autori Incidenţa Prevalenţa
Risc relativ
Colita
Ulcerativă
Prideaux et al. 201224 14,617 % 35 %
Eaden et al. 200125
1,6% ( la 10 ani)
8,3% ( la 20 ani)
18,4% ( la 30 ani)
Magro et al.2013 14 4/ 1000 3,5 %
Greenstein et al. 1981 26
26,5
Boala Crohn 6,9
Colita
Ulcerativa Gillen, Walmsley, et al.
199427
19 (pt. CU extensiva)
Boala Crohn
18
Canavan et al. 200628 2,5 4,5 (colon afectat)
1,1 ( ileon afectat)
Ekbom et al. 1990 29 2,5
Weedon et al. 1973 30 20
Gyde et al. 1980 31 4
În diverse populații diagnosticate cu boli intestinale inflamatorii, o serie de factori de risc
procarcinogeni au fost identificați. Cel mai des menționați sunt: 1. Colangita sclerozantă primară;
2. Polipi postinflamatori (care pot fi confundați cu leziuni displazice); 3. Istoric heredocolateral de cancer colorectal;
4. Activitate inflamatorie mai severă ori persitenta. 32
14
5. BII diagnosticată sub vârstă de 15 ani;
6. Durata și extinderea mare a inflamației colonului; 7. Pacienți de sex masculin, stricturi, colon scurtat. 22
V. Concluzii
Bolile inflamatorii intestinale prezintă un real interes atât în practica medicală deoarece
sunt afecțiuni tot mai des întâlnite și care necesită urmărire pe termen lung, cât și în cercetare
deoarece prezintă cauzalitate multifactorială ( atât genetic, cât și imunologic și legat de stilul de
viață). Astfel, cercetări epidemiologice sunt importante deoarece pot orienta politicile de
sănătate publică în zonele cu incidență în creștere. Calcularea riscului relativ de complicații
neoplazice ale bolilor intestinale inflamatorii sunt necesare în elaborarea recomandărilor pentru
screening. Cercetările micro și macroscopice pot da detalii asupra manifestărilor bolii,
favorizând un diagnostic mai precis.
La pacienții suspectați cu boală inflamatorie intestinală, diagnosticul histologic este decisiv
înainte de inițierea tratamentului, datorită modificărilor morfologice induse de anumite
medicamente și se bazează pe analiză unui număr mare de biopsii colonoscopice. Așadar, se
recomanda efectuarea de biopsii multiple, atât la nivelul zonelor patologice cât și în mucoasă
aparent normală.
Examenul histopatologic din BC relevă caracterul transmural al leziunilor, prezența
granulomului de tip sarcoid prezent în 1535% din endobiopsii și în 5060% din piesele de
rezecție, un infiltrat inflamator limfoplasmocitar, anomalii arhitecturale (distorsiunea criptelor
sau reducerea numărului lor), inflamația focală, depleția de mucină, abcese criptice, iar la
nivelul ileonului terminal metaplazia glandelor pseudopilorice, anomaliile arhitecturale. Pentru
stabilirea diagnosticului de BC este nevoie de prezența granulomului sarcoid și a cel puțin
unuia din celelalte aspecte.
Cât privește RCUH, examenul histopatologic evidențiază anomalii arhitecturale precum
distorsiunea, bifurcarea și atrofia criptelor, anomalii epiteliale (depleția de mucus, metaplazia
celulelor Paneth), celularitate crescută a laminei proprii , cu agregate limfoide bazale, cu o
15
inflamație fie focală, fie difuză, modificări stromale și cu inflamație ilealăașa zisa ″backwash
ileitis″. Pentru un diagnostic de certitudine, este nevoie de un număr de cinci biopsii din
segmente diferite ale colonului (incluzând rectul) și ileonului. Prezenta a doua sau mai multe
aspecte histologice este sugestiva pentru RCUH.
MULŢUMIRI
Am dori sa le mulţumim dnei Prof. Dr. Maria Sajin şi dnului Dr. Dumitru Adrian pentru
permisiunea de a reproduce imagini de microscopie optică.
Autorii își exprimă recunoștința pentru coordonare în cadrul proiectului StudMed dnei dr.
Mihaela Stancu.
Această lucrare este efectuată în cadrul Programului Operațional Sectorial pentru Dezvoltarea Resurselor Umane (POSDRU), finanțat din Fondul Social European și Guvernul
României prin contractul nr. POSDRU/156/1.2/G/141745.
BIBLIOGRAFIE
1. Loftus, E. V. Clinical epidemiology of inflammatory bowel disease: incidence, prevalence, and
environmental influences. Gastroenterology 126, 1504–1517 (2004).
2. Diculescu, M. Boala Crohn în practica clinică,. (Editura Cartea Universitară, Bucureşti, 2003).
3. Shivananda, S. et al. Incidence of inflammatory bowel disease across Europe: is there a
difference between north and south? Results of the European Collaborative Study on Inflammatory
Bowel Disease (ECIBD). Gut 39, 690–697 (1996).
4. Shivananda, S. et al. Incidence of inflammatory bowel disease across Europe: is there a
difference between north and south? Results of the European Collaborative Study on Inflammatory
Bowel Disease (ECIBD). Gut 39, 690–697 (1996).
5. Kappelman, M. D. et al. The prevalence and geographic distribution of Crohn’s disease and
16
ulcerative colitis in the United States. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 5, 1424–1429 (2007).
6. Loftus, E. V., Jr et al. Crohn’s disease in Olmsted County, Minnesota, 19401993: incidence,
prevalence, and survival. Gastroenterology 114, 1161–1168 (1998).
7. Rubin, G. P., Hungin, A. P. S., Kelly, P. J. & Ling, J. Inflammatory bowel disease: epidemiology
and management in an English general practice population. Aliment. Pharmacol. Ther. 14, 1553–1559
(2000).
8. Gheorghe, C. et al. Epidemiology of inflammatory bowel disease in adults who refer to
gastroenterology care in Romania. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 16, 1153–1159 (2004).
9. Loftus, E. V., Jr et al. Ulcerative colitis in Olmsted County, Minnesota, 19401993: incidence,
prevalence, and survival. Gut 46, 336–343 (2000).
10. Goh, K. L., Kl, G. & ShuDong, X. Inflammatory bowel disease: A survey of the epidemiology
in Asia. J. Dig. Dis. 10, 1–6 (2009).
11. Sonnenberg, A., Amnon, S. & Genta, R. M. Tu1274 The Geographic Distributions of
Microscopic Colitis and Inflammatory Bowel Disease Within the United States are Different.
Gastroenterology 142, S–790 (2012).
12. Sakamoto, N. et al. Dietary risk factors for inflammatory bowel disease: a multicenter
casecontrol study in Japan. Inflamm. Bowel Dis. 11, 154–163 (2005).
13. Sheehan, A. L., Warren, B. F., Gear, M. W. L. & Shepherd, N. A. Fatwrapping in Crohn’s
disease: Pathological basis and relevance to surgical practice. Br. J. Surg. 79, 955–958 (1992).
14. Magro, F. et al. European consensus on the histopathology of inflammatory bowel disease. J.
Crohns. Colitis 7, 827–851 (2013).
15. Kahn, E. & Daum, F. Pseudopolyps of the small intestine in Crohn’s disease. Hum. Pathol. 15,
84–86 (1984).
16. Ahmed, I., Iftikhar, A. & Zafar, N. in Ulcerative Colitis Epidemiology, Pathogenesis and
Complications (2011).
17. Loftus, E. V. Clinical epidemiology of inflammatory bowel disease: incidence, prevalence, and
environmental influences. Gastroenterology 126, 1504–1517 (2004).
18. Petris G., Rubio C.A., Shepherd N.A., Vieth M., Eliakim R., Magro F., Langner C., Driessen A.,
Ensari A., Geboese K.G. J. Mantzaris, Villanacci V., Becheanuh G., Borralho Nunesi P., Cathomasj G.,
Fries W., JouretMourin A., Mescolim C. European Consensus on the histopathology of inflammatory
bowel disease. Journal of Crohn’s and Colitis (2013) 7, 827–851 (2013).
19. Ajlouni, Y., Yousef, A. & Mustafa, M. in Ulcerative Colitis from Genetics to Complications
17
(2012).
20. Afecţiunile intestinale inflamatorii (Colita ulceroasă nespecifică, boala Crohn). Elaborare
metodică. (2001).
21. Triantafillidis, J. K., Nasioulas, G. & Kosmidis, P. A. Colorectal cancer and inflammatory bowel
disease: epidemiology, risk factors, mechanisms of carcinogenesis and prevention strategies. Anticancer
Res. 29, 2727–2737 (2009).
22. Farraye, F. A. et al. AGA medical position statement on the diagnosis and management of
colorectal neoplasia in inflammatory bowel disease. Gastroenterology 138, 738–745 (2010).
23. Feuerstein, J. D. & Cheifetz, A. S. Ulcerative colitis: epidemiology, diagnosis, and management.
Mayo Clin. Proc. 89, 1553–1563 (2014).
24. Prideaux, L. et al. Inflammatory bowel disease in Asia: A systematic review. J. Gastroenterol.
Hepatol. 27, 1266–1280 (2012).
25. Eaden, J. A., Abrams, K. R. & Mayberry, J. F. The risk of colorectal cancer in ulcerative colitis:
a metaanalysis. Gut 48, 526–535 (2001).
26. Greenstein, A. J., Sachar, D. B., Smith, H., Janowitz, H. D. & Aufses, A. H., Jr. A comparison of
cancer risk in Crohn’s disease and ulcerative colitis. Cancer 48, 2742–2745 (1981).
27. Gillen, C. D., Walmsley, R. S., Prior, P., Andrews, H. A. & Allan, R. N. Ulcerative colitis and
Crohn’s disease: a comparison of the colorectal cancer risk in extensive colitis. Gut 35, 1590–1592
(1994).
28. Canavan, C., C., C., Abrams, K. R. & J., M. Metaanalysis: colorectal and small bowel cancer
risk in patients with Crohn’s disease. Aliment. Pharmacol. Ther. 23, 1097–1104 (2006).
29. Ekbom, A., Helmick, C., Zack, M. & Adami, H. O. Increased risk of largebowel cancer in
Crohn’s disease with colonic involvement. Lancet 336, 357–359 (1990).
30. Weedon, D. D., Shorter, R. G., Ilstrup, D. M., Huizenga, K. A. & Taylor, W. F. Crohn’s disease
and cancer. N. Engl. J. Med. 289, 1099–1103 (1973).
31. Gyde, S. N. et al. Malignancy in Crohn’s disease. Gut 21, 1024–1029 (1980).
32. Van Assche, G. et al. Second European evidencebased consensus on the diagnosis and
management of ulcerative colitis part 3: special situations. J. Crohns. Colitis 7, 1–33 (2013).
18
top related