13.00 - hepatita b act
Post on 30-May-2018
228 Views
Preview:
TRANSCRIPT
8/14/2019 13.00 - Hepatita b Act
http://slidepdf.com/reader/full/1300-hepatita-b-act 1/39
1
Actualităţi în tratamentulHepatitei cronice virale B
8/14/2019 13.00 - Hepatita b Act
http://slidepdf.com/reader/full/1300-hepatita-b-act 2/39
Epidemiologia Hepatitei B
8/14/2019 13.00 - Hepatita b Act
http://slidepdf.com/reader/full/1300-hepatita-b-act 3/39
3
Prevalenţa HBV
• Hepatita cu virus B (HVB) reprezinta una dincele mai raspandite infectii pe plan mondial.
• Peste 350 milioane de persoane prezintainfectie cu HVB.
• Aproximativ 1.000.000 de persoane mor in
fiecare an datorita infectiei cronice cu HBV,acirozei sau al carcinomului hepatocelular (HCC) dezvoltate pe hepatita cu virus B.
WHO Fact Sheet 2000
8/14/2019 13.00 - Hepatita b Act
http://slidepdf.com/reader/full/1300-hepatita-b-act 4/39
4
Prevalenţa Hepatitei B şi incidenţaCarcinomului hepatocelular (HCC)
Prevalenţa purtătorilor de virus B
Prevalenţa portajului Ag HBs
<2%2–7%>8%Nedocumentat
Incidenţa anuală a HCC
Cazuri/100,000 locuitori
1–33–1010–150Nedocumentat
WHO 1999
8/14/2019 13.00 - Hepatita b Act
http://slidepdf.com/reader/full/1300-hepatita-b-act 5/39
5
• Infectia cu virus B reprezinta o problemamondiala majora – mare numar de pacienti
– natura serioasa a urmarilor infectiei
– Dificil / imposibil de eradicat daca s-a instalat infectiacronica
– cost ridicat
• Amploarea problemei impune aplicarea de
masuri urgente – programe de imunizare
– interventie terapeutica la pacientii cu infectie cronica
– initiative educationale pentru prevenireatransmiterii/infectarii.
HBV: O problema Mondiala
8/14/2019 13.00 - Hepatita b Act
http://slidepdf.com/reader/full/1300-hepatita-b-act 6/39
6
Implicatiile Infectiei cu HBV
• Scaderea sperantei de viata
• Pierderea calitatii vietii
• Managementului afectiunii hepatice si a sechelelor
datorate infectiei cu HVB se asociaza costul ridicatpe toata durata vietii.
• Pacientii HBsAg-pozitiv : – in cele mai multe cazuri sunt spitalizati
– durata mai mare de spitalizare
• Costul asistentei medicale pentru acesti pacienticreste cu evolutia spre HCB
Pereira. Transfusion 2003; Steinke et al. Gut 2002
8/14/2019 13.00 - Hepatita b Act
http://slidepdf.com/reader/full/1300-hepatita-b-act 7/39
7
HBV se transmite prin contact cu sangele sau fluidele
organismului in acelasi fel ca si HIV. Insa, HBV este
50–100 ori mai infectios decat HIV.
Moduri de transmitere:
• perinatal / vertical
• transmitere copil -copil• instrumentar contaminat / transfuzii
• contact sexual
Modurile de Transmitere
WHO Fact Sheet 2000
8/14/2019 13.00 - Hepatita b Act
http://slidepdf.com/reader/full/1300-hepatita-b-act 8/39
8
Prevalenţa transmiterii
• In zonele cu endemie mare, ex. Asia deSud-Est, transmiterea perinatala este
cea mai frecventa . – Transmiterea orizontala este comunatarilor fara programe de vaccinare.
• In tarile industrializate, transmiterea princontact sexual neprotejat si injectareade droguri sunt cele mai des intalnite.
WHO Fact Sheet 2000
8/14/2019 13.00 - Hepatita b Act
http://slidepdf.com/reader/full/1300-hepatita-b-act 9/39
9
Grupuri cu risc crescut
• Persoanele care au potential crescut de a
dezvolta hepatita cronica cu HVB (CHB) : – transmiterea neonatala verticala.
– copii <3 ani.
– indivizi imunocompromisi• pacienti care urmeaza chimioterapie
• pacienti hemodializati
• primitorii de transplant
8/14/2019 13.00 - Hepatita b Act
http://slidepdf.com/reader/full/1300-hepatita-b-act 10/39
10
• Prevalenta HCB HBeAg-negativ la pacientii HBsAg-pozitiv variaza in functie de regiune si estedeterminat de genotipul initial1.
– Pana la 90% in regiunea Mediteraneana
– ~30–55% in Asia Pacific
– ~ 30–50% in Europa de Nord
– Pana la 40% in US
• Prevalenta la nivel mondial a HCB HBeAg-negativeeste in crestere2.
1. Hadziyannis, Vassilopoulos. Hepatology 2001; 2. Funk et al. J Viral Hepat 2002
Prevalenta HBeAg-negativ in CHB
8/14/2019 13.00 - Hepatita b Act
http://slidepdf.com/reader/full/1300-hepatita-b-act 11/39
11
Virusul Hepatitei B si Boala
8/14/2019 13.00 - Hepatita b Act
http://slidepdf.com/reader/full/1300-hepatita-b-act 12/39
12
Caracteristicele HBV
• Virus cu ADN pliat, dublu catenar
• Familia Hepadnavirus
• Patru ferestre de citire
• Viremie mare
• Infectivitate crescuta
• Integrare in genomul gazdei
• Afectarea tesutului hepatic se datoreazaraspuns imun important al gazdei.
Ganem, Prince. N Engl J Med 2004
8/14/2019 13.00 - Hepatita b Act
http://slidepdf.com/reader/full/1300-hepatita-b-act 13/39
13
ADN polimeraza HBV DNA
Lipide ale anvelopei care
contin antigen desuprafata (HBsAg)Proteine interne
core (HBcAg)
HBeAg
HBsAg
Structura HBV
8/14/2019 13.00 - Hepatita b Act
http://slidepdf.com/reader/full/1300-hepatita-b-act 14/39
14
Proteinele VHB
Precursorul proteina pre-core,HBcAg si HBeAg
CoreC
Pre-S1, pre-S2 si HBsAgAnvelopaS
Fereastra ProteineCodifica
P Polimeraze
X Proteina X
HVB AND polimeraza
Proteina X 1, proteina X 2
8/14/2019 13.00 - Hepatita b Act
http://slidepdf.com/reader/full/1300-hepatita-b-act 15/39
15
cccDNAcccDNA
HBV mRNAHBV mRNA
ERER
GolgiGolgi
Ciclul de replicare HBV
PolimerazaPolimerazaADN dependentaADN dependenta PolimerazaPolimeraza
ARN dependentaARN dependenta
Celule noi
Reproduced from Antiviral Research, Vol 64, Zoulim, pp1-15, Copyright 2004, with permission from Elsevier
Nucleu
Hepatocit
8/14/2019 13.00 - Hepatita b Act
http://slidepdf.com/reader/full/1300-hepatita-b-act 16/39
16
Genotipurile HBV
Genotype Aria de raspandire
A Europa de NE, USA, l Africa Centrala
B Taiwan, Japan, Indonesia, China, Vietnam
CAsia de E, Taiwan, Korea, China, Japan,
Vietnam
D Aria Mediteraniana, India
E Africa de Est
F America Centrala si de Sud
G Franta, USA
Kao et al. J Gastroent Hepatol 2002
8/14/2019 13.00 - Hepatita b Act
http://slidepdf.com/reader/full/1300-hepatita-b-act 17/39
17
Care este relevanta genotipuluiHVB?
• Genotipul HBV este asociat cu :
– Manifestari clinice (progresia catre cirozasi HCC)
– Frecventa aparitiei mutatiilor precore/core
– Raspunsul la terapia cu interferon
Kao et al. J Gastroent Hepatol 2002
8/14/2019 13.00 - Hepatita b Act
http://slidepdf.com/reader/full/1300-hepatita-b-act 18/39
18
Spectrul Bolii
Infectia acuta cu HVB
90% neonat 25–30% copii
<10% adulti
Hepatita cronicaprogresiva
Ciroza
HCCDecesCiroza
decompensata
Stadiul depurtator inactiv
EASL Consensus Guidelines. J Hepatol 2003;Lok, McMahon. Hepatology 2004 (AASLD Guidelines)
Infectia cronica
15–40%
Hepatitafulminanta
~2%
8/14/2019 13.00 - Hepatita b Act
http://slidepdf.com/reader/full/1300-hepatita-b-act 19/39
19
Simptomele si sechelele infectieicronice
In timpul infectiei cronice:• cresterea nivelului sanguin al ALAT
• ciroza: nu poate fi vindecata, dar progresia s-a poate fistopata daca replicarea virala activa este redusaconsiderabil.
• ciroza compensata: ciroza hepatica cu rest de tesutfunctional
• ciroza decompensata: reducerea considerabila afunctiei hepatice
• HCC – pe plan mondial are ca principala cauza HVB
• moarte: afectare hepatica severa ce conduce la
insuficienta hepatica Hoofnagle, di Bisceglie. N Engl J Med 1997
8/14/2019 13.00 - Hepatita b Act
http://slidepdf.com/reader/full/1300-hepatita-b-act 20/39
20
HBeAg-pozitiv HBeAg-negativ/anti-HBe-pozitiv
Istoricul natural al infectiei cu HBV:Dezvoltarea HCB HBeAg-negativ
Faza de
infectieHBV
Faza de replicaresau de
imunotoleranta
Clearance-ulHBeAg
Faza de replicarevirala joasa
Reactivare HBV
HBV tulpinasalbatica
Variante HBVBrunetto. J Hepatol 1991
8/14/2019 13.00 - Hepatita b Act
http://slidepdf.com/reader/full/1300-hepatita-b-act 21/39
21
Diagnosticul si monitorizarea
Hepatitei cronice B
8/14/2019 13.00 - Hepatita b Act
http://slidepdf.com/reader/full/1300-hepatita-b-act 22/39
8/14/2019 13.00 - Hepatita b Act
http://slidepdf.com/reader/full/1300-hepatita-b-act 23/39
23
Infectie Replicare
Trei pasi indiagnosticulserologic
Infectieacuta
Markeriserici
HBsAg,anti-HBc,anti-HBe
HBeAg,HBV DNA
ALT
1 2 3
Diagnosticul infecţiei cu HVB:utilizând markerii virali serici
8/14/2019 13.00 - Hepatita b Act
http://slidepdf.com/reader/full/1300-hepatita-b-act 24/39
24
Markeri virologici si biochimici specificipentru HCB HBeAg-pozitiv
• Verificarea HBsAg de doua ori la interval de 6luni
– HBsAg prezent la ambele determinari – Lipsa apariţiei anti-HBs
• HBV DNA
• HBe-Ag
• creşteri, variaţii, anormale ale ALT
Lok, McMahon. Hepatology 2004 (AASLD Guidelines)
C it ii d di ti t
8/14/2019 13.00 - Hepatita b Act
http://slidepdf.com/reader/full/1300-hepatita-b-act 25/39
25
Criterii de diagnostic pentruHCB HBeAg-negativ
• HBsAg-pozitiv >6 luni
• HBeAg-negativ >6 luni
•Anti-HBe-pozitiv >6 luni
• HBV DNA seric detectabil
• ALT crescute constant/intermitent
• Excluderea altei patologii hepatice
• Scor necroinflamator moderat spre sever histologic, compatibil cu CHB
Lok, McMahon. Hepatology 2004 (AASLD Guidelines)
8/14/2019 13.00 - Hepatita b Act
http://slidepdf.com/reader/full/1300-hepatita-b-act 26/39
26
• Luam in considerare alternativa terapeuticadaca*: – HBeAg-pozitiv, HBV DNA >105 cp/mL si ALT >2 x UI
– HBeAg-negativ, HBV DNA >105 cp/mL si ALT >2 x UI
• Monitorizam daca: – HBeAg-pozitiv, HBV DNA >105 cp/mL, ALT ≤2 x UI
– HBeAg-negativ, HBV DNA >105 cp/mL, ALT ≤2 x UI
• Nu necesita tratament daca: – HBeAg-negativ, HBV DNA <105 cp/mL, ALT ≤2 x UI
(daca ALT >1–2 x UI, exclude altă patologie hepatică)
Cand este pacientul in pericol de infectieprogresiva si cand necesita tratament ?
*PBH poate fi utila in decizia terapeutica.
Lok, McMahon. Hepatology 2004 (AASLD Guidelines)
8/14/2019 13.00 - Hepatita b Act
http://slidepdf.com/reader/full/1300-hepatita-b-act 27/39
27
Hepatita cronica B
Tratament: Obiective, Strategii siCriterii
8/14/2019 13.00 - Hepatita b Act
http://slidepdf.com/reader/full/1300-hepatita-b-act 28/39
28
Scopul terapiei HCB cuHBeAg-pozitiv
• Markerii “surogat” ai eficacitatii terapiei masurabili petermen- recomandate la finalul terapiei: HBeAg seroconversie1
– In cursul terapiei: supresia HBV DNA, normalizare ALT
• Scopuri pe termen lung – prevenirea/stoparea/reducerea
• Necrozei hepatice
• Progresiei spre ciroza, ciroza decompensata sau HCC
• Scop final – HBsAg seroconversie
– prelungirea supravetuirii
1. Lok, McMahon. Hepatology 2004 (AASLD Guidelines)
Seroconversia HBsAg: Scopul final al
8/14/2019 13.00 - Hepatita b Act
http://slidepdf.com/reader/full/1300-hepatita-b-act 29/39
29
Seroconversia HBsAg: Scopul final alterapiei in HCB
Seroconversia HBsAg :• se considera telul final al terapiei
• se asociaza cu rezultate clinice pozitive
• reprezinta o stare identica cu ce atinsa de pacientii care auavut un control imun eficient asupra infectiei acute
Seroconversia HBsAg reprezinta rezultatul celmai apropiat de vindecare in HCB
• dar nu este atins frecvent intr-o perioada scurta de timp
Ganem, Prince. N Eng J Med 2004
Seroconversia HBeAg : Indicator al unei
8/14/2019 13.00 - Hepatita b Act
http://slidepdf.com/reader/full/1300-hepatita-b-act 30/39
30
Seroconversia HBeAg : Indicator al uneiremisii de durata in HCB HBeAg-pozitiv
•In timpul infectiei cronice cu HBV, prezenta HBeAg esteasociata cu infectie hepatica activa si progresiva
• Seroconversia HBeAg (pierderea HBeAg si aparitia anti-HBe) a fost asociata cu:1–5
–caderea HBV DNA; normalizare ALT
– remisie clinica
– reducerea histologica evidenta a activitatii inflamatorii
– seroconversia HBsAg
• Seroconversia HBeAg sustinuta ( spontan sau IFN-indusa6–11 ) confera rezultate pe termen lung (beneficii insupravetuire, vindecare)
1. Realdi et al. Gastroenterology 1980; 2. Hoofnagle et al. Ann Intern Med 1981; 3. Liaw et al.Gastroenterology 1983; 4. Chu et al Hepatology 1985; 5. Liaw et al Hepatology 1991; 6. Hsu et al.
Hepatology 2002; 7. Lok et al. Gastroenterology 1993; 8. Niederau et al. N Eng J Med 1996; 9. Lau et al. Gastroenterology 1997; 10. Krogsgaard. J Viral Hep 1998; 11. Lin et al. Hepatology 1999
Obi ti l t ti i HCB
8/14/2019 13.00 - Hepatita b Act
http://slidepdf.com/reader/full/1300-hepatita-b-act 31/39
31
Obiectivele terapeutice in HCB cuHBeAg-negativ
• Markeri surogat ai eficientei tratamentului petermen scurt:
– Supresia virala si normalizarea ALT
• Obiective pe termen lung: – prevenirea/oprirea/reducerea:
• Necrozei hepatice
• Progresiei catre ciroza – Seroconversia HBsAg
– Prevenirea/reducerea complicatiilor clinice siprelungirea supravietuirii
Adapted from AASLD Guidelines Lok, McMahon. Hepatology 2004
Urmarile
8/14/2019 13.00 - Hepatita b Act
http://slidepdf.com/reader/full/1300-hepatita-b-act 32/39
32
UrmarileSeroconversiei HBeAg
seroconversie HBeAg
Pierderea/seroconversia HBsAg
Remisia bolii
Prevenirea HCCPrelungirea supravietuirii
Hoofnagle. Ann Intern Med 1981; Fattovich. Hepatology 1986;Di Bisceglie. Gastroenterology 1987; Niederau. N Eng J Med 1996;
Chu. Gastroenterology 2002; van Zonneveld. Hepatology 2004
Supravetuirea dupa Clearance ul HBeAg
8/14/2019 13.00 - Hepatita b Act
http://slidepdf.com/reader/full/1300-hepatita-b-act 33/39
33
84
Niederau et al. N Eng J Med 1996
Proportia supravietuirii pacientilor Proportia care nu prezintacomplicatii hepatice
Months Months
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
24 36 48 60 72 8412 24 36 48 60 7212
tratati- cu IFNα - ce prezinta clearance-ul HBeAg
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
tratati- cu IFNα fara clearance-ul HBeAg
P =0.004* P =0.018*
*According to the proportional hazards model
Supravetuirea dupa Clearance-ul HBeAgin HCB cu HBeAg-pozitiv
8/14/2019 13.00 - Hepatita b Act
http://slidepdf.com/reader/full/1300-hepatita-b-act 34/39
34
Strategii terapeutice in HCB
• Tratamente desfasurate pe durata limitata detimp
– Cele mai bune rezultate s-au obtinut cu IFNα -terapie de baza
• Terapie de intretinere pe termen lung
– Cele mai bune rezultate s-au obtinut cuanalogi de nucleoside/tide (NAs)
8/14/2019 13.00 - Hepatita b Act
http://slidepdf.com/reader/full/1300-hepatita-b-act 35/39
35
AnalogiAnalogiNucleozidici/Nucleozidici/nucleotidicinucleotidici
InterferonInterferon-alfa-alfa
Optiuni terapeutice pentru HCB
Actiune antivirala
Actiune antivirala
ActiuneImunomodulatoare
T helper cell
Celule naturalKiller
Cel.T Cytotoxic
Celuleprezentatoare dantigen
B cell
8/14/2019 13.00 - Hepatita b Act
http://slidepdf.com/reader/full/1300-hepatita-b-act 36/39
36
Ghiduri de terapie a HCB HBeAg-pozitiv
1. EASL Consensus Statement. J Hepatol 2003 (EASL Guidelines);2. Liaw et al. J Gastroenterol Hepatol 2003 (APASL Guidelines);
3. Lok, McMahon. Hepatology 2004 (AASLD Guidelines)
• Trei ghiduri importante
Terapie “first-line”:
• EASL = IFNα 1
• APASL = IFNα sau lamivudina2*
• AASLD = IFNα , lamivudina sau adefovir 3
Ţinta terapeutică :
• Seroconversia HBeAg3
Strategii terapeutice de imbunatatire a
8/14/2019 13.00 - Hepatita b Act
http://slidepdf.com/reader/full/1300-hepatita-b-act 37/39
37
Strategii terapeutice de imbunatatire arezultatelor
Terapie de prima linie
Terapie cu cea mai mare sansade SRV (remisie) fara o duratatmt definitaeg peginterferon alfa-2a sau IFNα
Proprietati optime:• rata mare de supresie viralasustinuta• durata limitata
• suguranţă• bine tolerat
Supravetuire
HBeAg
seroconversie
da
nu*Terapie de linia a 2-ua
Terapie de intretinereeg nucleoside/tide analogues
Proprietati optime:• bine tolerate• nu determine rezistenta• profil de siguranta favorabil
*or IFN α contraindicated / not tolerated
Avantajele si limitarile
8/14/2019 13.00 - Hepatita b Act
http://slidepdf.com/reader/full/1300-hepatita-b-act 38/39
38
Durata detrattament limitata
Raspuns maidurabil(lpierderea/seroconversia
HBsAg) Nu selecteaza
mutatii rezistente
Profilulfarmacologicimbunatatit permiteadministrarea
1/saptx Profil de sigurantaai putin favorabil incomparatie cu NAs
Avantajele si limitarileterapiei actuale a CHB
Mai economicedecat IFN(dacasuntadministrate 1 an)
Bine tolerate
x Durabilitatearaspunsului estemai mica decat laIFN
x Terapia pe termen
lung este asociatacu risc crescut deselectie amutantelor rezistente
Activ pemutantelerezistente lalamivudina
Rezistenta
scazuta
x Mai scumpadecatlamivudina
x Durabilitatearaspunsului,siguranta petermen lung siriscul aparitieirezistentei sunt
neclare
Lamivudine Adefovir Durata de
trattament limitata Raspuns mai
durabil(lpierderea/seroconversiaHBsAg)
Nu selecteazamutatii rezistente
x Profil de sigurantamai putin
favorabil
IFNα PEGASYS
Factorii predictivi ai raspunsului
8/14/2019 13.00 - Hepatita b Act
http://slidepdf.com/reader/full/1300-hepatita-b-act 39/39
39
Factorii predictivi ai raspunsuluiHCB cu HBeAg-positiv
1. EASL Consensus Statement. J Hepatol 2003 (EASL Guidelines); 2. Marcellin. EASL 203 C i J H t l 2003 4 E h dt H t l 2000 5 H H t l 2
Comuni pentru IFNα conventional, lamivudina si adefovir 1,2
• ALT crescute inainte de terapie
Pentru raspunsul la terapia cu IFNα si lamivudina1
• HBV DNA scazuta preterapie
• Activitate necroinflamatorie crescuta
• Infectie la adult
Pentru raspuns numai la IFNα
conventional1,3 –5
• Genotip B (vs C)
• Genotip A (vs D)
top related