1

Certificat de nregistrare al medicamentului - nr. 20911 din 28.07.2014 nr. 20956 din 28.07.2014 nr. 20957 din 28.07.2014

Anexa 1

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI ALPRAZOLAM LPH 0,25 mg comprimate

ALPRAZOLAM LPH 0,5 mg comprimate ALPRAZOLAM LPH 1 mg comprimate

2. COMPOZIIA CALITATIV I CANTITATIV

ALPRAZOLAM LPH 0,25 mg Fiecare comprimat conine alprazolam 0,25 mg. Excipieni cu efect cunoscut: lactoz monohidrat 115,85 mg pentru un comprimat. ALPRAZOLAM LPH 0,5 mg

Fiecare comprimat conine alprazolam 0,5 mg. Excipieni cu efect cunoscut: lactoz monohidrat 115,6 mg pentru un comprimat.

ALPRAZOLAM LPH 1 mg Fiecare comprimat conine alprazolam 1 mg. Excipieni cu efect cunoscut: lactoz monohidrat 115,1 mg pentru un comprimat. Pentru lista tuturor excipienilor vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTIC Comprimat

ALPRAZOLAM LPH 0,25 mg: comprimate albe, n form de discuri, cu margini intacte, structura compact, omogen, inscripionate cu pe una din fee cu Az i 0,25 i separate printr-o linie median. ALPRAZOLAM LPH 0,5 mg: comprimate albe, n form de discuri, cu margini intacte, structura compact, omogen, inscripionate pe una din fee cu Az i 0,5 i separate printr-o linie median. ALPRAZOLAM LPH 1 mg: comprimate albe, n form de discuri, cu margini intacte, structura compact, omogen, inscripionate pe una din fee cu Az i 1 i separate printr-o linie median.

Linia median are numai rolul de a uura ruperea comprimatului pentru a fi nghiit uor i nu de divizare n doze egale.

2

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaii terapeutice

Acest medicament este utilizat la aduli pentru: - tratamentul simptomatic al strilor de anxietate moderat-severe; - tratamentul strilor de anxietate asociate cu depresie; - profilaxia sau tratamentul tulburrilor de panic; - profilaxie i tratament n delirium tremens i n sindromul de abstinen la alcoolici.

4.2 Doze i mod de administrare Doze

Doza optim de ALPRAZOLAM LPH trebuie individualizat n funcie de severitatea simptomelor i de rspunsul terapeutic individual. Dac apar reacii adverse grave la administrarea dozei iniiale, se impune reducerea dozei.

Tratamentul trebuie nceput cu cea mai mic doz eficace, iar doza maxim recomandat nu trebuie depit. La pacienii care necesit doze mari, acestea trebuie crescute treptat, cu atenie, pentru a evita apariia reaciilor adverse. Cnd sunt necesare doze mai mari, trebuie crescut mai nti doza administrat seara.

n general, pacienii care nu au primit anterior medicaie psihotrop vor necesita doze mai mici dect cei aflai n tratament sau cei cu antecedente de alcoolism cronic. n principiu, se recomand administrarea dozei minime eficace pentru a evita sedarea excesiv sau ataxia. Acest aspect este important, n mod special la persoanele vrstnice sau debilitate.

Aduli

Stri de anxietate Doza iniial recomandat este de 0,75-1,5 mg alprazolam pe zi, administrat divizat n 3 prize. Doza zilnic recomandat poate fi crescut n funcie de necesiti, fr a depi doza de 4 mg alprazolam pe zi, divizat n mai multe prize.

Stri de anxietate asociate cu depresie Doza iniial recomandat este de 1,5 mg alprazolam pe zi, administrat divizat n 3 prize. Doza uzual de ntreinere este de 2,5-3 mg pe zi i poate fi crescut n funcie de necesiti, fr a depi doza de 4,5 mg alprazolam pe zi, divizat n mai multe prize.

Tulburri de panic Doza iniial recomandat este de 0,5-1 mg alprazolam, administrat oral seara la culcare sau 0,5 mg de 3 ori pe zi. Doza de ntreinere se ajusteaz n funcie de rspunsul pacientului. Creterile nu trebuie s depeasc 1 mg alprazolam la 3-4 zile. Studiile clinice au artat c doza medie zilnic este de 6 2 mg. n mod excepional, un numr redus de pacieni au necesitat doze de 10 mg/zi.

Pacieni vrstnici sau debilitai Doza zilnic recomandat este de 0,5-0,75 mg alprazolam, administrat n 2-3 prize. La nevoie doza poate fi crescut, n funcie de tolerabilitate. Doza iniial trebuie sczut dac apar reacii adverse.

3

Copii i adolesceni Nu au fost stabilite sigurana i eficacitatea administrrii medicamentului la copii sub 18 ani.

Modalitatea de ntrerupere a tratamentului Datorit faptului c tratamentul este simptomatic, simptomele iniiale pot reaprea dup ntreruperea administrrii medicamentului. Tratamentul se ntrerupe treptat, cu reducerea progresiv a dozelor. Se recomand ca doza zilnic de alprazolam s nu fie sczut cu mai mult de 0,5 mg la fiecare 3 zile. La unii pacieni poate fi necesar o scdere mai lent. Se recomand ca prima doz redus sa fie cea de la mijlocul zilei. Durata tratamentului

Tratamentul n strile de anxietate trebuie s fie ct mai scurt posibil. Necesitatea tratamentului trebuie reevaluat periodic (la intervale de cel mult 4 sptmni), iar prelungirea tratamentului trebuie bine evaluat, mai ales dac simptomele sunt uoare i tratamentul medicamentos poate fi evitat. n general, durata total a tratamentului nu trebuie s depeasc 812 sptmni, incluznd i perioada de scdere progresiv a dozei. Au existat i situaii n care pacienii au fost tratai eficace cu alprazolam timp de 8 luni, cum ar fi tulburrile de panic i afeciunile asociate acestora. n anumite cazuri este necesar prelungirea tratamentului, dar decizia trebuie luat numai dup reevaluarea pacientului de ctre un specialist. Medicii trebuie s fie contieni de faptul c, la fel ca i n cazul altor benzodiazepine, utilizarea ndelungat la unii pacieni poate duce la dependen (vezi pct. 4.4). 4.3 Contraindicaii

Hipersensibilitate la substana activ, la alte benzodiazepine sau la oricare dintre excipienii enumerai la pct. 6.1. Insuficien respiratorie sever. Sindromul de apnee n somn. Insuficien hepatic sever (risc de encefalopatie). Miastenia gravis.

4.4 Atenionri i precauii speciale pentru utilizare Fenomene de sevraj n cazul unei scderi prea rapide a dozei sau la oprirea brusc a tratamentului cu benzodiazepine, inclusiv cu alprazolam, s-au nregistrat reacii adverse de tip rebound sau sevraj (vezi pct. 4.8). Ca urmare, doza trebuie sczut progresiv (vezi pct. 4.2), mai ales la pacienii epileptici. Aceste semne i simptome, n special cele grave, sunt nregistrate mai ales la pacienii care au urmat terapie prelungit cu doze excesive. Manifestri de sevraj s-au nregistrat ns i la ntreruperea brusc a tratamentului administrat n dozele recomandate. Cnd medicamentul este ntrerupt brusc la pacienii care asociaz tulburri de panic sau afeciuni nrudite, simptomele date de recurena atacurilor de panic pot mima manifestrile de sevraj.

Dependen Tratamentul cu benzodiazepine, ndeosebi de lung durat, poate s determine dezvoltarea dependenei fizice i psihice. Factorii favorizani sunt: durata lung a

4

tratamentului, dozele mari, existena unei dependene medicamentoase sau non-medicamentoase n antecedente (de exemplu alcoolism cronic, toxicomanie). Din aceast cauz administrarea alprazolam trebuie fcut cu precauie special la pacienii cu antecedente de dependen medicamentoas i de alcoolism. n anumite situaii, benzodiazepinele se utilizeaz n mod ocazional sau tranzitor; de aceea, perioada de administrare este scurt. Uneori, starea pacientul impune prelungirea terapiei. Oportunitatea utilizrii pe termen lung a benzodiazepinelor trebuie reevaluat periodic de ctre medic n funcie de particularitile pacientului. Utilizarea ndelungat va genera n mod cert dependen psihic.

Tolerana Anumite efecte ale benzodiazepinelor se pot modifica n timpul administrrii de lung durat, datorit dezvoltrii toleranei. Tolerana a fost demonstrat pentru efectul sedativ, dar nu i pentru cel anxiolitic. Reacii paradoxale La anumii pacieni, ndeosebi la vrstnici, administrarea benzodiazepinelor poate s provoace reacii paradoxale: nelinite, agitaie, iritabilitate, agresivitate, delir, furie, comaruri, halucinaii, fenomene psihotice, comportament inadecvat i alte tulburri de comportament (a se vedea pct. 4.8). n aceste situaii, tratamentul trebuie oprit.

Amnezia Un fenomen caracteristic este apariia amneziei anterograde, n primele ore de la administrare.

Efectele aditive trebuie avute n vedere la asocierea alprazolamului cu alcool etilic, hipnotice sau alte tranchilizante (vezi pct.4.5).

Categorii speciale de pacieni La pacienii vrstnici sau debilitai se recomand utilizarea dozei minime eficace pentru a preveni ataxia i sedarea excesiv. La pacieni cu insuficien renal sau hepatic este necesar reducerea dozelor. In caz de insuficien respiratorie, trebuie luat n considerare efectul deprimant central al benzodiazepinelor.

Se recomand pruden la pacienii cu glaucom cu unghi ngust.

Benzodiazepinele nu trebuie utilizate n monoterapie pentru tratamentul depresiilor i al psihozelor, deoarece pot s mascheze simptomele acestor afeciuni; n acest caz pot favoriza actele suicidare. Tulburrile de panic au fost asociate cu depresii majore primare sau secundare i cu creterea incidenei sinuciderilor la pacienii netratai. De aceea, n cazul tratamentului cu doze mari de ALPRAZOLAM LPH al pacienilor cu tulburri de panic se recomand aceleai precauii ca i n cazul altor medicamente psihotrope utilizate la pacienii cu depresie sau la cei care prezint ideaie suicidar.

Deoarece medicamentul conine lactoz este contraindicat pacienilor cu afeciuni ereditare rare de intoleran la galactoz, deficit de lactaz (Lapp) sau sindrom de malabsorbie la glucoz-galactoz.

5

4.5 Interaciuni cu alte medicamente i alte forme de interaciune

Asocierea cu alcool etilic nu este recomandat deoarece accentueaz efectul sedativ al alprazolamului.

Benzodiazepinele, printre care i alprazolamul, produc efecte deprimante aditive la nivelul sistemului nervos central (SNC) n condiiile administrrii concomitente cu medicamente antipsihotice, hipnotice, alte anxiolitice/sedative, antidepresive,

analgezice narcotice, anticonvulsivante, anestezice, antihistaminice H1sedative. Aceste asocieri necesit pruden. n cazul analgezicelor narcotice amplificarea euforiei poate s favorizeze dependena psihic. Interaciuni farmacocinetice se produc n condiiile administrrii alprazolamului simultan cu medicamente care interfer cu metabolizarea sa. Inhibitori CYP 3A4

Compuii care inhib anumite enzime hepatice (mai ales citocromul P450 CYP3A4) pot crete concentraia plasmatic i efectul alprazolamului. Alprazolam nu se administreaz concomitent cu ketoconazol, itraconazol i alte antimicotice de tip azolic. Administrarea simultan de nefazodon, fluvoxamin i cimetidin impune pruden i eventual reducerea dozelor. Administrarea concomitent cu fluoxetin, propoxifen, contraceptive orale, sertralin, diltiazem sau antibiotice macrolide (eritromicin, claritromicin, troleandomicin) se va face cu pruden.

Inductori CYP 3A4 Deoarece alprazolamul este metabolizat prin intermediul CYP 3A4, inductorii acestei enzime i cresc metabolizarea. Interaciunile dintre alprazolam i inhibitorii proteazei HIV (de exemplu ritonavir) sunt complexe i dependente de timp. Pe termen scurt, dozele mici de ritonavir au determinat o reducere semnificativ a clearance-ului alprazolamului, o cretere a timpului de njumtire plasmatic i o amplificare a efectelor clinice. Cu toate acestea, dup administrarea ndelungat de ritonavir, reducerea clearance-ului alprazolamului este contracarat de inducia CYP3A. Aceast interaciune impune ajustarea dozei de alprazolam sau ntreruperea administrrii acestuia.

Nu s-au observat efecte asupra timpului de protrombin i asupra concentraiei plasmatice a warfarinei, n cazul administrrii concomitente cu alprazolam.

4.6 Fertilitatea, sarcina i alptarea

Sarcina

Datele cu privire la teratogenitate precum i efectele asupra dezvoltrii postnatale i asupra comportamentului, dup folosirea de benzodiazepine nu sunt concludente. O mare cantitate de date, provenite din studii clinice, arat c expunerea la benzodiazepine n primul trimestru de sarcin nu este asociat cu o cretere semnificativ a riscului de malformaii majore. Totui, unele studii epidemiologice caz-control au identificat o cretere de 2 ori a riscului de stomatoschisis.

Tratamentul cu benzodiazepine n doze mari, n timpul trimestrului doi i trei de sarcin, este asociat cu o scdere a micrilor fetale active i variaii ale ritmului cardiac fetal.

6

Atunci cnd, din motive medicale, tratamentul trebuie administrat n ultima parte a sarcinii, chiar i cnd sunt administrate doze mici de benzodiazepine, pot s apar la copil hipotonie axial i tulburri de supt care conduc de multe ori la scderea ritmului de cretere n greutate. Aceste tulburri sunt tranzitorii i pot s se menin 1 pn la 3 sptmni, n funcie de timpul de njumtire al produsului. n cazul utilizrii dozelor mari pot s apar depresia respiratorie, apneea i hipotermia la nou nscut. n unele cazuri, la cteva zile dup natere, a fost observat sindromul de sevraj neonatal, manifestat prin hiperexcitabilitate, agitaie i tremor, fr alte manifestri precursoare. Manifestarea sindromul de sevraj neonatal depinde de timpul de njumtire al benzodiazepinei.

Alprazolam nu trebuie folosit n timpul sarcinii dect dac administrarea lui este absolut obligatorie. Dac alprazolam este recomandat pe durata sarcinii sau dac pacienta rmne gravid pe durata tratamentului cu alprazolam, trebuie s fie informat asupra potenialelor riscuri la care este expus ftul.

Dac tratamentul cu alprazolam este necesar n ultima parte a sarcinii, dozele mari vor fi evitate i vor fi instituite msuri de monitorizare a ftului dup natere. Alptarea Alprazolam este excretat n concetraii mici n laptele matern. Cu toate acestea nu este recomandat administrarea alprazolam n timpul alptrii.

4.7 Efecte asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje Ca i n cazul altor medicamente active la nivelul SNC, este posibil apariia de reacii adverse nervos centrale (somnolen, ameeli, sedare, amnezie, tulburri de concentrare i disfuncii musculare); de aceea pacienii care utilizeaz alprazolam trebuie atenionai s fie precaui n privina capacitii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje i s nu efectueze astfel de activiti pn la dispariia acestor reacii.

4.8 Reacii adverse

Apariia reaciilor adverse depinde de sensibilitatea individual a pacientului i de doza administrat. Reaciile adverse poteniale se observ, de regul, la iniierea terapiei i cel mai adesea dispar la continuarea ei sau dup scderea dozei. Reaciile adverse sunt clasificate n funcie de frecven, utiliznd urmtoarea convenie: foarte frecvente (1/10), frecvente (1/100 i

7

halucinaii, furie, agresivitate, ostilitate, agitaie, tulburri de libidou, tulburri de gndire, hiperactivitate psihomotorie

Tulburri ale sistemului nervos

foarte frecvente sedare, somnolen frecvente

ataxie, tulburri de echilibru, dificulti n coordonare, tulburri de memorie, disartrie, tulburri de atenie, hipersomnie, letargie,ameeli, cefalee

mai puin frecvente amnezie, tremor,distonie cu frecven necunoscut

dezechilibre ale sistemului nervos

autonom

Tulburri oculare frecvente vedere nceoat Tulburri gastro-intestinale

frecvente constipaie, grea, xerostomie mai puin frecvente tulburri gastro-intestinale

Tulburri hepatobiliare

mai puin frecvente hepatit, disfuncie hepatic, icter

Afeciuni cutanate i ale esutului subcutanat

mai puin frecvente dermatit cu frecven necunoscut

angioedem

Tulburri musculo-scheletice i ale esutului conjunctiv

mai puin frecvente

slbiciune muscular

Tulburri renale i ale cilor urinare

mai puin frecvente

incontinen, retenie urinar

Tulburri ale aparatului genital i snului

mai puin frecvente

disfuncii sexuale, dismenoree

Tulburri generale i la nivelul locului de

administrare

frecvente fatigabilitate, iritabilitate

cu frecven necunoscut

edeme periferice

Investigaii diagnostice

mai puin frecvente

modificri de greutate, creterea presiunii intraoculare

Sevraj Sindromul de sevraj a aprut la scderea brusc a dozelor sau la oprirea brusc a benzodiazepinelor, inclusiv alprazolam. Acesta se poate manifesta de la semne

precum insomnia i disforia uoar, pn la modificri majore precum crampe musculare i abdominale, vrstur, transpiraii, tremor i convulsii. De asemenea, la descreterea rapid a dozelor sau la oprirea brusc a tratamentului, au aprut convulsii de sevraj.

Amnezia

Amnezia retrograd poate apare i la doze terapeutice, riscul fiind mai mare pentru doze mai mari. Amnezia poate fi asociat cu tulburri de comportament (vezi i pct. 4.4).

Depresia

Prezena unei depresii subclinice poate fi relevat n cursul tratamentului cu benzodiazepine, inclusiv alprazolam.

8

Tulburri psihiatrice i reacii paradoxale Reacii precum incapacitatea de a sta linitit, agitaie, iritabilitate, agresivitate, halucinaii, atacuri de furie, comaruri, psihoz, comportament inadecvat, sunt cunoscute c pot s apar la administrarea de benzodiazepine sau substane similare benzodiazepinelor. Ele pot fi uneori severe. Copii i vrstnicii sunt mai predispui la asemenea reacii.

n multe dintre raportrile spontane de reacii nedorite comportamentale, este menionat c pacienii au primit concomitent i alte medicamente cu efecte SNC i/sau prezentau patologii psihice asociate.

Pacienii cu tulburri limit de personalitate, cu istoric de comportament agresiv sau violent sau cei cunoscui cu istoric de abuz de alcool sau alte substane, au un risc mai mare de apariie a unor asemenea reacii. Episoade de iritabilitate, ostilitate, gnduri agresive au fost raportate i la pacienii cu stres post-traumatic la care administrarea alprazolam a fost oprit brusc.

Dependena Folosirea alprazolam, chiar i n doze terapeutice, poate da dependen fizic. Oprirea tratamentului poate conduce la sevraj sau fenomene de rebound (vezi i pct. 4.4). Au fost raportate de asemenea dependena psihic precum i abuzul de alprazolam. Raportarea reaciilor adverse suspectate Raportarea reaciilor adverse suspectate dup autorizarea medicamentului este important. Acest lucru permite monitorizarea continu a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionitii din domeniul sntii sunt rugai s raporteze orice reacie advers suspectat prin intermediul sistemului naional de raportare, ale crui detalii sunt publicate pe web-site-ul Ageniei Naionale a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

4.9 Supradozaj

Manifestrile de supradozaj cu ALPRAZOLAM LPH reprezint o amplificare a efectelor sale farmacologice i includ ataxie, somnolen, tulburri de vorbire, com i deprimare respiratorie. Dei de regul supradozajul unei benzodiazepine nu are consecine letale, trebuie avut ntotdeauna n vedere posibilitatea asocierii cu ali ageni de tipul alcoolului etilic sau barbituricelor, precum i patologia preexistent. Tratamentul va fi adaptat n consecin. Terapia supradozajului const n principal n susinerea funciilor respiratorie i cardio-vascular. n cazul comei, tratamentul este mai ales simptomatic i vizeaz prevenirea complicaiilor. Pentru prevenirea deshidratrii este necesar administrarea intravenoas de lichide. Dac pacientul a utilizat concomitent mai multe sedative, susinerea funciilor vitale este esenial. Imediat dup ingestie se recomand lavajul gastric i/sau administrarea de crbune activat. Ulterior se poate administra un diuretic osmotic. Efectele ingerrii unei doze foarte mari pot persista timp ndelungat. Forarea diurezei i hemodializa au o utilitate limitat. n cazul supradozajului grav soldat cu stare comatoas sau insuficien respiratorie, se poate administra ca antidot flumazenil intravenos.

Utilizarea flumazenilului ca antidot este contraindicat n urmtoarele situaii: - administrarea concomitent de antidepresive triciclice; - administrarea concomitent de medicamente cu potenial convulsivant ; - anomalii EKG de tipul lrgirii complexului QRS sau prelungirii intervalului QT (modificri care sugereaz folosirea concomitent de antidepresive triciclice).

9

5. PROPRIETI FARMACOLOGICE 5.1 Proprieti farmacodinamice Grupa farmacoterapeutic: anxiolitice, derivai de benzodiazepine; cod ATC: N05B A12

ALPRAZOLAM LPH conine o triazolobenzodiazepin. Toate benzodiazepinele au proprieti similare: anxiolitice, hipnotice-sedative, miorelaxante, anticonvulsivante; diferenele cantitative i cele farmacocinetice determin indicaii terapeutice diverse. Aciunea benzodiazepinelor se exercit prin potenarea inhibiiei neuronale mediate de acidul gama-aminobutiric (GABA).

5.2 Proprieti farmacocinetice

Concentraiile plasmatice maxime de alprazolam sunt atinse la 1-2 ore de la administrare. Timpul de njumtire plasmatic este de 12-15 ore iar la pacienii vrstnici de aproximativ 16 ore. Alprazolamul este metabolizat n special prin oxidare. Principalii si metabolii sunt alfa-hidroxi-alprazolam i o benzofenon derivat din alprazolam. Concentraiile plasmatice ale acestor metabolii sunt extrem de mici. Activitatea biologic a alfa-hidroxi-alprazolamului este aproximativ jumtate din cea a alprazolamului. Metaboliii au timpi de njumtire plasmatic asemntori alprazolamului. Metabolitul benzofenonic este practic inactiv. Alprazolamul i metaboliii si sunt excretai mai ales pe cale urinar. In vitro, alprazolamul se leag de proteinele plasmatice n proporie de 80%. 5.3 Date preclinice de siguran

Datele non-clinice nu au evideniat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenionale de genotoxicitate i potenial carcinogen.

Dup administrare de alprazolam timp de 2 ani la obolani a fost observat o tendin pentru creterea dependent de doz a apariiei cataractei (la femele) i vascularizaiei corneene (la brbai). Aceste leziuni nu au aprut dect dup 11 luni de tratament.

n studiile de toxicitate reproductiv administrarea de alprazolam la obolani i iepuri este asociat la doze foarte mari cu ntrzierea dezvoltrii i cu o inciden crescut de moarte fetal si malformaii scheletice. n studiile de fertilitate, tratamentul obolanilor masculi cu doze mari nainte de mperechere a determinat o scdere a procentului de produi de concepie.

6. PROPRIETI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienilor Lactoz monohidrat Celuloz microcristalin Amidon de porumb Stearat de magneziu

10

6.2 Incompatibiliti Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani 6.4 Precauii speciale pentru pstrare A se pstra la temperaturi sub 25C, n ambalajul original.

6.5 Natura i coninutul ambalajului

Cutie cu 2 blistere din PVC/Al a cte 10 comprimate

6.6 Precauii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fr cerine speciale.

7. Deintorul certificatului de nregistrare

Labormed Pharma S.A., Romnia Bd.Theodor Pallady nr. 44B, sector 3, Bucureti

8. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Iulie 2014