AGENTI DE CONTRAST RMN (ACRMN)

A. Bazele fizice ale imagisticii prin rezonanţă magnetică nucleară (RMN) Procesele imagistice RMN realizează analiza corpului uman in secţiuni tomografice fine.O imagine RMN este construită prin urmărirea secvenţială RMN în diferite puncte ale volumului studiat şi prelucrarea computerizată a semnalului specific .RMN se bazeaza pe interacţiunea dintre anumiţi nuclei prezentând proprietatea de spin şi undele radio, în prezenţa unui câmp magnetic de intensitate puternică. Nucleii cei mai numeroşi din organism sunt protonii, prezenţi în apa şi în structurile solide ale organismului. Aceşti nuclei posedă proprietatea de magnetizare, de aliniere într-un câmp magnetic. Magnetizarea este o mărime vectorială ce variază în orice direcţie, cu predominanţă însă, în stare de echilibru, pentru axa z. Vectorul magnetizării poate fi reprezentat printr-o componentă longitudinală de-a lungul axei z a câmpului magnetic principal şi o componentă secundară perpendiculară pe precedenta – magnetizare transversală. Frecvenţa de rotaţie a nucleilor în magnetizarea transversală, numită frecvenţa sau rezonanţa Larmor este definită prin ecuaţia: Wo = γ Bo, în care γ – constanta de proporţionalitate sau raport giromagnetic; fiecare nucleu are o constantă de proporţionalitate proprie care se exprimă in MHz / Tesla.Bo – intensitatea câmpului magnetic aplicat. Aceasta este de 1-2 Tesla, de aproximativ 10.000 de ori mai puternică decât a câmpului magnetic terestru.Magnetizarea transversală, singura care generează un semnal radio detectabil, rezultă prin aplicarea unor unde de frecvenţă radio (RF pulse). Acestea sunt pulsuri 90º şi 180º. Caracteristicile fizice ale unui element de volum – voxel - din structura biologică astfel activată sunt transformate pe calculator într-o imagine bidimensională compusă din elemente vizuale – pixeli. Intensitatea unui pixel depinde de densitatea de protoni şi de timpii de relaxare T1 si T2. Relaxarea este definită prin constanta de timp pentru:T1 : timp de relaxare longitudinal sau termic sau timp de relaxare spin-reţea.T2 : timp de relaxare transversal sau timp de relaxare spin-spin.T1 si T2 prezintă dependenţă de 2 parametri programabili prin operare:TR : timp de repetiţie a undelor RF, şi TE : timpul de întârziere a ecoului ( echo-time). Intensitatea semnalului spin-ecou poate fi aproximată prin ecuaţia : I = N(H) f(v)(1- R(-TR/T1) ) e (-TE/T2), în care N(H) = densitatea protonilor solubili F(v) – funcţie de flux. Se observă că intensitatea unui pixel creşte proporţional cu densitatea protonilor şi cu valoarea T2 şi scade dependent de T1. Imaginile RMN au calităţi ce depind de secvenţa de aplicare a perechilor de pulsuri 90º si 180º. Sunt descrise 3 secvenţe:- saturare – revenire (saturation- recovery); dependentă de saturaţia de protoni :- inversie - revenire (inversion- recovery); dependentă de densitatea de protoni şi

de T1 .- Spin-ecou (spin- echo); dependentă de densitatea de protoni şi T2.

Pentru obţinerea unor imagini utile pentru diagnostic, din diverse regiuni ale corpului, se impune selectarea valorilor parametrilor de funcţionare, realizându-se secvenţe ponderate pe un anume parametru.

Tabel 1. Secvenţe de ponderare . TR TE Ponderare ( weighing) Scurt scurt T1 lung lung T2 lung scurt Densitate de protoni scurt lung -

B. AGENŢI DE CONTRAST ÎN RMN (ACRMN) Rezoluţia contrastului în imagistica RMN, contrar primelor păreri, poate fi mult

îmbunatăţită cu ajutorul mijloacelor de constrast. Agenţii de constrast RMN sunt reprezentaţi de :- ACRMN paramagnetici- ACRMN superparamagnetici

1. ACRMN paramagnetici Din această categorie fac parte derivaţi ai elementelor chimice ce posedă electroni

nepereche. Numeroşi ioni metalici fac parte din speciile paramagnetice:- metale de tranzitie (titan ,fier (Fe3+),vanadiu (V4+), cobalt, crom, nichel, mangan,

cupru.- lantanide ( praseodiniu, gadoliniu, europiu, dysprosiu),- actinide (protactiniu).

Sunt de asemenea paramegnetice; oxigenul molecular şi radicalul liber stabil nitroxid. Ca atare ionii paramgnetici sunt toxici. Prin chelare se reduce mult toxicitatea (dar şi efectul paramagnetic). Gadoliniul are cele mai puternice proprietăţi paramagnetice ( 7 electroni liberi). Dintre substanţele chelatoare cele mai utilizate sunt EDTA (acidul etilendiamintetraacetic)şi DTPA(acidul dietilentriaminpentaacetic)

Având momente magnetice mari, ionii paramagnetici accentuează rata de relaxare a protonilor invecinaţi. Aceşti ioni se leagă de protonii din apă. Amploarea relaxării este determinată de numărul acestor interacţiuni. De remarcat însă că augmentarea relaxării are loc numai în situaţia în care se produce un schimb permanent între protonii legaţi cu ionul paramegnetic şi protonii liberi din apă .

1.ACRMN PARAMAGNETICICOMPUŞI DE CONTRAST PARAMAGNETICI HIDROSOLUBILI

Sunt reprezentaţi de chelaţi ai gadoliniului. Unii dintre ei sunt chelaţi ionici: acidul gadopentenic, acidul gadobenic şi acidul gadoteric; alţii nonionici: gadodiamida şi gadoteridol.Proprietăţi fizico-chimice

Gadoliniul prezintă proprietăţi paramagnetice. Includerea gadoliniului ăn “cuşca” chelatului reduce toxicitatea. Chelaţii gadoliniului sunt hidrosolubili. Formează soluţii apoase stabile, care pot fi conservate timp îndelungat la temperaturi potrivite (sub 25º Celsius ) şi ferite de lumină. Soluţiile sunt clare, incolore sau au o tentă uşor gălbuie. Compuşii ionici se folosesc ca şi săruri cu meglumina .Condiţionare

Sub formă de soluţie sunt conţinuţi în fiole sau flacoane de sticlă şi uneori în seringi preîncărcate. Fiecare formă farmaceutică este destinată unei singure utilizări.

2

Nu se congelează. Conţinutul recipientelor se aspiră în seringi imediat anterior administrării. Soluţia neutilizată se aruncă.Farmacocinetic ă

Calea de administrare este obişnuit i.v.. Unele preparate se administrează p.o. După injectare i.v. se distribuie rapid în spaţiul intravascular şi ulterior în lichidul extracelular . Volumul de distribuţie este aproximativ 25 % din greutatea corporală, ceea ce echivalează cu o distribuţie extracelulară. În plasmă nu se leagă de proteine. Sunt indepărtaţi prin hemodializă. Chelaţii gadoliniului nu străbat bariera hematoencefalică şi cea hematotesticulară .Micile cantităţi ce trec prin placentă sunt rapid transferate de făt în circulaţia maternă. Nu se metabolizează. Eliminarea se face preponderent, dacă nu exclusiv, pe cale renală prin ultrafiltrare glomerulară. Clearance-ul total este foarte apropiat de cel renal, ceea ce arată că o foarte mică parte (< 1 % ) este reţinută în alte ţesuturi sau eliminată pe alte căi. Deşi nu există date certe, probabil că în lapte se elimină mai puţin de 1 % din doza administrată .

La dozele utilizate în clinică farmacocinetica este de ordinul 1.În insuficienţa renală eliminarea este încetinită.

Mecanism de acţiune. Prin efectul lor paramagnetic, compuşii de gadoliniu reduc timpul de relaxare T1(spin-retea), independent de intensitatea câmpului magnetic, la valorile utilizate în scop diagnostic (0,14 – 1,5 Tesla). Efectul de scurtare a timpului T1 are ca urmare creşterea intensităţii semnalului. Pentru obţinerea unui bun contrast al imaginilor RMN, se folosesc secvenţe T1 ponderate .

Compuşii de godoliniu sub formă de chelaţi au o toxicitate redusă, şi au activităţi faramcodinamice nesemnificative. Studiile experimentale pe animale pledează pentru inerţia lor farmacologica. Administraţi i.v. nu modifică apreciabil parametrii cardiovasculari, nu eliberează substanţe vaoctive din mastocite, nu activează complementul şi nu influenţează activitatea celor mai multe enzime.

În cele mai multe cazuri nu modifică morfologia şi fragilitatea eritrocitară. La concentraţii mari, pot produce hemoliză, iar unii chelaţi ai gadoliniului pot avea acest efect şi la dozele clinic utilizate. Administraţi i.v. la voluntari şi la pacienţi nu modifică semnificativ funcţiile cardio-circulatorie, hepatică şi renală şi nu au efecte pe funcţiile cognitive. Printre altele, nu alterează capacitatea de conducere a autovehicolelor.Efecte adverseStudii preclinice -Nu au fost evidenţiate efecte mutagene ;-Pentru cei mai mulţi compuşi nu a fost testată carcinogenitatea ;-La doze echivalente celor utilizate în clinică nu au efecte embriotoxic şi teratogen;-Unii compuşi la doze mari şi repetate pot avea efecte toxice asupra mamei şi probabil secundar embriotoxice;-Singurul efect nociv observat după doze mari unice sau repetate este vacuolizarea reversibila a celulelor nefronului proximal. Efectul este reversibil;-Foarte rar, la doze mari, au fost observate convulsii.-Aplicate local la cobai, aceste substanţe nu au potenţial sensibilizant.Efecte adverse la om În general chelaţii de gadoliniu sunt bine suportaţi la dozele utilizate, reacţiile adverse sunt minore şi trecătoare.

Deşi reacţiile vasovagale şi anafilactoide sunt mult mai rare ca şi la compuşii iodaţi de contrast, acestea sunt posibile şi au fost înregistrate cazuri disparate (mai ales la cei cu antecedente pozitive). În acelaşi context au fost raportate erupţii

3

cutanate urticariene. După injectarea i.v. se observă uneori greţuri, mai rar vărsături, senzaţie de căldură sau frig, vertij, ameţeli, roşeaţa tegumentelor, rar sincopă. La administrare rapidă pot apare alterări ale gustului sau ale mirosului .

Pe traiectul venos utilizat se poate produce durere, senzatie de căldură. La administrare paravenoasă tesuturile sunt iritate, congestionate, dureroase.

Uneori se produce o hemoliză uşoară cu creşterea sideremiei, a feritinei şi a bilirubinei, cu revenirea acestor parametri la valori normale in 24 de ore. Extrem de rar şi fără o relaţie certă cauză-efect s-au observat convulsii.

Până în prezent n-au fost raportate cazuri de supradozare. Teoretic se recomandă tratament simptomatic şi eventual hemodializă.

PrecauţiiCompuşii de gadoliniu se utilizează numai în servicii clinice specializate în

imagistică prin RMN. Deşi reacţiile anafilactoide sunt extrem de rare, unitatea sanitară respectivă va dispune de toate facilitaţile de reanimare. Pacientul este supravegheat cel puţin o oră după administrarea substanţelor de contrast RMN, iar abordul venos se menţine pe această perioadă.

Soluţiile se administrează i.v. şi pentru oricare asemenea preparat se verifică anterior injectării etanşeitatea recipientului, proprietăţile soluţiei, lipsa elementelor particulate. Se folosesc ace şi seringi destinate exclusiv acestui procedeu. Nu se amestecă cu alte soluţii. Soluţia nefolosită se aruncă. După injectarea volumului necesar, se pot injecta pe acelaşi dispozitiv 5ml de ser fiziologic pentru “spălare”. Se evită injectarea paravenoasă. Nu se administrează subarahnoidian.

Deşi nu a fost dovedit efectul teratogen se evită utilizarea la gravide. Alăptatul se întrerupe la mama supusă examinării RMN, cel puţin 24 ore. Având în vedere administrarea într-o singură şedinţă şi farmacocinetica acestor compusi, riscul cancerigen este minim. Deşi foarte redus, riscul de apariţie a convulsiilor va fi luat în considerare la cei cu antecedenţe în acest sens. Se impune prudenţa în insuficienţa renală severă. Siguranţa de utilizarela copil pentru unii compuşi încă nu a fost stabilită, iar la preparatele utilizate în pediatrie se impune prudenţă.Chelaţii gadoliniului pot interfera cu unii ioni în testele de determinare complexometrică a acestora ( fier, cupru, calciu).Contraindicaţii- Hipersensibilitate cunoscută la compusii de gadoliniu;- Contraindicaţiile RMN: - purtători de pace-maker; - purtători de clip-uri vasculare si

- punţi fero-magnetice.Utilizări terapeuticeCompuşii hidrosolubili ai gadoliniului îşi găsesc aplicare în procedeele RMN în secvenţe T1 ponderate, de examinare cerebrală şi spinală. Contribuţia majoră diagnostică este evidentă în procesele în care este afectată permeabilitatea barierei hematoencefalice. De asemenea se folosesc şi pentru obţinerea imaginilor în alte teritorii ( ORL, torace, abdomen, aparat renal, aparat locomotor şi mai ales când se presupun modificări ale perfuziei tisulare.

Se administrează i.v. la pacienţii în decubit dorsal, menţinuţi cel puţin 2 ore la post înaintea injectării. Contrastul RMN optim se obţine în primele minute după administrare şi persistă până la 45 minute. Alegerea timpului de expunere depinde însă de tipul leziunii cercetate şi de alte condiţii clinice. Examinarea poate fi repetată după 30 minute, atunci aspectul imagistic este greu interpretabil.

4

În cazul unor leziuni (tumori) slab vascularizate şi/sau a unui spaţiu extracelular redus, doza iniţială poate fi dublată. Dacă în situaţii cu totul particulare se recurge la administrări repetate, acestea se vor face după un interval de 6 ore. Pentru chelaţii de gadoliniu, doza obişnuită este de 0,1 mmoli / kg.

Preparate1. GADOPENTETAT . Este un chelat ionic liniar. Se foloseşte sub formă de

sare cu meglumina. Prin aceste modificări, gadopentetatul are o toxicitate de până la 10 ori mai redusă ca şi ionii liberi de gadoliniu. A fost primul preparat de gadoliniu înregistrat.

Preparatul MAGNEVIST® se prezintă sub formă de flacoane cu 5, 10, 15 şi 20 ml şi seringi preîncărcate cu 10, 15 şi 20 mL. Conţine 469,01 mg/ 1 ml gadopentetatdimeglumină. ( 0,5 mmoli / 1 ml).

Există şi un preparat pentru uz enteral MAGNEVIST® enteral – Konzentrat.

2. ACID GADOTERIC . Este un chelat ionic ciclic. Utilizat de asemenea ca sare a megluminei. Preparatul DOTAREM ® se prezintă sub formă de:

- fiole: 5 ml;- flacon (sticlă): 10, 15 şi 20 ml.- Seringi sticlă preîncărcarte: 15 şi 20 ml.

Soluţia are concentraţie de 0,5 mmoli / 1 ml gadoterat de meglumină.3. ACID GADOBENIC Este un chelat ionic utilizat sub formă de sare ( dimeglumină).4. GADODIAMIDA Agent de contrast RMN nonionic liniar.Preparatul OMNISCAN® este prezent sub formă de flacoane de 10, 15 şi 20 ml cu 0,5 mmoli / 1 ml.5. GADOTERIDOL Compus nonionic, ciclic.PROHANCE ® flacoane cu 5, 10, 15 şi 20 ml; soluţie 0,5 mmoli / 1 ml.

II. ACRMN SUPERPARAMAGNETICIEfectul acestor agenţi de contrast se manifestă prin reducerea T2 cu

intensificarea semnalului RMN. La doze mari însă, se observă diminuarea semnalului. Fac parte din această grupă derivaţii oxidului de fier.

a.PREPARATE PENTRU ADMINISTRARE I.V.1. ENDOREM ®Preparatul conţine oxid de fier superparamagnetic sub formă de nanoparticule

în suspensie, în fiole de 8 ml. Fiolele au ataşate seringă proprie şi trusă de perfuzie cu filtru. Conţinutul de oxid de fier (Fe2+, Fe3+) pe fiolă este de 120 – 133 mg corespunzător la 89,6 mg fier elementar. Soluţia conţine dextran10, manitol şi acid citric anhidru.Conservarea şi prepararea soluţiei

Fiolele se păstrează sub 30° C. Nu se congelează. Soluţia este incompatibilă cu serul fiziologic. Anterior preparării, fiola se agită prin răsturnare repetată. Se diluează numai cu glucoză izotonă (5% - 100ml) este recomandabilă injectarea imediat după reconstituire.La temperatura camerei (15 – 25 °C) se poate menţine 8 ore după diluţie.

Farmacocinetică

5

După administrare i.v. sîngele este rapid epurat de substanţă,fierul fiind captat în ficat şi splină.Ulterior fierul intră în metabolismul firesc în organism.Mecanism de actiune

Configuraţia cristalină a oxidului de fier conferă produsului proprietăţi paramagnetice.Efecte adverse

Administrat în doză unică, Endorem nu are efecte toxice majore la doze de 500 de ori mai mari decât doza clinică corespunzătoare. La administrări repetate (4 săptămâni) doze de 10 ori mai mari decît cele clinice sunt bine tolerate. La locul administrării apar semne de iritaţie tisulară. Injectat paravascular, produce eritem şi pigmentarea reversibilă a dermului. Nu au fost observate efecte mutagene in vitro şi in vivo. Nu au fost făcute studii asupra fertilităţii şi toxicităţii perinatale şi postnatale. Nu sunt disponibile date asupra pasajului în lapte .

La animale gravide, administrat repetat Endorem nu are efecte fetotoxice (la iepure în doze cumulative de 70 de ori mai mari şi la şobolan la doze de 160 mai mari ca şi dozele clinice). La iepure, doze de 160 de ori mai mari ca şi cele corespondente clinic produc efecte toxice asupra mamei şi probabil secundar şi asupra fătului. Se observă de asemenea malformaţii fetale.Clinica efectelor adverse Aceste efecte adverse sunt în general tranzitorii. Cu toate acestea pot apare reacţii anafilactoide (hipotensiune pînă la colaps, dispnee, erupţii cutanate, edem facial). Acestea necesită intervenţie promptă.

Cele mai frecvente şi mai severe sunt durerile lombare (4,8 % ). Dacă acestea sunt severe şi persistă pe durata perfuziei, se întrerupe administrarea şi se supraveghează pacientul. Dacă durerile cedează în mai puţin de 30 minute se poate reperfuza cu viteză mai lentă. Au mai fost observate: dureri toracice ( 1,5 % ), senzaţie de căldură, congestia tegumentelor (1 % ), dispnee izolată (0,7%), variaţii tensionale minime(0,7 %), cefalee (0,6 %) şi greţuri (0,6 %). Supradozarea este posibilă (prin administrarea întregii fiole). În acest caz se monitorizează funcţiile vitale şi se face tratament simptomatic, dacă este necesar.Precauţii de administrarePreparatul se utilizează cu întreg setul de însoţire (trusă de perfuzie cu filtru,seringa). Nu se foloseşte soluţia nediluată. Se diluează numai cu soluţie izotonă de glucoză. Se recomandă injectarea cît mai rapidă după diluţie. Surplusul rămas nu se mai utilizează. Se administrează strict i.v. Nu se repetă examinarea în următoarele 14 zile. Se vor asigura măsuri de tratament ale reacţiilor anafilactoide grave (pot fi declanşate atît de oxidul de fier, cît şi de dextran).

Nu se cunoaşte siguranţa de administrare la copil. Se evită administrarea în sarcină şi în cursul alăptării.

Eficacitatea diagnostică este redusă în splenomegaliile masive şi nulă în hemocromatoză (extinctie spontană a semnalului RMN în ficat).Contraindicaţii -hipersensibilitate la componentele preparatului (oxid de fier,dextran) - contraindicaţiile RMNIndicaţii

-ameliorarea diagnosticului în RMN hepatic ( detecţia tumorilor)

Posologie şi mod de administrare

6

Doza recomandată este de 15 μmol Fe/kg (0,075 mL/kg). Se perfuzează lent i.v.în cel puţin 30 minute, 100 ml soluţie glucoză 5 %. Calitatea imaginilor RMN este optimă între 30 de minute şi 6 ore de la administrare . PREPARATE PENTRU ADMINISTARE ENTERALĂ 1. LUMIREM®

Conţine oxid de fier inclus într-un înveliş de silicon. Concentraţia în fier este de 175 mg /1l. Conţine şi sodiu 100 mg/ 100ml. Osmolitatea este de 250 mOsm/kg iar pH-ul 5.5- 9.0. Se păstrează sub 35°C.Farmacocinetică

Nu se absoarbe după administrare per os sau intrarectală. In vitro la pH 2.0. după 4 ore, eliberează < 2% din fierul încapsulat .Farmacodinamie

Prin oxidul de fier posedă o capacitate superparamagnetică foarte accentuată, fără efect remanent.Efecte adverse Studii preclinice

La animale nu este teratogen dar numărul studiilor făcute este redus.Clinica efectelor adverse Reactiile adverse sunt minime şi tranzitorii.Au fost menţionate greţuri, balonare, flatulenţă, crampe abdominale, diaree precum şi tulburări neurosenzoriale (parestezii peribucale şi anale ), senzaţia de frig.Interacţiuni medicamentoaseNu au fost observate pînă în prezent, dar nu se recomandă amestecul cu alte soluţii.Precauţii - se evită administrarea la gravide şi în timpul alăptării;- nu sunt date suficiente asupra siguranţei de utilizare la copil;- deşi nu se absoarbe prin mucoasa digestivă, se va explora metabolismul feric la

distanţă de cîteva zile de la administrare.- Se va ţine seama de aportul de sodiuC.I. - hipersensibiliate la fier; - clipuri vasculare; - purtători de pace-maker.Indicaţii Lumirem este util pentru delimitarea organelor digestive, aprecierea gradului de extensie a tumorilor şi a adenopatiilor abdominale.Mod de administrare şi posologie Calea orală În mod obişnuit la adult se administrează 900 ml, cu o oră înaintea examinării, în trei prize. În funcţie de natura examinării şi de starea subiectului doza poate fi redusă, dar nu la mai puţin de 600 ml. Calea rectală Are avantajul localizării administrării fiind astfel posibilă reducerea volumului şi evitînd timpul lung al tranzitului gastro-intestinal. În funcţie de natura afecţiunii şi de subiect se recomandă introducerea intrarectală a 300 – 600 ml odată, chiar înaintea examinării RMN.

7

SUBSTANŢE DE ECHOCOTRAST

A .ASPECTE GENERALE Ecografia este un domeniu al imagisticii care utilizează unde sonore de înaltă

frecvenţă (2,5-15MHz). Undele ultrasonore sunt generate şi detectate de un tra(ns)ductor piezoelectric.Undele electrice traversează şi îşi atenuează energia prin absorbţie, dispersie şi reflecţie.

Imaginea ultrasonică este creată prin prelucrarea spaţială şi temporală a energiei reflectate de ţesuturi (“echouri”). Reflexia ultrasunetelor are loc la nivelul interfeţelor dintre ţesuturi sau dintre structurile normale şi patologice, ca urmare a diferenţelor de impedanţă acustică. Aceste diferenţe depind de proprietăţile diferite ale ţesutului fibroelastic, a colagenului şi a grăsimii din organe şi sunt în general minime cu excepţia ţesuturilor osos şi adipos şi a organelor ce conţin aer (tabel 1).

Tabl 1 . Valorile impedanţei ( g /cm 2 /sec-“rayl”) în diverse ţesuturi Structură Aer Ţesut Apă Sînge Rinichi Ficat Muşchi Os Impedanţa adipos striatZ”rayl” 0,0004 1,38 1,48 1,61 1,62 1,65 1,70 7,8

Examinarea ecografică “totală” prin mod(ul)urile existente actualmente permite obţinerea unor imagini mobile, în timp real, cu vizualitarea şi monitorizarea direcţiei de deplasare şi a velocităţii unor fluide (sânge) ale corpului. Toate aceste performanţe tehnice sunt realizabile în condiţiile unei remarcabile siguranţe în utilizare (pentru subiect).

Cu toate aceste virtuţi, metodele ecografice “convenţionale” au unele limite. Delimitarea unor componente tisulare este deseori dificilă. De asemenea evidenţierea perfuziei tisulare şi a modificărilor acesteia este nerealizabilă în condiţii obişnuite.

Depăşirea acestor inconveniente se poate produce din două direcţii.Îmbunătăţirea echipamentului şi utilizarea de noi tehnici ameliorează considerabil performanţele ecografiei şi de fapt ceea ce este considerat nou la un moment dat, în mod inerent intră în metodele uzuale ale imagisticii ecografice.

O a doua direcţie de progres vine dinspre domeniul farmaceutic, prin apariţia substanţelor de “echocontrast”. În mod real, ambii factori contribuie la ameliorarea performanţele diagnostice în ultrasonografie.

SUBSTANŢE DE ECHOCONTRASTApariţia mijloacelor de contrast în ecografie are la bază observaţia extremei

eficienţe de reflectare a undelor ultrasonore de către interfeţele aer-lichid. Bule mici (microbule) de gaz prezente în vase sau în spaţii luminale, cresc ecogenitatea structurilor organismului şi utilizarea lor stă la baza ecografiei “de contrast”.

O clasificare frecvent întâlnită pentru substanţele de “ecocontrast” (gas contrast agents – GCA) se bazează pe includerea lor în “generaţii”. Generaţiile apar însă imprecis delimitate, suprapuse, cu diferenţe mari şi chiar confuzii în funcţie de sursele bibliografice. În cele ce urmează apartenenţa GCA la diverse generaţii este abordată doar orientativ.

Toate GCA trebuie să îndeplinească condiţii obligatorii pentru a putea fi utilizate în siguranţă în condiţii clinice. Ca orice medicament ele trebuie să fie lipsite de toxicitate, să nu producă fenomene de hipersensibilitate. Cele mai multe dintre ele se injectează i.v., astfel că dimensiunea microbulelor gazoase trebuie să fie adecvată, pentru eliminarea riscului de embolie gazoasă ( aproximativ 5 – 10 µm). Este de dorit

8

ca ele să manifeste inerţie farmacologică şi să aibă doar calitatea de a creşte contrastul imaginii ultrasonice.

Gazele incluse sub formă de microbule pot fi clasificate după solubilitate în două clase:1. Relativ solubile: aer, azot, dioxid de carbon.2. Relativ insolubile şi cu rată lentă de difuzie: heliu, hexafluorură de sulf şi

numeroşi derivaţi de perfluorocarbon.

Reprezentanţi ai GCAI. Cea mai simplă modalitate de preparare a unui GCA constă în prepararea

“manuală”, prin agitarea ( uneori prin sonicarea) unor soluţii simple de ser fiziologic sau chiar substanţe de contrast utilizate în radiologie sau amestecul acestor două tipuri de soluţii. Microbulele persistă însă foarte puţin în soluţie la administrarea i.v. (secunde sau câteva zeci de secunde). De asemenea există o largă variabilitate a dimensiunilor microbulelor ajunse în circulaţie şi, în general, acestea nu depăşesc circulaţia pulmonară.

Aceste constatări au impus utilizarea unor mijloace mai sofisticate de preparare a GCA comerciale prin stabilizarea sau încorporarea gazelor cu ajutorul unor substanţe ( albumină, oze, lipide, gelatină, polimeri) şi ulterior prin utilizarea unor gaze relativ insolubile.

II. Un prim grup de GCA preparate industrial este reprezentat de produşii care folosesc aerul pentru producerea microbulelor. Aceste preparate, deşi mai stabile ca şi precedentele, prin expunere la US (“insonare”), sau chiar şi spontan, se dezagregă în câteva minute ( sau zeci de secunde) după injectare i.v.. Difuzează uşor din microbule, datorită insaturaţiei gazelor în sânge. Există diferenţe evidente între preparatele comerciale ale acestei clase, reprezentate de:1. Echovist® ( SHU 454 – Schering A.G.Germania);2. Levovist® ( SHU 508 (A) – Schering A.G. Germania );3. Albumex® ( Molecular Biosystem Inc. sau Diego USA );4. BY 963 ( Bracco – Byk Gulden, Konstantz, Germania).

1. ECHOVIST ®A fost primul GCA disponibil comercial. Este constituit din 2 entităţi: particule de D – galactoză desicată ( cu diametrul mediu de 3,5 µm, fără să depăşească diametrul de 12 µm) şi o soluţie de D –galactoză. Granulatul de D-galactoză se dizolvă ( suspendă) extemporaneu în soluţie de D- galactoză. Prin acest procedeu, se ataşează de particule sau se includ între ele microbule de aer cu diametru mediu de 3 µm, iar 97 % dintre ele au diametrul sub 7µm).

Preparate comercialeEchovist® - 2001 flac. cu 3 g granulat de D-galactoză1 flac. cu 2,7 g galactoză în 13,5 ml apă ( flacon de 15 ml).Se reconstituie la 15 ml, deci conţine 200 mg D-galactoză/ 1 ml. Echovist® - 3001 flac. cu 3 g D-galactoză1 flac. cu 1,7 g D-galactoză în 8,5 ml apăSe reconstituie la 10 ml, deci conţine 300 mg D-galactoză/ 1 ml

9

FarmacocineticăÎn plasmă microbulele de aer şi microparticulele de galactoză se dizolvă rapid.

Microbulele nu depăşesc circulaţia pulmonară.Galactoza dizolvată trece în spaţiul extracelular şi este captată în ficat.

Captarea este nesaturabilă până la concentraţia de 50 mg/100 ml, valori peste care se elimină şi renal. În ficat galactoza este matabolizată fără intervenţia insulinei. După fosforilare este izomerizată la glucozo-1-fosfat şi biotransformată până la CO2.

În insuficienţa hepatică, clearance-ul hepatic al D- galactozei este diminuat şi galactozemia poate fi persistentă ( până la 24 de ore după injectare, în funcţie de doza utilizată).

UtilizareEchovist® se administrează i.v. în scop diagnostic în cardiologie ( adult şi

copil peste 6 ani). Durata scurtă de persistenţă a microbulelor ( zeci de secunde) şi probabil mărimea lor, nu permit depăşirea capilarelor pulmonare.

Echovist® este util în diagnosticul şunturilor intracardiace dreapta – stânga şi a şunturilor intrapulmonare. Intraluminal se foloseşte în ginecologie pentru evaluarea permeabilităţii tubare.

Echovist® se poate utiliza în ginecologie pentru diagnosticul permaeabilităţii tubare. Se administrează transcervical, în cavitatea uterină.Prepararea soluţiei de Echovist®

Soluţia se prepară extemporaneu prin suspendarea granulelor de D-galactoză în soluţia de galactoză cu ajutorul dispozitivului “minispike”. Suspensia se agită energic imediat, timp de 5 secunde. Soluţia este stabilă în următoarele 5 minute după preparare.Granulele şi suspensia trebuie să fie la temperatura camerei în momentul preparării, dar nu se forţează încălzirea suspensiei (ex. prin strângerea în mână). Aspirarea suspensiei în seringă se face blând, evitând astfel distrugerea microbulelor şi formarea unor bule gazoase mari. După aspirarea conţinutului, se inspectează soluţia din seringă. Nu se injectează dacă sunt vizibile cu ochiul liber bule de gaz sau elemente particulate. Suspensia rămasă nu se mai utilizează. Pentru a obţine un bun contrast ecocardiografic se recomandă administrarea imediat după preparare.Administrare şi posologie

Suspensia se injectează i.v. în vena cubitală, cu un ac suficient de larg ( 20 g), imediat după condiţionare şi se execută totodată examinarea ecografică, de obicei în mod(ul) B.

Pentru Echovist® - 300 reconstituit la 10 ml, volumul obişnuit injectat i.v. este de 4 – 10 ml la adult şi de 3 ml la copilul peste 6 ani. Dozele pot fi adaptate proprietăţilor conductoare ( pentru ulrasunete) ale ţesuturilor şi condiţiilor hemodinamice ale pacientului. Astfel dozele pot fi reduse la cei cu conductivitate ultrasonoră foarte crescută sau la cei cu insuficienţă tricuspidiană importantă, având un volum de regurgitare şi/sau volum redus de ejecţie.

Volumele injectate pot fi crescute pentru ameliorarea contrastului ultrasonografic. Se recomandă respectarea unor paliere de creştere ( escaladare) a dozelor de 2 ml. Injectarea volumelor ulteriore se face numai după dispariţia completă a contrastului ecografic anterior. Volumul injectat ca bolus nu va depăşi 10 m la dult şi 3 ml la copilul peste 6 ani, iar doza maximă, în fracţiuni de 10 ml, va fi de 50 ml la adult, iar la copil de 20 ml peste 13 ani şi de 15 ml peste 6 ani, în fracţiuni de 3 ml.

Efecte adverse

10

În condiţiile respectării normelor de administrare detaliate mai sus, riscul de apariţie a efectelor adverse este redus. Pot apare, rar, senzaţii de cald sau frig în timpul injectării, mai rar senzaţia de vertij şi gust metalic. Se mai observă dureri pe traiectul venos abordat şi dureri după injectare paravenoasă.

Nu s-au observat cazuri de supradozaj. În asemea situaţii datorită osmolalităţii crescute ar fi posibil să apară greţuri, diureză osmotică şi diminuarea hematocritului. Tratamentul ar include diureză osmotică sub controlul ionogramei şi/sau corectarea volemiei sanghine şi măsuri simptomatice.Precauţii

O arte a GCA poate rămâne stagnantă în teritoriul venos injectat. Se fac mişcări ale musculaturii braţului şi eventual se aplică şi se pune sub tensiune o brasardă de tensiometru. În caz de insuficienţă cardiacă se ţine seama de hiperosmolalitatea soluţiei GCA. În insuficenţa hepatică galactozemia poate persista până la 24 de ore de la injectare. Se va evita administrarea paravenoasă.Contraindicaţii Galactozemie

2. LEVOVIST ® (SHU 508(A)) Preparatul conţine microparticule de galactoză desicată şi acid palmitic 0,01 %. Prin stabilizarea microbulelor formate, este posibilă traversarea barierei pulmonare şi vizualizarea prin ecocontrast a ventriculului stâng. Preparatul persistă timp suficient în ficat şi splină. De asemenea augmentează semnalele Doppler din organele abdominale.

3.ALBUNEX® (Molecular Biosystems)Albumex® se obţine prin sonicarea albuminei serice umane sol. 5%.

Microbulele formate au diametrul mediu de 3 – 5 μm cu peste 95% din ele cu diametrul sub 10 μm. Conţine 3 – 5x10 microbule/1ml. Prin sonicare bulele se înconjoară de un înveliş de albumină denaturată cu o grosime de apoximativ 15 nm. După administrare i.v. Albumex® depăşeşte circulaţia pulmonară. Contrastul ecografic al ventriculului stâng creşte remarcabil. Pe arterele abdominale şi periferice creşte intensitatea semnalelor Doppler.Utilizat în cardiologie, Albumex® ameliorează delimitarea ( definirea) limitei endocardiace şi facilitează evaluarea kineticii peretelui ventricular şi estimarea fracţiei de ejecţie. Preparatul este utilizat limitat în imagistica cardiacă, dar şi în cea abdominală.

4. BY – 963 ( Bracco-Byk Gulden)Microbulele de aer generate sunt inconjurate de o fosfolipidă ( DS PG – Na –

3 SN – fosfatidil – D,L – glicero – distearil Na).Condiţionat ca material liofilizat, se reconstituie prin rehidratare. Soluţia

obţinută este antrenată înainte-înapoi printr-o mică cameră ( dispozitiv) pentru producerea de microbule. În acest fel volumul de gaz/1 ml va fi de 40 µl, iar numărul de microbule de 1,7 x 102/ 1 ml. Diametrul mediu al microbulelor este de 3,8 µm, cu 96% dintre ele cu diametrul sub 8 µm.

Administrat i.v. la om intensifică opacifierea ventriculului stâng şi semnalul Doppler în imagistica transcranială Doppler color.

III. GCA care utilizează gaze cu solubilitate şi difuzibilitate redusă

11

Aceste gaze persistă sub formă de microbule timp mai îndelungat şi cresc astfel durata contrastului ecografic la câteva minute. Cele mai multe preparate comerciale conţin perfluorocarboni.

Gaze insolubile:A. Hexafluorură de sulf ( în componenţa SONOVUE®)B. Perfluorocarboni

1.Perflutrena ( octafluoropropan)Intră în componenţaOPTISON®DEFINITY®AEROSOMES®

2.Perflexan ( tetradecafluorohexan)Conţinut în IMAGENT®

3.Dodecafluoropentan ( în EchoGen®)

1. SONOVUE® (BR1, Bracco Research S.A., Geneva)Preparatul conţine hexafluorură de sulf ca şi gaz, fosfolipide ( distearil-

fosfatidilcolina şi dipalmitilfosfatidilcolină) şi etilenglicol 4000.Suspensia obţinută prin dispersarea materialului liofilizat în ser fiziologic

conţine 1 ml, 2x10³ microbule, având un diametru mediu de 2,5 µm, iar 90 % dintre ele cu diametrul sub 8 µm. Volumul de gaz este de 2 – 10 µl /1 ml. După administrare i.v. creşte contrastul ultrasonic în cavităţile inimii şi creşte intensitatea semnalelor Doppler în vasele abdominale. Sonovue® este în curs de evaluare clinică.

2.OPTISON® (FS069) ( Molecular Biosystems, Inc.) Preparatul se obţine prin sonicarea controlată a unei soluţii de albumină serică umană 1 % în prezenţa perflutrenei. Concentraţia microbulelor este de 6,3 – 9,0 x 10 / 1 ml, iar diametrul mediu este de 2,0 – 4,5 µm. Opacifierea sonică a cavităţilor inimii se obţine de la doze de 0,2 ml cu persistenţa până la 5 minute a ecocontrastului. Prin utilizarea Optison® se poate evidenţia perfuzia miocardică. De asemenea, intensifică semnalele Doppler în vasele abdominale şi periferice şi creşte ecogenitatea parenchimului organelor abdominale. Până în prezent preparatul a dovedit o excelentă tolerabilitate la om.

3. AEROSOMES® ( MRX 115) (ImaRx Pharmaceutical, Tucson, AY) Perflutrena este stabilizată printr-un înveliş de fosfolipide cu grosimea < 10 nm. Concentraţia microbuleloreste de ~ 8 x 10/ 1 ml cu diametrul mediu de ~ 2,5 µm. Experimentat pe maimuţe, preparatul creşte semnificativ ecocontrastul ventriculului stâng şi augmentează semnalele Doppler pentru perioade prelungite în vasele periferice. Este în curs de evaluare clinică.

4. IMAGENT® (AFO 150) ( Alliance Pharmaceuticals Corp. San Diego)Prezent sub formă de pulbere. Conţine perflexan sub formă de vapori în

amestec cu azot şi ca ingredienţi, detergenţi, tampon fosfat şi clorură de sodiu. Acest amestec se dizolvă în apă ( 20 mg/1ml). Concentraţia bulelor pe 1 ml este de 5,0 x 10 cu un diametru mediu de 6 µm. Experimental, la iepure, inj. i.v. creşte intensitatea

12

semnalelor Doppler pe aria renală pe perioade de 300-1000 s. Şi acest preparat este în faza de testare clinică.

5. EchoGen® (Sonus Pharmaceuticals, Bothel, WA )Componentul activ este dodecafluoropentanul, inclus suf formă de picături stabilizate ( diametru ~ 0,3 µm) într-o emulsie apoasă 2 %. Concentraţia picăturilor este de 10¹² / 1 ml. Injectat i.v. sub formă de emulsie lichid-lichid, dodecafluoropentanul îşi schimbă la 28°C, starea de agregare şi generează în sânge microbule cu diametrul final calculat la 2 - 5µm. La doze mici, EchoGen® augmentează contrastul cavităţilor inimii şi a semnalelor Doppler în vasele abdominale. La doze mai mari creşte ecogenitatea miocardului şi a parenchimului organelor abdominale. Preparatul poate fi activat anterior administrării, prin sonicare sau hipobarism. În această situaţie, dozele necesare pentru creşterea ecocontrastului se reduc la 1/4 - 1/10. La aceste doze, EchoGen® nu produce modificări semnificative hemodinamice sau ale gazelor sanghine.

IV. GCA sub formă de microcapsule cu bule de aer.Aceşti agenţi de ecocontrast conţin aer încapsulat într-o carapace rigidă. Sunt condiţionate sub formă de pulbere, sunt facil de reconstruit şi administrat. Sunt bine caracterizate ca dimensiuni şi număr de capsule pe unitate de volum. Prin stabilitatea crescută la presiune, persistă timp îndelungat în circulaţie iar imaginile echografice obţinute au calităţi excelente.

1. SHU 563 (Schering, AG )Aerul este conţinut în capsule de cianacrilat. Preparatul este investigat pe plan clinic.

2. QUANTISON® (Andaris)Conţine capsule de albumină pline cu aer cu diametrul de 3 µm. Este într-o etapă avansată a evaluării clinice.

3. QUANTISON®depôt.Diametrul microcapsulelor ajunge la 10µm. Se administrează direct în ventriculul stâng sau în arterele coronare, fiind astfel suficiente doze foarte mici. Modalitatea de administrare poate părea neconvenabilă, dar în situaţiile în care se foloseşte preparatul, pacienţii sunt de obicei cateterizaţi sau pregătiţi pentru unele investigaţii chiar mai complexe. Astfel administrat, Quantison® depôt persistă timp suficient în miocard pentru o explorare detaliată şi acumularea unui set de date corespunzător. Prin acest mijloc pot fi monitorizate modificările perfuziei miocardice în timp real, iar în intervenţiile chirurgicale pe coronare reperfuzia miocardică.

B. MODURI (M) ECOGRAFICE UTILIZATE CU GCAEcocontrastul prin GCA poate fi surprins prin modurile convenţionale

ecografice. Calitatea imaginilor poate fi net ameliorată prin tehnici ( moduri – M ) noi, două dintre ele impunându-se deja.: harmonic imaging şi transient mode imaging.

1. IMAGINEA ECOGRAFICĂ PRIN ARMONICE (HARMONIC IMAGING – HI) Acest mod de operare permite optimizarea eficacităţii diagnostice prin

ecocontrast, exploatând caracteristicele armonicelor ultrasonore. Un lichid cu

13

microbule de gaz are impedanţa acustică diferită de a ţesuturilor moi şi o accentuată neliniaritate a proprietăţilor acustice. Harmonic imaging ( HI) se realizează prin transmiterea pulsului de ultrasunete cu o frecvenţă centrală, f, dar cu recepţia ecourilor la o frecvenţă nf , unde n este un număr întreg, n ≥ 2 . În aceste condiţii, contrastul ecografic este sesizat cu o mai mare sensibilitate, permiţând obţinerea unor imagini de calitate la doze de GCA mulr mai mici decât prin folosirea modulurilor (M) convenţionale. Mai mult, cu HI pot fi detectate şi măsurate volume mici de sânge în deplasare lentă. Acest nou mod de investigare echografică HI îndreptăţeşte cele mai optimiste aşteptări în cardiologie şi angiologie.

1. MODU(UL)L TRANZITORIU de obţinere a IMAGINII(TRANSIENT MODE (TM ), ( TRANSIENT RESPONSE).

Expunerea ţintelor tisulare la ultrasunete după administrarea GCA, are un moderat efect de distrugere a microbulelor gazoase, reducând implicit gradul ecocontrastului. Modu(ul)l MT atenuează acest fenomen prin transmiterea intermitentă a pulsului de ultrasunete în timpul examinării, după injectarea GCA. În cardiologie, declanşarea emisiei pulsului de ultrasunete este cuplată cu ciclul cardiac (la fiecare ciclu sau numai la unele).

C. APLICAŢII CLINICE ALE GCA ÎN DIAGNOSTICUL ECOGRAFIC1. CARDIOLOGIE

Ecocardiografia de contrast este utilizată , cu modurile convenţionale sau cu celerecente în următoarele situaţii:- identificarea structurilor cardiace;- evidenţierea şunturilor intracardiace şi intrapulmonare;- obiectivarea regurgitării valvulare- intensificarea semnalelor Doppler;- ecocardiografia miocardică de contrast.

Cea mai comună utilizare a ecocardiografiei de contrast este evidenţierea şunturilor intracardiace sau intrapulmonare, metodologie particular importantă în cardiologia pediatrică. GCA fac posibilă intensificarea semnalelor Doppler color slabe, cum sunt cele din diastolă sau din zona apexului ventriculului stâng. Cel mai important domeniu al utilizării GCA este ecocardiografia miocardică de contrast (myocardial contrast echocardiography – MCE).

În diagnostiucl şi mai ales în instituirea tratamentului în manifestările clinice ale cardiopatiei ischemice, ecocardiografia convenţională este larg utilizată dar informaţiile obţinute sunt frecvent neconcludente pe plan diagnostic. MCE este mult mai performantă, furnizând imagini ale perfuziei miocardice – parametru cheie în patologia ischemică miocardică. Imaginile ecocardiografice de contrast ale miocardului sunt concludente sub 2 aspecte. În primul rând se evidenţiază distribuţia “geografică”, imaginea ariei perfuzate de reţeaua coronariană. Cinetica fluxului sanghin se evidenţiază în timp real, ca invazie ( wash – in ) şi evazie, retragere ( wash – out) din miocard. Posibilităţile MCE pe plan diagnostic sunt multiple:- delimitarea ariilor de risc în teritoriile coronariene;- definiţia şi delimitarea zonei ( limitei) endocardice în ecocardiografia de stres;- detecţia zonelor miocardice cu perfuzie compromisă;- monitorizarea reperfuziei miocardice chirurgicale sau farmaclogice.

Toate aceste procese în MCE presupun folosirea GCA de ultimă generaţie (microbule în înveliş rigid, persistente în sânge ) şi a noilor moduri de investigaţie ecografică, HI şi TM. În acest fel, MCE devine competitivă cu

14

mijloacele diagnostice mult mai complexe, mai scumpe şi cu consum mare de timp cum ar fi cardiografia cu substanţe de contrast radioopace, scintigrafia miocardică.

II. ANGIOLOGIEEcografia de contrast este utilă pentru intensificarea semnalelor Doppler în

vasele mari şi mici, pentru cuantificarea fluxului sanghin şi pentru diagnosticul trombozelor venoase.III. GINECOLOGIE ŞI OBSTETRICĂ

În ginecologie ecografia de contrast are numeroase denumiri printre ele fiind şi cea de histero-contrast-sonografie ( HY-Co-Sy). Substanţele de contrast se introduc transcervical, în cavitatea uterină. Se pot folosi chiar soluţii simple ( ser fiziologic, dextran 70), eventual “agitate” sau GCA din primele generaţii - Echovist® şi Levovist®. Tehnica de examinare este uzual transvaginală, dar şi abdominală. Se indică histerocontrastsonografia în primul rând pentru determinarea permeabilităţii trompelor uterine. De asemenea, pentru depistarea anomaliilor endometrului şi miometrului şi explorarea uterului în climacteriu.

Acurateţea diagnostică este excelentă, comparabilă cu histerosalpingografia. Preparatele GCA persistente, administrate i.v. pot evidenţia fluxul sanghin în tumorile ovariene. În obstetrică studiile sunt practic experimentale. Albumex® ameliorează imaginile ecografice placentare şi vizualizează fluxul sanghin placentar. Se paote evidenţia aspectul patologic al perfuziei placentare.

IV.NEFROLOGIE ŞI UROLOGIEGCA permite evidenţierea perfuziei renale şi identificarea tumorilor la acest

nivel. Prin introducerea intravezicală de Echovost® se obţin imagini ecografice excelente ale sfincterului vezical.

V. HEPATOLOGIEPrin creşterea contrastului ecografic în aria hepatică, se obţin informaţii de

valoare asupra tumorilor hepatice.

VI. NEUROLOGIE ŞI OFTALMOLOGIEŞi în acest domeniu ecografia de contrast ameliorează randamentul depistării

proceselor tumorale.

VII. PATOLOGIA SÂNULUIGCA cresc impresionant sensibilitatea detectării tumorilor maligne ale

sânului. Comparativ cu ţesutul normal şi cu tumorile benigne, în tumorile maligne se pun în evidenţă numeroase vase sinuoase, cu persistenţa îndelungată a GCA la acest nivel.

C. POTENŢIALUL TERAPEUTIC AL GCA

I. ADJUVANTE ALE TERAPIEI ANTICANCEROASEEfecte antineoplazice ale ultrasunetelor şi ale GCA supuse energiei ultrasonice

au fost observate numai experimental, pe culturi de celule sau pe tumori la animale de experienţă. Ca mecanism de acţiune se invocă efectul termic al ultrasunetelor, iar în cazul GCA fenomenul de cavitaţie inerţială. Posibilul efect anticanceros are la bază mai multe fenomene;

15

1. efect direct tumoricidal;2. potenţarea efectelor medicamentelor anticanceroase;3. transportul ţintit al medicamentelor anticanceroase.

Se ridică problema potenţialului metastazant al eventualei terapii asociate prin ultrasunete şi GCA. Deşi majoritatea datelor experimentale sunt liniştitoare până în prezent, problematica rămâne în suspensie. Prin fenomenul de cavitaţie inerţială se produc ruperi ale vaselor mici, fiind teoretic posibilă favorizarea metastazării. II. ADJUVANTE ALE TROMBOLIZEIIII. EFECTE LEGATE DE SONOPORAŢIE

D. BIOEFECTE ADVERSE ALE GCA ÎN CONDIŢIILE ECOGRAFIEI DE CONTRAST

Bioefectele GCA în ecografia de contrast apar ca urmare a fenomenlului de cavitaţie fiind produse de :- forţele mecanice generate de colapsul microbulelor;- activitatea sonochimică

Cavitaţia este fenomenul care apare ori de câte ori un agent de contrast cu microbule de gaz este expus acţiunii ultrasunetelor ( US ). Bioefectele de tip advers la asocierea GCA şi US constau în:

1. Hemoliză. Produsă în vitro, la animale de experienţă şi în condiţii clinice. Cele mai multe informaţii arată ca la om ultrasunetele utilizate diagnostic concomitent cu GCA pot produce o hemoliză minimă, în cele mai multe cazuri sub 1 %.

2. Efectul “litic” celular al asocierii GCA + US a fost evidenţiat şi pentru alte celule: limfocite, plăcuţe sanghine şi celule neoplazice în culturi celulare.

3. Modificări microvasculare şi hemoragiiVase mici rupte, precum şi hemoragii pulmonare, intestinale şi pe alte organe au fost observate la naimale de experienţă şi sunt posibile şi în condiţii clinice. Un aspect important are în vedere relaţia dintre prezenţa GCA în sânge şi eventualele utilizări ale litotripsiei. Majoritatea GCA sunt eficace ca agent de contrast diagnostic numai pentru câteva minute. Persistă însă timp îndelungat în vase şi furnizează nuclee de cavitaţie mult timp ( ore) după administrare. În acest fel agravează leziunile hemoragice produse de litotripsie în ţesuturi. Se recomandă ca procedeul de litotripsie să nu fie utilizat aproximativ 24 de ore după folosirea GCA.

16