Afectarea renala in Afectarea renala in vasculitele ANCA pozitivevasculitele ANCA pozitive

Vasculite- definitie

• Boli caracterizate prin prezenta de leucocite in peretele vascular, ducand la distrugerea structurii peretelui, la ischemie si necroza.

Clasificarea vasculitelor

• Primare

• Secundare

Clasificarea vasculitelorVASCULITELE VASELOR

MARI

• Arterita Takayasu - aorta si ramurile ei primare

• Arterita cu celule gigante – mai ales ramurile craniale care emerg din arcul aortic

VASCULITELE VASELOR MEDII

• Periarterita nodoasa – vasculita necrotizanta a arterelor mici-medii, musculare

• boala Kawasaki – arterita a arterelor mari,medii si mici, in special a coronarelor; apare mai ales la copii

• Vasculita izolata a SNC – afecteaza arterele medii si mici cerebrale

 

VASCULITELE VASELOR MICI

Clasificarea vasculitelor

VASCULITELE VASELOR MICI

  ANCA POZITIVE

GRANULOMATOZA WEGENER

POLIANGEITA MICROSCOPICA VASCULITA RENALA IZOLATA

(VASCULITA PAUCI-IMUNA)

BOALA CHURG-STRAUSS

VASCULITE ANCA + INDUSE DE MEDICAMENTE

BOALA ANTI MB GLOMERULARA

ANCA NEGATIVE

PURPURA HENOCH-SCHÖNLEIN

VASCULITA CRIOGLOBULINEMICA

VASCULITELE DE HIPERSENSIBILIZARE = angeita leucocitoclastica cutanata

Vasculitele ANCA pozitive

• 1982 –anticorpi anti-antigene citoplasmatice ale neutrofilelor, la pacienti cu GN pauci-imuna (virusul Ross River)

• 1985 – ANCA in boala (granulomatoza) Wegener, sd Churg Strauss, poliangeita microscopica , vasculita renala izolata = glomerulonefrita pauci-imuna (fara semne de afectare extrarenala), vasculite induse de medicamente.

• ANCA – rol in diagnosticul si clasificarea vasculitelor • Rol patogenic al ANCA – in studiu.

Vasculitele ANCA pozitiveA DISEASE OF AGING

• Prevaleaza la persoane > 50 ani

• 20 pacienti/1.000.000/anual

ANCA

MPO = pANCA

PR3= cANCA

Antigenele tinta – in granulele azurofile

ale neutrofilelor si lizozomii peroxidazopozitivi ai monocitelor

Proteinaza 3 (PR3) = PR3-ANCA (cANCA)

Mieloperoxidaza (MPO) = MPO-ANCA (pANCA)

ANCA pozitiv

• Vasculite

• Boli imune nonvasculitice (boli inflamatorii intestinale, colagenoze,hepatite autoimune etc)

•granulomatoza Wegener•poliangeita microscopica •boala Churg-Strauss •vasculita renala izolata (vasculita pauci-imuna)•vasculite ANCA + induse de •medicamente•boala anti MB glomerulara

ANCA - depistare

1. imunofluorescenta indirecta – screening (sensibilitate mai mare)

2. ELISA (Enzyme-linked immunosorbent assay)- confirmare (specificitate mai mare)

Cand un test ANCA pozitiv este real pozitiv ?

• Valoarea predictiva pozitiva este de 88% la pacientii care au ambele teste pozitive – imunfluorescenta si testul ELISA

ANCA- date tehnice• In functie de patternul

evidentiat de imunofluorescenta s-au descris 2 categorii de ANCA:

- Pattern cANCA- fluorescenta difuza in citoplasma = in general sunt anticorpi anti PR3 dar si anti BPI (bactericidal/permeability-increasing protein) si rar MPO

- Pattern pANCA – fluorescenta perinucleara = in general anticorpi anti MPO dar si anti elastaza, catepsin G, lactoferin, lizozim si azurocidin

- Pattern atipic – in alte boli imune diferite de vasculite

(colagenoze, boala inflamatorie intestinala, hepatita

autoimuna, boli maligne) ~ pANCA

ANCA- date tehnice• Pattern c ANCA (fluorescenta

difuza in citoplasma)

• Pattern p ANCA (fluorescenta perinucleara)

Interpretarea rezultatelor

• Variatii de la un laborator la altul

• Valoarea predictiva depinde de cat de mare era probabilitatea de vasculita ANCA pozitiva la pacientul respectiv = tabloul clinic

Utilitatea clinica

• 70-90 % din pacientii cu boala Wegener au cANCA pozitiv

• Cei cu forme usoare de boala pot fi ANCA negativi .

• Sensibilitatea c-ANCA este legata de extensia, severitatea si activitatea bolii in momentul efectuarii testului.

• Diagnosis of Wegener's granulomatosis is based on the clinical picture; PR3-ANCA just assists in diagnosis.

• 40-80% din pacientii cu poliangeita microscopica sunt ANCA pozitivi – pANCA

• ANCA- in special pANCA dar si cANCA – sunt detectati si in Churg Strauss

• Exista ANCA si in boala Ac antiMBG (Goodpasture)

Formarea ANCA • predispozitie genetica – gene care controleaza raspunsul imun

• expunere la factori de mediu (vaccinare, expunere la silicati)

Teorii:

1. “Asemanarea moleculara”

Superantigene microbiene care determina un raspuns imun puternic prin activarea celulelor T si care au regiuni asemanatoare unor antigene proprii- determina un raspuns rezidual autoimun (tip 2HS)

70% din pacientii cu GW sunt purtatori cronici de stafilococ auriu si daca raman purtatori au un risc x8 de recadere

2. Apoptoza deficitara

• Apoptoza este vitala pt controlul raspunsului inflamator precoce – avand rolul de a limita distrugerile determinare de activarea neutrofilelor.

• Ineficienta apoptozei sau indepartarea ineficienta a fragmentelor celulare rezultate dupa apoptoza duce la stimulare imuna impotriva unor molecule care sunt in mod normal depozitate intracelular.

Rol patogen

Incert: • ANCA activeaza neutrofilele si monocitele prin cuplare pe receptorii

Fc, Fab’2 ; ca urmare a actiunii citokinelor proinflamatorii aceste celule expun la suprafata MPO si PR3.

• Neutrofilele activate adera pe celulele endoteliale si se degranuleaza eliberand radicali de oxigen si enzime litice

• Aceste produse determina lezarea endoteliului prin necroza si apoptoza.

• Neutrofilele activate elibereaza si substante chemotactile care recruteaza si mai multe neutrofile care adera la endoteliu.

Dar.....

• Desi rolul patogenic direct al ANCA este acceptat, nu explica de ce

• Concentratiile ANCA in ser nu se coreleaza intotdeauna cu acitivatea bolii sau cu recaderea

• Exista titruri mari ANCA la pacienti sau sanatosi fara vasculita- La pacientii tratati cu Rituximab (anticorpi anti CD20- anti limfocit B),

scaderea numarului de limfocite B circulante se coreleaza mai bine cu remisiunea decat titrul de ANCA.

- Concluzie: - Posibil rol al celulelor B - care ar putea comunica cu neutrofilele

activate de ANCA proliferarea si diferentierea de celule B-ANCA reactive

ANCArol patogenic

• Inflamatia glomerulara si

necroza sunt induse de:

- Procese lezionale

mediate imunologic (predominant imunitate umorala –ANCA)

- Ischemie rezultata din ingustarea lumenului arterelor si arteriolelor afectate de vasculita

VASCULITE ANCA POZITIVE

• granulomatoza Wegener

• poliangeita microscopica

• boala Churg-Strauss

• vasculita renala izolata (vasculita pauci-imuna)

• vasculite ANCA + induse de medicamente

• boala anti MB glomerulara

Boala Wegener

• Inflamatie granulomatoasa care afecteaza tractul respirator + vasculita necrotizanta care afecteaza vasele mici-medii ( capilare, venule, arteriole, artere)

• Glomerulonefrita necrotizanta este frecventa

CRITERII DE DIAGNOSTIC BOALA WEGENER

The American College of Rheumatology

4 criterii:

1. inflamatie nazala sau bucala – ulcere dureroase sau nedureroase sau secretii nazale purulente sau sanguinolente

2. anomalii radiografice pulmonare: noduli, infiltrate fixe sau cavitati3. sediment urinar anormal: hematurie microscopica cu sau fara

cilindri hematici4. inflamatie granulomatoasa pe biopsie de artera sau tesut

perivascular

• Prezenta a 2 sau > 2 din aceste 4 criterii pune dig cu o sensibilitate de 88% si specificitate de 92%

Boala Wegener teste de laborator

Teste de rutina = nespecifice: leucocitoza, trombocitoza, VSH accelerat, anemie normocroma , normocitara

Depistarea ANCA – suspiciune de dg

BIOPSIA - Necesara pt confirmarea diagnosticului : Tipic: vasculita plus inflamatie granulomatoasa

Din zonele cu semne de boala activa: CRS, piele, rinichi, plaman • Tract respirator superior- Inflamatie acuta sau cronica , frecvent cu granuloame- Piele - Vasculita leucocitoclazica cu prezenta redusa sau cu absenta C si Ig la

imunofluorescenta- Rinichi - Glomerulonefrita necrotizanta segmentala, pauci- imuna.

Poliangeita microscopica

• Vasculita necrotizanta cu depozite imune reduse sau absente care afecteaza vasele mici (capilare, venule, arteriole)

• Absenta granuloamelor• Apare frecvent glomerulonefrita necrotizanta• Frecvent si capilarita pulmonara • Considerata o varianta a BW.

Granulomatoza Wegener

• ~ 90 % ANCA + (procent mai mare de ANCA negativi la cei fara afectare renala);

• absenta ANCA nu poate exclude dg de BW.

• 80-90% au PR3 ANCA= cANCA

Poliangeita microscopica (PAM)

• 70% sunt ANCA +

• majoritatea MPO ANCA= pANCA

•Importanta dg diferential: tendinte diferite de recidiva (BW recidiveaza mai des)•Element principal de diferentiere: absenta inflamatiei granulomatoase in PAM

•Tipul de ANCA nu permite diferentierea BW de poliangeita microscopica pt ca in ambele pot apare atat pANCA cat si cANCA

Vasculita renala izolata (vasculita pauci-imuna)

• Ex histopatologic - identic cu BW sau poliangeita microscopica forma limitata renala a acestor boli; ( poate evolua spre BW sau PAM)

• Majoritatea au ANCA+ - in special MPO-ANCA (pANCA) (80%).

Sd Churg Strauss (granulomatoza alergica)

• Tulburare multisitemica caracterizata de rinita alergica, crize de astm, eozinofilie.

Paraclinic : anemie normocroma, normocitara, VSH accelerat, leucocitoza cu eozinofilie, IgE crescut, CIC, FR titru mic

• cca 50% sunt ANCA +, in special MPO ANCA (pANCA)• ANCA+ risc mai mare de afectare renala,neurologica si

alveolita hemoragica

Histopatologic: Inflamatie granulomatoasa bogata in eozinofile afectand tractul respirator + vasculita necrotizanta care afecteaza vasele mici-medii

• GN necrotizanta segmentala si focala, cu semilune, rar granuloame

Sd Churg Strauss (criterii de diagnostic)

Prezenta >4 din urmatoarele criterii (sensibilitate de 85% si specificitate de 99,7% pt dg bolii) :

1. Astm- wheezing2. Eozinofilie> 10%3. Mononeuropatie sau polineuropatie4. Opacitati migratorii sau tranzitorii pe RXP5. Anomalii ale sinusurilor paranazale6. Biopsie: vase de sange cu acumulari de eozinofile in

ariile extravasculare

Vasculite ANCA + induse de medicamente

• Majoritatea sunt MPO-ANCA (pANCA)

• Antitiroidienele (methimazol, carbimazol, propiltiouracil)– pot da GN ANCA +

• Hidralazida si minocilina – unele cazuri de “lupus medicamentos” sunt de fapt vasculite ANCA +

• Penicilamina, allopurinolul, procainamida, fenitoina, rifampicina, izoniazida, s.a.

Boala anti MB glomerulara

• 10 - 40 % sunt ANCA + mai ales MPO ANCA (pANCA)

• Productia de ANCA ar putea precede productia de Ac anti MBG determinand alterari ale membranei glomerulare si capilare alveolare ducand la formarea de Ac anti MBG

• Semnificatia clinica a asocierii = neclara; posibil risc mai mare de afectare renala, de gravitate mai mare a bolii renale

ANCA MPO = pANCA

•Poliangeita microscopica – 60%

•Glomerulonefrita paucimuna limitata – 60%

•Sd Churg Strauss- 30%

•Boala Wegener – 15%

PR3= cANCA

•Boala Wegener- 75%

•Poliangeita microscopica – 30%

•Glomerulonefrita izolata pauciimuna- 30%

•Sd Churg Strauss – 30%

Proteinaza 3 (PR3) = PR3-ANCA

Mieloperoxidaza (MPO) = MPO-ANCA

Daca testele ANCA sunt negative, se poate exclude diagnosticul de vasculita

asociata ANCA ?

NU:• 40% din pacientii cu BW limitata au ANCA negativ, DAR

si 10% din cei cu boala severa pot fi ANCA negativi• 30 % din pacientii cu poliangeita microscopica = ANCA

negativi• 50% din cei cu sd Churg Strauss = ANCA negativi

• Statusul ANCA se poate schimba in timp – pacienti ANCA + ANCA negativi si invers

Afectarea renala in vasculitele ANCA +

Afectare renala

GN HTA IRC Histopatologie renala

Boala Wegener

75-85%

da F rar 40% GN necrotizanta pauciimuna, semilune, granuloame

Poli angeita microscopica

80-90%

da 20-35%

10-45% GN necrotizanta

si GN cu semilune , fara granuloame

Sd Churg Strauss

25-40%

da F rar 5-10% GN necrotizanta segmentala si focala, cu semilune, rar granuloame

Afectarea renala in vasculitele ANCA +

CLINIC: • Debut acut/insidios cu hematurie, oligurie si edeme. • Insuficienta renala acuta sau rapid progresiva- prezenta de obicei

de la debut

• HTA prin activarea SRAA indusa de ischemie

EX URINII: Sediment urinar activ – ca in GN acuta:

• Hematii, cilindri hematici sau granulosi, proteinurie (de obicei<3 g/24 ore)

Afectarea renala in vasculitele ANCA +

HISTOLOGIC• Glomerulonefrita necrotizanta (semilune – tipul 3)

pauci-imuna (cantitate redusa sau absenta depozitelor imune= pauci-immune pattern- defined as <2+ glomerular immunostaining for Igs).

• Vasculita asociata

• Inconstant granuloame

Clasificarea histopatologica a GN asociate ANCA

Class Inclusion Criteriaa

Focal ≥50% glomeruli normali

Crescentic ≥50% glomeruli cu semilune celulare

Mixed<50% normali, <50% semilune, <50% glomeruli cu scleroza globala

Sclerotic ≥50% glomeruli global sclerotici

Definitii

Total number of glomeruliThe maximum number of glomeruli in one of the sections excluding incomplete glomeruli on the edge

Normal glomeruli

Glomeruli without vasculitic lesions or global sclerosis. Normal glomeruli may show subtle changes as a result of ischemia or a minimum number of inflammatory cells (fewer than four neutrophils, lymphocytes, or monocytes)

Exclusion criteria are synechiae local/segmental glomerulosclerosis extensive ischemic changes (splitting of Bowman's capsule, wrinkling of the GBM) any other lesion unrelated to vasculitis (e.g., amyloid, tram tracking)

Crescents

    cellular Purely cellular lesions or with cellular components

    fibrousFibrotic (sclerotic) lesion with fibroblasts filling Bowman's space

Global glomerulosclerosis >80% of the glomerulus sclerosed

Classification flowchart.

Berden A E et al. JASN 2010;21:1628-1636

©2010 by American Society of Nephrology

HISTOLOGIE

Leziuni de necroza segmentala cu depozite de fibrina rosu intens,

Glomerul normal

.

Exemple de glomeruli din fiecare clasa histopatologica

Berden A E et al. JASN 2010;21:1628-1636

©2010 by American Society of Nephrology

1. Glomeruli normali

2. Semilune celulare

3. Semilune fibroase

4. Glomeruloscleroza globala

Daca testele pt ANCA sunt pozitive mai este nevoie de biopsie tisulara pt confirmarea

diagnosticului ?

• DA

In functie de contextul clinic: • daca acesta este foarte sugestiv pt vasculita,

biopsia este totusi necesara pt evaluarea prognosticului si tratamentului .

• Daca acesta este mai putin sugestiv – biopsia este necesara pt confirmarea dg.

Diagnosticul diferential

• Vasculite ANCA negative (periarterita nodoasa vs poliangeita microscopica, purpura H-S, crioglobulinemii etc)

• Alte cauze de GN rapid progresive / cu semilune ( b. anticorpilor anti MBG - Goodpasture, nefropatia IgA, GN poststreptococica, LES, crioglobulinemie mixta etc)

• Alte boli granulomatoase – infectioase si neinfectioase (sarcoidoza, TBC)

• Alte boli nonvasculitice ANCA pozitive : PR, LES, sd Sjogren, miopatii inflamatorii, artrita cronica juvenila, SCL, artrite reactive, sd anticoagulant lupic)- pot fi pANCA + sau cu pattern atipic la imunofluorescenta

• Foarte utile: ANCA si biopsia cu imunofluorescenta

Evolutie:

• Insuficienta renala cronica rapid progresiva (20-25%)

Prognostic nefavorabil

• Disfunctie renala severa de la prezentare

• Lipsa de raspuns la tratamentul initial

• Procent mare de modificari fibrotice – fibroza interstitiala si glomeruloscleroza, pe biopsia renala initiala (clasa a 4-a)

TRATAMENT

• Tratamentul patogenic al vasculitei si GN ANCA pozitive = – Imunosupresoare – doze mari de CF/CS – Plasmafereza

• Tratament alternativ in formele rezistente/recaderi

Remisiuni = 75%Recaderi=30%

TRATAMENT

In caz de esec al tratamentului patogenic:

• Dializa renala (HD, peritoneala)

• Transplant renalse face la cel putin 6 luni dupa diagnosticul bolii

sau al ultimei recaderi recaderi posttransplant = 17%

TRATAMENT tratament initial

Asociere CF cu CS – p.o. sau* i.v. ( * CYCLOPS )Indicatii: forme cu risc vital: • creatininemie> 2 mg/dl, • hipoxemie, • afectarea SNC, • infarct/perforatie intestinala

Posologie:• CF p.o. 1,5-2 mg/kgc/zi,• CF puls terapie i.v. = 0.5 - 1.0 g/m2 suprafata

corporala Durata tratamentului cu CF - pana la obtinerea remisiunii

(3-6 luni)Asociere cu Prednison- 1 mg/kgc/zi

CF : PULS TERAPIE VS PER OS

• The CF pulse-dose group needed half the amount of drug to achieve remission compared with the oral-dose group. Pulse dosing is currently the preferred method in Europe, where doses are administered in the clinic rather than at home.

• In a 4.3-year follow-up, twice as many patients relapsed in the pulse-dose group compared with the oral group (HR, 0.50; P = .029), but there was no difference between groups in renal function (P = .82), end-stage renal disease (ESRD), or death.10 

TRATAMENT tratament initial

Monoterapia cu CS – rata de remisiune mai mica decat in tratament combinat,

rata de recadere – mai mare

• pulsterapie cu Metilprednisolon (7 - 15 mg/kg =doza maxima de 500 - 1000 mg/zi, trei zile consecutiv), urmata de Prednison – 1 mg/kgc/zi, din ziua 4

• direct cu Prednison p.o., aceeasi doza

Durata tratamentului cu doze mari de Prednison= 2-4 saptamani, apoi se scade progresiv pana la 20 mg/zi

Durata totala a tratamentului cu Prednison = 6-9 luni

TRATAMENTtratament initial

Plasmafereza - in formele foarte severe de vasculita –scade ANCA cu 60%:

1. Vasculite cu ANCA si AMBG concomitenti

2. Vasculite cu alveolita hemoragica severa, cu scaderea paO2 sau la care apare deteriorarea manifestarilor pulmonare in ciuda tratamentului imunosupresor

3. Vasculite cu IRC necesitand dializa inca de la prezentare (nu si la cei cu IRC care nu necesita dializa)

• Raportul beneficiu terapeutic- morbiditate = discutabil• In cazul in care apar complicatii infectioase la pacientul cu plasmafereza se

utilizeaza doza unica de Ig i.v. 100-400 mg/kgc pt compensarea partiala a scaderii nivelului de Ac.

ALTERNATIVE TERAPEUTICE(formele refractare sau cu recaderi)

• Mycophenolat mofetil

• Anti-TNF-alpha (etanercept, infliximab, adalimumab)

• AntiCD20 (rituximab)

• Anti limfocite T

• Imunoglobuline i.v.

• Transplant de celule stem dupa chemoterapie cu doze mari, mielosupresiva

TRATAMENT mentinere a remisiunii

• Imunosupresoare mai putin agresive• Durata= 1-2 ani dupa obtinerea remisiunii

• MTX (creatininemie<2 mg/dl) • Azatioprina (IRC)• Mycofenolat mofetil – mai putin eficient ca in LES

• Cyclosporina – nu este recomandata pt mentinerea remisiunii.

• Etanercept (antiTNF alfa)– ineficient ca tratament de intretinere

RASPUNSUL LA TRATAMENT

• Definit ca rezolutia partiala sau totala a manifestarilor inflamatorii.

• Unele anomalii persista in ciuda inactivarii bolii ca urmare a leziunilor permanente induse de boala sau de tratament

• EX: daca dispar semnele si simptomele de activitate a bolii, sedimentul urinar devine inactiv, pacientul este considerat in remisiune chiar daca se observa o usoara agravare a insuficientei renale.

• Daca dupa 2-3 luni de tratament imunosupresor la pacienti care au de la inceput IRC- dializo-necesitanta nu se obtine o ameliorare a functiei renale, sau dezvolta pe parcurs o IRC dn, se renunta la tratamentul imunosupresor.

• Prezenta de >50% leziuni sclerotice face tratamentul imunosupresor inutil• Recuperarea functiei renale poate fi foarte lenta – 5 ani

Cresterea ANCA poate prezice o reactivare a bolii?

NU:

• la 30% din pacienti evolutia bolii nu este paralela cu evolutia ANCA

• Nu este justificata terapia citotoxica agresiva la toti pacientii cu cresteri ale titrului ANCA.

ANCA persistent negativ demonstreaza remisiunea bolii?

NU INTOTDEAUNA:

• Unii pacienti pot avea ANCA negativ permanent sau chiar in momentul recaderii

• Daca pacientul a avut ANCA + pe perioada de activitate a bolii, o negativare a ANCA poate insemna remisie.

TRATAMENT Monitorizarea tratamentului

Tratamentul cu CF:• monitorizarea HLG- leucocitelor care nu trebuie sa

scada sub 3000/mm3 , a neutrofilelor care nu trebuie sa scada sub 1500/mm3

TRATAMENTprofilaxia complicatiilor tratamentului

Pt CF:• Profilaxia infectiilor cu Pn Carinii (trimetoprim-sulfametoxazol)

• Profilaxia amenoreei – cu leuprolide- agonist al hormonului de eliberare al gonadotropinei

• Cancer vezical (hidratare, Mesna)

Pt CS: • Profilaxia infectiilor fungice (nystatin)

• Profilaxia gastritei (blocanti H2 sau de pompa de protoni)

• Profilaxia osteoporozei (calciu,vitamina D, bifosfonati)

Evolutie sub tratament

• 25% din pacienti ajung la IRC severa• When there is active rather than sclerotic disease but irreversible

renal failure is suspected, immunosuppression can be tried for 3 months. If there is no response, improvement in renal function is unlikely and immunosuppressive treatment is continued only for extrarenal disease.

• It should be borne in mind that there is a tendency to overtreat : risk of mortality = 11% in the first year; 59% of these were due to treatment-related adverse events.