actualizarea ghidului antiemetic

Actualizarea ghidurilor ESMO/MASCC de prevenţie a senzației de greață şi a vărsăturilor induse de chimioterapie şi radioterapie:

rezultatele conferinţei de stabilire a consensului de la Perugia F. Roila1, J. Herrstedt2, M. Aapro3, R. J. Gralla4, L. H. Einhorn5, E. Ballatori6, E. Bria7, R.

A. Clark-Snow8, B. T. Espersen9, P. Feyer10, S. M. Grunberg11, P. J. Hesketh12, K. Jordan13, M. G. Kris14, E. Maranzano15, A. Molassiotis16, G. Morrow17, I. Olver18, B. L. Rapoport19, C.

Rittenberg20, M. Saito21, M. Tonato22 şi D. Warr23

Din partea Grupului de lucru pentru ghidurile ESMO/MASCC*1Department of Medical Oncology, S. Maria University Hospital, Terni, Italia; 2Odense University Hospital, Odense, Danemarca; 3Institut

Multidisciplinaire d’Oncologie, Genolier, Elveţia; 4North Shore, LIJ Health System, Hofstra University School of Medicine, Lake Success, SUA; 5Walther Cancer Institute, Indianapolis, SUA; 6Medical Statistician, Spinetoli, Italia 7Regina Elena National Cancer Institute, Roma, Italia; 8Lawrence Memorial

Hospital, Lawrence, SUA; 9Aarhus University Hospital, Aarhus, Danemarca; 10Clinic of Radiotherapy, Vivantes Clinics, Berlin-Neukoelln, Berlin, Germania; 11University of Vermont, Burlington, SUA; 12Lahey Clinic, Burlington, SUA; 13University of Halle, Halle, Germania; 14Memorial Sloan-

Kettering Cancer Center, New York, SUA; 15Radiation Oncology Centre, S. Maria Hospital, Terni, Italia; 16School of Nursing, University of Manchester, Coupland, Manchester, Marea Britanie; 17University of Rochester Cancer Center, Rochester, SUA; 18Cancer Council Australia, Sidney, Australia; 19Medical Oncology Centre of Rosebank, Johannesburg, Africa de Sud; 20Rittenberg Oncology Consulting, Metairie, SUA; 21Juntendo University

Hospital, Tokyo, Japonia; 22Umbria Regional Cancer Network Perugia, Italia; 23Princess Margaret Hospital, University of Toronto, Canada

Introducere În pofida progreselor semnificative realizate în ultimii

20 de ani, vărsăturile, dar mai ales senzața de greaţă,

continuă să fie cele mai deranjante reacţii adverse ale chimioterapiei antineoplazice. La sfârşitul anilor 1990, mai multe organizaţii profesionale au publicat recomandări pentru profilaxia antiemetică optimă la pacienţii trataţi prin radio- şi chimioterapie.

Ulterior, datorită apariţiei unor noi rezultate şi a unor agenţi antiemetici noi după formularea primelor recomandări din 1997, reprezentanţii mai multor societăţi de oncologie s-au întrunit la Perugia, Italia, în anul 2004 şi au actualizat ghidurile de terapie antiemetică. În 20-21 iunie 2009, Societatea Europeană de Oncologie Medicală (ESMO, European Society of Medical Oncology) şi Asociaţia Multinaţională de Terapie Suportivă în Cancer (MASCC, Multinational Association of Supportive Care in Cancer) au organizat la Perugia a treia Conferinţă de stabilire a Consensului în privinţa antiemeticelor. Rezultatele acestei Conferinţe sunt raportate în această lucrare.

Metodologia acestui proces de redactare a ghidului s-a bazat pe recenzia publicaţiilor ştiinţifice incluse în MEDLINE (National Library of Medicine, Bethesda, MD, SUA) până la 1 iunie 2009 şi a publicaţiilor din alte baze de date, iar nivelul de evidenţă a fost evaluat de către o comisie de experţi alcătuită din 23 de specialişti în medicină clinică, oncologie medicală, radioterapie oncologică, chirurgie oncologică, îngrijiri medicale oncologice, statistică, farmacie, farmacologie, politici medicale şi procese decizionale. Experţii participanţi provin din 10 ţări

© F. Roila 2010. Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology.Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, vă rugăm să trimiteţi email la: [email protected] of Radiotheraphy & Medical Oncology, On-Line supplement Nr 1, 2014.Acest articol este o traducere a articolului Guideline update for MASCC and ESMO in the prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced nausea and vomiting: results of the Perugia consensus conference. Publicat în Annals of Oncology 21 (Supplement 5): v232–v243, 2010. doi:10.1093/annonc/mdq194

*Adresă de corespondenţă: Grupul de Lucru ESMO pentru întocmirea ghidurilor terapeutice, Sediul Central ESMO, Via L. Taddei 4, CH-6962 Viganello-Lugano, Elveţia; E-mail: [email protected] de Grupul de Lucru ESMO pentru întocmirea ghidurilor terapeutice: aprilie 2002, ultima actualizare februarie 2010. Această publicaţie înlocuieşte versiunea publicată anterior–Ann Oncol 2009; 20 (Suppl 4): iv156–iv158. Conflict de interese: Dr Roila a raportat calitatea de membru în consiliul consultativ pentru Helsinn SA, că a participat în ultimii ani la cercetări sponsorizate de GSK, Merck Sharp & Dhome şi Helsinn şi că a susținut conferințe în numele GSK, Merck Sharp & Dhome and Helsinn la simpozioane satelite; Dr Herrstedt a raportat calitatea de membru în biroul purtătorilor de cuvânt pentru Merck; Dr Aapro a raportat calitatea de consultant pentru Helsinn, Merck, Novartis, Roche şi Sanofi-Aventis; Dr Gralla nu a raportat conflicte de interese; Dr Einhorn a raportat că deţine acţiuni la GlaxoSmithKline; Dr Ballatori a raportat lipsa conflictelor de interese; Dr Bria a raportat lipsa conflictelor de interese; Dr Clark-Snow a raportat lipsa conflictelor de interese; Dr Espersen a raportat lipsa conflictelor de interese; Dr Feyer a raportat lipsa conflictelor de interese; DrGrunberg a raportat calitatea de consultant pentru Helsinn, Merck, GlaxoSmithKline, SNBL şi Prostrakan; deţine acţiuni la Merck şi a primit onorarii în calitate de lector din partea Merck; Dr Hesketh a raportat că a primit finanţări pentru cercetare din partea Eisai şi Merck, precum şi calitatea de consultant în cadrul unor comisii consultative pentru Helsinn, Merck şi GlaxoSmithKline; Dr Jordan a raportat calitatea de membru în biroul purtătorilor de cuvânt al MSD şi Helsinn; Dr Kris a raportat calitatea de consultant pentru Merck şi GlaxoSmithKline; Dr Maranzano a raportat lipsa conflictelor de interese; Dr Molassiotis a raportat că a primit onorarii din partea Roche UK Ltd, Merck, GlaxoSmithKline, Bayer-Schering şi burse de cercetare din partea Roche UK Ltd şi Merck; Dr Morrow a raportat calitatea de purtător de cuvânt pentru EISAI; Dr Olver a raportat lipsa conflictelor de interese; Dr Rapoport a raportat calitatea de membru în comisia consultativă Merck pentru terapii antiemetice; Dr Rittenberg a raportat lipsa conflictelor de interese; Dr Saito a raportat lipsa conflictelor de interese; Dr Tonato a raportat lipsa conflictelor de interese; Dr Warr a raportat calitatea de membru în biroul purtătorilor de cuvânt şi de consultant pentru Merck.

Roila et al. 2

de pe cinci continente; astfel, considerăm că acest proces de redactare a unor ghiduri a fost cel mai reprezentativ şi a beneficiat de cele mai solide baze pe evidenţe medicale dintre toate procesele desfăşurate până în prezent.

Comisia a fost alcătuită din 10 comitete care s-au ocupat de principalele subiecte din domeniu (de exemplu senzația de greaţă şi vărsăturile acute sau tardive induse de chimioterapie cu înalt potenţial emetogen). Deşi au existat comitete specifice pentru prevenţia senzației de greață şi a vărsăturilor acute şi tardive induse de chimioterapia cu potenţial emetogen înalt şi moderat (HEC – highly emetogenic chemotherapy şi MEC – moderately emetogenic chemotherapy), acestea au lucrat până la urmă împreună, deoarece o parte dintre aspectele abordate nu au putut fi separate. Fiecare comitet a fost alcătuit din cinci până la şapte membri, un preşedinte şi un vicepreşedinte. În timpul conferinţei de stabilire a consensului, constatările fiecărui comitet au fost prezentate de către preşedinte în faţa întregii comisii de experţi. Ulterior, comisia a discutat rezultatele şi a stabilit nivelul de evidenţă şi nivelul de încredere în recomandare, în conformitate cu criteriile ESMO şi MASCC.

Pentru a modifica recomandările din anul 2004 sau pentru acceptarea unei recomandări noi a fost necesar un consens între cel puţin 66% dintre experţii comisiei. Ca regulă generală, comisia a considerat că modificări > 10% au fost suficiente pentru a permite actualizarea ghidului, deoarece evidenţele au susţinut această amploare a beneficiului.

Caracterul emetogen al agenţilor antineoplazici

Definirea caracterului emetogen al agenţilor chimioterapici este importantă din cel puţin două motive. În primul rând, o astfel de clasificare poate reprezenta cadrul de lucru pentru definirea ghidurilor de terapie antiemetică. În al doilea rând, poate fi utilă pentru investigatorii din studiile clinice pentru a înţelege mai bine dimensiunea efectului emetogen din cadrul unui studiu cu terapie antiemetogenă. În trecut, au fost propuse mai multe clasificări, prin care agenţii chimioterapici au fost împărţiţi în trei până la cinci niveluri emetogene. Literatura de specialitate s-a dovedit a fi o sursă foarte limitată de informaţii utile pentru dezvoltarea acestor clasificări, din cauza modalităţilor foarte imprecise, inconstante şi limitate prin care au fost înregistrate informaţiile despre greaţă şi vărsături în majoritatea studiilor clinice terapeutice. Cele mai multe studii nu au diferenţiat diversele tipuri de emeză, cum ar fi cea acută, tardivă şi anticipativă, iar un număr limitat de studii au ţinut cont de variabile importante asociate cu tratamentul sau cu pacientul, de pildă doza de chimioterapie, ritmul şi calea de administrare, sexul, vârsta şi consumul de etanol din antecedente.

Recent, principalele organizaţii care redactează recomandări despre antiemetice au acceptat o clasificare

în patru niveluri a agenţilor chimioterapici cu administrare intravenoasă (cu potenţial emetogen înalt, moderat, redus şi minim). La Conferinţa de Stabilire a Consensului din anul 2009, această clasificare a rămas neschimbată, ca și principiul de bază conform căruia schema de clasificare a caracterului emetogen trebuie să fie folosită pentru descrierea

Potenţialul emetogen (incidenţă) Agent Înalt (>90%) Cisplatină

MecloretaminăStreptozotocinăCiclofosfamidă ≥ 1500 mg/m2

CarmustinăDacarbazină

Moderat (30%-90%) Oxaliplatină Citarabină > 1 gm/m2

CarboplatinăIfosfamidăCiclofosfamidă < 1500 mg/m2

DoxorubicinăDaunorubicinăEpirubicinăIdarubicinăIrinotecan AzacitidinăBendamustinăClofarabinăAlemtuzumab

Redus (10%-30%) Paclitaxel DocetaxelMitoxantronăDoxorubicină HCL lipozomală injectabilăIxabepilonăTopotecanEtopozidăPemetrexedMetotrexat MitomicinăGemcitabinăCitarabină ≤ 1000 mg/m2

5-fluorouracilTemsirolimusBortezomibCetuximabTrastuzumabPanitumumabCatumaxumab

Minim (< 10%) BleomicinăBusulfan2-clorodeoxiadenozinăFludarabinăVinblastinăVincristinăVinorelbinăBevacizumab

Tabelul 1. Potenţialul emetogen al agenţilor antineoplazici cu administrare intravenoasă

Actualizarea ghidurilor ESMO/MASCC de prevenţie a senzației de greață şi a vărsăturilor induse de chimioterapie şi radioterapie: rezultatele conferinţei de stabilire a consensului de la Perugia 3

Potenţialul emetogen (incidenţă)

Agent

Înalt (> 90%) HexametilmelaminăProcarbazină

Moderat (30%-90%) CiclofosfamidăTemozolomidăVinorelbinăImatinib

Redus (10%-30%) CapecitabinăTegafur uracilFludarabinăEtopozidăSunitinibEverolimusLapatinibLenalidomidăTalidomidă

Minim (< 10%) ClorambucilHidroxiureeL-fenilalanina6-tioguaninăMetotrexatGefitinibErlotinibSorafenib

agenţilor individuali, deoarece varietatea posibilă a dozelor şi regimurilor combinate chiar şi cu un număr limitat de agenţi chimioterapici au putea împiedica realizarea unei clasificări utilizabile. Totuşi, a fost recunoscut faptul că regimul combinat alcătuit din agenţii cu potenţial emetogen moderat ciclofosfamidă şi doxorubicină, care stă frecvent la baza multor regimuri de tratament al cancerului de sân, pare să reprezinte o asociere cu un potenţial emetogen moderat important, care a fost folosită frecvent în studiile clinice antiemetice şi care ar putea necesita administrarea unor regimuri antiemetice mai agresive.

Pe măsură ce au fost dezvoltaţi agenţi antineoplazici noi, aceştia au fost adăugaţi la schema de clasificare a potenţialului emetogen. Aceste eforturi sunt îngreunate de înregistrarea inadecvată a fenomenelor „frecvente” de toxicitate, cum este emeza, în timpul fazei de dezvoltare a medicamentelor antineoplazice şi de utilizarea nereglementată a antiemeticelor în scop profilactic în timpul dezvoltării medicamentelor antineoplazice, chiar şi înaintea stabilirii potenţialului emetogen specific al agentului antineoplazic respectiv. Astfel, clasificarea agenţilor noi trebuie să se bazeze într-o oarecare măsură pe opinia experţilor şi pe sinteza datelor limitate existente, care permite obţinerea unui consens semnificativ dar limitează nivelul de încredere la cel permis de datele existente.

Tabelul 1 reprezintă consensul din anul 2009 privitor la clasificarea potenţialului emetogen al agenţilor neoplazici cu administrare pe cale intravenoasă utilizaţi frecvent. Din anul 2004 au fost adăugaţi numeroşi agenţi noi, iar unii agenţi au fost reclasificaţi pe baza unor date suplimentare.

Utilizarea tot mai frecventă a agenţilor cu administrare pe cale orală (atât a agenţilor citotoxici, cât şi a agenţilor biologici) a generat dificultăţi suplimentare, deoarece astfel de agenţi sunt folosiţi, de regulă, în cadrul unor regimuri zilnice prelungite, diferite de administrarea unică în bolus a agenţilor intravenoşi. În prezent se discută dacă, pentru astfel de agenţi, caracterul emetogen trebuie să fie definit pe baza potenţialului emetogen acut al unei singure doze sau pe baza potenţialului emetogen cumulat al întregului regim de administrare cronică. Această definiţie este importantă pentru că unii agenţi noi au o acţiune emetogenă importantă abia după minimum o săptămână de administrare continuă, iar evaluarea acestora după o singură zi ar subevalua problemele clinice pe care le pot genera. Din aceste motive, în general, clasificarea potenţialului emetogen al agenţilor orali s-a realizat pe baza unui ciclu complet de terapie, aşa cum este administrat în practica clinică (Tabelul 2). De asemenea, administrarea cronică pe cale orală şterge diferenţele dintre acţiunea emetică acută şi cea tardivă, astfel încât definiţiile utilizate pentru agenţii administrați pe cale orală trebuie să fie diferite de cele ale agenţilor intravenoşi.

Prevenţia senzației de greață şi a vărsăturilor acute induse de chimioterapia cu potenţial emetogen înalt

Înainte de introducerea aprepitant, regimul de elecţie pentru prevenţia senzației de greață şi a vărsăturilor acute la pacienţii trataţi cu cisplatină a fost reprezentat de o combinaţie dintre un antagonist al receptorului 5-HT3 şi dexametazonă.

Aprepitant, un antagonist potent şi selectiv al receptorului pentru neurotransmiţătorul neurokinină (NK)1, şi-a demonstrat activitatea antiemetică atunci când a fost adăugat la un antagonist al receptorului 5-HT3 plus dexametazonă în mai multe studii clinice dublu-orb de fază II.

Ulterior, două studii clinice de fază III cu design identic au comparat terapia standard cu 32 mg de ondansetron plus 20 mg de dexametazonă în ziua 1, urmate de 8 mg de dexametazonă de două ori pe zi în zilele 2-4 şi ondansetron 32 mg, cu regimul alcătuit din 12 mg de dexametazonă şi 125 mg de aprepitant în ziua 1, urmate de 8 mg de dexametazonă zilnic în zilele 2-4 şi 80 mg de aprepitant în zilele 2 şi 3. Un al treilea studiu a utilizat acelaşi design, dar ondansetronul a fost continuat pe braţul de control în zilele 2-4, fiind administrat pe cale orală în doză de 8 mg de două ori pe zi. Doza de dexametazonă a fost redusă pe braţele în care s-a administrat aprepitant, deoarece un studiu de

Tabelul 2. Potenţialul emetogen al agenţilor antineoplazici administrați pe cale oralăa

aRiscul emetogen al agenţilor administrați pe cale orală stă sub semnul unor incertitudini considerabile.

Roila et al. 4

farmacocinetică a demonstrat că aprepitant a crescut concentraţiile plasmatice de dexametazonă, determinând o dublare a ASC. Teoretic, expunerea diferenţiată la dexametazonă ar putea perturba interpretarea eficacităţii aprepitant; de aceea, pe braţele unde s-a administrat aprepitant, s-a implementat o reducere de 40%-50% a dozelor orale de dexametazonă.

Obiectivul primar al studiilor a fost reprezentat de răspunsul complet (absenţa emezei, fără utilizarea antiemeticelor de salvare) în perioada de studiu de 5 zile. În toate cele trei studii, răspunsul complet a fost semnificativ superior pentru aprepitant (73% faţă de 52%, P <0,001; 63% faţă de 43%, p < 0,001; 72% faţă de 61%, p < 0,003).

Casopitant, un nou antagonist al receptorului NK1, a fost evaluat într-un studiu de fază II, dublu orb, de stabilire a intervalului de dozaj, efectuat asupra a 493 de pacienţi trataţi cu chimioterapie pe bază de cisplatină. Adăugarea casopitant la ondansetron plus dexametazonă în doze de 50, 100 şi 150 mg administrate oral în zilele 1-3, a redus semnificativ emeza în zilele 1-5 (răspunsuri complete la 76%, 86% şi, respectiv, 77% dintre pacienţi, faţă de 60% în cazul utilizării exclusive a ondansetronului plus dexametazonă). În acest studiu, s-au obţinut răspunsuri complete la 75% dintre subiecţii dintr-un grup de control unde s-au administrat 150 mg de casopitant pe cale orală numai în ziua 1.

Un studiu ulterior de fază III (n=810) care a inclus pacienţi trataţi cu chimioterapie pe bază de cisplatină a comparat adăugarea unei singure doze orale de 150 mg de casopitant la ondansetron plus dexametazonă şi adăugarea casopitant administrat intravenos (iv) în doză de 90 mg în ziua 1 şi apoi administrat pe cale orală, câte 50 mg în

zilele 2 şi 3, cu un braţ de control unde s-au administrat ondansetron plus dexametazonă plus placebo. Răspunsul complet în zilele 1-5 a fost semnificativ superior în cazul adăugării casopitant (86% şi 80% faţă de 66%, P <0,0001 şi respectiv P < 0,0004).

După finalizarea Conferinţei de obţinere a Consensului, GlaxoSmithKline a decis să întrerupă procesul de aprobare a punerii pe piaţă a casopitant. În consecinţă, casopitant nu poate fi recomandat de către comisia de consens, dar rezultatele studiilor cu casopitant au contribuit la concluziile exprimate referitor la clasa medicamentoasă a anatagoniştilor receptorilor NK1.

De aceea, pentru a preveni greaţa şi vărsăturile acute de după chimioterapia cu agenţi cu risc emetic înalt, se recomandă administrarea înaintea chimioterapiei a unui regim alcătuit din trei medicamente, care include doze unice de antagonist al receptorului 5-HT3, dexametazonă şi aprepitant [Înalt, înalt] [I, A].

Principiile de utilizare a antagoniştilor receptorilor 5-HT3 pentru prevenţia senzației de greață şi a vărsăturilor acute induse de chimioterapia cu risc emetogen înalt sunt următoarele: (i) se va utiliza cea mai mică doză testată cu eficacitate integrală; (ii) nu există niciun regim mai bun decât o singură administrare înainte de iniţierea chimioterapiei; (iii) efectele adverse ale acestor agenţi sunt comparabile; (iv) formele intravenoase şi cele orale sunt la fel de eficace şi de sigure; (v) se administrează împreună cu dexametazonă şi un antagonist al receptorului NK1 începând înainte de iniţierea chimioterapiei [Moderat, înalt] [I, A].

În general, toţi specialiştii sunt de acord că nu există diferenţe între antagoniştii receptorului 5-HT3, dolasetron, granisetron, ondansetron, tropisetron, din perspectiva

AntiemeticeO doză zilnică unică

administrată înaintea chimioterapiei

MASCC ESMO

Antagonişti ai receptorilor 5-HT3 Nivel de consens Nivel de încredere Nivel de evidenţă Gradul recomandării

Ondansetron Oral: 24 mg Moderat Înalt I A

IV: 8 mg sau 0,15 mg/kg Înalt Înalt I A

Granisetron Oral: 2 mg Înalt Înalt I A


Tropisetron Oral sau IV: 5 mg Înalt Moderat I A

Dolasetron Oral: 100 mg Înalt Moderat I A


Palonosetron IV: 0,25 mg Înalt Moderat II A

Oral: 0,50 mg Înalt Moderat II A

Dexametazonă Oral sau IV: 12 mga Înalt Înalt I A

Aprepitant Oral: 125 mg Înalt Înalt I A

Fosaprepitant IV: 115 mg Înalt Moderat II A

Tabelul 3. Agenţi antiemetici pentru profilaxia efectului emetic acut indus de HEC la adulţi

a20 mg dacă aprepitant nu este disponibil. Dacă dexametazona nu este disponibilă, date limitate sugerează că prednisolon sau metilprednisolon o pot înlocui, în doze de aproximativ 7 şi, respectiv, 5 ori mai mari.


eficacităţii. Recent, două studii au comparat palonosetron cu ondansetron şi granisetron, folosite pentru prevenţia senzației de greață şi a vărsăturilor acute induse de cisplatină. În primul studiu, două doze diferite (0,25 şi 0,75 mg iv) de palonosetron au fost comparate cu 32 mg de ondansetron, administrate iv. Numai 67% dintre pacienţi au primit şi dexametazonă, în conformitate cu recomandările tuturor grupurilor implicate în redactarea ghidurilor consensuale. Răspunsul complet nu a fost semnificativ diferit în cele trei braţe de tratament. Al doilea studiu, un studiu dublu orb care a inclus 1114 pacienţi, a comparat palonosetron 0,75 mg iv cu granisetron 40 μg/kg iv, ambele în asociere cu dexametazonă 16 mg iv urmate de 8 mg iv (pacienţi trataţi cu cisplatină) sau 4 mg pe cale orală (pacienţi trataţi cu antracicline + ciclofosfamidă) în zilele 2-3. Răspunsul complet a fost similar în primele 24 de ore (75,3% faţă de, respectiv, 73,3%), dar semnificativ superior pentru palonosetron în zilele 2-5 (56,8% faţă de 44,5%) şi în zilele 1-5 (51,5% faţă de 40,4%). Deşi ambele studii au avut câteva neajunsuri (în ultimul studiu au fost amestecaţi pacienţii trataţi cu cisplatină cu cei care nu au primit cisplatină, dozele de dexametazonă au fost diferite de cele utilizate în general pentru profilaxia emezei acute şi tardive), rezultatele similare observate în primele 24 de ore ne permit să concluzionăm că palonosetron a indus o protecţie mai importantă faţă de efectul emetic tardiv decât o doză unică de granisetron administrată înaintea chimioterapiei. Aceste studii nu au încercat să stabilească

dacă palonosetron este superior faţă de alţi antagonişti ai receptorilor 5-HT3, atunci când se utilizează şi un antagonist al receptorului NK1 conform recomandărilor din ghidurile clinice. De aceea, s-a concluzionat că sunt necesare mai multe studii pentru a se stabili dacă palonosetron trebuie să reprezinte antagonistul receptorului 5-HT3 recomandat de elecţie pentru prevenţia fenomenelor acute de greaţă şi vărsături induse de cisplatină. Aceste studii trebuie să includă un antagonist al receptorului NK1.

În Tabelul 3 sunt prezentate dozele, regimurile şi căile de administrare sugerate pentru antagoniştii receptorului 5-HT3, atunci când sunt utilizaţi pentru profilaxia senzației de greață şi a vărsăturilor acute induse de HEC. Trebuie remarcat că o meta-analiză recentă care a evaluat date din opt studii clinice a concluzionat că nu există diferenţe între eficacitatea dozelor de 0,25 şi 0,75 mg de palonosetron.

În privinţa dozei de dexametazonă, Grupul Italian pentru Cercetarea Antiemeticelor a publicat rezultatele unui studiu de identificare a dozei care a evaluat doze cuprinse între 4 mg şi 20 mg, întotdeauna asociate cu un antagonist al receptorului 5-HT3, la pacienţi trataţi cu cisplatină. A fost recomandată administrarea unei singure doze de 20 mg înaintea chimioterapiei, pe baza observaţiilor conform cărora doza de 20 mg are cea mai înaltă eficacitate numerică şi nu au existat diferenţe între dozele administrate din perspectiva reacţiilor adverse. După cum am precizat anterior, atunci când se administrează în combinaţie cu aprepitant, doza de dexametazonă trebuie să fie redusă la 12 mg.

Antiemetic O doză zilnică unică administrată înaintea chimioterapiei

MASCC ESMO

Nivel de consens Nivel de încredere Nivel de evidenţă Gradul recomandării

Antagonişti ai receptorului 5-HT3

Ondansetron Oral 16 mg (8 mg de două ori pe zi) Înalt Înalt I A

IV 8 mg sau 0,15 mg/kg Înalt Moderat III B

Granisetron Oral 2 mg Înalt Înalt I A

IV 1 mg sau 0,01 mg/kg Înalt Înalt I A

Tropisetron Oral 5 mg Înalt Redus III B

IV 5 mg Înalt Moderat III B

Dolasetron Oral 100 mg Înalt Moderat II A

IV 100 mg sau 1,8 mg/kg Înalt Moderat II A

Palonosetron IV: 0,25 mg Înalt Înalt I A

Oral: 0,5 mg Înalt Moderat II A

Dexametazonă Oral sau IV: 8 mga Înalt Moderat II A

Aprepitant Oral: 125 mg Înalt Moderat II A

Fosaprepitant 115 mg IV Înalt Moderat II A

Tabelul 4. Agenţi antiemetici pentru profilaxia efectului emetic acut indus de MEC la adulţi

Dacă dexametazona nu este disponibilă, date limitate sugerează că prednisolon sau metilprednisolon o pot înlocui, în doze de aproximativ 7 şi, respectiv, 5 ori mai mari.

Roila et al. 6

În privinţa aprepitant, administrat pentru profilaxia efectului emetic acut indus de chimioterapia cu cisplatină, un studiu clinic randomizat a evaluat dozele orale cuprinse între 40 şi 375 mg, administrate înaintea chimioterapiei, şi a concluzionat că o singură doză de 125 mg administrată pe cale orală a avut „cel mai favorabil raport risc:beneficiu”. Această doză de 125 mg a fost utilizată în studiile comparative randomizate de fază III cu aprepitant.

Recent, a fost aprobat fosaprepitant (un prodrog fosforilat şi hidrosolubil al aprepitant). Administrat pe cale intravenoasă, acesta este transformat în aprepitant în 30 de minute. S-a demonstrat că o doză de 115 mg de fosaprepitant este bioechivalentă în privinţa ASC cu 125 mg de aprepitant şi poate fi utilizată ca alternativă parenterală la terapia cu aprepitant administrată pe cale orală în ziua 1 în cadrul unui regim oral de 3 zile cu aprepitant.

La data conferinţei de stabilire a consensului (iunie 2009), nu existau studii clinice care să fi comparat eficacitatea fosaprepitant administrat intravenos cu eficacitatea aprepitant pe cale orală. O actualizare a recomandărilor ESMO/MASCC pentru profilaxia senzației de greață şi a vărsăturilor induse de chimioterapie este prezentată în Tabelul 5.

Prevenţia senzației de greață şi a vărsăturilor tardive induse de chimioterapia cu risc emetogen înalt

Greaţa şi vărsăturile care se dezvoltă la mai mult de 24 de ore de la administrarea chimioterapiei sunt denumite în mod arbitrar „tardive”. Au fost identificaţi mai mulţi factori cu rol predictiv pentru apariţia senzației de greață şi a vărsăturilor tardive. Cel mai important astfel de factor este prezenţa sau absenţa senzației de greață şi a vărsăturilor acute. Numărul pacienţilor care vor suferi efecte emetice tardive după administrarea cisplatinei este de două ori mai mare în grupul celor care au suferit fenomene emetice în primele 24 de ore de la administrarea cisplatinei, comparativ cu cei care nu au prezentat fenomene acute. Alţi factori cu semnificaţie prognostică sunt reprezentaţi de utilizarea protecţiei împotriva senzației de greață şi a vărsăturilor în timpul ciclurilor anterioare de chimioterapie, doza de cisplatină, sexul şi vârsta pacientului.

Toţi pacienţii trataţi cu cisplatină trebuie să primească antiemetice pentru prevenţia senzației de greață şi a vărsăturilor tardive.

Eficacitatea aprepitant împotriva fenomenelor emetice tardive a fost evaluată în cele trei studii clinice dublu-

Nivel de risc Chimioterapie Ghiduri de terapie antiemetică MASCC Nivelul de încredere ştiinţifică/Nivel de consens

ESMO Nivel de evidenţă/ Grad de recomandare

Înalt (> 90%) Cisplatină şi alte HEC (vezi Tabelele 1 şi 2)

Ziua 1: antagonist de receptor 5-HT3 + DEX+(fos)aprepitant

Înalt/ înalt I/A

Zilele 2-3: DEX+ aprepitant Înalt/ moderat II/A

Ziua 4: DEX Înalt/ moderatModerat (30%-90%) AC Ziua 1: antagonist de receptor

5-HT3 + DEX+(fos)aprepitanta

Înalt/ înalt I/A

Zilele 2-3: aprepitant Moderat/ moderat II/B

MEC fără AC (vezi Tabelele 1 şi 2)

Ziua 1: Palonosetron + DEX Moderat/ moderat II/B

Zilele 2-3: DEX în zilele 2-3 Moderat/ moderat II/B

Redus (10%-30%) Vezi Tabelele 1 şi 2 Ziua 1: DEX sau antagonist de receptor 5-HT3 sau antagonist de receptori dopaminergici

Nu este posibil un grad de încredere/ moderat

III, IV/D

Zilele 2-3: fără profilaxie de rutină

Minim (< 10%) Vezi Tabelele 1 şi 2 Ziua 1: fără profilaxie de rutină Nu este posibil un grad de încredere/ înalt V/D

Zilele 2-3: fără profilaxie de rutină

Tabelul 5. Fenomenele emetice induse de chimioterapie: niveluri de risc şi noile ghiduri MASCC şi ESMO

DEX, dexametazonă; AC, combinaţie între o antraciclină (doxorubicină sau epirubicină) şi ciclofosfamidă.a(fos)aprepitant: forma orală sau cea IV a antagonistului de receptor NK1Pentru dozele din Ziua 1, consultaţi Tabelele 3 şi 4. Doza de aprepitant din zilele 2 şi 3 este de 80 mg. Durata şi doza optimă de dexametazonă pentru faza tardivă nu au fost definite.Dacă nu este disponibil un antagonist de receptor NK1 pentru chimioterapia AC, antagonistul preferat de receptor 5-HT3 este palonosetron.


orb discutate anterior. În faza tardivă (zilele 2-5), ratele de răspuns complet de pe braţul unde s-a administrat aprepitant şi de pe brațele cu tratament standard au fost de 75%, 68% şi 74% faţă de 56%, 47% şi, respectiv, 63% în cele trei studii. Din cauza diferenţelor dintre regimurile antiemetice utilizate pentru profilaxia fenomenelor acute, se pune întrebarea dacă prelungirea efectului ratelor de control diferite din timpul zilei 1 ar fi putut reprezenta un element important al eficacităţii ameliorate din timpul fazei tardive observate pe braţele studiului unde s-a administrat aprepitant. O analiză ulterioară a bazei de date combinate cu rezultate provenite din două dintre aceste studii de fază III a sugerat că aprepitant a oferit protecţie împotriva vărsăturilor tardive indiferent de răspunsul din faza acută. Din rândul pacienţilor cu vărsături în faza acută, procentul pacienţilor cu vărsături tardive a fost de 85% şi 68% în braţul de control şi, respectiv, în cel cu aprepitant. În cazul pacienţilor fără vărsături în faza acută, procentul celor cu vărsături tardive a fost de 33% în braţul de control şi de 17% în braţul tratat cu aprepitant.

Studii clinice recente efectuate cu casopitant au ridicat unele întrebări referitoare la eficacitatea antagoniştilor receptorului NK1 administraţi în zilele 2-3 după chimioterapia cu cisplatină. Un studiu clinic de fază II şi unul de fază III au demonstrat o eficacitate similară pentru casopitant indiferent dacă a fost administrat numai în ziua 1 sau în trei zile consecutive.

De aceea, comisia a recomandat utilizarea unei profilaxii optime a fenomenelor emetice acute, datorită dependenţei dintre emeza şi greaţa tardivă şi rezultatele controlului acut al emezei. La pacienţii care primesc cisplatină şi care sunt trataţi cu o combinaţie între aprepitant, un antagonist al receptorilor 5-HT3 şi dexametazonă pentru prevenţia vărsăturilor şi a senzației de greață acute, se sugerează că asocierea dintre aprepitant şi dexametazonă previne greaţa şi vărsăturile tardive, pe baza superiorităţii acestui regim faţă de dexametazona în monoterapie [Înalt, moderat] [II, A].

Până în prezent, nu s-au efectuat studii clinice care să compare acest regim administrat pentru emeza tardivă cu tratamentele standard din trecut (dexametazonă asociată cu metoclopramid sau cu un antagonist de receptor 5-HT3).

După ce au analizat rezultatele studiilor clinice randomizate care au comparat un antagonist de receptor 5-HT3 plus dexametazonă cu dexametazona în monoterapie pentru prevenţia efectelor emetice tardive induse de terapia cu cisplatină, mai mulţi membri ai comisiei nu au considerat necesară iniţierea unui studiu care să compare în mod formal terapia standard din trecut, reprezentată de dexametazonă plus un antagonist de receptor 5-HT3 cu asocierea dintre dexametazonă şi aprepitant. Persistă îndoieli referitoare la necesitatea comparaţiei dintre metoclopramid plus dexametazonă şi aprepitant plus dexametazonă. Eficacitatea relativă a acestor două combinaţii în faza tardivă poate fi evaluată numai în cadrul unui studiu clinic în care toţi

pacienţii vor primi aceeaşi profilaxie antiemetică pentru efectele emetice din faza acută.

Nu au fost publicate studii care să evalueze doza optimă de dexametazonă pentru prevenţia senzației de greață şi a vărsăturilor tardive induse de cisplatină. Se recomandă administrarea aprepitant într-o singură doză orală de 80 mg în zilele 2 şi 3 după administrarea cisplatinei.

Prevenţia senzației de greață şi a vărsăturilor acute induse de chimioterapia cu potenţial emetogen moderat

La Conferinţa de Consens referitoare la terapia antiemetică de la Perugia din anul 2004, recomandarea de consens pentru pacienţii trataţi cu MEC a fost utilizarea unei combinaţii cu un antagonist de receptor 5-HT3 plus dexametazonă, în calitate de tratament profilactic antiemetic standard. Singura excepţie a fost reprezentată de chimioterapia pe bază de ciclofosfamidă plus o antraciclină (AC), pentru care s-a recomandat adăugarea aprepitant pe baza unui studiu care a inclus 866 de paciente cu cancer de sân. Studii ulterioare, ale căror rezultate au fost raportate după anul 2004, oferă mai multe informaţii despre rolul palonosetron şi al antagoniştilor de receptor NK1 în aceste circumstanţe.

În studii mai vechi au fost comparate două doze diferite (0,25 şi 0,75 mg IV) de palonosetron, în două studii clinice dublu-orb, cu ondansetron şi dolasetron. În aceste studii, ambele doze de palonosetron (0,25 mg şi 0,75 mg) şi-au demonstrat non-inferioritatea faţă de ondansetron şi, respectiv, dolasetron. Doza de palonosetron de 0,25 mg a fost superioară faţă de ondansetron şi dolasetron în privinţa mai multor parametri secundari, dar antagoniştii de receptori 5-HT3 nu au fost administraţi în conformitate cu recomandările ghidurilor (nu s-a administrat dexametazonă pentru profilaxia fenomenelor emetice acute şi nu s-a administrat profilaxie pentru fenomenele emetice tardive). Un studiu dublu orb mai recent, descris anterior, care a inclus 1114 de pacienţi trataţi cu cisplatină sau cu o combinaţie între o antraciclină şi ciclofosfamidă, a comparat doze unice de palonosetron cu granisetron, ambii agenți fiind administraţi în combinaţie cu dexametazonă în zilele 1-3. Răspunsul complet a fost similar în primele 24 de ore, dar a fost semnificativ superior pentru palonosetron în zilele 2-5 şi în zilele 1-5.

În privinţa antagoniştilor receptorilor NK1, au fost raportate rezultatele mai multor studii de la conferinţa de la Perugia din anul 2004, relevante pentru pacienţii trataţi cu MEC. Un studiu care a evaluat adăugarea aprepitant la un antagonist de receptor 5-HT3 şi dexametazonă la paciente cu cancer de sân tratate cu AC nu a reuşit să demonstreze avantaje pentru antagonistul receptorilor NK1. Totuşi, acest studiu nu a avut puterea statistică corespunzătoare din cauza dimensiunii reduse a lotului.

Roila et al. 8

Un studiu clinic recent, de mari dimensiuni, de fază III, randomizat şi dublu orb, stratificat în funcţie de sex, care a inclus 848 de pacienţi trataţi cu o gamă largă de regimuri MEC (AC sau non-AC) pentru diverse tipuri tumorale, a demonstrat superioritatea unui regim triplu care a inclus aprepitant faţă de un regim de control reprezentat de ondansetron şi dexametazonă. Obiectivul primar al eficacității a fost reprezentat de procentul pacienţilor care nu au raportat vărsături în primele 5 zile (0-120 de ore) de la iniţierea chimioterapiei. Un număr semnificativ mai mare de pacienţi din grupul tratat cu aprepitant a raportat lipsa vărsăturilor comparativ cu grupul de control: 72,6% faţă de 62,1%. De asemenea, un număr semnificativ mai mare de pacienţi din grupul tratat cu aprepitant au raportat lipsa vărsăturilor în fazele acută şi tardivă comparativ cu grupul de control (92% faţă de 83,7% şi, respectiv, 77,9% faţă de 66,8%). Cel mai important obiectiv secundar a fost reprezentat de răspunsul complet general (lipsa episoadelor emetice şi lipsa administrării terapiei de salvare) în primele 5 zile de la iniţierea chimioterapiei. Un număr semnificativ mai mare de pacienţi din grupul tratat cu aprepitant au raportat răspunsuri complete, faţă de pacienţii din grupul de control (68,7% faţă de 56,3%). În plus, un număr semnificativ mai mare de pacienţi din grupul tratat cu aprepitant au raportat răspunsuri complete comparativ cu grupul de control atât în faza acută, cât şi în cea tardivă (89,2% faţă de 80,3% şi, respectiv, 70,8% faţă de 60,9%). Nu au fost identificate diferenţe semnificative între incidenţele reacţiilor adverse. Acest studiu confirmă şi întăreşte rezultatele primului studiu de fază III care a inclus paciente tratate cu MEC (chimioterapie AC) pentru cancer de sân. O analiză post hoc a demonstrat superioritatea adăugării aprepitant atât pentru populaţiile tratate cu AC, cât şi pentru cele tratate cu alte regimuri MEC. Dat fiind caracterul heterogen al chimioterapiei MEC administrate la pacienţii netrataţi cu AC şi utilizarea analizei post hoc, acest studiu nu este considerat suficient de convingător pentru a permite recomandarea utilizării standard a aprepitant în timpul primului ciclu de chimioterapie non-AC.

Recent, casopitant a fost evaluat într-un studiu de fază II, dublu orb, de stabilire a intervalului de dozaj, care a inclus 719 de pacienţi trataţi cu MEC. Adăugarea casopitant la ondansetron plus dexametazonă în doze de 50, 100 şi 150 mg administrate pe cale orală în zilele 1-3, a redus semnificativ fenomenele emetice în zilele 1-5 (răspunsuri complete la 81%, 79% şi respectiv 85% dintre pacienţi, faţă de 70% pentru ondansetron plus dexametazonă). În acest studiu, a existat un braţ exploratoriu, unde s-au administrat 150 mg de casopitant numai în ziua 1 şi unde s-au obţinut răspunsuri complete la 80% dintre pacienţi.

Un studiu ulterior de fază III a inclus 1933 de paciente cu cancer de sân tratate cu chimioterapie AC. Toate pacientele au primit 8 mg de dexametazonă pe cale IV în ziua 1 şi ondansetron pe cale orală în doză de 8 mg de

două ori pe zi în zilele 1-3. Pacientele au fost randomizate într-un grup de control (placebo), un grup cu o doză unică orală de casopitant (150 mg pe cale orală în ziua 1), un grup tratat cu casopitant pe cale orală timp de 3 zile (150 mg po în ziua 1 + 50 mg po în zilele 2-3) sau un grup tratat cu casopitant iv/oral timp de 3 zile (90 mg iv în ziua 1 + 50 mg po în zilele 2-3). Obiectivul primar a fost reprezentat de procentul pacienţilor care au obţinut răspunsuri complete în primele 120 de ore după iniţierea chimioterapiei. Un procent semnificativ mai mare de pacienţi din grupul tratat cu o doză unică de casopitant pe cale orală, din grupul tratat cu casopitant pe cale orală timp de 3 zile şi din grupul tratat cu casopitant iv/pe cale orală timp de 3 zile au obţinut răspunsuri complete (73%, 73% şi respectiv 74%, faţă de 59%). În primele 24 de ore nu au existat diferenţe în privința numărului pacienţilor cu răspuns complet. Studiul nu a demonstrat reducerea proporției pacienților care au prezentat greață în grupul de tratament cu casopitant.

În concluzie, se recomandă utilizarea unei combinaţii alcătuite din palonosetron plus dexametazonă în calitate de profilaxie standard pentru prevenţia senzației de greață şi a vărsăturilor acute induse de MEC non-AC [moderat, moderat] [II, B]. Femeile care primesc o combinaţie între o antraciclină şi ciclofosfamidă reprezintă o categorie cu risc extrem de crescut de apariţie a senzației de greață şi a vărsăturilor. Pentru a preveni apariția acestor fenomene acute la aceste paciente, se recomandă un regim alcătuit din trei medicamente, care include doze unice de antagonist de receptor 5-HT3, dexametazonă şi aprepitant, administrate înaintea chimioterapiei [înalt, înalt] [I, A]. Dacă aprepitant nu este disponibil, se recomandă ca femeile tratate cu o combinaţie între o anatraciclină şi ciclofosfamidă să primească palonosetron şi dexametazonă [moderat, moderat] [II, B].

Nu au fost identificate diferenţe relevante din punct de vedere clinic între tolerabilitatea antagoniştilor de receptor 5-HT3 folosiţi pentru profilaxia efectelor emetice acute induse de MEC. Mai mult, nu există diferenţe între eficacitatea administrării pe cale orală sau intravenoasă a unui antagonist de receptor 5-HT3. Doza optimă şi regimul de administrare al antiemeticelor sunt prezentate în Tabelul 4.

Prevenţia senzației de greață şi a vărsăturilor tardive induse de chimioterapia cu potenţial emetogen moderat

Au fost publicate puţine studii comparative, iar în aceste studii ondansetron şi dolasetron pe cale orală sau dexametazona pe cale orală au fost superioare față de placebo sau lipsa tratamentului pentru prevenţia senzației de greață şi a vărsăturilor tardive induse de MEC. Din păcate, toate aceste studii au avut probleme metodologice.


În consecinţă, Grupul italian pentru cercetarea tratamentului antiemetic a evaluat rolul dexametazonei în monoterapie sau în combinaţie cu ondansetron în zilele 2-5 la 618 pacienţi care nu au prezentat fenomene emetice şi care au raportat cel mult o senzație ușoară de greaţă în primele 24 de ore. Aceşti pacienţi au fost randomizaţi pentru a primi placebo, dexametazonă sau dexametazonă plus ondansetron. A fost demonstrată superioritatea semnificativă statistic a dexametazonei faţă de placebo din perspectiva procentului de pacienţi care nu au prezentat vărsături tardive sau senzație de greaţă moderată până la severă (87% faţă de 77%), în timp ce combinaţia dintre dexametazonă şi ondansetron nu a fost statistic superioară faţă de dexametazona în monoterapie (92% faţă de 87%), inducând într-o proporţie mai mare constipaţie.

În grupul pacienţilor care au suferit vărsături sau senzație de greaţă moderată până la severă în ziua 1 în pofida profilaxiei optime antiemetice, ondansetron plus dexametazonă au fost comparate cu dexametazona în monoterapie la 87 de pacienţi. Combinaţia a fost superioară numeric, dar nu a atins nivelul semnificaţiei statistice, faţă de dexametazona în monoterapie (41% faţă de 23%). Dimensiunea mică a lotului ar fi putut limita capacitatea de identificare a diferenţelor importante din punct de vedere clinic în acest subgrup de pacienţi.

Din acest motiv, comisia a recomandat ca pacienţii care primesc MEC asociată cu o incidenţă semnificativă a senzației de greață şi a vărsăturilor tardive trebuie să primească profilaxie antiemetică pentru fenomenele emetice tardive [înalt, înalt] [I, A].

La pacienţii care primesc chimioterapie cu risc moderat de emeză care nu include o combinaţie de antracicline şi ciclofosfamidă şi pentru care este recomandat palonosetron, tratamentul preferat pentru prevenţia senzației de greață şi a vărsăturilor tardive constă în dexametazonă administrată mai multe zile pe cale orală [moderat, moderat] [II, B].

După publicarea studiului Warr, aprepitant a fost considerat superior faţă de un antagonist de receptor 5-HT3 pentru prevenţia fenomenelor emetice tardive induse de MEC la pacientele cu cancer de sân tratate cu o combinaţie dintre antracicline şi ciclofosfamidă şi cu o combinaţie de aprepitant, antagonist 5-HT3 şi dexametazonă pentru prevenţia senzației de greață şi a văsăturilor acute. De aceea, comisia a actualizat recomandarea pentru a preciza că este necesară utilizarea aprepitant la aceste paciente pentru prevenţia greţii şi vărsăturilor tardive [moderat, moderat] [II, B] (Tabelul 5). Trebuie subliniat faptul că nu se cunoaşte dacă dexametazona este la fel de eficace ca aprepitant sau dacă asocierea dintre aprepitant şi dexametazonă ar putea oferi rezultate mai bune.

Durata şi dozele optime ale tratamentului cu dexametazonă nu au fost definite. Aprepitant este utilizat în doze de 80 mg pe cale orală în zilele 2 şi 3 (Tabelul 4).

Prevenţia senzației de greață şi a vărsăturilor induse de chimioterapia cu cisplatină în zile multiple

S-au efectuat puţine studii pentru acest tip de regim chimioterapic. S-a demonstrat că asocierea pe cale intravenoasă dintre un antagonist al receptorilor 5-HT3 şi dexametazonă asigură o protecţie completă faţă de vărsături în aproximativ 55%-83% dintre cazuri în cele 3-5 zile de administrare a cisplatinei, iar această asociere s-a dovedit a fi superioară faţă de administrarea intravenoasă a unor doze mari de metoclopramid + dexametazonă, faţă de alizapridă plus dexametazonă şi faţă de un antagonist al receptorilor 5-HT3 în monoterapie.

În cazul utilizării unei combinaţii între un antagonist al receptorilor 5-HT3 şi dexametazonă, pacienţii care primesc cisplatină în 5 zile consecutive pentru cancer testicular vor prezenta fenomene emetice reduse sau chiar nu vor prezenta greaţă şi vărsături în primele 3 zile de chimioterapie. Senzația cea mai accentuată de greață se observă în ziua 4 şi în ziua 5, precum şi în zilele 6, 7 şi 8. Nu se cunoaşte dacă acest fenomen reprezintă senzația de greaţă tardivă din zilele 1 şi 2. Strategiile pentru prevenţia senzației de greață şi a vărsăturilor tardive în cazul ciclurilor cu administrare a cisplatinei în zile multiple trebuie să fie asemănătoare cu cele folosite în cazul administrării dozelor mari de cisplatină în zile unice.

Pacienţii care primesc cisplatină în zile consecutive trebuie să primească un antagonist al receptorilor 5-HT3 plus dexametazonă pentru senzația de greaţă şi vărsăturile acute, precum şi dexametazonă pentru senzația de greaţă şi vărsăturile tardive [înalt, înalt] [II, A].

Nu au fost încă stabilite dozele optime de antagonist al receptorilor 5-HT3, precum şi cele de dexametazonă. Trebuie subliniat faptul că doza de 20 mg de dexametazonă utilizată frecvent în fiecare zi de chimioterapie este confirmată numai pentru pacienţii care primesc chimioterapie cu doze mari de cisplatină într-o singură zi (≥ 50 mg/m2). Nu se cunoaşte dacă o doză mai mică administrată în zilele 1-5 (în încercarea de reducere a evenimentelor adverse) va fi la fel de eficace ca doza de 20 mg. Nu a existat niciun studiu clinic randomizat care să compare utilizarea aprepitant plus un antagonist al receptorilor 5-HT3 plus dexametazonă cu un antagonist al receptorilor 5-HT3 plus dexametazonă. În acest context, rolul posibil al antagoniştilor de receptori NK1 în aceste situaţii rămâne neclar.

Prevenţia senzației de greață şi a vărsăturilor acute şi tardive induse de chimioterapia cu potenţial emetogen redus şi minim

Pentru pacienţii trataţi cu chimioterapie cu potenţial emetogen redus şi minim, există puţine dovezi din studii clinice care să susţină alegerea unei anumite terapii

Roila et al. 10

antiemetice sau a oricărui alt tratament. În realitate, pentru aceste subgrupuri, este dificilă identificarea pacienţilor cu risc de apariţie a senzației de greață şi a vărsăturilor.

Mai mult, nu a fost bine documentată evaluarea corectă a potenţialului de inducere a senzației de greață sau a vărsăturilor pe care îl au aceşti agenţi, deoarece nu există studii clinice prospective care să identifice corect incidenţa şi severitatea senzației de greață şi a vărsăturilor pentru fiecare medicament. S-a sugerat că medicii şi asistentele medicale, pe baza observaţiilor directe şi a monitorizării pacienţilor care raportează episoade de greaţă şi vărsături, ar putea furniza cea mai corectă metodă de evaluare a caracterului emetogen general al agenţilor chimioterapici cu potenţial emetogen redus sau minim.

Totuşi, comisia a recomandat ca pacienţii fără antecedente de greaţă şi vărsături care primesc chimioterapie cu potenţial emetic redus în cadrul unor regimuri intermitente să fie trataţi profilactic cu un agent antiemetic unic, de exemplu dexametazonă, un antagonist al receptorilor 5-HT3 sau un antagonist al receptorilor dopaminergici [nu este posibil un nivel de încredere, moderat] [III; IV consensul experţilor, D].

În cazul pacienţilor trataţi cu chimioterapie cu potenţial emetogen minim, nu se recomandă administrarea de rutină a unui tratament antiemetic înaintea chimioterapiei, în lipsa antecedentelor de greaţă şi vărsături [nu este posibil un nivel de încredere, înalt] [V şi consensul experţilor, D].

În final, comisia a recomandat să nu se administreze un tratament profilactic pentru prevenţia fenomenelor emetice tardive induse de chimioterapia cu potenţial emetogen redus sau minim. În aceste ultime două situaţii, dacă apar vărsăturile sau senzația de greaţă, vor fi utilizate antiemetice în monoterapie pentru ciclurile ulterioare, conform descrierii de mai sus.

Greaţa şi vărsăturile refractare şi terapia antiemetică de salvare

Agenţii antiemetici au eficacitate maximă dacă sunt utilizaţi profilactic, deoarece emeza în plină desfăşurare este mult mai dificil de suprimat şi ridică problema fenomenelor anticipative de greaţă şi vărsături care pot însoţi ciclurile de chimioterapie ulterioare. De aceea, este preferabilă utilizarea unor agenţi antiemetici cu eficacitate maximă în cadrul terapiei de linia întâi, nefiind recomandată rezervarea antiemeticelor mai eficace pentru utilizarea ulterioară, după eşecul profilaxiei antiemetice.

Nu există definiţii clare pentru termenii „terapie antiemetică de salvare” şi „emeză refractară”. În general, se consideră că tratamentul antiemetic de salvare constă în agenţi antiemetici administraţi la nevoie unui pacient cu fenomene emetice în pofida profilaxiei. Nu au existat studii randomizate dublu-orb care să investigeze agenţii antiemetici în acest context.

Câteva studii clinice au investigat pacienţi cu emeză refractară, definită prin prezenţa fenomenelor emetice în timpul ciclului precedent de chimioterapie, dar care nu au prezentat fenomene emetice înaintea ciclului ulterior de chimioterapie. Au fost utilizate mai multe abordări, inclusiv trecerea la un alt antagonist al receptorilor 5-HT3 sau adăugarea altor agenţi, de tipul antagoniştilor dopaminergici sau al benzodiazepinelor.

În două studii clinice randomizate, metopimazina a ameliorat eficacitatea tratamentului cu ondansetron şi a tratamentului cu ondansetron plus metilprednisolon. Pot fi avute în vedere atât intervenţii farmacologice, de tipul canabinoizilor şi olanzapinei, care acţionează asupra unor receptori multipli dopaminergici, serotoninergici, muscarinici şi histaminici, precum şi intervenţii non-

Nivel de risc Regiune iradiată Ghiduri antiemetice MASCC Nivelul de încredere ştiinţifică/ Nivel de consens

ESMO Nivel de evidenţă/ Grad de recomandare

Înalt (> 90%) Iradierea totală a corpului, iradiere ganglionară totală

Profilaxie cu antagonişti ai receptorilor 5-HT3 + DEX

Înalt/ înalt (pentru adăugarea DEX: moderat/ înalt)

II/B (pentru adăugarea DEX: III/C)

Moderat (60-90%) Regiunea superioară a abdomenului, HBI, UBI

Profilaxie cu antagonişti ai receptorilor 5-HT3 + DEX opţional

Înalt/ înalt (pentru adăugarea DEX: moderat/ înalt)

II/A (pentru adăugarea DEX: II/B)

Redus (30%-60%) Craniu, craniospinal, C şi G, regiunea toracică inferioară, pelvis

Profilaxie sau tratament de salvare cu antagonişti ai receptorilor 5-HT3

Moderat/ înalt (pentru salvare: redus/ înalt)

III/B pentru salvare: IV/C

Minim (< 30%) Extremităţi, sân Tratament de salvare cu antagonişti ai receptorilor dopaminergici sau antagonişti ai receptorilor 5-HT3

Redus/ înalt IV/D

Tabelul 6. Fenomenele emetice induse de radioterapie: nivelurile de risc emetic şi noile ghiduri MASCC şi ESMOa

HBI, iradierea unui hemicorp (half body irradiation); UBI, iradierea jumătăţii superioare a corpului (upper body irradiation); C şi G, cap şi gât; DEX, dexametazonăaÎn cazul radiochimioterapiei concomitente, profilaxia antiemetică se realizează în conformitate cu ghidurile de tratament antiemetic asociate cu categoria corespunzătoare chimioterapiei, în afară de situaţiile în care riscul emetic asociat cu radioterapia este mai mare decât cel asociat cu chimioterapia.


farmacologice, de tipul acupuncturii. Mai recent, unele studii au demonstrat activitatea antiemetică a antagoniştilor de receptori NK1 la pacienţi care nu au obţinut o protecţie completă față de fenomenele emetice prin tratamentul exclusiv cu dexametazonă şi un antagonist al recetorilor serotoninergici.

Prevenţia senzației de greață şi a vărsăturilor anticipative

Se consideră că greaţa şi vărsăturile anticipative reprezintă un răspuns învăţat la chimioterapie care se dezvoltă la până la 20% dintre pacienţi până în ciclul al patrulea de tratament. Studii mai recente au demonstrat că rata fenomenelor anticipative de greaţă şi vărsături este mult mai redusă decât cea observată în studiile mai vechi care au utilizat tratamente profilactice antiemetice mai puţin satisfăcătoare (< 10% pentru greaţa anticipativă şi < 20% pentru vărsăturile anticipative). Riscul de greaţă şi vărsături anticipative tinde să crească odată cu numărul de cicluri administrate, iar simptomele pot persista o perioadă îndelungată după finalizarea chimioterapiei. Dacă nu apar greaţa şi vărsăturile după administrarea chimioterapiei, probabilitatea de apariţie a fenomenelor emetice anticipative este redusă. Caracteristicile pacienţilor, de exemplu vârsta < 50 de ani, prezenţa senzației de greață şi a vărsăturilor după ultimul ciclu de chimioterapie, sensibilitatea la răul de mişcare, anxietatea, anticiparea apariţiei senzației de greață post-tratament, apariţia transpiraţiilor după ultimul tratament, pot reprezenta factori de predicţie a senzației de greață şi a vărsăturilor anticipative.

După ce se instalează, greaţa şi vărsăturile anticipative sunt dificil de controlat prin metode farmacologice. Prin urmare, comisia a recomandat că cea mai bună abordare terapeutică a emezei anticipative constă în cel mai bun control posibil al emezei acute şi tardive [înalt, înalt] [II, B].

Terapiile comportamentale, în special exerciţiile de relaxare musculară progresivă, desensibilizarea sistemică şi hipnoza, pot fi utilizate pentru tratamentul eficace al senzației de greață şi al vărsăturilor anticipative [înalt, înalt] [II, B], dar, din păcate, utilizarea acestora rămâne dificil de implementat deoarece majoritatea pacienţilor nu au acces la specialiştii cu experienţa adecvată.

Benzodiazepinele reprezintă singurele medicamente care au redus apariţia senzației de greață şi a vărsăturilor anticipative, dar eficacitatea acestora tinde să scadă odată cu continuarea tratamentului chimioterapic [moderat, moderat] [II, B].

Prevenţia senzației de greață şi a vărsăturilor induse de chimioterapia cu doze mari

Există puţine date despre eficacitatea utilizării agenţilor antiemetici moderni la pacienţii trataţi cu chimioterapie în doze mari şi cu suport cu celule stem. Majoritatea

rapoartelor provin din studii de fază II cu un antagonist de receptor 5-HT3 în monoterapie sau în combinaţie cu dexametazonă. O dificultate majoră în evaluarea pacienţilor în acest context este reprezentată de natura multifactorială a senzației de greață şi a vărsăturilor. Pe lângă chimioterapie, alte cauze ale fenomenelor emetice sunt reprezentate de profilaxia cu antibiotice, de analgezicele narcotice şi, la unii pacienţi, de utilizarea iradierii totale. Comparaţiile între studii sunt dificile din cauza regimurilor variate şi a populaţiilor de pacienţi şi tipurilor tumorale diferite. Majoritatea pacienţilor au prezentat fenomene emetice asociate cu regimurile chimioterapice anterioare sau cu iradierea.

Au fost publicate trei studii randomizate de mici dimensiuni care au utilizat antagonişti ai receptorilor 5-HT3, în care (i) ondansetron s-a demonstrat a fi superior faţă de metoclopramid şi droperidol, (ii) granisetron a avut o eficacitate similară cu terapia antiemetică standard şi (iii) o perfuzie continuă cu clorpromazină a fost comparabilă, dar mai toxică, față de o perfuzie continuă cu ondansetron.

Un studiu de fază II care a inclus 42 de pacienţi trataţi cu chimioterapie în doze mari şi transplant de celule stem a evaluat activitatea unui regim antiemetic alcătuit dintr-un antagonist al receptorilor 5-HT3, dexametazonă şi aprepitant. Rata răspunsurilor complete a fost 42,9%.

În concluzie, doar un număr mic de pacienţi trataţi cu doze mari de chimioterapie şi transplant de celule stem obţin în prezent o protecţie completă faţă de greaţă şi vărsături. Utilizarea unui antagonist al receptorilor 5-HT3 alături de dexametazonă reprezintă standardul actual de îngrijire. Sunt necesare studii randomizate care să evalueze eficacitatea adăugării aprepitant la terapia standard.

Prevenţia senzației de greață şi a vărsăturilor induse de radioterapie

Până la 50%-80% dintre pacienţii trataţi cu radioterapie vor prezenta greaţă şi/sau vărsături în funcţie de regiunea iradiată. Radioterapia fracţionată poate presupune administrarea a până la 40 de fracţii într-un interval de 6-8 săptămâni, iar simptomele prelungite de greaţă şi vărsături pot altera calitatea vieţii. Mai mult, greaţa şi vărsăturile necontrolate pot determina pacienţii să amâne sau să refuze administrarea radioterapiei.

Incidenţa şi severitatea senzației de greață şi a vărsăturilor depind de factori asociaţi cu radioterapia (regiunea iradiată, doza unică şi totală, fracţionare, volumul iradiat, tehnicile de radioterapie) şi de factori specifici pacientului (sex, starea generală de sănătate, vârstă, chimioterapia concomitentă sau recentă, starea psihologică, stadiul tumoral).

Ghidurile antiemetice actuale (MASCC, ASCO, NCCN) pentru utilizarea antiemeticelor în timpul radioterapiei sunt destul de diferite atunci când clasifică categoriile de risc emetogen şi când formulează indicaţiile pentru

Roila et al. 12

utilizarea medicamentelor antiemetice. Această diversitate a recomandărilor reflectă nivelul redus de evidenţe de calitate înaltă disponibile (puţine studii randomizate şi un număr mic de pacienţi incluşi în fiecare studiu clinic). Comisia a propus ghiduri noi care sumarizează datele actualizate din literatura de specialitate şi care iau în considerare ghidurile deja existente. În funcţie de regiunea iradiată (factorul de risc cel mai studiat), ghidurile propuse împart aceste regiuni în patru niveluri de risc emetogen: înalt, moderat, redus şi minim (Tabelul 6). În realitate, caracterul emetogen al regimurilor de iradiere şi recomandările pentru utilizare adecvată a agenţilor antiemetici sunt formulate în funcţie de regimul de radioterapie sau radiochimioterapie utilizat. Ghidurile actualizate oferă medicului curant recomandări pentru utilizarea unor terapii antiemetice eficace în cazul senzației de greață şi al vărsăturilor induse de radioterapie (Tabelul 6).

Agenţii antiemetici la copiii trataţi cu chimioterapie pentru cancer

S-au efectuat puţine studii care au evaluat prevenţia fenomenelor emetice induse de chimioterapie la copii şi nu se pot extrapola la această categorie de vârstă toate rezultatele obţinute la adulţi, deoarece metabolismul şi efectele adverse ale medicamentelor pot fi diferite la copii.

În general, metoclopramidul, fenotiazinele şi canabinoizii au avut doar o eficacitate moderată şi efecte adverse semnificative, în special sedare marcată şi reacţii extrapiramidale. S-a demonstrat că ondansetron şi granisetron sunt superioare faţă de clorpromazină, dimehidrat şi metoclopramid asociat cu dexametazonă, având totodată şi toxicitate mai redusă. La fel ca în cazul populaţiei adulte, s-a demonstrat că asocierea unui antagonist al receptorilor 5-HT3 cu dexametazonă a fost mai eficace decât monoterapia cu acelaşi antagonist 5-HT3. Prin urmare, toţi pacienţii pediatrici care primesc chimioterapie cu potenţial emetogen înalt sau moderat trebuie să primească terapie antiemetică cu o combinaţie dintre un antagonist al receptorilor 5-HT3 şi dexametazonă [moderat, înalt] [III, B].

Dozele şi regimul optim de administrare ale antagoniştilor receptorilor 5-HT3 au fost evaluate în mai multe studii clinice. Din păcate, aceste studii sunt de mici dimensiuni, iar dozele optime de administrare pe cale orală sau intravenoasă a antagoniştilor 5-HT3 au fost dificil de identificat la copii. În practica clinică, dozele zilnice utilizate sunt de 5 mg/m2 sau 0,15 mg/kg pentru ondansetron şi 0,01 mg/kg sau 10 μg/kg pentru granisetron.

Numai două studii care au inclus un număr limitat de pacienţi au comparat diverşi antagonişti ai receptorilor 5-HT3 în populaţia pediatrică, iar niciun studiu nu a evaluat în mod specific medicamentele antiemetice pentru prevenţia fenomenelor emetice tardive sau anticipative induse de chimioterapie.

Concluzii

Conferinţa ESMO-MASCC din anul 2009 de stabilire a Consensului în privinţa tratamentului antiemetic a actualizat clasificarea agenţilor antineoplazici în funcţie de potenţialul lor emetogen şi recomandările pentru profilaxia senzației de greață şi a vărsăturilor induse de diverse regimuri chimioterapice şi radioterapice (Tabelele 5 şi 6).

Comisia de stabilire a consensului a purtat mai multe dezbateri aprinse şi nu toate recomandările au fost formulate în unanimitate. Câţiva membri ai comisiei au susţinut că palonosetron trebuie să fie antagonistul de receptori 5-HT3 preferat pentru profilaxia senzației de greață şi a vărsăturilor acute şi tardive induse de cisplatină. Totuşi, majoritatea membrilor comisiei au concluzionat că cele două studii disponibile nu sunt suficiente pentru a susţine această recomandare. O altă dezbatere s-a purtat în legătură cu pacienţii trataţi cu MEC. O proporţie semnificativă a membrilor comisiei (30%) nu au fost convinşi că studiile actuale pot susţine recomandarea de utilizare a palonosetron ca antagonist de elecţie al receptorilor 5-HT3 în cazul utilizării MEC. Pe baza datelor acumulate după întrunirea de consens din anul 2004, 70% dintre membrii comisiei au fost de acord să recomande palonosetron ca antagonist de elecţie al receptorilor 5-HT3 în cazul MEC nereprezentat de AC. Comisia de consens recomandă utilizarea unei combinaţii dintre aprepitant, un antagonist al receptorilor 5-HT3 şi dexametazonă pentru profilaxia senzației de greață şi a vărsăturilor induse de chimioterapia AC (Tabelul 5). Deoarece nu există un studiu randomizat care să fi investigat palonosetron în asociere cu un antagonist al receptorilor NK1, nu se poate recomanda preferenţial un anumit antagonist de receptori 5-HT3 în asociere cu un antagonist al receptorilor NK1 în cazul chimioterapiei AC. Majoritatea comisiei (70%) a dorit să precizeze că palonosetron trebuie să reprezinte opţiunea de elecţie în cazul chimioterapiei AC dacă nu este disponibil un antagonist al receptorilor NK1.

În controlul vărsăturilor au fost înregistrate progrese considerabile în ultimii ani. De aceea, în viitor, atenţia trebuie să se îndrepte asupra controlului senzației de greață, care rămâne în prezent cea mai mare provocare pentru tratamentul fenomenelor emetice. În realitate, deşi vărsăturile şi greaţa par să se declanşeze şi să se remită în paralel, acestea nu reprezintă aceleaşi fenomene. În timp ce vărsăturile pot fi cuantificate obiectiv prin numărul episoadelor emetice, greaţa reprezintă un fenomen subiectiv pentru care sunt necesare instrumente de evaluare şi definiţii diferite. De asemenea, este recunoscut faptul că obiectivul primar standard al studiilor de evaluare a terapiei antiemetice, răspunsul complet, este definit prin „lipsa vărsăturilor şi lipsa utilizării medicaţiei de salvare”, dar nu face referire în mod direct la senzația de greaţă sau la protecţia oferită față de aceasta. De asemenea, studii clinice


preliminare care au evaluat mai mulţi agenţi au sugerat că, la fel cum unele medicamente pot fi mai eficace împotriva vărsăturilor acute, iar altele împotriva vărsăturilor tardive, alţi agenţi pot fi mai eficace împotriva senzației de greață decât împotriva vărsăturilor şi invers. Identificarea şi caracterizarea agenţilor cu acţiune împotriva senzației de greață şi includerea în mod raţional a acestor agenţi în cadrul regimurilor antiemetice ar putea reprezenta provocarea principală pentru anii care vor veni.

În afară de greaţă, rămân nerezolvate problemele suplimentare ale terapiei antiemetice, cum sunt profilaxia senzației de greață şi a vărsăturilor tardive induse de cisplatină, a senzației de greață şi a vărsăturilor induse de chimioterapia cu doze mari şi a fenomenelor emetice induse de chimioradioterapia combinată, precum şi utilizarea antiemeticelor la copii. De aceea, sunt necesare cercetări suplimentare în acest domeniu, precum şi dezvoltarea unor noi agenţi antiemetici, care să permită creşterea calităţii vieţii la pacienţii trataţi cu chimioterapie şi/sau radioterapie.

Mulţumiri

Pentru a reuşi organizarea Conferinţei de Consens, am primit fonduri nerestricţionate din partea Eisai, Helsinn, GSK, Merck şi Prostrakan. De asemenea, fonduri suplimentare au fost alocate de către ESMO şi MASCC.

Notă

În parantezele pătrate sunt prezentate nivelurile de încredere MASCC şi nivelul de consens MASCC, urmate de Nivelurile de evidenţă [I–V] şi gradele de recomandare [A–D] utilizate de American Society of Clinical Oncology, indicate de asemenea între paranteze pătrate.

Bibliografie 1. Roila F, Hesketh PJ, Herrstedt J et al. Prevention of chemotherapy- and

radiotherapy-induced emesis: results of the 2004 Perugia International Antiemetic Consensus Conference. Ann Oncol 2006; 17: 20–28.

2. Herrstedt J, Roila F. Chemotherapy-induced nausea and vomiting: ESMO clinical recommendations for prophylaxis. Ann Oncol 2009; 20 (Suppl 4): 156–158.

3. Kris MG, Hesketh PJ, Somerfield MR et al. American Society of Clini-cal Oncology guideline for antiemetics in oncology: update 2006. J Clin Oncol 2006; 24: 2932–2947.

4. Hesketh PJ. Potential role of the NK1 receptor antagonists in chemo-therapyinduced nausea and vomiting. Support Care Cancer 2001; 9: 350–354.

5. Hesketh PJ, Grunberg SM, Gralla RJ et al. The oral neurokinin-1 antag-onist aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting: a multinational, randomized, double-blind, placebo-controlled trial in patients receiving high-dose cisplatin – the Aprepitant Protocol 052 Study Group. J Clin Oncol 2003; 21: 4112–4119.

6. Poli-Bigelli S, Rodrigues-Pereira J, Carides AD et al. Addition of the neurokinin 1 receptor antagonist aprepitant to standard antiemetic thera-py improves control of chemotherapy-induced nausea and vomiting. Re-sults from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial in Latin America. Cancer 2003; 97: 3090–3098.

7. Schmoll HJ, Aapro MS, Poli-Bigelli S et al. Comparison of an aprepitant

regimen with a multiple-day ondansetron regimen, both with dexameth-asone, for antiemetic efficacy inhigh-dose cisplatin treatment. Ann Oncol 2006; 17: 1000–1006.

8. Roila F, Rolski J, Ramlau R et al. Randomized, double-blind, dose-rang-ing trial of the oral neurokinin-1 receptor antagonist casopitant mesylate for the prevention of cisplatin-induced nausea and vomiting. Ann Oncol 2009; 20: 1867–1873.

9. Grunberg SM, Rolski J, Strausz J et al. Efficacy and safety of casopitant mesylate, a neurokinin-1 receptor antagonist, in prevention of chemo-therapyinduced nausea and vomiting in patients receiving cisplatin-based highly emetogenic chemotherapy: a randomised, double-blind, place-bo-controlled trial. Lancet Oncol 2009; 10: 549–558.

10. Aapro MS, Grunberg SM, Manikhas GM et al. A phase III, double-blind, randomized trial of palonosetron compared with ondansetron in prevent-ing chemotherapy-induced nausea and vomiting following highly emeto-genic chemotherapy. Ann Oncol 2006; 17: 1441–1449.

11. Saito M, Aogi K, Sekine I et al. Palonosetron plus dexamethasone versus granisetron plus dexamethasone for prevention of nausea and vomiting during chemotherapy: a double-blind, double-dummy, randomised, com-parative phase III trial. Lancet Oncol 2009; 10: 115–124.

12. Bria E, Lesser M, Raftopoulos H et al. Using two meta-analysis meth-ods to determine whether common dose differences affect efficacy with the serotonin antagonist (5-HT) palonosetron: an individual patient data (IPD) meta-analysis and an abstracted data (AD) meta-analysis of 1947 patients entered into the 8 double-blinded randomized clinical trials (RCTs). Support Care Cancer 2009; 17: 872 (Abstr 02-007).

13. Italian Group for Antiemetic Research. Double-blind, dose-finding study of four intravenous doses of dexamethasone in the prevention of cispla-tin-induced acute emesis. J Clin Oncol 1998; 16: 2937–2942.

14. Chawla SP, Grunberg SM, Gralla RJ et al. Establishing the dose of the oral NK1 antagonist aprepitant for the prevention of chemotherapy-in-duced nausea and vomiting. Cancer 2003; 97: 2290–2300.

15. Navari RM. Fosaprepitant (MK-0517): a neurokinin-1 receptor antago-nist for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting. Expert Opin Investig Drugs 2007; 16: 1977–1985.

16. Lasseter KC, Gambale J, Jin B et al. Tolerability of fosaprepitant and bioequivalency to aprepitant in healthy subjects. J Clin Pharmacol 2007; 47: 834–840.

17. Grunberg SM, Hesketh PJ, Carides AD et al. Relationships between the incidence and control of cisplatin-induced acute vomiting and delayed vomiting: analysis of pooled data from two phase III studies of the NK-1 antagonist aprepitant. Proc ASCO 2003; 22: 2931a.

18. Warr DG, Hesketh PJ, Gralla RJ et al. Efficacy and tolerability of aprepi-tant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting in patients with breast cancer after moderately emetogenic chemotherapy. J Clin Oncol 2005; 23: 2822–2830.

19. Eisenberg P, Figueroa-Vadillo J, Zamora R et al. Improved prevention of moderately emetogenic chemotherapy-induced nausea and vomiting with palonosetron, a pharmacologically novel 5-HT3 receptor antagonist: results of a phase III, single-dose trial versus dolasetron. Cancer 2003; 98: 2473–2482.

20. Gralla R, Lichinitser M, Van DV et al. Palonosetron improves prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting following moderately emetogenic chemotherapy: results of a double-blind randomized phase III trial comparing single doses of palonosetron with ondansetron. Ann Oncol 2003; 14: 1570–1577.

21. Yeo W, Mo FKF, Suen JJS et al. A randomized study of aprepitant, on-dansetron and dexamethasone for chemotherapy-induced nausea and vomiting in Chinese breast cancer patients receiving moderately emeto-genic chemotherapy. Breast Cancer Res Treat 2009; 113: 529–535.

22. Rapoport B, Jordan K, Boice JA et al. Aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting associated with a broad range of moderately emetogenic chemotherapies and tumor types: a ran-domized, doubleblind study. Support Care Cancer 2010; 18: 423–431.

23. Arpornwirat W, Albert I, Hansen VL et al. Phase 2 trial results with the novel neurokinin-1 receptor antagonist casopitant in combination with ondansetron and dexamethasone for the prevention of chemotherapy-in-duced nausea and vomiting in cancer patients receiving moderately eme-

Roila et al. 14

togenic chemotherapy. Cancer 2009; 115: 5807–5816. 24. Herrstedt J, Apornwirat W, Shaharyar A et al. Phase III trial of casopitant,

a novel neurokinin-1 receptor antagonist, for the prevention of nausea and vomiting in patients receiving moderately emetogenic chemothera-py. J Clin Oncol 2009; 27: 5363–5369.

25. Italian Group for Antiemetic Research. Dexamethasone alone or in com-bination with ondansetron for the prevention of delayed nausea and vom-iting induced by chemotherapy. N Engl J Med 2000; 342: 1554–1559.

26. De Wit R, de Boer AC, van Linden GHM et al. Effective cross-over to granisetron after failure to ondansetron, a randomized double-blind study in patients failing ondansetron plus dexamethasone during the first 24 hours following highly emetogenic chemotherapy.

27. Br J Cancer 2001; 85: 1099–1101. Passik SD, Loehrer PJ, Navari RJ et al. A phase I trial of olanzapine (Zyprexa) for the prevention of delayed emesis in cancer patients receiving chemotherapy: A Hoosier Oncology Group study. Proc ASCO 2002; 21: 374.

28. Choo SP, Kong KH, Lim WT et al. Electroacupuncture for refractory acute emesis caused by chemotherapy. J Altern Complement Med 2006; 12: 963–969.

29. Hesketh PJ, Younger J, Sanz-Altamira P et al. Aprepitant as salvage anti-

emetic therapy in breast cancer patients receiving doxorubicin and cyclo-phosphamide. Support Care Cancer 2009; 17: 1065–1070.

30. Oechsle K, Muller MR, Hartmann JT et al. Aprepitant as salvage thera-py in patients with chemotherapy-induced nausea and emesis refractory to prophylaxis with 5-HT3 antagonists and dexamethasone. Onkologie 2006; 19: 557–561.

31. Paul B, Trovato JA, Thompson J et al. Efficacy of aprepitant in patients receiving high-dose chemotherapy with hematopoietic stem cell support. J Oncol Pharm Pract 2010; 16: 45–51.

32. Roscoe JA, Morrow GR, Colagiuri B. Insight in the prediction of chemo-therapyinduced nausea. Support Care Cancer Published online August 23, 2009; PMID: 19701781.

33. Meiri E, Jhangiani H, Vredenburgh JJ et al. Efficacy of dronabinol alone and in combination with ondansetron versus ondansetron alone for de-layed chemotherapyinduced nausea and vomiting. Curr Med Res Opin 2007; 23: 533–543.

34. Ryan JL, Heckler C, Dakhil SR et al. Ginger for chemotherapy-related nausea in cancer patients: a URCC CCOP randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial of 644 cancer patients. J Clin Oncol 2009; 27 (Suppl): 485 (Abstr 9511).

actualizarea ghidului antiemetic

Documents