Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12

Elaborare metodic pentru studeni i profesori

(Chimie farmaceutic - II)

RED.:01

DATA:

06.07.2009

Pag. 1 / 10

Instituia Public Universitatea de Stat de Medicin i Farmacie

Nicolae Testemianu

Facultatea Farmacie

CATEDRA CHIMIE FARMACEUTIC I TOXICOLOGIC

Substanele medicamentoase, derivai ai chinolinei i chinuclidinei

Indicaii metodice pentru studenii anului IV

CHIINU 2013 Introducere

Substanele medicamentoase, ce se refer la tema indicat, reprezint compui chimici, cu caracteristice referitoare i pentru alte grupe de substane medicamentoase, care dau posibilitatea de a generaliza legitile chimice n scopul soluionrii problemelor profesionale.

Studiind tema dat urmeaz s aprfundam cunotinele pentru argumentarea proprietilor acido-bazice i oxido-reductoare demonstrnd importana acestora pentru alegerea metodei de analiz, stabilirea efectului farmacologic i pregtirea raional a formelor medicamentoase.

Scopul: A determina calitatea preparatelor medicamentoase derivai ai chinolinei i chinuclidinei n corespundere cu structura lor chimic, care le determin metodele de obinere, prevederile de calitate i condiiile de conservare.

Scopuri determinate1. Pe baza consultrii literaturii i documentaiei analitice de normare (DAN) de a nsui analiza substanelor medicamentoase din acest grup prin aprecierea compartiv a proprietilor fizice, fizico-chimice i chimice.

2. De a deprinde aprecierea calitii substanelor medicamentoase din aceast grup n corespundere cu prevederile DAN.

Planul studierii temei

Pentru studierea temei se acord 1 lucrare de laborator.Coninutul lucrrii Pregtirea teoretic pentru ndeplinirea scopurilor determinare.

Lucrul practic al studenilor.

Totalizare recapitulativ.

MATERIAL INFORMATIV

Chinolina reprezint o sistem condensat, format din nucleul aromatic de benzen i ciclul piridinic:

Sursa natural de baz la obinerea derivailor chinolinei se consider scoara de chin, care conine mai mult de 25 de alcaloizi (2-15%), dintre care cel de baz este chinina.

Dup determinarea structurii chininei, au fost efectuate un ir de cercetri n domeniul sintezei pentru obinerea substanelor medicamentoase n tratarea malariei, substanelor antibacteriene etc.

Majoritatea substanelor medicamentoase, derivai de chinolin pot fi divizate n urmtoarele grupe:1. Derivai ai cinconanului: srurile chininei i sulfatului de chinidin (tabelul 1);2. Derivai ai 4-aminochinolinei: clorochina (chingamina);

3. Derivai ai 8-oxichinolinei: nitroxolin, clorchinaldol;

4. Derivai ai 4-chinolonei: ofloxacin;

5. Derivai ai chinuclidinei: quifenadin (fencarol) (tabelul 2).Derivai de cinconan

Sistema heterociclic a cinconanului st la baza structurii chimice a chininei i

izomerului su optic chinidin.

Cinconanul const din nucleu de chinolin, legat prin punte de metil cu nucleul de chinuclidin, care are grupa vinil. Fragmentul de chinuclidin (un sistem condensat din dou cicluri piperidinice) conine trei atomi asimetrici de carbon (2,4,5):

chinuclidin cinconan Tabelul 1

Substane medicamentoase derivai de cinconan

Denumirea latin, romn i chimic.

Formula de structurDescriere i solubilitate

Proprietile chimice

Proprietile acido-bazice.Chinina i chinidina reprezint baze bisteriare, fapt dovedit de prezena atomului de azot n nucleul de chinolin i chinidin; azotul chinidinei posed proprieti bazice mai puternice, de aceea n primul rnd el formeaz sruri.

Ca i srurile bazelor azotoase, preparatele chininei i chinidinei reacioneaz cu reactivi alcaloidali comuni de precipitare ai alcaloizilor, formnd sruri complexe, insolubile.

Proprietile oxido-reductoare. Reacia specific pentru identificarea chininei i a chinidinei este proba taleochininei, bazat pe oxidarea grupei metoxi , cu obinerea produselor de oxidare: 5,6-ortochinon i 5,6,7-trihidroxoderivatului. La aciunea ulterioar cu amoniac are loc condensarea acestor legturi cu formarea taleochinei, colorat n verde ca smaraldul:

R-fragmentul chinuclidinic 5,5-dibrom-6-5, 5-dihidroxi-6-

ai chininei oxochinolin oxochinolin 5,6-dioxochinolin 5,7-dihidroxi -6- 5,6,7-trihidroxichinolin

oxochinolin

taleochin

Pe proprietatea chininei de a se oxida se bazeaz de asemenea i reacia de formare a eritrochinei. Mecanismul reaciei e legat de oxidarea chininei pn la derivatul 5,8-chinolinchinonei, care mai departe interacioneaz cu chinina nereacionat cu formare de eritrochin, colorat n rou. Aceast reacie este de 10 ori mai sensibil dect proba taleiochinei, ns culoarea se menine puin timp:

5,8-chinolinchinon eritrochin

Alte metode de analiz.Fluorescena. Pentru determinarea identitii chininei i chinidinei se folosete fluorescena lor n soluiile acizilor oxigenai (H2SO4, CH3COOH etc.). Aceast reacie este negativ pentru alcaloizii scoarei de chinin, care nu au metoxi-grupa n poziia 6'.

Obinerea herepatitei. Soluiile alcoolice a srurilor de chinin, acidulate cu acid sulfuric, la interaciunea cu soluia alcoolic de iod formeaz cristale de herepatit caracteristice (n form de frunz) de culoare verde-nchis:

[C20H24O2N2] (H2SO4) (HI)2 I4 6H2O .Reacia pentru identificarea anionilor-acizilor. Preparatele chininei i chinidinei dau reacii caracteristice pentru sulfai i cloruri.

Determinarea puterii rotatorii (). DAN pentru srurile de chinin i chinidin reglementeaz efectuarea determinrii puterii rotatorii n 0,1mol/l soluie de acid clorhidric: chinin-izomer levogir (-), iar chinidina dextrogir (+).

Determinarea cantitativ

Pentru determinarea cantitativ a srurilor de chinin se folosesc diverse metode: gravimetric dup baza obinut din soluia de sare la adugarea hidroxidului de sodiu. Baza obinut se extrage cu cloroform (care apoi se evapur), reziduul se usuc i se cntrete; prin metoda alcalimetric pentru restul de acizi minerali; Metoda titrrii acido-bazice n mediu anhidru i bromatometric. Metoda bromatometric (gruparea vinil).

Determinarea clorhidratului i diclorhidratului de chinin se efectueaz n mediu de acid acetic glacial la adugarea anhidridei acetice i acetatului de mercur (II). n condiii analoge se efectueaz analiza cantitativ a sulfatului de chinin,ns fr adugarea acetatului de mercur:

Determinarea bromatometric a chininei se bazeaz pe bromurarea radicalului vinil n fragmentul chinuclidinei:

R-fragmentul chinuclidinic al chinineiFarmacopeea Internaional reglementeaz determinarea concomitent a preparatelor de chinin prin dou metode: titrarea acido-bazic n mediu anhidru i bromatometric. Prin prima metod se determin chinina mpreun cu posibila impuritate dihidrochinina (posed n fragmentul de chunuclidin radical de etil), iar prin a doua numai chinina. Diferena n rezultatele obinute prin aceste dou metode, arat coninutul de impuriti de dihidrochinin n preparate.

Determinarea cantitativ a srurilor de chinin i chinidin se poate de efectuat prin metoda spectrofotometric.

Derivai ai chinuclidinei

Chinuclidina reprezint o sistem heterociclic, care include dou cicluri piperidinice condensate.

piperidin chinuclidinTabelul 5

Substane medicamentoase derivai de chinuclidin

Denumirea latin, romn i chimic.

Formula de structurDescriere i solubilitate

Quifenadinum (Phencarolum)

Quifenadin (Fencarol)

clorhidrat de chinuclidin-3-difenil-carbinol

Pulbere cristalin alb sau aproape alb, fr miros, cu gust amar.

Proprieti chimice i identificarea

Identificarea preparatului se efectueaz cu ajutorul reactivilor de precipitare: Dragendorff, Mayer etc. (azotul teriar).

Quifenadina se identific cu reineckatul de amoniu, formnd un precipitat cazeos de culoare roz, solubil n aceton:

Prezena radicalilor de fenil n quifenadin se determin prin reacia de culoare cu formaldehid n acid sulfuric (culoare roie).

Pentru identificarea derivailor chinuclidinei se folosete reacia de formare a asociaiilor ionici cu coloranii sulfoftaleinici (albastru de bromfenol, albastru de bromtimol, bromcrezol purpuriu etc.). Produii colorai se extrag cu cloroform. Pentru a confirma prezena anionului acidului legat se efectueaz reacia pentru identificarea ionilor de clor .

Determinarea cantitativ

Dup DAN quifenadin se titreaz de asemenea n amestec de acid formic n aceleai condiii, dar fr adugarea acetatului de mercur (II), indicator cristal violet.

Quifenadina se determin spectrofotometric la 265 n ( = 465,5).

Subiectele pentru pregtirea de sine stttoare1. Premizele de obinere a substanelor derivai de chinolin, bazate pe corelaia dintre structur i aciunea biologic. Clasificarea.

2. Caracteristica general a substanelor medicamentoase derivai ai chinolinei: proprietile acido- bazice, redox etc.

3. Metodele de analiz a derivailor cinconanului: sulfat de chinidin. Aciunea farmacologic i ntrebuinri.

4. Caracteristica proprietilor fizico-chimice ale derivailor chinuclidinei: fencarol. Metode de analiz. Administrarea i condiii de conservare.

Lucrul practicProblema 1. De apreciat calitatea substanelor medicamentoase dup indicii Descriere i Solubilitatea.

Rezultatele se prezint sub form de tabel.

Adnotare: Solvenii se utilizeaz conform prevederilor DAN.

Problema 2. De efectuat reaciile cu reactivii comuni de precipitare conform metodei: la 1 ml soluie substan (1:100), se adaug 1-2 picturi soluie acid clorhidric i 1-2 picturi reagent corespunztor. Rezultatele se prezint sub form de tabel:Denumirea substaneiReagentul

Reactiv LugolReactiv DragendorffReactiv MayerSoluie acid picricSoluie tanin

Problema 3. De efectuat determinarea identitii.Problema 4. De efectuat determinarea cantitativ.1. Sruri de chinin i chinidin1.1. Identificare:1.1.A. Reacia taleochininei. 0,02 g de preparat se dizolv n 20 ml de ap. La 5 ml de aceast soluie se adaug 2-3 picturi ap de brom i 1 ml de soluie de amoniac; apare o coloraie verde.

1.1.B. Reacia eritrochiniei. La 5 ml soluie 0,05% sare de chinin se adaug 3 picturi de acid acetic diluat. Agitnd se adaug cte o pictur ap de brom pn la apariia culorii galbene stabile. La numrul de pictur de ap de brom adugat se adaug de 5 ori mai puine picturi de soluie de hexacianoferat (III) de potasiu i soluie de amoniac diluat pn la mediu slab bazic i 2-3 picturi de cloroform. Apare culoarea roie, i la agitare stratul de cloroform se coloreaz n rou.

1.1.C. Fluorescena soluiilor de sruri n acid sulfuric. La 5 ml de soluii apoase (0,1:100) ale srurilor de chinin i chinidin se adaug 2-3 picturi de acid sulfuric diluat; se observ fluorescena albastr.

1.1.D. Formarea herepatitei. 0,05 g sare de chinin se introduce ntr-o eprubet uscat, se adaug 3 ml alcool, 0,5 ml soluie de acid sulfuric 1%, se amestec i se nclzete 1-2 min. pe baia de ap. La soluia fierbinte se adaug 1ml soluie alcoolic de iod i repede se rcete sub ap rece; apar cristale de culoare verde ntunecat.

1.1.E. Reacia pentru identificarea ionului de clor. La 2 ml de soluie de clorur (aproximativ 0,002 g de ion de clor) se adaug 0,5 ml acid sulfuric diluat i 0,5 ml soluie nitrat de argint; se formeaz un precipitat alb cazeos, solubil n soluie de amoniac. Pentru srurile bazelor organice determinarea solubilitii precipitatului format, se efectueaz dup filtrarea i splarea acestuia cu ap.

1.1.F. Reacia pentru identificarea ionului sulfat. La 2 ml de soluie (0,005-0,05 g de ion de sulfat) se adaug 0,5 ml acid clorhidric diluat i 0,5 ml soluie clorur de bariu; se formeaz un precipitat alb, insolubil n acizi diluai.

1.2. Dozare: 1.2.A. Metoda gravimetric. Circ 0,5 g diclorhidrat de chinin (mas exact) se introduce n plnia de separare, se dizolv n 20 ml de ap, se adaug 5 ml soluie de hidroxid de sodiu i baza format se extrage cu cloroform (de 3 ori cte 15 ml). Cloroformul se evapor pe baia de ap. Reziduul se usuc la 100-105C pn la masa constant. Masa obinut, nmulit la 1,225 corespunde cantitii de C20H24N2O2 2HCl n proba analizat.

Coninutul de C20H24N2O2 2HCl, recalculat pentru substan uscat trebuie s fie cel puin 99%.

1.2.B. Metoda de neutralizare n mediu anhidru. Se dizolv circ 0,25 g sulfatul de chinidin (mas exact) n 30 ml de ap la o nclzire uoar. Se adaug 4 ml soluie de carbonat de sodiu i se extrage de 4 ori, fiecare dat cu cte 10 ml cloroform. Se filtreaz extraciile reunite, se evapor (cloroformul) pe baie de ap. Reziduul se dizolv n 20 ml de acid acetic glacial i se titreaz cu 0,1 mol/l soluie acid percloric pn la culoarea verde (indicator cristal violet).

1 ml soluie 0,1 mol/l acid percloric corespunde 0,02490 g (C20H24N2O2)2 2H2SO4 , care recalculat pentru substana uscat trebuie s fie cel puin de 98,5% i cel mult de 101,0%.

1.2.. Metoda de neutralizare n mediu anhidru. Se efectueaz analiza ca i la sulfatul de chinin.

1 ml soluie 0,1 mol/l acid percloric corespunde 0,02490 g (C20H24N2O2)2 2H2SO4 , care recalculat pentru substana uscat trebuie s fie cel puin 99,0% i cel mult de 101,0%.

1.2.D. Metoda spectrofotometric. De efectuat analiza cantitativ a clorhidratului de chinin i sulfatului de chinin prin metoda spectrofotometric corespunztor datelor din tabel.

PreparatulSolventLungimea de und

Sulfatul de chinin

Clorhidratul de chininAlcool etilic

Alcool etilic

Alcool etilic

0,1 mol/l HCl

0,1 mol/l HCl

0,1 mol/l HCl

Alcool etilic

Alcool etilic

Alcool etilic234

278

331

318

318

347

234

271

331860,0

98,7

125,1

115

112

140,3

880,03

98,00

127,98

Not. Rezultatele obinute la efectuarea sarcinilor 1,2,3 de prezentat n tabel: Denumirea substanelor medicamentoase n limba latin,romn; denumirea raional; formula de structur; descriere (pentru substane analizate) Identificarea substanelor medicamentoase- tehnica de lucru (condiii, efectul analitic); chimismul reaciilor (pentru substane analizate)

Determinarea cantitativ: medoda de lucru, chimismul reaciilor pentru metode chimice de analiz sau postulate principale pentru metode fizico-chimice; formula de calcul pentru determinarea coninutului substanei active; concluzia despre calitatea substanei analizate n baza rezultatelor obinute.

Recapitulare

1. Controlul cunotinelor teoretice la subiectele pentru pregtirea de sine stttoare i lucrului de sine stttor.

2. Controlul drilor de seam ale studenilor a efecturii lucrului practic i de sine stttor.

ntrebri de recapitulare1. Scriei formula de structur a srurilor de chinidin. Caracterizai proprietile lor acido-bazice i oxido-reductoare.

2. Se poate oare de considerat proba taleochininei i reacia eritrochininei specifice pentru determinarea identitii sulfatului de chinidin?3. Artai criteriile, care permit de a deosebi srurile de chinin de chinidin.

4. Calculai masa chinidinei pentru pregtirea a 20 ml de soluie pentru determinarea ionului- sulfat (nu mai mult de 0,05% n preparat).

Bibliografie1. Conspectul leciei.

2. Babilev F.V. Chimie farmaceutic, Chiinu: Universitas, 1994.- 675 .3. Farmacopea Romn. Ediia X-a Bucureti: Editura medical, 1993.-1315 p.

4. Matcovschi C., Safta V. Ghid farmacoterapeutic. Ch.: Vector V-N SRL, 2010 Tipografia central,. 1296 p.

5. .. .- .: -, 2007. 624 .

6. .. . .:, 2004. 844 .

7. . .: . 1986-1079 .8. .. . 15- ., .: , 2005. 1200 .

9. . . .. .: , 2001. 384 .

10. . . .. .: -, 2006. 640 .Aparataj i reactivii folosii la tema

Substanele medicamentoase, derivai ai chinolinei i chinuclidineiSubstanele medicamentoase:

1. Chinidini sulfas2. Quifenadin (Fencarol)Reactivii:1. Ap de brom2. Acid acetic glacial3. Soluie amoniac4. Soluie clorur de amoniu5. Soluie clorur de bariu6. Soluie hexacianoferat (III) de potasiu 10%7. Soluie acid azotic diluat8. Soluie acid sulfuric 1%

9. Soluie acid sulfuric diluat10. Soluie acid acetic diluat 11. Soluie alcoolic de iod

12. Soluie de nitrit de sodiu 13. Soluie acid percloric 0,1 mol/l14. Soluie de acid clorhidric 0,1 mol/l

15. Soluie acid clorhidric diluat 16. Soluie sulfat de magneziu17. Soluie cristalin violet18. Soluie carbonat de sodiu19. Soluie hidroxid de sodiu

20. Soluie acid picric21. Soluie azotat de argint22. Soluie clorur de fier (III)23. -naftol-soluie24. Reactivul Lugol 25. Reactivul Dragendorf26. Reactivul Mayer

27. Soluie tanin28. Alcool29. Cloroform30. Eter31. Zinc granulat Vesel, aparatura:

1. Spectrofotometru2. Baie de ap

3. Creioane pe sticl

4. Eprubete

5. Hrtie de filtru

6. Balan analitic7. Plnii de filtrare8. Plnii de separare9. Etuv de uscare10. Aparatul pentru determinarea punctului de topire11. Lamp ultraviolet

EMBED ISISServer

EMBED ISISServer

EMBED ISISServer

EMBED ISISServer

EMBED ISISServer

EMBED ISISServer

EMBED ISISServer

EMBED ISISServer

EMBED ISISServer

EMBED ISISServer

EMBED ISISServer

EMBED ISISServer

EMBED ISISServer

EMBED ISISServer

_1382874672.unknown

_1383049621.unknown

_1382863388.unknown