LESProf. Univ. Dr. Victor StoicaSpitalul Clinic Dr. I. Cantacuzino

LESBoala de etiologie necunoscuta caracterizata printr-un proces inflamator difuz afecteaza mai multe tesuturi, organe, sisteme.Asociaza productia unei gama variate de auto-Ac implicati in distrugeri celulare de tip R.I. citolitica sau formare de CI Polimorfism clinic si biologic, evolutie cu exacerbari si remisiune

Incidenta :Apare la oice varsta, max. 15-45 ani sub 10 a si peste 50aF/B = 5-9/1 perioada genitala activa 3/1 tineri/varstniciPrevalenta: 15-50/100000/an

Etiologia necunoscuta = Factori declansatori/favorizanti1. F. genetici:A) Agregarea familiala : rudele de gradul I = 6-8x mai frecvent LES frecventa crescuta a bolilor autolimune in aceste familiiB) gemenii monozigoti : 50% concordanta LESC) incidentei unor markeri genetici : HLA A1, B8, DR, DQ- DR2 = R.I. exagerat la Ag nucleare- DR3 = induce hiperactivitate imuna, generalizata

D) Deficiente genetice ale C2 si C4 : - neutralizarea/clearanceul Ag non-self- gene vecine cu HLA Dr 3B8E) Deficienta genetica in acetilarea hepatica a medicamentelor : - acetilatori lenti in LES - deficienta in exprimare TNF alfa

2. F. hormonali : Preponderenta femenina/ per. Activa genital C% metabolitilor estrogeni C% de prolactinaAgrevarea LES contraceptive orale/sarcina

Rolul imunomodulartor al hormonilor : estrogeni / androgeniHormonii estrogeni : - LTsCD8+- capacitatea de clearance al CI al Mcf- productia de Ac anti-ADN

3. F. de mediu :

a) Razele UV : modificarea AND keratinotice epiderm productia de IL-1 din keratinocitecu stimulare LT si LB = Ac anti-ANDDeclanseaza puseul de LES

b ) Infectiile virale : C% I Ac anti-rujeola, rubeola, EB, parainfluentaR.X ale Ac din LES cu structuri virale (retrovirusuri) mi? imetism molecular Modificarea structurilor celulare = Ac expresie MHC-II pe cel. Accesorii activitatea LTStructuri virale in L/epiteliu glomerular

c) Superantigene microbiene : enterotoxine + stimularea LT, LB policlonalad) Medicamente :Induc : hidralazina, procainamida, HINAgraveaza : saruri Au, anticonceptionale e) Deficiente in mecanismul apoptozei I eliminarea LT

PatogenezaAutoimunitate pe teren modificat genetic/dobanditA. Anomalii imune1. Hiperreactivitatea LB : Pe toata durata bolii ( activa/remisiune)Prin stimulare policlonala ( cantitate de Ag ) si specifica ( LTs si LTh )2. Deprimare LTs : Prepoderent per. Activa LESDeficit castigat = Ac anti- limfociteConduce la LThCD4+ = productie de Ac NK

Auto Ag : Activarea policlonala LBRaport LTh/LTs alteratMimetism molecular (R X)Modificarea selfului ( AND expus la UV reactioneaza cu Ac anti-AND )Deficiente ale sistemuylui idiotip-antiidiotip = secretie necontrolata de AC

Auto Ac anti - : Ag specifice : Pe S2 celulelor ( L, H, Tr )Din structura m. cel. Ag. Nespecifice :Nucleare ( 95% )Citoplasmatice Circulante

Ac anti-nucleari : ADNds ( nativ )ADNssADNds + ADNssARNNucleoproteine, histone, glicoproteine nucleare solubile

Ac anti AND = ADN slab AG apar ca urmare a RX cu alte Ag si prin activare policlonala a LBForme : Anti ADNds = 60% - 80%, specificitate mare LEScorelatie cu activitatea bolii/lez. Renala ADNss = aparitie si in alte boliADNds + ss = C% mare in Les, in alte boli

B) Ac antihistone : cel mai frecvent in LESC) Ac anti-glicoproteine nucleare solubile : Anti-SM = specificitate I LES, 30% - markerAnti-Ro = 30% -40% LES + Sjgren, LES neonatal severitatea LES, la din cei cu C3Anti-La = rar in LES, frecvent in SjgrenAnti-RNP-Ul = BMTC

2. Ac anti-citoplasmatici : Anti ARN monocatenarAnti-ARN transferAnti- RNP ribozomalaAnti-proteina P ribozomala ( frecvent in LES + af. Psihica)Ac anti :Hematii ( 10% - 65%, fixeaza C3, activi la cald)TrombociteLimfocite ( mai ales anti LTa), anti cel. nervoasa

3. Ac circulanti :Anticardiolipina = falsa R. luesAnticoagulanti circulanti ( 10% - 15% ) ( VIII, IX, X, antitrombina III)4. Ac antifosfolipide :Din m. cel.Tromboze, avort spontan

B. Leziuni imuneA) R. citolitica (II) Ac specifici anti hematie/L/Tr/m.b.glom./ cel.nerv.B) R. prin CI (III)Circulante depunereIn situ : ADN (IgG, IgM)/heparan-sulfat/laminina epurarea CIC : nr. R Fc pentru IgG : hematii si Mcf fagocitarea CIC = depunere tisulara = activare C3, atragere + activare PMN = enzime lizozomale = inflamatie c. nr. R Fc = coordonata genetic ( HLA-DR2/DR3)Depunerea CI = vase vasculita/tesuturi = af. glomeruli

Anatomie patologicaLeziuni caracteristice = fibrinoidul : material amorf eozinofil, contine fibrina/Ig, C3, corpi hematoxilinici ( resturi nc), depus pe vase/seroase/f. colagen1. Vasculita : v. mici/mari PMN + edem periartriolar infiltrat cu mononc. + fibrinoid

2. Tegument :A) Lez. Specifice :Acute : - eritematoase : epiderm subtiat, cel. Bazale vcuolizate, degenerescenta m.b., infiltrat inflamator + edem in derm, Ig + C3 la jonctiunea derm/epiderm - buloase : decolare subepidermica Subacute : papule-eritem-scuamoase (psoriaziforme)Cronice : discoide = hiperkeratoza = eritem, atrofie derm, dopuri cornoase, infiltrat inflam, jonctiunea d-e perifolicular

B) Lez. Nespecifice : vasculita leucocitoclazica

3. Splina : fibroze concetrince in bulb de ceapa in jurul a. centrale si 4 penicilare4. SNC : Microinfarctizari/hemoragii prin vasculita necrotizantaCIC depuse in plexul coroid5. Cordul : Pericardita/miocardita interstitialaEndocardita Limbman/Sacks = vegetatii nebasteriene Vm ( risc suprainf)Coronarita lupica ATS coroniana precoce/grava accentuata de corticoterapie

6. Rinichi : Nefrita lupica (OMS 2004)Tip I : GN mezangiala minimaTip II : GN mezangiala proliferativaTip III : GN focala ( segmentala/proliferativa)Tip IV : GN difuzaFara lez. segmentaleCu lez. necrozante activeCu lez. active si scleroaseCu lez. scleroaseTip V : GN membranoasa ( pura/asociata cu tip II, III, IV)Tip VI ; Scleroza glomerulara avansata

Clasificarea histologicaLez. ActiveLez. Cronice Proliferari cel.Scleroza glomerularaNecroza fibrinoidaSemiluni fibroaseSemiluni subepitelialeAtrofie tubularaInfiltrate leucocitareFibroza interstitialaTrombi hialini

SimptomatologieDebut :Brusc, zgomotos, manifestari plurivisceraleInsidios, afectare monosistematica cu extindere ulterioara Factori declansatorii : Soare (UV), sarcina, stres, etc. Semne generale : la debut/perioada activaFatigabilitate, astenieFebra (dd cu PR) raspuns prompt P, AINSNu = infectie GInapetenta/anorexie

Manifestari specifice :I. M. Articulare : 90%Poliartrita simetrica, artic. mici (subac./cr)Redoare matinala mai mica (50%)Absenta eroziunilor/distructiilor osteo-cartilaginoaseTumefactii articulare = inflamatie parti moi periartic. si capsulo-ligamentare

II. M. MusculareMiozita lupica (dgs. EMg, biopsie, rar CPK)Mialgii, hipotrofie musculara, astenie musculara

III. M. osoase:

Osteonecroza aseptica : cap femural/humeral, carp, MCVasculita/coticoterapiaAsimptomatica = imagistica (Rgf, RMN, TC)

IV. M. cutaneo?-mucoase :80%, dgs. PrecoceA) Eruptia eritematoasa faciala in aripi de fluture- vespertilio:Pometi+dorsul nasului fara afectarea santului nazo-labial (eritem fix, plat/supradenivelat)Aparitia/exacerbare dupa expunerea la soare/independent (LES) cutanat acut=40%)

b) Lupusul discoid cronic :Localizat (scalp, fata, pavilion ureche, brate, spateAfectarea cutanata asemanatoare LESEritem circumscris papuloscuamos hiperkeratoza atrofie (hipopigment)Lez. Cutanata fara modificari serologice autoimune/evolutie LESc) Eruptii urticariened) Fotosensibilitate : eritem zonele expuse la soare (frunte, barbie)/vasculita Ac anti-Ro+

E) Vasculita :Ulcere gambiere perimaleolareEritem+edem periunghial, necroze parcelare pulpa degetelorLivedo reticularis, S. Raynaud = Ac antu-fosfolipidiciPrupura palpabila, petesii echimozeUlceratii mucoasa nazala/bucala (sept/palat moale-dur) nedureroaseF) Alopecie. Parcelara (majoritatea, la debut), par rupt la distanta de emergentiDifuza/permanenta (L. discoid) secundara terapieireversibila

V.M. Pleuro-pulmonare:A) Pleurezie :Cca. 30%, uni/bilateralaSimptomatologie discreta (pleurita)Serofibrinoasa exudat (anti-AND, C3, cel. LE+, CI, limfocite)Raspuns + la corticoterapie/prognostic bun (cantitate mare = inferctioasa)

B) Pneumonia ac. care evolueazaC) P.I.F.: Difuza, frecvent asimptomaticaDispneee/tuse seaca (sputa hemoptoica) crepitante bazeFunctionala: DRR, tulburari de difuziune (bloc A-C) = HTPRx : fibroza bazala difuza reticulo-nodularaEvolutie buna sub corticoterapie

VI. M.C-VA) Pericardita : 1/3 din bolnavi (poliserozita)F. rar tamponada/pericardita constrictivaEvolutie buna sub corticoterapieB) Miocardita :T0, tahicardie, T ritm/conducereI. cardiaca (HTA renovasculara)Asociere frecventa cu miozita si serozita

C) Endocardita Libman-Sacks: Im/Ao, prolaps Vm (leziuni de cordaj)T0, sulfu sistolic, anemieD) Coronarita lupica : IMac frecvent (vasculita + CST)E) Tromboflebite superficiale/profunde = Ac anticoagulanti in ser preponderent in m. inf. TEPF) Tromboze arteriale : cerebrale si membre

VII. M. digestive :Greata, varsaturi, inapetentaDureri abdominale:Vasculita mezenterica perforatiePeritonita/serozita +/- exudatUGD = CSTPancreatita = Azatioprina hepatomegalie : rar/vasculita tromboze venoaseVIII. Splenomegalie : relativ frecventa (20%, uneori infarctizari)IX. Poliadenopatie : frecvent generalizata/laterocervicala (dd)

X. M. Hematologice :A) Anemie:Frecvent moderataNormocroma/citara; hipocroma-microcitara-hiposiderremicaHemolitica 50%B) Trombocitopenie : sub 100 000/mm3/inaugurala (purpura, echimoze, hemoragie cerebro-meningee)C) Leucopenie cu limfocitopenie

XII. M. Renale :60%; prognostic negativClinic : proteinarie persistenta (70%), hematurie, cilindrii edeme, HTA, retentie azotataPBR = tipul de nefropatieGN difuza : proteinurie peste 3,5g/24h hematurie, cilindrurie, HTA renovasculara, IRc, Ac anti-ADNds, C3 (SN impur/PBR)

XII. M. Neuro-psihice :Semn de gravitateSindrom organic cerebral : anxietate, insomnie, depresie, tulb, memorie/orientare/perceptie/intelect/ labilitate psihica/halucinatii/confuzie/excitatiePsihoza lupica : dezorientare temporo-spatiala (Ac anti-proteina P ribozom) (dd cu CST)

Crize comitiale localizate/generalizateDeficit motor central : hemiplegie/hemiparezaMielita acuta transversa (rar) : paraparezaCefalee severaNeuropatie periferica/n. craniene

XIII. M. Oculare :Spasm retinian (vasculita); FO = corpi citoizi (infarct)Glaucom cu unghi inchis/S. sica ( S. Sjgren)

XIV. LES si sarcina :Efect : agravare LES/declansare puse/ evolutie severa/frecvent ecampsieRisc fetal : avort spontannastere prematura/fat mortSindromul de lupus neonatal : 50% din mame sunt asimptomatice Ac anti-Ro la mama = BL. A-V gr. III la fat persistenta canal arterial, rash+Ac anti-LA (5%), HLA-B8, DR3

LaboratorAnemie : normocroma/- citaraHipocrom/miocrocitareHemolitica (T. Coombs+, Ac anzi-hematii+, reticulocitoza, I BI)Leucopenie cu limfocitopenie (2500-400)Trombocitopenie (poate precede cu ani LES) : refractara la tratament/beningna VSH in puseu ( N=crioglobuline+)CPR = N sau f. putin ( infectii supraadaugate) haptoglobina, amiloidul A alfa 2 in puseu, hipergamaglobulinemie policlonala (75%)

Cel. LE (70%-80%):PMN cu nc. impinse periferic de corpusuculul lupic fagocitaRozeta lupicaCorpusculul lupic : nc.lezat de ac anti-nc/citoplasmatici/masa amorfa expulzata si fagocitate de PMN

AutoAc : imunoflorescenta indirecta/raioimunologie ac anti-nucleari ( peste 95%) cu imunofluorescenta tip :Inelar = ADNdsPatat = Sm, Ro, LaNuclear = RNP nucleareOmogen = antihistone Ac anti-citoplasmatici, anti-fodfolipide, circulantiCIC titru Crioglobuline + in S Raynaud, nefropatie C3 in puseu ; afectare renala C4, C3, CH50FR fals + ( 15%-30%)

Ex. urina : proteinurie/cilindrurie (celulari)/ hematurieRetentie azotata in IRen/ PBR tip histologic GNRx pulmonar + punctie pleurala (dd TBC)Alte examene TC, EEG, RMN

Forme clinice : variate/fct. de organul afectatA. Lupus iatrogen : peste 50 medicamente/produse alimentare/cosmeticeInduc : hidralazina (150mg/zi timp indelungat), procainamida, DFH, HIN, D-penicilamina, alfa-metildopaAgraveaza : penicilina, sulfamidele, saruri Au, contraceptivele orale

Particularitati: Repartitie egala pe sexeLipsa afectarii renale/neurologiceAbsenta Ac anti-ADNds, C3=NPrezenta Ac anti-histona 90%)Disparitia manifestarilor clinice/paraclinice in 4-6s de la sistarea factorului incriminat

B. Sindromul anifosfolipidic: Primar/secundar (LES)Anticoagulantul lupic ac antifosfolipide : interfereaza cu fct. Procoagulanta a fosfolipidelor in testele de coagulare in vitrorisc de tromboze venoase/arterialeAvort de prim trimestru repetitiv (tromboza de vene placetare)Absenta unei sangerari excesiveNecesita tratament profilactic anticoagulent la cei cu tromboze

Ac non-neutralizanti fata de protrombina (grup redus ) =Hipoprotrombinemie cu sangerari anormalePrelungirea PTT (TP = N sau foarte putin prelungit)Tratament cu CST

Anticoagulantul lupic se leaga de protrombinaAc antifosfolipidici reactioneaza cu epitopi ai proteinei care face complex cu fosfolipideleAc anticadiolipina se leaga de beta-2 glicoproteina I ( VDRL fals+)Ambii Ac se leaga de proteinele C, S

Diagnosticul + al LES (criteriile ACR)Dgs+ = 4/11LES incomplet (latent ) : 1-3 +/- alte manifestari neincluse in criterii EvolutieCu pusee de acutizare si perioade de remisiuneFactori declansatori : UV (20%), sarcina, medicamente, infectii

ComplicatiiA. Alte bolii :1. Afectarea renala : GN difuza ICR = cea mai frecventa cauza de deces2. Afectarea neurologica : vasculita cerebrala sau hemoragie cerebro/meningee cu hemiplagie3. Afectarea cardiaca :Miocardita = ICPericardita = tamponadaEndocardita verucoasa = infectioasa/IC4. Afectare coronariana : IMac ( ATS favorizata/agravata de CTS/ inflamatia)

B. Ale tratamentului :1. Neoplazii = imunosupresoare (ciclofosfamida = neo/supresie medulara)2. Infectii : CTS + imunosupresoareGermeni pigeni/G-?BK/pneumosistis cariniiCandida/virusuriPrognosticAmeliorat de terapie : 50% - peste 5a / 90% peste 10arezervat la cei cu nefropatie sau afectare neuro- psihica

TratamentA. Masuri nefarmacologice1. Profilaxia recidivelor evitarea factorilor de risc:Expunerea directa/reflectata la soareSarcina ( peste 3a de la ultimul puseu ?)Administrarea nemotivata de medicamente ( contraceptiva)Eforturi fizice mari, stres2. Ingieno-dietetic : repaus prelungit in puseu si in afaraDieta adaptata la afectiuni (nefro)/CTS

B. Tratament medicamentos1. Aspirina si AINS nonaspirinice :In forme benigne cu T0, serozita, afectare articulara, cutanataAs : 1,5-3g/zi 3AINS mai ales la cei cu manifestari articulare Indometacin (3+1sup/zi sau DiclofenacC.i. Fenilbutazona (agraveaza lez. Renale)Ibuprofen = meningita aseptica ( cefalee, meningism, T0)

2. Antimalarice de sinteza :In lupus discoid cronic/formele usoare de LESUtile in asociere cu AINSHidroxiclorochina = 400-600mg/zi (2-3cps) doza de atac X 4-6 saptamaniDoza de intretinere : Lcps/zi seara, popstrandial X 20 zile/luna(1/ani)Amelioararea simptomatologiei = continuare cu 1-2 cps/sapt. permanent

R.A. = tulburari de vedere/acomodare F.O. initial/3-6 luniRisc de retinopatie (aparitia tulburarilor = sistare tratament)Tulburari digestive (grata, varsaturi, pirozis)Altele : aruptii cutanate, pigmentare cutanata, alopecie, leucopenie crize hemolitice (G6PD), neuropatie.

3. Cortcosterroizii : terapie de baza/de catre ori este nevoieA) Forme usoare : (cutant, articular) P=10-15mg/zi x cateva sapt., apoi 5mg/z eventual doza alterna ( 10mg/zi la 2 zile)Daca starea generala este buna se reduce P cu Lmg la 2-3 luniP se administreaza de la inceputul bolii evolutie buna si prevenirea degradarii acesteia

C) Forme medii : piloserozita, T0 mare, anemie hemolitica, afectare miocard, trombocitopenie)P = lmg/Kcorp/zi X 4-6s, scadere progresiva 10mg/s pana la 20-30mg/zi, apoi cu 5mg/2 sapt. Rebaunt = reluare cu 5-10mg/zi mai mult v. doza care stapanea boala, apoi scadere mai lenta)

Forme severe : 9 nefropatie, SNC, hemoliza ) P = 1,5 mg/Kcorp/zi 3X 4sScadere apoi treptata + 6-12 luni de la disparitia semnelor de evolutiePlus terapie : Formale severeMetilprednisolon lg/zi vpX 3 zile/lunaR.A. : t. neuropsihice tranzitorii/HTA +/- IMact. hidroelectrolitice/ metabolice

Criterii de raspuns la CTS : a) Clinice :Disparitia durerilor, tumefactiilorRezorbtia exudatelor dinseroasePalirea/disparitia eruptiei cutanateT0 b) Paraclinice : Hb, Nl, C3 VSHX persista / titrul cel. LE, ac anti-ANDSchema alterna : mai ales in anemia hemolitica/NU in af. articulara

4. Imunosupresoarele :In formele severe de LES (renale, neurologie)Cand CST sunt ineficienti la doze mari (corticorezistenta)Corticodependenta/ c.i. pentru CST Ciclofosfamaida : 2,5mg/Kcorp/zi (50mg/cp)Plus terapie : 0,7 lg/luna ivp X pana la 7g/an) (10-15mg/K/ZI) apoi p.oAzatiprina : 1,5-2 mg/K/zi atac (nefrita) de novo/dupa cicluMTX : 7,515mg/saptMycofenolat mofetil

5. Plasmafereza : de exceptie (boala grava, refractara la tratament) cu titru DE CI, Ac anti-ADNds3-4L/sapt, apoi plus terapie cu ciclofosfamida6. Ac monoclonali anti-TNF7. Hemodializa, transplant renal la cei cu evolutie spre IRen8. Danazol/imunoglobuline iv (300-400mg/K/zi x 5 zile daca nu dupa Danazol)9. Dapsona : in lez. Cutanate10. Tratamentul complicatiilor

Strategia tratamentului Anomaliile bilogice in absenta simptomatologiei clinice NU se trateazaNu este un beneficiu tratamentul profilactic cu doze mici de PCei cu manifestari articulare, moderat active pot beneficia de AINS, hidroxiclorochina,dar nu justifica PImunosupresivele se restang la cei cu afectare renala/neurologica

Boala mixta a tesutului conjuctiv(S. Sharp)Semne clinice de LES, SD, PM + titru de AC anti-RNP-U1Etiologia = necunoscuta (F/B = 9/1)

Patogeneza : imuna = fenomene autoimune prin mimetism molecular al unui retrovirus v. RNP-U1

Argumente :Ac anti-RNP-U1 in titruHipergamaglobulinemie policlonalaHiperactivitate a LBDefect de LTSTitru de CIC, C3 depozite de IgG/M si C3 in peretele vascular/m.b. Glom.Infiltrat L, P1 in tesuturi

Morfologice : A) vasculita a. mici/mijlocii cu proliferare intimalaB) infiltrat inflamator gl. Salivare, ficat, tub digestivC) anomalii capilaroscopice dilatate/aspect punctat

Simptomatologie : -4-80 ani (x=40a)1. Manifestari frecvente : S. Raynaud : poate precede cu 1/ani simptomatologiaPoliartrita : nedeformata, redoare matinala MCF, IFPSclerodactilie : degete in carnaciori, tegumente ingrosate, edematiateDisfunctie esofagiana, s. de malasorbtieAfectare pulmonara : dispnee, dureri pleurale, HTp, R-x-micro opacitati bazeMiopatie inflamatorie : m. superioare, astenei, ICPK, EMG+

2. Manifestari cu frecventa redusa:Eruptii cutanate malare, alopecie, hipo/hiperpigmentare cutanataAdenopatie, T0Afectare cardiaca : pericardita, miocardita PVM, IC, IAoAfectare renala : GN membranoasaAfectare neurologica : nevralgie trigemen

Laborator : Ac anti-RNP-U1 = peste 1/10 000 ( in absenta altor Ac anti Nc specifici = marca serologica ) NL, Tr VSH, anemie, inconstanta C3Hipergamaglobulinemie, CIC, FR, cel. LEAbsenta Ac anti-ADNds/SMBiopsie musculara : degenerscenta fibre musculare, infiltrat inflamator si depozite liniare de IgM la jonctiunea D/EEMG, CPK

Dgs. + :A) clinic :Edem al mainilorS. RaynaudPoliartrita (sinovita)MiozitaSclerodactilieB) bilogic : anti-RNP-U1 peste 1/10000 ( abs. alti Ac anti-Nespecifici

Tratament : asemanator LESa) Forma usoara : AINSHidroxiclorochinaV-dilatatoare (S. Raynaud)P in doza mica b)Forma severa : P = lmg/Kcorp/zi ( miozita, af. +/- plus terapie visceralac) Forma grava : P+ciclofosfamida (0,5-lg/luna, apoi 0,3/s p.o. total 3-6g)