32 hormonii sexuali

7/28/2019 32 Hormonii sexuali

1/14

32. Hormonii sexuali

O serie de medicamente hormonale i antihormonale, naturale sau obinute prinsintez, pot interveni specific n dezvoltarea i maturarea organelor sexuale, acaracterelor i comportamentului sexual.

32.1. Estrogenii

Aceast grup cuprinde hormoni steroizi naturali i compui de sintez, cu proprietifeminizante, care contribuie la asigurarea ciclului menstrual normal, pregtind tractulgenital feminin pentru fertilizare.

Principalul estrogen natural estradiolul se formeaz n ovar, n foliculul Graff

avnd precursor testosteronul, din care rezult prin aromatizarea inelului A al nucleuluisteroidic. Aromataza este localizat n ovar, testicul, placent, piele (mai ales n regiuneagenital), creier, esut adipos, ca i n blastocist. Ali 2 estrogeni naturali, mai puin activi estrona i estriolul se formeaz din estradiol mai ales n ficat i din steroizi androgeni,n alte esuturi.

Estradiolul ncepe s fie secretat de ovar la pubertate, sub influena hormonuluifoliculostimulant (FSH). Secreia prezint variaii n cursul ciclului menstrual, fiindmaxim imediat naintea zilei a 14-a, atunci cnd se produce ovulaia. Modificrileciclice ale secreiei de estrogen (i progesteron) sunt determinate de descrcrile cucaracter pulsatil ale sistemului de gonadorelin - gonadotropine. Acestea suntrspunztoare de ciclurile menstruale ovulatorii, ca i de modificrile corespunztoare de

la nivelul trompelor, uterului i vaginului, menite s asigure fertilizarea i nidarea.Estrogenii i progesteronul exercit un control retroaferent negativ asupra sistemuluihipotalmo-hipofizar. n timpul sarcinii estrogenii sunt produi mai ales de ctre placent,n cantiti progresiv crescnde pn la natere, cnd valorile ajung de circa 100 de orimai mari dect n afara sarcinii. Principalul estrogen secretat de placent este estriolul.

Estrogenii naturali circul n snge ca atare i sub form de conjugai, legai de oglobulin SHBP ("sex hormone-binding protein") i de albumin. Sunt inactivaipredominant n ficat i se elimin prin urin su form glucurono- i sulfoconjugat.


2/14

Estrogenii provoac maturarea organelor sexuale, dezvoltarea caracterelorsexuale secundare i determin comportamentul sexual feminin. n cursul cicluluimenstrual stimuleaz proliferarea mucoasei uterine i secreia glandelor endocervicale ifavorizeaz maturarea epiteliului vaginal; pregtesc tractul genital i glanda mamarn vederea sarcinii. Scderea activitii estrogenice i progestative la sfritul ciclului

menstrual declaneaz menstruaia. Creterea cantitii de estrogeni exercit un controlinhibitor asupra secreiei de hormon foliculostimulant.Estrogenii acioneaz asupra unor receptori specifici de tip nuclear din uter, vagin,

glanda mamar, sistemul hipotalamo-hipofizar, oase. Estrogenii se fixeaz prin inelularomatic A de un sediu de legare de pe receptor. Complexul format interacioneaz cuADN modulnd expresia unor gene, respectiv funcia ARN-polimerazei i procesul detranscripie.

Administrai n doze terapeutice, estrogenii pot produce i alte efecte semnificativeclinic. Inhib rezorbia osoas (prin antagonizarea hormonului paratiroidian), intervin nmeninerea structurii normale a pielii la femei, cresc cantitatea de factori ai coagulrii II,VII, IX i X n snge i scad cantitatea de antitrombin III, favoriznd coagularea

sngelui; cresc nivelul fibrinogenului i plasminogenului i scad adezivitatea plachetar;cresc debitul cardiac, scad rezistena periferic i favorizeaz vasodilataia. Sub aciuneaestrogenilor crete cantitatea de HDL i scade cantitatea de LDL i colesterol.Favorizeaz retenia hidrosalin cu apariia edemelor.

Estrogenii sunt utilizai terapeutic pentru corectarea deficitului hormonal n unelestri patologice. La menopauz scade producerea de estrogeni avnd drept consecinatrofierea genital, tulburri cardiovasculare ischemice, apariia osteoporozei; tratamentulde substituie hormonal cu estrogeni poate atenua tulburrile cardiovasculare iosteoporoza (a se vedea 35.Reglatorii homeostaziei minerale osoase)

n amenoreea prin insuficien estrogenic ca i n sngerrile uterine anormale dincadrul ciclurilor anovulatorii se recomand administrarea unui estrogen asociat cu un

progestativ n cure ciclice..Estrogenii pot fi utili i n cazuri selecionate de neoplazii hormonodependente(cancerul de prostat).

Estrogenii provoac grea, anorexie, diaree, cefalee, iritabilitate, depresie, cretere ngreutate, tensiune mamar, cloasm, modificarea libido-ului, candidoz vaginal. Labrbat estrogenii pot provoca scderea libidoului, ginecomastie, atrofie testicular. n cazde tratament prelungit cu doze mari, pot aprea reacii adverse grave care impun uneorintreruperea tratamentului: tromboflebite, tromboembolii, accidente coronariene icerebrovasculare, afectare hepatic cu creterea valorilor bilirubinemiei, transaminazelori fosfatazei alcaline. Tratamentul ndelungat cu estrogeni provoac hiperplazie aendometrului cu sngerri uterine i risc de carcinom endometrial.

Estrogenii sunt contraindicai n timpul sarcinii, mai ales n primul trimestru,deoarece pot provoca malformaii la nivelul tractului genital, inimii i membrelor; suntcontraindicai i n perioada de alptare. Trebuie evitai n bolile hepatice severe , n cazde antecedente tromboembolice, tulburri cerebrovasculare, valvulopatii, hipertensiunearterial, cancer mamar, sngerri genitale nediagnosticate. Cefaleea sever, tulburrileoculare, creterea presiunii arteriale impun oprirea medicaiei. Estrogenii nu trebuiefolosii la bolnavii cu porfirie (deoarece stimuleaz sinteza porfirinelor).

Administrarea concomitent de inductoare enzimatice - barbiturice, rifampicin,


3/14

fenitoin - scade eficacitatea tratamentului estrogenic prin accelerarea metabolizriihormonilor.

Estrogenii folosii terapeutic cuprind: steroizi naturali estradiol, estron, estriol; steroizi sintetici derivai de estradiol etinilestradiol, mestranol;

steroizi sintetici derivai de stilben dietilstilbestrol, dienestrol, hexestrol,benzestrol, clorotrianisen.Estradiolul este principalul estrogen secretat de ovar. Administrat ca medicament se

absoarbe repede din tractul digestiv i este rapid metabolizat hepatic. Se utilizeaz ntulburrile de menopauz, pentru tratamentul vaginitei atrofice sau n cancerul deprostat.

Estriolul este un estrogen natural activ ndeosebi la nivelul vaginului. Seadministreaz oral, n injecii intramusculare sau n aplicaii locale. Este avantajos pentrucombaterea tulburrilor trofice vulvovaginale, n menopauz sau dup castrare.

Estrona, hormon natural, are proprieti asemntoare estradiolului. Se folosete ninjecii intramusculare sau n aplicaii locale (la nivelul vaginului).

Etinilestradiolul un derivat sintetic al estradiolului, este activ pe cale oral. Esteinactivat lent n ficat i alte esuturi spre deosebire de hormonul natural. Se utilizeaz catratament de substituie la menopauz, n menometroragii severe. Etinilestradiolul intr ncompoziia a numeroase preparate estro-progestative.

Mestranolul se transform n organism n etinilestradiol. Se folosete n preparatecare asociaz estrogeni cu progestative.

Dietilstilbestrolul este un compus de sintez nesteroidic, asemntor steric cuestradiolul. Inactivat lent n ficat, este foarte eficace pe cale oral. Reaciile adverse suntfrecvente. Dac se administreaz n cursul sarcinii favorizeaz dezvoltarea tumorilorestrogeno-dependente, ndeosebi a cancerului vaginal la feii de sex feminin. Esterecomandat n principal n cancerul de prostat.

Fosfestrol, dietilstilbestrol fosfat, formeaz n organism dietilstilbestrol. Este folositpentru tratamentul cancerului de prostat.Hexestrolul, estrogen de sintez nrudit cu dietilstilbestrolul, are proprieti

asemntoare. Este eficace pe cale oral, potena este mai mic, este ceva mai binesuportat.

Clorotrianisenul, compus nesteroidic de sintez, are efect estrogenic relativ slab. Sedepoziteaz n esutul adipos i are efect de lung durat. Se administreaz oral ntratamentul cancerului de prostat i n tulburrile de menopauz.

32.2. Progestativele

Progesteronul, principalul progestativ natural, este un hormon indispensabil pentrunidare i meninerea sarcinii. Progesteronul este secretat de corpul galben ovarian i de


4/14

ctre placent i n cantiti mici de corticosuprarenal i testicul. Se formeaz pornind dela colesterol i este precursor pentru estrogeni, androgeni i corticosteroizi.

Secreia ovarian are caracter ciclic: ncepe s creasc imediat naintea ovulaiei subinfluena hormonului luteinizant (LH), atinge un maxim la mijlocul fazei luteale, care semenine circa 5 zile, apoi scade mult n ultimele 2 zile naintea debutului menstruaiei.

Dac femeia rmne nsrcinat corpul galben continu s secrete hormonul timp de 4-6sptmni, dup care activitatea secretorie este preluat de ctre placent, crescndprogresiv pn la natere.

Progesteronul secretat de corpul galben determin transformarea secretorie aendometrului, devenit proliferativ sub aciunea estradiolului, mucoasa fiind favorabilnidrii. Se produce, de asemenea, ngroare i rarefierea glerei cervicale. Cretereatemperaturii corpului (cu 0,5C), ncepnd de la jumtatea ciclului pn la ncepereamenstruaiei, se datorete tot progesteronului. Nidarea i meninerea sarcinii depind desecreia progesteronului, la nceput de ctre corpul galben, apoi de ctre placent.Volumul uterului crete, se mrete coninutul miometrului n acizi nucleici, glicogen,lipide i colagen; de asemenea, este mpiedicat efectul ocitocic al oxitocinei. La nivelul

glandei mamare se produce dezvoltarea alveolelor secretorii. Insuficiena luteal nprimele sptmni de sarcin determin avortul, care poate fi evitat prin administrareahormonului. n continuare, riscul pierderii sarcinii prin deficit de progesteron scade,datorit producerii hormonului n cantiti mari de ctre placent.

Progesteronul acioneaz asupra unor receptori nucleari. Ptruns n celul, se leag deo protein specific din citosol. Complexul activ format se fixeaz pe o anumit poriunede ADN i se comport ca factor de transcripie, modulnd expresia unor gene.

Progesteronul are i aciune antiestrogenic manifestat prin micorarea proliferriiendometriale, scderea secreiei glandelor endocervicale, transformarea epiteliuluivaginal. Injectarea de progesteron inhib creterea folicular i ovulaia. Antagonismulfa de estrogeni se realizeaz prin scderea cantitii de receptori estrogenici, sinteza

unor produi care scad reactivitatea celular la estrogeni i favorizarea inactivriimetabolice a estrogenilor.Progesteronul are aciuni metabolice multiple: stimuleaz lipoproteinlipaza i

favorizeaz depunerea grsimilor; provoac scderea nivelului plasmatic al HDL,creterea insulinemiei i favorizeaz depunerea glicogenului, scade nivelul plasmatic alunor aminoacizi i mrete azoturia, favorizeaz excreia renal a sodiului (mpiedicndcompetitiv aciunea tubular a aldosteronului), ceea ce determin secreia reactiv dealdosteron, scade PCO2 n sngele arterial (prin sensibilizarea centrului respirator labioxidul de carbon).

Progesteronul este folosit limitat ca medicament; este inactiv n administrare oral,deoarece este metabolizat la primul pasaj hepatic. Este indicat ocazional pentrutratamentul sngerrilor uterine disfuncionale prin insuficien luteal.

Progestativele de sintez, care au nlocuit practic progesteronul n terapeutic, aumolecula derivat de la pregnan sau de la estran. Derivaii de pregnan au activitateprogestativ i antiestrogenic marcat i pot inhiba ovulaia. Derivaii de estran auactivitate progestativ i antiestrogenic mai slabe dar inhib marcat eliberarea dehormon luteinizant i ovulaia. Progestativele de sintez au i efecte androgenice slabe.Progestativele de sintez sunt active pe cale oral.

Indicaia principal este contracepia hormonal. De asemenea, sunt larg folosite, n


5/14

asociaie cu un estrogen, ca terapie substitutiv n postmenopauz i pentru a reduceriscurile tratamentului estrogenic ndelungat. Se mai folosesc pentru tratamentulmenometroragiilor funcionale care survin mai ales la fetele tinere naintea instalriiciclurilor ovulatorii regulate sau la femei naintea menopauzei i care se datoreschiperplaziei uterine sub influena continu a estrogenilor, n condiiile insuficienei

secreiei de progesteron. Tratamentul progestativ urmrete oprirea sngerrii, evitarearecurenelor i regularizarea ciclurilor. n endometrioze dozele mari de progestative,administrate ndelungat, realizeaz frecvent atenuarea simptomelor i permit fertilizarean circa 50% din cazuri. n cancerul endometrial recurent sau metastatic doze mari deprogestativ determin ameliorarea simptomatic la jumtate din bolnave. Beneficiipaliative pot fi obinute n cancerul de sn i n cancerul renal. Anumite progestative,administrate n primul trimestru de sarcin, pot fi utile n cazuri selecionate de avorthabitual prin deficit dovedit de progesteron.

Hidroxiprogesteronul caproat are proprieti asemntoare progesteronului, darefectul este prelungit se menine circa 10 zile n condiiile injectrii intramusculare.Este recomandat n tulburrile menstruale prin insuficien luteinic sau pentru

prevenirea avortului habitual.Gestonorona caproat este un progestativ de sintez derivat de 17 alfa-hidroxiprogesteron, cu efect marcat i durabil. Nu are aciune androgenic i estrogenic.Este folosit ca tratament adjuvant n cancerul endometrial.

Medroxiprogesteronul derivat al 17 afla-acetoxiprogesteronului, folosit sub formde acetat, este un progestativ activ cu aciune antiestrogenic moderat; inhib marcatovulaia, are aciune androgenic slab dar relevant clinic. Este eficace pe cale oral.Epurarea se face prin catabolizare hepatic lent. Este unul dintre cele mai folositeprogestative n menometroragiile funcionale la adolescente sau n condiiile cicluriloranovulatorii prin insuficienta stimulare a ovarului de ctre hipofiz. Se mai poate utilizan cancerul endometrial i n endometrioz. Medroxiprogesteronul acetat, ca i alte

progestative cu aciune androgenic, este contraindicat n timpul sarcinii.Clormadinona, derivat de pregnan, are proprieti progestative marcate, aciuneantiestrogenic i inhibitoare a ovulaiei moderate i efecte androgenice slabe. Seadministreaz pe cale intern n tulburrile ginecologice datorate insuficienei luteiniceabsolute sau relative. Nu trebuie folosit n timpul sarcinii.

Megestrolul, compus nrudit cu clormadinona, este un progestativ eficace pe caleoral folosit n cancerul endometrial.

Noretisteronul este un derivat de estran de tip 19-nortestosteron. Inhib eliberarea degonadotrofine hipofizare i ovulaia. Se administreaz pe cale oral, fiind folosit n scopcontraceptiv, n asociaie cu un estrogen, precum i pentru tratamentulmenometroragiilor.

Levonorgestrelul i noretinodrelul, progestative de sintez derivate de 19-nortestosteron, au proprieti asemntoare noretisteronului, fiind inhibitori puternici aisecreiei de gonadotrofine i ai ovulaiei. Intr n compoziia unor asociaiiestroprogestative contraceptive.

Etinodiolul folosit ca diacetat, are de asemenea proprieti asemntoarenoretisteronului. Are activitate progestativ, antiestrogenic i androgenic slab. Scadesecreia de hormon luteinizant. Se utilizeaz n tratamentul sngerrilor uterinefuncionale i al altor afeciuni ginecologice caracterizate prin insuficien luteinic, n


6/14

endometrioz i ca tratament complementar n formele avansate de cancer de endometru.Nu trebuie folosit n timpul sarcinii.

Linestrenolul derivat de 19-nortestosteron, are efecte progestative moderate, efecteestrogenice, antiestrogenice i androgenice slabe, inhib ovulaia. Intr n compoziiaunor asociaii estroprogestative contraceptive; se folosete i n insuficiena luteal i

endometrioz. Sarcina constituie o contraindicaie.Desogestrelul, norgestimatul i gestodenul sunt progestative derivate de 19-nortestosteron nrudite cu levonorgestrelul, lipsite practic de aciuni androgenice. Intr ncompoziia unor asociaii estroprogestative contraceptive.

Alilestrenolul, derivat de 19-nortestosteron, are proprieti asemntoareprogesteronului. n plus, stimuleaz secreia placentar de oxitocinaz, mrind nivelulseric al acestei enzime, care inactiveaz oxitocina. Este utilizat n caz de avort habitual.

Ca reacii adverse, progestativele de sintez provoac, rareori, grea, vrsturi,epigastralgii, cefalee, iritabilitate, cloasm, cretere ponderal, seboree, acnee,hipercolesterolemie, stri depresive, mai frecvente cnd se folosesc doze mari. ncondiiile folosirii sub form de asociaii estroprogestative contraceptive orale se pot

produce modificarea nefavorabil a lipoproteinelor plasmatice i creteri ale presiuniiarteriale. Atunci cnd sunt utilizate singure, pentru meninerea endometrului, pot generasngerri uterine, neregulate, iar oprirea tratamentului este urmat de o hemoragie deprivaie. Folosirea n hemoragiile uterine nu este permis fr un diagnostic precis alacestora. Progestativele derivate de 19-nortestosteron, care au efecte androgenice, potprovoca fenomene de virilizare. Administrarea la femeile nsrcinate poate determinavirilizarea ftului feminin i malformaii genitale la ftul masculin sau feminin. De aceea,n timpul sarcinii folosirea progestativelor cu aciune androgenic este contraindicat, iarcelelalte progestative nu trebuie recomandate dect dac pericolul de avort este datorat cucertitudine insuficienei progesteronului endogen. O alt contraindicaie este insuficienahepatic grav (considernd rolul ficatului n epurarea progestativelor). Pentru

noretisteron i ali steroizi 17-alchilsubstituii, au fost semnalate cteva cazuri de ictercolestatic.

32.3. Steroizii androgeni

Steroizii hormonali androgeni sunt secretai de testicul i, n msur mic, de ovar ide corticosuprarenal.Testosteronul, principalul hormon androgen, se formeaz i este secretat de ctre

celulele interstiiale sau celulele Leydig din testicul, pornind de la colesterol, prinintermediul progesteronului i androstendionei. Circul legat de o globulin care leaghormoni sexuali (SHBG), de transcortin (globulina care fixeaz hidrocortizonul) i de oalbumin. nainte de pubertate secreia de testosteron este minim. La femei, ovarulproduce mici cantiti de testosteron. n timpul sarcinii concentraia plasmatic crete


7/14

progresiv ajungnd, la termen, la nivelul celei de la brbai i revenind la normal dup 1-2 sptmni de la natere. n unele esuturi extraglandulare, testosteronul este aromatizat,transformndu-se n estradiol, proces responsabil de sinteza estrogenului la femeile nmenopauz i la brbai; de asemenea, explic unele efecte estrogenice ale testosteronuluifolosit ca medicament (de exemplul ginecomastia).

n afara testosteronului, ali steroizi cu activitate androgenic, comparativ slab, suntandrostendiona, androstandiona, androsteronul i dehidroepiandrosteronul, compui custructur 17-cetonic.

Steroidogeneza testicular este sub controlul gonadotrofinelor adenohipofizare.Hormonul luteinizant (LH) este n acelai timp stimulant al celulelor interstiialetesticulare (ICSH), crescnd formarea androgenilor. Hormonul foliculostimulant (FSH)are, de asemenea, oarecare aciune de stimulare a secreiei de testosteron i favorizeazaciunea hormonului luteinizant. La rndul su, testosteronul, n cantiti mari, suprimsecreia de gonadotrofine.

Testosteronul i ali androgeni provoac dou categorii principale de efecte:virilizante i anabolizante.

Testosteronul, care ncepe s fie secretat n cantiti mari la pubertate (sub influenaLH), provoac maturarea organelor genitale masculine i dezvoltarea caracterelorsexuale secundare caracteristice. Se produce creterea organelor genitale externe i aprostatei, creterea i distribuirea de tip masculin a prului, modificarea laringelui cungroarea vocii, dezvoltarea musculaturii de tip masculin, maturarea oaselor cu creterean lungime, apoi nchiderea epifizelor, cu oprirea creterii. Este stimulat creterea iactivitatea secretorie a glandelor sebacee i uneori apare o acnee caracteristic.Comportamentul sexual al brbailor, vigoarea fizic sunt de asemenea n legtur cusecreia androgenilor.

Efectul anabolizant este evident mai ales la nivelul muchilor striai i al oaselor. nafara dezvoltrii muchilor n cadrul caracterelor sexuale secundare masculine,

testosteronul i ali steroizi nrudii determin mrirea masei musculare a adultului. Acestefect este favorizat de exerciiul muscular intens i prelungit, aa cum a fost dovedit laatlei. Hormonul uureaz fixarea calciului n oase, probabil datorit dezvoltrii matriceiproteice osteoide; este posibil i micorarea reactivitii esutului osos la hormonulparatiroidian. Metabolic, se produce o retenie de azot, potasiu i fosfat, creteanabolismul proteic i scade catabolismul aminoacizilor.

Testosteronul i ali androgeni stimuleaz hematopoieza, ndeosebi eritropoieza.Efectul se datorete stimulrii formrii de eritropoietin. Este de asemenea favorizatleucopoieza i formarea trombocitelor.

Testosteronul acioneaz la nivelul organelor genitale masculine mai ales sub formde dihidrotestosteron, care se formeaz local. Glandele pilo-sebacee sunt capabile sfoloseasc un precursor 17-cetonic androstendiona, care este slab activ, dar setransform n testosteron, apoi n dihidrotestosteron. La nivelul muchilor striai imduvei hematopoietice, testosteronul este activ ca atare i sub forma unor metaboliidiferii de dihidrotestosteron. n hipotalamus i hipofiz este posibil ca metabolitul activs fie un estrogen format din testosteron.

Testosteronul i ali steroizi androgenici i anabolizani acioneaz asupra unorreceptori nucleari specifici. Afinitatea pentru receptori este mare i legarea este maistabil pentru dihidrotestosteron, n comparaie cu testosteronul. Complexul activ format


8/14

cu receptorul se leag de ADN i se comport ca factor de transcripie, determinndcreterea sintezei de ARN i de proteine specifice importante pentru funciiletestosteronului diferenierea i maturarea sexual, spermatogeneza, reglarea secreieigonadotropinice.

Testosteronul i ali steroizi androgeni sunt indicai pentru aciunile virilizant i

anabolizant, n primul rnd n scopul corectrii hipogonadismului masculin. nhipogonadismul peripubertar primar tratamentul androgenic stimuleaz procesul dedezvoltare a caracterelor sexuale secundare i a libidoului. La copiii cu hipopituitarismandrogenii se adaug tratamentului numai la pubertate, ncepnd cu doze mici, care secresc progresiv. n hipogonadismul dobndit, la adult, tratamentul androgenic permitenormalizarea caracterelor sexuale i a libidoului.

Androgenii n doze mari sunt indicai n cancerul de sn hormonodependent la femeian premenopauz, mai ales n caz de recuren sau metastaz. Sunt de preferat compuisintetici cu proprieti androgenice relativ slabe inclusiv steroizi anabolizani i cuefect de scurt durat.

Anumii steroizi nrudii cu testosteronul, care au predominant proprieti

anabolizante, se folosesc n situaiile clinice caracterizate prin bilan azotat negativ,datorit carenei, consumului exagerat sau pierderii de proteine. Tratamentul androgenic ianabolizant poate realiza beneficii i n osteoporoz, eventual asociat estrogenilor.

Steroizii androgeni i anabolizani administrai n doze mari timp ndelungat sunt utilin tratamentul hipoplaziilor i aplaziilor mduvei hematopoietice, n anemia din boalacanceroas, limfoame i leucemie, n anemia insuficienei renale cronice, ca i nanemiile hemolitice cronice.

Efectele androgenilor n sfera sexual pot avea consecine nedorite. La femei seproduc fenomene de virilizare, uneori chiar la doze mai mici: acnee, ngroarea vocii,hirsutism, mai rar calviie temporal sau difuz, creterea libidoului, tulburri menstruale,chiar amenoree (prin inhibarea secreiei de gonadotrofine), hipertrofia clitorisului,

dezvoltarea musculaturii. Brbaii se plng uneori de priapism, mai ales la nceputultratamentului. Administrarea ndelungat determin diminuarea spermatogenezei(secundar micorrii stimulului gonadotrofinic); ntreruperea medicaiei poate fi urmatde micorarea potenei sexuale (prin insuficiena testosteronului endogen). La brbaii nvrst se poate produce hipertrofia prostatei. Ginecomastia, care apare uneori la brbai(mai ales n prezena insuficienei hepatice) sau la biei, este atribuit formrii deestradiol. La copii exist riscul opririi creterii. Bieii pot prezenta o dezvoltare sexualprecoce. La fetie, administrarea de androgeni n primii ani de via poate provocamodificri profunde ale procesului de maturare a centrilor nervoi, care comand iregleaz dezvoltarea sexual fiziologic. n timpul sarcinii androgenii pot provocavirilizarea ftului feminin. Favorizeaz retenia hidrosalin, iar la dozele mari pot apreaedeme. La bolnavele cu cancer de sn, ca i la persoanele care stau la pat timp ndelungat,androgenii pot produce o cretere a calcemiei, care impune oprirea tratamentului.

Testosteronul are aciuni virilizante i anabolizante intense. Este puin folosit caatare, din cauza cineticii sale neprielnice cnd este injectat intramuscular se absoarbe,se metabolizeaz i se elimin repede (timpul de njumtire este de 10-20 minute), iarcnd se administreaz oral este inactivat, n majoritate, la primul pasaj hepatic. Pentrutratamentul hipogonadismului masculin este avantajoas folosirea sub form de implantsubcutanat care asigur nivelele fiziologice de testosteron timp de 4-5 luni. Exist, de


9/14

asemenea, un preparat de eliberare transdermic, care conine 15 mg testosteron. Aplicatpe pielea scrotului, furnizeaz circa 3,6 mg hormon pentru 24 ore.

Esterii testosteronului la gruparea 17-OH acetat, propionat, enantat, cipionat,fenilacetat, fenilpropionat sunt mai puin polari, avnd un tranzit mai lent n organism.Injectai intramuscular n soluie uleioas, se absorb cu ncetul, avnd aciune prelungit.

Testosteronul propionat se injecteaz intramuscular n hipogonadism i n cancerulmamar. Testosteronul fenilpropionat se injecteaz intramuscular n hipogonadism, ncancerul de sn la femeie i n aplazia medular. Testosteronul enantat este un ester cuefect mult prelungit. Se utilizeaz n hipogonadism, n cancerul de sn al femeii i naplazia medular. Testosteronul undecilat administrat oral, se absoarbe predominant ncile limfatice, ceea ce reduce fenomenul de prim pasaj hepatic. Se folosete nadministrare oral prntru tratamentul hipogonadismului masculin.

Metiltestosteronul este mai puin activ dect preparatele injectabile de testosteron,dar este mai lent metabolizat hepatic. Se administreaz pe cale oral sau perlingual ntratamentul hipogonadismului sau al cancerului de sn. Poate provoca icter colestatic.

Fluoximesteronul derivat fluorat al metiltestosteronului, are o poten de 5 ori mai

mare dect acesta. Nu formeaz estradiol n organism. Se ztilizeaz pentru tratamentulhipogonadismului i ca stimulant al hematopoiezei. Poate provoca icter colestatic.Mesterolona derivatul 1 alfa-metil al 5 alfa-dihidrotestosteronului este mai activ

dect testosteronul. Deprim mai puin spermatogeneza, nu formeaz estradiol i nuinhib secreia de gonadotropine. Este indicat pentru tratamentul hipogonadismuluimasculin, mai ales n prezena oligospermiei.

Danazolul este derivatul izoxazol de 17a-etiniltestosteronului (etisteron). Areproprieti androgenice i progestative slabe. Inhib secreia hipofizar de gonadotrofine.Principala indicaie este endometrioza, danazolul determinnd inactivitatea i atrofiaesutului endometrial normal i ectopic.

Danazolul este utilizat i pentru prevenirea crizelor la bolnavii cu edem angioneurotic

ereditar deoarece favorizeaz sinteza hepatic a unei proteine inhibitoare a primeicomponente a complementului, corectnd tulburarea metabolic generatoare a crizelor deangioedem.

Reaciile adverse sunt frecvente, dar: cretere ponderal, edeme, micorarea snilor,piele gras i acnee, hirsutism, ngroarea vocii, modificri de libido, bufeuri, cefalee,crampe musculare. Dozele mari pot afecta ficatul, provocnd creterea enzimelor sericesau icter. Danazolul poate produce virilizarea ftului feminin, de aceea tratamentul esteincompatibil cu sarcina. Nu se administreaz n timpul alptrii. Sngerrile uterinenediagnosticate, insuficiena hepatic, renal sau cardiac marcate reprezintcontraindicaii. naintea nceperii tratamentului mastozei fibrochistice trebuie exclusposibilitatea cancerului de sn.

32.4. Antiestrogenii


10/14

Medicamentele din aceast grup antagonizeaz specific estrogenii i determin ocretere a secreiei de gonadotrofine. Ele acioneaz antagonist competitiv cu estrogeniifa de receptorii specifici de la nivelul sistemului hipotalamo-hipofizar i din celulelecancerului de sn la femeie. Se folosesc pentru tratamentul amenoreei i pentru inducerea

ovulaiei, n scopul fertilizrii. De asemenea, pot fi utile n cazuri selecionate de cancermamar.Clomifenulprovoac mrirea ovarului, induce ovulaia i permite fertilizarea. O cur

de tratament provoac o singur ovulaie, de aceea trebuie repetat pn la obinereasarcinii. n condiiile n care sistemul hipotalmo-hipofizo-ovarian este funcional,clomifenul induce ovulaia la circa 80% din femeile cu tulburri de ovulaie, iar sarcinasurvine la jumtate din acestea. Clomifenul acioneaz ca agonist parial, mpiedicndstimularea receptorilor hipotalamici specifici de ctre estrogenii endogeni (care secomport ca agoniti deplini). Consecutiv crete secreia de gonadotropine hipofizare ieste stimulat funcia ovarului. Antagonismul competitiv se exercit i la nivelul celulelorcancerului de sn. Indicaia principal const n inducerea fertilitii, cnd ovulaia

lipsete dar funcia hipofizei este pstrat. Tratamentul se face obligatoriu dup undiagnostic precis i oblig la un control strict, medical i biologic (dozri hormonale).Clomifenul este contraindicat la femeile nsrcinate; absena menstruaiei sub

tratament oblig la investigarea sarcinii. Hemoragiile genitale nediagnosticate, chisturilede ovar (cu excepia ovaritei polichistice), cancerele organelor genitale, insuficienaovarian reprezint alte contraindicaii. Medicamentul trebuie evitat n afeciunilehepatice.

Tamoxifenul un antagonist al estrogenilor, este folosit pentru tratamentul canceruluide sn metastatic, la femeie. Este eficace mai ales cnd tumora conine receptoriestrogenici, situaie mai frecvent dup menopauz. Poate fi folosit i n perioadagenital, dar rezultatele sunt mai slabe. Se administreaz oral. Provoac relativ frecvent

reacii adverse.Aminoglutetimida mpiedic sinteza estrogenilor acionnd prin inhibareaaromatazei. Este folosit pentru tratamentul cancerului mamar metastatic la femeia npostmenopauz.

Formestanul un alt inhibitor al sintezei estrogenilor, este folosit ca medicaieadjuvant la femeile cu cancer de sn.

32.5. Antiprogestativele

Antagonitii progesteronului mpiedic aciunile hormonului la nivelul uterului,importante pentru nidare i dezvoltarea sarcinii. Consecutiv poate fi provocat avortul.

Mifepristona un derivat 19-norsteoridic, acioneaz ca antagonist competitiv lanivelul receptorilor progesteronului i glucocorticoizilor.


11/14

Blocarea receptorilor progesteronului are consecine luteolitice la 80% din femeilecrora li s-a administrat medicamentul la mijlocul fazei luteale. Aciunea antiprogestativpoate fi utilizat pentru provocarea avortului n primul trimestru de sarcin; asocierea deprostaglandin E1, introdus intravaginal n scopul nmuierii colului i stimulriicontraciilor uterine, crete proporia avortului la 95%. Acest procedeu abortiv de nceput

de sarcin este eficace i puin nociv. Mifepristona poate fi util i pentru inducereaavortului n trimestrul II de sarcin. Reaciile adverse care pot fi produse de asociaiamifepriston-prostaglandin sunt: grea, vom, dureri abdominale, ameeli, astenie,sngerri uterine.

Mifepristona este utilizat ca anticoncepional, inclusiv pentru contracepiapostcoital, dar are dezavantajul de a deregla ciclul menstrual. Alte indicaii suntendometrioza, leiomioamele, cancerul de sn i alte cancere care conin receptori pentruprogesteron i glucocorticoizi, sindromul Cushing.

32.6. Antiandrogenii

n afara antagonitilor fiziologici ai testosteronului estrogenii i progesteronul efectele hormonului androgen pot fi mpiedicate prin antagonism competitiv la nivelulreceptorilor specifici.

Ciproterona acetat este un derivat de clormadinon (progestativ de sintez) cuactivitate antiandrogenic marcat i proprieti progestative; inhib secreia de

gonadotropine, cu scderea consecutiv a nivelului plasmatic al testosteronului. Aciuneaantiandrogenic se realizeaz prin blocarea competitiv a receptorilordihidrotestosteronului.

Ciproterona este util la brbai pentru combaterea deviaiilor sexuale cuhipersexualitate i a sexualitii psihopatice de natur hormonal, provocnd scderealibidoului i a capacitii funcionale sexuale. O alt indicaie este cancerul de prostat labolnavii la care alte medicamente s-au dovedit ineficace sau nu sunt suportate, ca ipentru a mpiedica unele efecte ale analogilor antagoniti ai gonadorelinei. La femeie,ciproterona este uneori indicat pentru combaterea fenomenelor de virilizare, cahirsutismul excesiv, alopecia androgenic, formele severe de acnee i seboree. n caz dehirsutism, creterea prului diminueaz dup 4-5 luni de tratament, iar prul epilat nu mai

apare. Pentru aceast indicaie se recomand doze mici n asociaie cu un estrogen (existcombinaii fixe de ciproteron i etinilestradiol care au i proprieti contraceptive). Labiei se folosete n caz de pubertate precoce idiopatic. mpiedic dezvoltarea sexualprecoce, micoreaz impulsurile sexuale i permite dezvoltarea somatic normal.

Ca efect nedorit, ciproterona inhib spermatogeneza, cu oligospermie, chiarazoospermie consecutive, reversibile doar dup cteva luni de la oprirea tratamentului.De asemenea, uneori se dezvolt o ginecomastie. Unii bolnavi se plng de adinamie. Lafemei pot aprea tulburri menstruale sau amenoree.


12/14

Ciproterona este contraindicat la femeia nsrcinat, deoarece mpiedic dezvoltareaorganelor genitale externe i poate feminiza ftul masculin; din acelai motiv utilizareatrebuie evitat la femeile n perioada de activitate genital.

Flutamida o anilid substituit, are efect antiandrogenic asemntor celui alciproteronei. Se folosete n cancerul de prostat, n asociaie cu analogi ai gonadorelinei.

Administrat pe cale general provoac frecvent ginecomastie i poate afecta toxicficatul.Finasterida mpiedic formarea dihidrotestosteronului acionnd prin inhibarea 5-

reductazei. Este util pentru tratamentul medical al adenomului de prostat. Eficacitatease evideniaz lent uneori dup 6 luni i const n micorarea volumului prostatei i,n oarecare msur, ameliorarea simptomatologiei. Asocierea cu un alfa-blocant poaterealiza beneficii suplimentare. Ca efecte nedorite au fost semnalate scderea libidoului,reducerea volumului ejaculrii, impoten, ginecomastie. Folosirea la bolnavii cu cancerde prostat trebuie evitat, deoarece medicamentul poate diminua nivelul seric almarkerilor specifici. Finasterida este prezent n sperm i poate fi cauz de malformaiigenitale la copiii rezultai din contactul sexual cu brbai sub tratament; aceasta face

necesar folosirea de mijloace contraceptive de ctre partener.

32.7. Gonadotropinele i gonadorelina

Gonadotropinele i gonadorelina (hormonul de eliberare a gonadotropinelor)

stimuleaz dezvoltarea i funcia ovarelor i a testiculelor. Sunt indicate, n principal,pentru tratamentul strilor de hipogonadism de origine hipotalamo-hipofizar.

32.7.1. Gonadotropinele

Gonadotropinele sunt hormoni cu structur glicoproteic cu rol important n reglareafunciei ovariene i testiculare. Hormonul foliculostimulant (FSH) i hormonul luteinizant

(LH) sunt secretai de adenohipofiz; gonadotrofina corionic este secretat de placent.Hormonul foliculostimulant induce dezvoltarea i maturarea foliculilor ovarieni i,mpreun cu hormonul luteinizant, stimuleaz sinteza i secreia estrogenilor de ctrecelulele foliculare. Hormonul luteinizant declaneaz ovulaia, induce formarea corpuluigalben i stimuleaz sinteza i secreia progesteronului de ctre celulele luteinice.Gondotrofina corionic are predominant aciune de tip LH, favoriznd meninereacorpului galben i secreia progesteronului pn n luna a 3-a a sarcinii cnd secreia dehormoni sexuali feminini este preluat de placent. La brbai, hormonul


13/14

foliculostimulant stimuleaz gametogeneza iar hormonul luteinizant stimuleazproducerea i secreia de testosteron de ctre celulele interstiiale hormon stimulant alcelulelor interstiiale (ICSH).

Efectele asupra gonadelor se datoresc fixrii de receptorii specifici, urmat deactivarea adenilat ciclazei i creterea consecutiv a cantitii de adenilat ciclic la nivelul

celulelor int din ovar i testicul.Secreia hipofizar de gonadotrofine este controlat stimulator de ctre hipotalmus,prin intermediul unui hormon eliberator specific gonadorelina (LH/FSH-RH).Estradiolul i testosteronul exercit o aciune inhibitoare asupra secreiei hipotalamice degonadorelin.

Gonadotrofina uman de menopauz (HMG) este obinut din urina femeilor lamenopauz, perioad cnd se elimin cantiti mari de gonadotropine din cauza lipseiaciunii inhibitoare a estrogenilor. Menotropina este un preparat de gonadotrofin umande menopauz, care const ntr-un amestec de FSH i LH, cu predominana aciuniifoliculostimulante. Urofolitropina un alt extract din urina de menopauz, are practicnumai aciune foliculostimulant.

Gonadotrofina corionic se obine din urina de femeie gravid, la care placentasecret cantiti mari de gonadotropine. Preparatele de acest tip au activitate luteinizant.Gonadotropinele folosite ca medicamente sunt indicate pentru tratamentul sterilitii.

La femeie favorizeaz dezvoltarea foliculului ovarian, ovulaia i nidarea, la brbatstimuleaz spermatogeneza i producerea de testosteron. Gonadotropinele sunt utilizate ipentru pregtirea femeilor sterile n vederea fertilizrii in vitro sau pentru tratamentulamenoreei la bolnavele cu amenoree sau cicluri anovulatorii asociate cu galactoree sauhirsutism. Gonadotropinele sunt indicate la brbai pentru tratamentul hipogonadismuluiprin hipopituitarism i la bieii cu criptorhidism, mai ales bilateral.

Gonadotrofinele pot provoca reacii adverse severe. Pericolul principal decurge dinstimularea excesiv a ovarelor, n condiii de supradozare, cu eliminarea n urin a unei

cantiti mari de estrogen i pregnandiol i mrirea volumului ovarelor, care devindureroase, cu formare de chisturi foliculinice sau luteale. Exist riscul rupturii de ovar,care impune intervenia chirurgical de urgen.

32.7.2. Gonadorelina i analogii si

Gonadorelina sau hormonul de eliberare a gonadotropinei (GnRH) este odecapeptid produs la nivelul hipotalamusului. Preparatele folosite ca medicamenteconin gonadorelin obinut prin sintez.

Gonadorelina controleaz producerea i eliberarea gonadotropinelor hipofizare. Estesecretat periodic de hipotalamus asigurnd eliberarea ritmic a gonadotrofinelor de ctrehipofiz hormonul foliculo-stimulant (FSH) i hormonul luteinizant (LH) cu controlulsecreiei de estrogeni i progesteroni i meninerea ciclurilor menstruale ovulatorii.

Administrarea continu de gonadorelin determin reducerea secreiei de hormonisexuali, ca urmare a unui fenomen de "down regulation", cu sinteza sczut de proteine


14/14

receptoare ale gonadorelinei de la nivelul hipofizei.Gonadorelina se leag de receptorii specifici ai celulelor de la nivelul celulelor

gonadotrofe, stimulnd procesul de biosintez a gonadotropinelor.Cnd este utilizat ca medicament, gonadorelina stimuleaz secreia de gonadotropine

i poate provoca ovulaia. n acest scop, gonadorelina se folosete la femeile cu amenoree

i infertilitate prin hipogonadism hipogonadotropic i ovare multifoliculare. Gonadorelinaeste indicat i pentru diagnosticul hipogonadismului hipogonadotrop la adolescenii cupubertate ntrziat.

Analogii gonadorelinei obinui prin sintez au o poten superioar i efect maidurabil, datorit afinitii mai mari pentru receptori i stabilitii moleculare. Se folosescca medicamente buserelina, goserelina, nafarelina, deslorelina, leuprorelina itriptorelina.

Analogii gonadorelinei sunt utilizai la bolnavii cu cancer de prostat, inhibndsecreia de androgeni, respectiv provocnd o castrare biochimic. Alte indicaii suntendometrioza i pubertatea precoce.

Analogii gonadorelinei pot provoca bufeuri, uscarea mucoasei vaginale, dispareunie,

osteoporoz. n cancerul de prostat, n primele 2-3 sptmni de tratament se poateproduce exacerbarea durerilor osoase (datorit creterii trectoare a secreiei detestosteron). La femei, tratamentul prelungit mai mult de 6 luni nu este recomandabil dincauza riscului mare de osteoporoz.

32 hormonii sexuali

Documents