7/29/2019 26187898 Imunologie Curs 5

1/5

Imunologie curs 5

RSPUNSUL IMUN UMORAL

La baza RIU st o cooperare celular la care particip 4 categorii de celule:1. APC n cadrul aceluiai RIU vin mai multe tipuri de APC, nu doar unul singur.

2. Ly Th primele care vin la contactul cu Ag3. Ly Ts4. Ly B

Figura 1

Cooperarea celular este bidirecional, cu 2 secvene:a) Secvena efectorie (de activare) cuprinde toate influxurile activatoare executate centrifug de

la APC la Ly B, la final realizndu-se activarea complet a Ly B n plasmocite ce vorelibera Ac. n aceast secven particip 3 tipuri de celule: APC, Ly Th, Ly B

Sunt ndeplinite 3 funcii mai importante:1. Selecia Ly Ag specifice sunt ndeprtate Ly ce nu pot capta Ag.2. Activarea i proliferarea Ly selectate anterior

3. Producia unei cantiti adecvate de Ac n vederea neutralizrii, ndeprtrii idistrugerii Ag declanator.b) Secvena de autocontrol (inhibitorie): limiteaz intensitatea RIU-ului la un minimum necesar

unei aprri imune eficiente.

Mecanismul de realizare a retrocontrolului, cel mai important este: activarea Ly Ts eliberatoare de factori T supresori ce inhib n ordine: Ly B, Ly Th, APC.

Mecanismul inhibitor este protector i prin el se evit 2 efecte defavorabile ce ar putea veni dinorice RIU:

1) proliferarea excesiv a clonelor Ly T, Ly B stimulate de Ag2) producia unei cantiti prea mari de Ac

n mod normal, ntre cele 2 secvene de activare i inhibitorie, se menine un echilibru ceasigur homeostazia imun umoral.

1

7/29/2019 26187898 Imunologie Curs 5

2/5

Imunologie curs 5

Secvena de activare

Modele de cooperare celular

I. Cooperarea celular n serie (modelul clasic)Se realizeaz ntre APC, Ly Th i Ly B. Ag complet (cu o parte carrier i o parte haptenic) e

prelucrat de APC i prezentat pe MHC II ctre Ly Th (cu partea haptenic ctre Ly Th). Din acestmoment ntre APC i Th ncepe o cooperare cognitiv: prin contact direct (RR); cooperarea econdiionat de captarea i recunoaterea Ag.

Cooperarea noncognitiv se realizeaz prin IL 1 ce activeaz suplimentar V (mereu aceeai IL 1,indiferent ce Ag a fost prezentat i cunoscut).

La finele dublei cooperri se afl activarea Ly Th ce stimuleaz Ly B prin partea sa haptenic cooperare cognitiv, la care vine i cooperarea noncognitiv (realizat prin IL 2 i IL 4).

Figura 2

II. Cooperarea celular n paralel (model clasic)

Figura 3

Antigenul este preluat de APC i expus n paralel pe moleculele MHC II (n special) spre ambelelimfocite (Th i B) : Th este activat de Ag prin partea c, B activat de Ag prin partea h. Are loc ocooperare cognitiv completat de o cooperare noncognitiv realizat prin IL1 (produs de APC) astfelfiind simultan activate Ly Th i Ly B. Aceste cooperri cognitiv i noncognitiv sunt realizate prinIL 1, IL4 rezultnd producerea de anticorpi.

Cele dou modele de cooperare sunt pentru cooperarea in vitro . Ele sunt nite modele decooperare ntr-o singur etap, fapt ce nu poate avea loc in vivo". In vivo aceste modele nu pot avealoc pentru c cele 3 tipuri de celule sunt distribuite diferit n organism, cooperarea dintre ele nu poate

2

7/29/2019 26187898 Imunologie Curs 5

3/5

Imunologie curs 5

avea loc per primo, ea are loc numai ca urmare a migrrii acestor celule. n final cooperarea dintre elese realizeaz prin etape succesive.

III. Cooperarea prin etape succesive1. Ag T dependent e preluat de ctre APC (la poarta de intrare a Ag n organism la nivel tisular).

APC migreaz i transport Ag captat intratisular, n ariile T dependente ale organelor limfoide.Aceste APC sunt non B: monocitele i principalele celule dendritice (Langerhans i interstiiale).APC expun Ag ctre Ly Th pe moleculele MHC II, cu partea carrier a Ag i ncepe o cooperarecognitiv ntre APC i Ly Th , la care se adaug o cooperare noncognitiv realizat prin IL 1 ianume activarea Ly Th ce se transform n limfoblati Th. Pe msura transformrii celulelor Thele migreaz de la contactul cu Ag n ganglioni sau n splin.

2. Ag declanator aflat n stare liber difuz n tot organismul i ajunge n ariile burso-dependente aleorganelor limfoide, unde sunt captate i concentrate pe loc ca urmare a funciei de filtru acelulelor foliculare dendritici (CDF). Aceste Ag pot fi ulterior de Ly B care prin activare devinlimfoblati B ce prsesc contactul Ag i migreaz, ajungnd n contact cu limfoblatii Th. Celedou categorii de limfoblati coopereaz: Cognitiv limfoblatii prezint Ag pentru c exprim cantitate crescut de MHC II

limfoblastul Th recunoate Ag prin partea de carrier activarea complet a limfoblatior Th ce produc cantiti mari de IL 1 i IL 4

Noncognitiv prin IL1 i IL 4 se activeaz limfoblatii B ce devin n final plasmocite celanseaz n circulaia Ac Ag-specifici(recunosc Ag dup partea sa haptenic).

Dintre toate Ly ce particip, primele care vin la contactul cu Ag sunt Ly Th (celule intensrecirculante) . La cooperare particip toate cele 3 tipuri de APC profesionale, primele fiind monocitelei celulele dendritice (pentru c sunt deja prezente la poarta de intrare a Ag n organism ) mai trziu

particip i limfocitele B activate la stadiul de limfoblati B (APC neoformate).Ly B ndeplinesc funcii foarte complexe:

1. recunosc i capteaz Ag declanator

2. prezint Ag ctre Ly Th3. sunt responsabile de producerea de Ac specifici.

Etape de cooperare

A. Cooperarea APC- Ly ThCooperarea limfoblati B limfoblati Th

A. Cooperarea dintre APC i Ly ThAre loc n ariile Timo-dependente ale organelor limfoide: zone pals externe din splin i

paracorticala ganglionilor.Etape:

1. Cooperarea cognitiv dintre cele dou celule:a) Legturile Ag-nespecifice se realizeaz prin cuplurile de adeziune intercelular:

Linia 1: CD2 (Th) i LFA 3 (APC) (cei doi receptori au o foarte mare afinitateunul pentru cellalt). Legturile sunt stabile fiind foarte numeroase (sute de miide cupluri n cteva secunde)

Linia 2: LFA 1 (Th) i ICAM (APC) aceste legturi apar mai trziu i suntinstabile un anumit timp pentru c cei doi receptori au afinitate mic. Acesteasunt contactele Ag-nespecifice ce permit stabilirea unor contacte Ag-specifice.

b) Legturile Ag-specifice ntre MHC II ce prezint epitopi i TCR, cnd vin fa n fa,se stabilesc legturi Ag-specifice se activeaz Ly Th pe calea TCR avnd ca efect

intensificarea fosforilrilor. Substratul fosforilrilor este lanul al lui LFA1 ,rezultnd modificri an lanului ce cresc mult afinitatea lui LFA1 pentru ICAM,legturile LFA1 ICAM devin foarte stabile i se intensific i recunoaterea Ag.

3

7/29/2019 26187898 Imunologie Curs 5

4/5

Imunologie curs 5

2. Cooperarea noncognitiv. Simpla recunoatere a complexului MHC II epitop prin TCR nueste suficient pentru activarea Ly Th la un nivel corespunztor pragului declanrii unuiRIU eficient. Acest prag e atins i depit printr-un co-stimulator (IL 1 ) asupra lui Ly Th.

Interleukina 1

IL 1 este o glicoprotein cu masa de 17 kd, ca surse de IL1 sunt monocitele (produc cea mai marecantitate de IL1 ), celulele dendritice, Ly B , ultimele dou fiind APC profesionale.

Clasificarea IL 1: IL 1 - nu are funcie imunologic, este o form inflamatorie IL 1 - singura implicat n RIU, este produs de monocite, dar nu e niciodat exocitat i e

expus pe membrana APC (spre deosebire de IL 1 ) de aceea se mai numete i IL 1membranar (e expus n spaiul dintre monocit i Ly Th strict activarea Ly Th e strictdirecionat i se evit stimularea ntmpltoare a altor Ly Th.

Este receptat de un receptor de pe Ly Th IL1 R ce declaneaz stimuli activatori i rezult 2 efectemajore: la nivelul nucleului activeaz metabolic Ly Th datorit activrii genelor pentru IL 2 i genelor

pentru receptorul IL 2 (CD 25) receptorul fiind expus pe membrana Ly Th, activare autocrin prinpropria IL 2.

Ly Th ncep s se maturizeze funcional i s se diferenieze n subclase de Ly Th.Subclasele de Ly Th

Nu sunt celule preformate, ci apar n timp n cadrul cooperrii celulare (se formeaz in situ).Morfologic i fenotipic sunt identice (toate exprim pe suprafaa lor receptorii CD4 i CD8). n funciede setul de IL produse se mpart n mai multe categorii (ce apar doar n cadrul cooperrii celulare).

1. Ly Th Primitive (Ly Thp) sau productoare de IL 2 Sunt Ly Th imature (se afl la primul contact cu antigenul) i dein n genom toate

genele pentru IL ; cu excepia genelor pentru IL 2 toate celelalte sunt inhibate. Ca urmare a unei scurte activri antigenice ele se activeaz la Ly Th0

2. Ly Th0 zero ce devin productoare de toate clasele de IL n cantiti mici, insuficiente i

deci IL produse nu folosesc la nimic de unde numele de zero3. etap a cooperrii celulare duce la Ly Th1, implicate n amplificarea RIC pentru c produc IL

2 n cantitate mare, IL 3, mult IFN , mult TNF 4. dac sunt prezente Ly B atunci Ly Th 0se transform nLy Th 2, care sunt celule ce amplific

RIU prin producerea de IL 4, IL 5, IL 6 i IL 10.Ly Th0 se transform n Ly Th 1 sau Ly Th 2 i datorit mecanismului de excludere reciproc, prin

IL produse: Ly Th 1 inhib diferenierea n Ly Th 2 prin IFN cu efect distructiv pentru Ly Th 2; LyTh 2 inhib diferenierea n 1 prin IL 10 care declaneaz apoptoza Ly Th 1.

Deci rspunsurile in vivo sunt clare , ori umoral ori celular.

IL 2

Sursa este n celulele Ly Th p, Ly Th 0 i Ly Th 1. Aceste celule trebuie s fie complet activatecognitiv (stimulare Ag) i necognitiv(prin IL 1 i IL 6)

Aciunile sunt autocrine ntre IL 2 i TRp i paracrine. Activeaz alte celule dect cele productoareLy Tc, Ly B, NK, trombocite, monocite.

Rezultatul este stimularea de ctre IL 2 a receptorilor pentru IL2 adic, CD25.CD25 se prezint sub forma de heterotrimer: 3 lanuri , , transmembranare, cu capetele NH2

terminale ce sunt externe, se asociaz ntre ele i formeaz situsul receptor pentru IL 2, declanndstimuli activatori transmii n profunzime de lanul (transmembranar cu segmentul intracelularfoarte profund).

Lanul se afl n contact cu un tip de PTK(fosfo-tiro-kinaz) particular activat prin activarea

PLC declanarea cascadei fosfatidil-inozitolilor. Acest mecanism activator seamn cu cel de pecalea TCR (TCR-like) .IL2 poate activa diverse tipuri de RI, depinznd de sursa ei:

4

7/29/2019 26187898 Imunologie Curs 5

5/5

Imunologie curs 5

dac IL 2 e produs de Ly Th 1, rezult un RIC dac este produs de Ly Th p, Ly Th 0, atunci IL 2 declaneaz RIU primare, ce apar la primul

contact cu Ag

IL 4Surse : Ly Th 0, Ly Th 2Funcii: activeaz RIU secundar (apar la al doilea contact cu Ag, i la urmtoarele), prin: Stimularea produciei i a maturaiei intramedulare a Ly B IL 4 stimuleaz funcia de APC a Ly B pentru c IL 4 crete foarte mult expresia de MHC II

pe membrana limfoblatilor B IL 4 stimuleaz producia de Ig G , inhibnd producia de Ig M(pentru c IL4 stimuleaz n

genomul Ly B mecanismul de switch, sau comutare izotipic)

IL 5

Surse : Ly Th 0, Ly Th 2Stimuleaz RIU desfurat n mucoase pentru c are 2 proprieti fundamentale: stimuleaz producia i maturarea de Ly B

favorizeaz net producia Ac de tip Ig A, inhibnd n paralel producia de IG M (prin acelaimecanism de switch)

IL 6

Funcioneaz n cadrul unei cascade de IL. Surse: Ly Th 0, Ly Th 2Funcii: activeaz RIC i RIC pentru c determin creterea produciei de ctre Ly Th a receptorilor

pentru IL 2 i a IL 2, are efecte protectoare prin activarea sintezei proteinelor de faz acut elaboratede ficat (limiteaz apariia unor leziuni tisulare ca urmare a declanrii proceselor inflamatorii sauimune).

B. Cooperarea dintre limfoblatii Th i cei BAre loc la nivelul zonei pals externe (splin) i paracorticala ganglionilor cel mai frecvent.Contactele stabilite ntre cele 2 celule sunt de 2 feluri:

1. Contacte Ag-specifice Limfoblastul B e pe post de APC; produce multe molecule MHC II, prezint Ag captat

limfoblastului Th prin partea carrier (TCR). Limfoblastul Th recunoate Ag prin TCR Limfoblastul B exprim CD40 (heterodimer), receptor ce angajeaz legturi cu un

contraligand CD40L de pe limfoblastul Th, un inceput de cooperare bidirecional. Semnale transmise pe calea TCR: ajung n genom i sunt activate genele pentru IL, sunt

lansate mai multe IL n spaiul dintre cei 2 limfoblati (cooperare noncognitiv) Semnalele activatoare pe calea CD40 se transmit n genom i se activeaz genele pentru

receptorii pentru IL, receptori expui pe membrana limfoblatilor B (cooperarecognitiv).

Limfoblatii B se transform datorit IL n plasmocite i produc Ac n funcie de tipulde IL ce a stimulat limfoblastul: produc Ig M dac au fost stimulate de IL 2 (limfoblastul Th a fost limfoblast Th

p sau 0) produc Ig G dac stimulul s-a produs prin IL 4 (Ly Th2) produc Ig A prin stimulare cu IL 5 (Ly Th2)

5