10.notiuni introductive de alergologie si imunologie

57
Catedra de Fiziologie “NC Paulescu”, UMF “Carol Davila” Bucuresti Curs 2007 – Fiziologia sistemului imun, Dr. Ina Stefanescu http://fiziologie.univermed-cdgm.ro 1 FIZIOLOGIA SISTEMULUI IMUN IMUNITATEA – Definitie: 1. condiţie în care organismul, în contact cu un agent patogen (microbian sau de altă natură) nu contractează în mod specific starea patologică (boala) indusă de agentul patogen respectiv; 2.totalitatea mecanismelor de aparare impotriva microorganismelor invazive (bacterii, virusuri,paraziti) si a structurilor non-self. IMUNITATEA INNASCUTA NESPECIFICA: structuri si mecanisme cu rol protector (tegumente, mucoase, enzime din secretii exocrine – lizozimul, bactericidina),pH-ul secretiei gastrice, temperatura corpului ce ofera conditii precare de dezvoltare unor microorganisme, presiunea mare a O2 in alveolele pulmonare ce inhiba dezvoltarea germenilor anaerobi,nivelul cortizolemiei ce influenteaza raspunsul inflamator si rezistenta la infectii. IMUNITATEA INNASCUTA SPECIFICA: rezistenta unui organism fata de anumiti agenti microbieni care il particularizeaza de alte organisme din aceeasi populatie sau specie, sensibile la actiunea acelor agenti microbieni. Atunci cînd rezistenţa caracterizează toţi membrii unei specii, aceasta nu este o condiţie de imunitate, ci o lipsa de susceptibilitate a speciei, sau lipsă de agresivitate a agentului microbian. IMUNITATEA DOBINDITA: condiţia organismului care prezintă o stare de rezistenţă specifică faţă de un anumit agent patogen microbian. Această rezistenţă se poate instala ACTIV, ca IMUNITATE NATURALA, în urma contactului cu diferite microorganisme, sau ARTIFICIALA, în cazul administrării de antigene sub forma VACCINURILOR. IMUNITATEA NATURALA DOBINDITA IN MOD PASIV: este consecutivă pasajului anticorpilor materni la făt. IMUNITATEA DOBINDITA ARTIFICIAL: se poate instala în mod pasiv, în urma administrării de seruri imune sau anticorpi preformaţi. ANTIGENUL: este orice substanţă de origine endogenă sau exogenă capabilă să declanşeze un RASPUNS IMUN.

Upload: bloju-alexandra

Post on 16-Apr-2017

118 views

Category:

Health & Medicine


16 download

TRANSCRIPT

Page 1: 10.notiuni introductive de alergologie si imunologie

Catedra de Fiziologie “NC Paulescu”, UMF “Carol Davila” Bucuresti Curs 2007 – Fiziologia sistemului imun, Dr. Ina Stefanescu

http://fiziologie.univermed-cdgm.ro 1

FIZIOLOGIA SISTEMULUI IMUN

IMUNITATEA – Definitie: 1. condiţie în care organismul, în contact cu un agent patogen (microbian sau de altă natură) nu contractează în mod specific starea patologică (boala) indusă de agentul patogen respectiv; 2.totalitatea mecanismelor de aparare impotriva microorganismelor invazive (bacterii, virusuri,paraziti) si a structurilor non-self. IMUNITATEA INNASCUTA NESPECIFICA: structuri si mecanisme cu rol protector (tegumente, mucoase, enzime din secretii exocrine – lizozimul, bactericidina),pH-ul secretiei gastrice, temperatura corpului ce ofera conditii precare de dezvoltare unor microorganisme, presiunea mare a O2 in alveolele pulmonare ce inhiba dezvoltarea germenilor anaerobi,nivelul cortizolemiei ce influenteaza raspunsul inflamator si rezistenta la infectii. IMUNITATEA INNASCUTA SPECIFICA: rezistenta unui organism fata de anumiti agenti microbieni care il particularizeaza de alte organisme din aceeasi populatie sau specie, sensibile la actiunea acelor agenti microbieni. Atunci cînd rezistenţa caracterizează toţi membrii unei specii, aceasta nu este o condiţie de imunitate, ci o lipsa de susceptibilitate a speciei, sau lipsă de agresivitate a agentului microbian. IMUNITATEA DOBINDITA: condiţia organismului care

prezintă o stare de rezistenţă specifică faţă de un anumit agent patogen microbian. Această rezistenţă se poate instala ACTIV, ca IMUNITATE NATURALA, în urma contactului cu diferite microorganisme, sau ARTIFICIALA, în cazul administrării de antigene sub forma VACCINURILOR.

IMUNITATEA NATURALA DOBINDITA IN MOD PASIV:

este consecutivă pasajului anticorpilor materni la făt. IMUNITATEA DOBINDITA ARTIFICIAL: se poate instala în

mod pasiv, în urma administrării de seruri imune sau anticorpi preformaţi.

ANTIGENUL: este orice substanţă de origine endogenă sau

exogenă capabilă să declanşeze un RASPUNS IMUN.

Page 2: 10.notiuni introductive de alergologie si imunologie

Catedra de Fiziologie “NC Paulescu”, UMF “Carol Davila” Bucuresti Curs 2007 – Fiziologia sistemului imun, Dr. Ina Stefanescu

http://fiziologie.univermed-cdgm.ro 2

RASPUNSUL IMUN: implică în mod absolut necesar stimularea şi proliferarea limfocitelor antigen-specifice şi sinteza unor molecule de recunoaştere a antigenului, reprezentate de anticorpi şi/sau receptori membranari.

O substanţă este antigenică dacă ea declanşează un răspuns imun şi reacţionează specific cu anticorpii sau receptorii membranari apăruţi în timpul răspunsului imun.

Răspunsul imun se derulează în trei secvenţe: 1.Selecţia clonală este etapa în care sînt selectate de către

antigen doar acele limfocite capabile să recunoasca antigenul, denumite limfocite antigen-specifice.

O clonă limfocitară este o populaţie de limfocite capabilă să

recunoasca un singur tip de antigen, datorită prezenţei pe suprafaţa membranei celulare a unui singur tip de receptor pentru antigen.

2.Activarea clonală: activarea metabolismului intermediar al limfocitelor selectate;

3.Expansiunea clonală: proliferarea celulelor selectate şi activate metabolic; consecinţă: creşterea numărului limfocitelor din clona stimulată de antigen. Antigenul: caracter imunogen; imunogenitatea este

complementară unei alte calităţi a antigenului, specificitatea: capacitatea antigenului de a reacţiona specific numai cu receptorii antigenici solubili (anticorpi) sau membranari, apăruţi ca urmare a stimulării antigenice.

Antigenele se împart în două categorii: antigenele complete sau

imunogenele şi antigenele incomplete sau haptenele. Imunogenele: antigene caracterizate de imunogenitate şi

specificitate. Ele sînt timodependente şi timoindependente. ANTIGENELE COMPLETE TIMODEPENDENTE

declanşează fie răspuns imun de tip celular, (RIC), fie răspuns imun de tip umoral (RIU); apariţia răspunsului imun este condiţionată de implicarea LIMFOCITELOR T HELPER (LTH) într-un proces complex de cooperare intercelulară. Majoritatea antigenelor aparţin acestei categorii, fiind de natură proteică.

ANTIGENELE COMPLETE TIMOINDEPENDENTE sînt

capabile să declanşeze doar RIU, ele stimulînd direct limfocitele B, independent de prezenţa LTH. Ele reprezintă o categorie minoritară de antigene.

Page 3: 10.notiuni introductive de alergologie si imunologie

Catedra de Fiziologie “NC Paulescu”, UMF “Carol Davila” Bucuresti Curs 2007 – Fiziologia sistemului imun, Dr. Ina Stefanescu

http://fiziologie.univermed-cdgm.ro 3

ANTIGENELE INCOMPLETE (haptenele) sînt substanţe cu greutate moleculară mică sau foarte mică incapabile să declanşeze un răspuns imun în lipsa cuplării cu o macromoleculă complexă şi intens imunogenă, denumită purtător sau carrier. Haptenele au numai specificitate, nu şi imunogenitate.

Un antigen complet este alcătuit dintr-o componentă haptenică, responsabilă de specificitatea antigenului, denumită determinant antigenic şi de o componenta carrier, întreg ansamblul haptenă-carrier fiind responsabil de imunogenitatea antigenului.

Determinanţii antigenici sînt de două tipuri: 1.liniari sau

secvenţiali şi 2.conformaţionali. Cei liniari sînt alcătuiţi din lanţuri scurte de aminoacizi (8-12),

dispuşi succesiv în lanţul peptidic şi recunoscuţi doar de limfocitele T, după prelucrarea antigenelor integrale de către celulele prezentatoare de antigen (CPA).

Determinanţii antigenici conformaţionali sînt alcătuiţi din grupuri de 8-12 aminoacizi ce aparţin unor regiuni diferite ale lanţului peptidic sau chiar unor lanţuri diferite, aflaţi în proximitate datorită unor punţi disulfurice sau unor legături necovalente. Ei sînt recunoscuţi doar de limfocitele B (LB) şi de anticorpi.

FUNCTIONAL : determinanţii antigenici sînt de tip efector şi de tip imunoreglator. Determinanţii antigenici efectori: pot fi de tip

• conformaţional, cînd sînt recunoscuţi numai de limfocitele B şi declanşează RIU (determinanţi antigenici B), sau de tip

• secvenţial, cînd sînt recunoscuţi de limfocitele T citotoxice (LTC) şi induc RIC (determinanţi antigenici C).

Determinanţii antigenici imunoreglatori: • sînt implicaţi în controlul intensităţii răspunsului imun

declanşat; • sînt recunoscuţi de limfocitele T helper care amplifica

răspunsul imun declanşat (determinanţi antigenici H), sau de limfocitele T supresoare (determinanţi antigenici S), care limitează sau chiar sistează raspunsul imun declanşat. Antigenele alcătuite predominent din determinanţi efectori (B

sau C) şi determinanţi reglatori H se comportă ca imunogene, iar antigenele alcătuite predominent din determinanţi antigenici S au comportament tolerogen, fiind implicate in procesul de toleranta imuna.

Page 4: 10.notiuni introductive de alergologie si imunologie

Catedra de Fiziologie “NC Paulescu”, UMF “Carol Davila” Bucuresti Curs 2007 – Fiziologia sistemului imun, Dr. Ina Stefanescu

http://fiziologie.univermed-cdgm.ro 4

Antigenele sînt caracterizate de imunogenitate, specificitate şi de imunomodulare, proprietate prin care antigenul este implicat in decizia asupra tipului de raspuns imun indus şi a intensităţii acestuia.

Determinanţii antigenici efectori sînt recunoscuţi de limfocite extrem de mult diversificate (zeci de milioane de clone limfocitare diferite).

Determinanţii antigenici imunoregulatori sînt implicaţi în supravegherea răspunsului imun indus. Această categorie include determinanţii antigenici H, care sînt recunoscuţi de către limfocitele T helper cu rol de amplificare a răspunsului imun declanşat şi determinanţii antigenici S, care sînt recunoscuţi de catre limfocitele T supresoare, cu rol de limitare sau chiar sistare a răspunsului imun.

Pentru a fi imunogen, antigenul trebuie să fie o substanţă nonself sau străină. Cel mai frecvent, antigenele sînt percepute ca nonself dacă provin din organisme diferite pe scară filogenetică. Antigenul este cu atît mai imunogen cu cît are o structură mai complexă şi este prelucrat de către CPA. Tipul de răspuns imun indus de un imunogen şi amploarea acestuia sînt condiţionate genetic de haplotipul de gene MHC moştenite.

Pătrunse în organism, antigenele complete tranzitează

ţesuturile, sectorul circulant şi organele limfoide secundare (splina şi ganglionii limfatici). Antigenele T independente ajunse în splină şi ganglionii limfatici declanşează RIU, ca urmare a activării directe a limfocitelor B.

Antigenele T dependente sînt captate la nivel tisular de diferite

CPA. Acestea le transportă preponderant pe cale limfatică la organele limfoide secundare (splină, ganglionii limfatici, ţesutul limfoid). Aici, ele sînt prezentate sub forma unor fragmente ale determinanţilor antigenici (denumite epitopi) limfocitelor B sau T, răspunsul imun indus putînd fi de natură umorală sau celulară, în funcţie de natura imunogenului.

Page 5: 10.notiuni introductive de alergologie si imunologie

Catedra de Fiziologie “NC Paulescu”, UMF “Carol Davila” Bucuresti Curs 2007 – Fiziologia sistemului imun, Dr. Ina Stefanescu

http://fiziologie.univermed-cdgm.ro 5

ORGANIZAREA SISTEMULUI IMUN Sistemul imun cuprinde două compartimente: 1.compartimentul central: alcătuit din măduva hematogenă

(unde se produc şi maturează limfocitele B şi se produc limfocitele T) şi din timus, sediul maturării limfocitelor T şi

2.compartimentul periferic: reprezentat de ţesutul limfoid capsulat şi necapsulat. Splina şi ganglionii limfatici alcătuiesc ţesutul limfoid capsulat şi reprezintă sediul derulării celei mai mari părţi a răspunsului imun. Ariile timodependente ale organelor limfoide secundare capsulate, populate de limfocite T, sint: paracortexul ganglionar si stratul limfoid periarteriolar intern al splinei. Ariile bursodependente, populate de limfocite B, ale acestor structuri sint: cortexul ganglionar si stratul periarteriolar extern al splinei. Celulele B sint dispuse in aglomerari denumite foliculi. Ţesutul limfoid necapsulat este localizat la nivelul epiteliului digestiv, bronşic şi la nivel cutanat.

Scheme Imuno\Fig. 2.36.pdf

CELULELE IMPLICATE IN REALIZAREA RASPUNSULUI

IMUN Celulele din sîngele periferic implicate în geneza răspunsului

imun se regăsesc în formula leucocitară astfel: neutrofile 62%, eozinofile 2,3%, bazofile 0,4%, monocite 5,3%, limfocite 30%. Dintre acestea, unele îndeplinesc rol de celule prezentatoare de antigen, şi sînt profund implicate în diverse etape ale răspunsului imun, iar altele au rol auxiliar în acest proces, fiind implicate însă în tipuri particulare de răspuns imun, cum este apărarea antiparazitară în cazul eozinofilelor sau reacţiile de tip alergic în cazul bazofilelor şi mastocitelor.

Celulele prezentatoare de antigen se împart în două categorii, în funcţie de eficacitatea lor. CPA profesionale sînt reprezentate de macrofage, celulele dendritice şi limfocitele B. Din categoria CPA ocazionale fac parte neutrofilele, celulele endoteliale, celulele epiteliale şi epidermice.

Scheme Imuno\Fig.2.1.pdf

MACROFAGELE sînt celule produse la nivelul măduvei

hematogene. Forma circulantă a acestora e reprezentată de monocite,

Page 6: 10.notiuni introductive de alergologie si imunologie

Catedra de Fiziologie “NC Paulescu”, UMF “Carol Davila” Bucuresti Curs 2007 – Fiziologia sistemului imun, Dr. Ina Stefanescu

http://fiziologie.univermed-cdgm.ro 6

care după ce tranzitează pentru numai 12-24 de ore torentul circulator, ajung în ţesuturi, prin traversarea peretelui capilar prin diapedeză,ele fiind atrase de o serie de factori chemotactici. Maturaţia macrofagelor se realizează intratisular, la acest nivel ele devenind CPA propriuzise. Ỉn această calitate, macrofagele captează antigenele corpusculare sau particulate (bacterii, virusuri,paraziţi de mici dimensiuni, diverse celule somatice devenite imunogene), ele neputînd capta antigenele solubile.

Macrofagele se întîlnesc în alveolele pulmonare, splină, ganglionii limfatici, măduva hematogenă, sinusoidele hepatice (celulele Kupffer), cavitatea sinovială (celulele A sinoviale), ţesutul conjunctiv (histiocitele), rinichi (celulele mezangiale), creier (celulele microgliale).

După captare, macrofagele endocitează antigenele captate în decursul procesului de fagocitoză, proces ce consumă energie şi necesită apariţia unor modificări citoscheletale ce duc la emiterea de pseudopode.

Fagocitoza poate fi realizată direct, sau poate fi mult amplificată ca urmare a procesului de opsonizare, proces care implică prezenţa opsoninelor. Aceste substanţe sînt prezente în plasmă şi în ser; legate de elementele particulate imunogene ele le conferă acestora o mai mare susceptibilitate la fagocitoză. Opsoninele identificate în ser sînt: produşii de clivare a componentelor complementului (C3b, C5b), imunoglobulinele (IgG1 şi IgG3, IgG4, IgG2 şi IgA).

Macrofagele • captează antigenele corpusculare opsonizate prin

componenta C3b a complementului; • exprima pe suprafaţa membranei receptori pentru

complement (CR), antigene corpusculare opsonizate prin anticorpi de tipul IgG şi antigene neopsonizate;

• macrofagele avînd pe membranele lor receptori pentru anumite oligozaharide prezente în structura peretelui bacterian, aşa cum sînt manoza şi fucoza (F/MR);

• in timpul procesului de fagocitoză, realizează prelucrarea antigenelor endocitate sub acţiunea echipamentului enzimatic extrem de bogat al lizozomilor; în urma prelucrării antigenului rezulta fragmente denumite epitopi, singurii conservaţi dintre aceştia fiind cei mai imunogeni, denumiţi epitopi imunodominanţi; păstrarea unei mici părţi din epitopii selectaţi şi eliberarea lor în etape succesive contribuie la întreţinerea în timp a

Page 7: 10.notiuni introductive de alergologie si imunologie

Catedra de Fiziologie “NC Paulescu”, UMF “Carol Davila” Bucuresti Curs 2007 – Fiziologia sistemului imun, Dr. Ina Stefanescu

http://fiziologie.univermed-cdgm.ro 7

răspunsurilor imune; cea mai mare parte dintre epitopii selectaţi sînt cuplaţi cu moleculele complexului major de histocompatibilitate MHCII situate pe membrana macrofagelor şi prezentati limfocitelor T, în cadrul unui proces de cooperare intercelulară; un element cheie în derularea acestui proces este constituit de recunoaşterea epitopilor prezentaţi de macrofag în asociere cu moleculele MHCII de către limfocitele T helper (TH) din ariile timodependente ale ganglionilor limfatici.

Echipamentul lizozomal al macrofagelor este extrem de bogat. Granulele primare azurofile lizozomale conţin enzime

hidrolitice: mieloperoxidază, lizozim şi proteine cationice; Granulele secundare conţin fosfatază alcalină, lactoferină şi

lizozim. Evenimentele metabolice ale procesului de fagocitoză produc o serie de specii reactive ale oxigenului: anionul superoxid (produs prin captarea de către oxigenul molecular a unui electron în plus), apa oxigenată, radicalul hidroxil, oxigenul atomic (unul dintre electroni se deplasează pe o orbită cu energie mai mare). Toţi aceşti produşi sînt foarte instabili şi au un puternic efect toxic asupra bacteriilor.

Macrofagele secretă o serie de substanţe cu diverse roluri în organism: factorul de necroză tumorală (TNF), pirogeni endogeni precum interleukina 1 şi interleukina 6 (IL-1 şi IL6), componente ale complementului (de la C1 la C5, properdina, factorii B, D, I, H).

Macrofagele eliberează, de asemenea, diferite proteine plasmatice şi factori ai coagulării, α-interferon (α-IFN), enzime hidrolitice (colagenaze, lipaze, fosfataze), metaboliţi ai acidului arahidonic.

Scheme Imuno\Fig. 9.6.pdf Scheme Imuno\Fig. 9.7.pdf Scheme Imuno\Fig. 9.9.pdf

Scheme Imuno\Fig. 9.11.pdf Scheme Imuno\Fig. 9.18.pdf Scheme Imuno\Fig. 9.19.pdf

CELULELE DENDRITICE sînt celule produse de măduva

hematogenă, de unde migrează spre diferite ţesuturi. CARACTERISTICI: -prezenţa de pseudopode în stare de

repaos cu anumite particularitati: sînt extrem de numeroase, subţiri, efilate sau foarte lungi, depăşind de cîteva ori diametrul celulei, fapt ce le conferă un aspect asemănător celulelor dendritice din sistemul nervos central.

Aceste celule sînt CPA datorită prezenţei pe suprafaţa lor a receptorilor pentru captare a antigenelor (CR si FcγR) şi a moleculelor de prezentare a antigenului, mai ales de tip MHCII.

Page 8: 10.notiuni introductive de alergologie si imunologie

Catedra de Fiziologie “NC Paulescu”, UMF “Carol Davila” Bucuresti Curs 2007 – Fiziologia sistemului imun, Dr. Ina Stefanescu

http://fiziologie.univermed-cdgm.ro 8

Tipuri de celule dendritice: • celulele Langherhans, de la nivel cutanat, care se gasesc

si la nivelul mucoasei bucale, faringiene, colului uterin; ele transporta antigenele in paracortexul ganglionar (zona timodependenta), unde vor fi prezentate limfocitelor T;

• celulele dendritice interstiţiale, prezente în diverse ţesuturi şi organe, cu rol asemanator celulelor Langherhans;

• celulele dendritice interdigitate, din ariile timodependente ale organelor limfoide, cu rol de a produce o mare cantitate de molecule MHCII;

• celulele dendritice foliculare, repartizate în ariile bursodependente ale organelor limfoide;

• celule dendritice văluroase, prezente doar în circulaţia limfatică şi

• celulele dendritice sanghine, prezente foarte rar pe frotiul de sînge periferic şi care par înrudite cu celulele polimorfonucleare.

NEUTROFILELE reprezintă 95% din granulocitele circulante.

Au durată de viaţă scurtă (2-3 zile), comparativ cu sistemul monocito-macrofagic, ale cărui componente pot persista ani şi au proprietăţi asemănătoare acestora:

marginaţia: este procesul de aderare la endoteliul capilar, mediat de receptori ai neutrofilului şi liganzi prezenţi pe suprafaţa celulelor endoteliale şi iniţiat de chemoatractanţi ai neutrofilului (factori chemotactici) precum interleukina 8 (IL8);

diapedeza este procesul de extravazare prin traversarea capilarului la limita dintre două celule endoteliale. Deşi lipsite de specificitate pentru antigene, neutrofilele joacă un rol important în inflamaţia acută, intervenind împreună cu anticorpii şi complementul în realizarea protecţiei împotriva microorganismelor.

Agenţii chemotactici pentru neutrofile: fragmente ale complementului (C5a), factori derivaţi din sistemul fibrinolitic şi sistemul kininelor, factori derivaţi din alte tipuri de leucocite, bacterii şi trombocite.

Neutrofilele conţin un întreg arsenal de proteine stocate în două tipuri de granulaţii lizozomale:

granulaţiile primare azurofile conţin hidrolaze acide, mieloperoxidază şi lizozim (muramidază);

Page 9: 10.notiuni introductive de alergologie si imunologie

Catedra de Fiziologie “NC Paulescu”, UMF “Carol Davila” Bucuresti Curs 2007 – Fiziologia sistemului imun, Dr. Ina Stefanescu

http://fiziologie.univermed-cdgm.ro 9

granulaţiile secundare (specifice) conţin lactoferină, lizozim şi proteine cu efect antibiotic: defensine, seprocidine, catelicidine şi proteina inductoare a permeabilităţii bacteriene (BPI – bacterial permeability inducing protein).

Neutrofilele au receptori pentru fracţiunea Fc a IgG (FcγR), prin intermediul cărora pot fi activate de complexe imune, intervenind astfel în mecanismul declanşării hipersensibilităţii de tip III.

Neutrofilele au precursor medular comun cu monocitele, CFU-GM (colony-forming-unit-granulocyte macrophage – unitate formatoare de colonii pentru granulocite şi macrofage), derivat din celula stem pluripotentă. Mieloblaştii derivaţi din acest precursor comun devin promielocite şi apoi mielocite, care se maturizează şi ajung în circulaţie ca neutrofile mature.

Pe parcursul acestor diviziuni şi diferenţieri celulare, apar modificari ale markerilor de suprafaţă celulari: CFU-GM exprimă molecula MHCII şi CD38 pe suprafaţa lor, în timp neutrofilul exprimă CD13, CD14, CD15. Un element important în activitatea neutrofilului (fagocitoza şi chemotaxia) desfăşurată în prezenţa opsoninelor este interacţiunea directă cu microorganismele sau/şi citokinele eliberate în timpul răspunsului imun.

EOZINOFILELE:celule cu slabe performanţe fagocitare care

reprezintă 2-5% în formula leucocitară a sîngelui periferic. Ele sînt totuşi capabile de a distruge microorganisme endocitate şi joacă un rol important în apărarea antiparazitară. Mecanismul de acţiune împotriva paraziţilor implică fenomenul de degranulare a eozinofilelor, proces în urma căruia este eliberat conţinutul granulelor în mediul extracelular. Acest proces poate fi declanşat şi de alţi stimuli. Nu sînt celule prezentatoare de antigen, eozinofilul fiind implicat în limitarea procesului inflamator şi reducerea migrării neutrofilelor în focarul inflamator datorită eliberării de histaminază şi aril-sulfatază, inactivatorii substanţelor cu efect pro-inflamator eliberate de mastocite.

BAZOFILELE SI MASTOCITELE: celule implicate în

realizarea răspunsului imun, dar nu sînt celule prezentatoare de antigen.

Bazofilele sînt foarte puţin numeroase în sîngele periferic, ele reprezentînd numai 0,2% din leucocitele circulante.

Mastocitele sînt celule extrem de asemănătoare bazofilelor din punct de vedere funcţional; se găsesc doar la nivelul mucoaselor şi ţesutului conjunctiv, fiind clasificate din acest motiv în două

Page 10: 10.notiuni introductive de alergologie si imunologie

Catedra de Fiziologie “NC Paulescu”, UMF “Carol Davila” Bucuresti Curs 2007 – Fiziologia sistemului imun, Dr. Ina Stefanescu

http://fiziologie.univermed-cdgm.ro 10

categorii: mastocite ale mucoaselor (MMC – mucosa mast cell) şi mastocite ale ţesutului conjunctiv (CTMC – conective tissue mast cell). Prima categorie pare T-dependentă, în timp ce cea de a doua categorie de mastocite proliferează independent de limfocitele T.

Bazofilele şi mastocitele conţin granulaţii bogate în heparină, leucotriene, histamină şi factorul eozinofil chemotactic al anafilaxiei (ECF-A). Stimulul degranulării bazofilelor şi mastocitelor este cel mai frecvent un antigen capabil să declanşeze reacţii alergice, adică un alergen. Pentru declanşarea acestui tip de răspuns imun, alergenul interacţionează prin intermediul IgE situate la suprafaţa bazofilelor şi mastocitelor care exprimă receptori pentru fracţiunea Fc a acestor imunoglobuline (FcεR). Mediatorii eliberaţi astfel produc simptomele clinice inflamatorii caracteristice alergiei.

LIMFOCITELE B pot juca rolul de CPA, datorită prezenţei pe

membrana lor a receptorilor de captare a antigenelor (CR, FcγR si BCR) şi a moleculelor MHCII, prin care pot prezenta celulelor T diversele antigene. Caracteristică limfocitelor B este capacitatea lor de a capta antigenele solubile şi nu pe cele de tip corpuscular.

MOLECULELE PREZENTATOARE DE ANTIGEN Cele două tipuri de molecule prezentatoare de antigen, MHCI

şi MHCII sînt sintetizate sub strictul control al unui grup de gene situat pe braţul scurt al cromozomului 6.

Moleculele MHCI: prezente pe suprafaţa tuturor celulelor din organism, cu excepţia eritrocitelor. Ele sînt specializate în prezentarea antigenelor endogene, fiind recunoscute în decursul cooperării intercelulare de către limfocitele T citotoxice şi supresoare, care au pe suprafaţa lor molecula CD8 şi sînt implicate în reacţia de respingere a grefei.

Moleculele MHCII: prezente numai pe suprafaţa celulelor implicate în geneza răspunsului imun, aşa cum sînt CPA, limfocitele B, limfocitele T. Ele sînt specializate în prezentarea antigenelor exogene, fiind recunoscute de molecula CD4 de pe membrana limfocitului T helper.

POPULATIILE LIMFOCITARE LIMFOCITELE T reprezintă o clasă celulară foarte

heterogenă,în cadrul căreia se descriu patru subclase de limfocite T: helper, citotoxice, supresoare şi contrasupresoare. Această clasificare nu corespunde integral realităţii, ea bazîndu-se pe diferenţierea

Page 11: 10.notiuni introductive de alergologie si imunologie

Catedra de Fiziologie “NC Paulescu”, UMF “Carol Davila” Bucuresti Curs 2007 – Fiziologia sistemului imun, Dr. Ina Stefanescu

http://fiziologie.univermed-cdgm.ro 11

fenotipică a subclaselor limfocitare. Spre exemplu, nu toate limfocitele T CD4 sînt helper, unele fiind citotoxice sau chiar supresoare, aşa cum nici toate celulele CD8 nu sînt exclusiv citotoxice sau supresoare, unele avînd comportament de tip helper, dovedit prin factorii solubili secretaţi.

Limfocitele T: reprezintă 60-80% din totalul limfocitelor periferice şi au o durată de viaţă mare (ani, zeci de ani), ele fiind intens recirculate. Pe suprafaţa lor se disting trei categorii de receptori:

1.receptori pentru recunoaşterea antigenică, şi anume: TCR (T

cell receptor); complexul CD3 (CD = clasă de diferenţiere) cu rol în recunoaşterea antigenului sau epitopului prezentat de CPA; CD4 sau CD8 care sînt co-receptoti implicaţi în recunoaşterea moleculelor prezentatoare de antigen MHC;

2.receptori cu rol accesor în activarea limfocitelor T: CD28, CD45, CD25;

3.receptori cu rol în adeziunea intercelulară: CD2, CD11/CD18.

Limfocitele T recunosc antigenul după structura primară a

determinantului antigenic, spre deosebire de limfocitele B şi imunoglobuline, care recunosc antigenele după structura lor spaţială. Ele recunosc numai antigenele expuse asociat de moleculele MHC pe suprafaţa CPA.

Clasificare fenotipica:

• limfocite TH (CD3+/CD4+/CD28+); • limfocite TC (CD3+/CD8+/CD28+); • limfocite TS (CD3+/CD8+/CD28-).

Activarea limfocitelor T: este realizată numai de antigenele T

dependente, în cadrul unui proces ce necesită în mod obligatoriu participarea CPA. Cooperarea dintre CPA şi limfocit este de tip bidirecţional, ambele celule activîndu-se reciproc. Activarea limfocitului T de către CPA este anterogradă, ea derulîndu-se în sensul prezentării antigenului.

Activarea limfocitului este realizată prin intermediul unor semnale activatoare transmise spre citoplasmă prin intermediul a două căi distincte:

Page 12: 10.notiuni introductive de alergologie si imunologie

Catedra de Fiziologie “NC Paulescu”, UMF “Carol Davila” Bucuresti Curs 2007 – Fiziologia sistemului imun, Dr. Ina Stefanescu

http://fiziologie.univermed-cdgm.ro 12

1.calea principală, a binomului TCR-CD3, după străbaterea căreia are loc activarea metabolică şi stimularea diviziunii celulare; efectul global este expansiunea clonala şi

2. calea secundară, reprezentată de CD28, prin intermediul căreia se realizează stimularea funcţiilor efectorii ale limfocitelor T care produc fie interleukine (limfocitele TH), fie mediatori implicaţi în distrugerea imunogenilor (limfocitele TC).

Activarea retrogradă se derulează dinspre limfocitul T către CPA, care este activată. Ea se desfăşoară în sens invers faţă de prezentarea antigenică. Acest tip de activare se realizează prin eliberarea de către limfocitul T a IL-4 şi/sau a IFN-γ. Efectul acestor substanţe este cel de a stimula exprimarea pe suprafaţa CPA a moleculelor MHCII, ceea ce sporeşte capacitatea de prezentare a antigenului.

Activarea limfocitelor T se desfăşoara în două etape, prima

fiind antigen-independentă, iar cea de a doua- antigen-dependentă. Ỉn timpul primei etape, are loc stabilirea unor contacte extinse şi intime între suprafeţele membranare ale CPA şi limfocitele T. Cea de a doua etapă constă în stabilirea unor legaturi între complexul epitop/MHC de pe suprafaţa CPA şi binomul TCR/CD4 sau TCR/CD8 de pe suprafaţa limfocitului T.

Stimularea antigenică a limfocitelor T este urmată de trecerea acestora din faza G0 a ciclului mitotic la faza G1, după care vor parcurge fazele S şi G2. Toate limfocitele aflate în una din fazele G1/S/G2 se află în interfază şi se numesc limfoblaşti T. Cei care depăşesc faza G2 trec în faza M, celulele rezultate devenind în cea mai mare parte limfocite T efectorii, cu rapidă implicare în derularea răspunsului imun deja declanşat. O mică parte dintre aceste celule sînt păstrate în diverse sectoare ale organelor limfoide, ele fiind celule cu memorie.

Scheme Imuno\Fig. 2.41.pdf

LIMFOCITELE B reprezintă 15-20% din totalul limfocitelor

periferice. Ele sînt puţin recirculate şi au durată scurtă de viaţă. Majoritatea sînt distribuite în cortexul ganglionilor limfatici şi în pulpa albă a splinei, unde alcătuiesc foliculii limfoizi. Pe suprafaţa membranei limfocitelor B există aceleaşi categorii de receptori, ca şi în cazul limfocitelor T: receptori pentru recunoaşterea antigenului BCR (B cell receptor), receptori cu rol accesor în activarea metabolică a limfocitelor B, (CD45 şi CD25) şi receptori de adeziune intercelulară.

Page 13: 10.notiuni introductive de alergologie si imunologie

Catedra de Fiziologie “NC Paulescu”, UMF “Carol Davila” Bucuresti Curs 2007 – Fiziologia sistemului imun, Dr. Ina Stefanescu

http://fiziologie.univermed-cdgm.ro 13

Limfocitele B • recunosc antigenele solubile după structura spaţială a

determinanţilor antigenici; • nu necesită prezenţa şi implicarea CPA în declanşarea

răspunsului imun; • după stimularea antigenică, limfocitele B parcurg etapele

ciclului celular în mod asemanător cu limfocitele T, devenind limfoblaşti B, a căror principală caracteristică este prezenţa unui mare număr de molecule MHCII pe suprafaţa membranei celulare, fapt ce le conferă posibilitatea de a funcţiona ca CPA;

• celulele rezultate în urma diviziunilor celulare devin limfocite B efective, adică plasmocite, cu directă implicare în derularea şi finalizarea răspunsului imun;o mică parte dintre ele trec în rezervă ca limfocite B cu memorie, în anumite sectoare din organele limfoide secundare.

RASPUNSUL IMUN UMORAL (RIU) • este declanşat de antigenele T-dependente; • necesită cooperarea a trei categorii celulare: CPA,

limfocitele T helper şi T supresoare, (cu rol imunoregulator) şi limfocitele B efectorii.

• parcurge două etape, prima cu efect activator, derulată dinspre CPA spre limfocitele B, care activat devine plasmocit producător de anticorpi şi a doua etapă cu efect inhibitor sau de control, care limitează răspunsul imun eficient la minimul necesar;cea de a doua etapă este realizată prin intermediul unor subclase de imunoglobuline şi prin activarea limfocitelor T supresoare care limitează participarea limfocitelor B şi T la RIU; Menţinerea unui echilibru stabil între cele două etape ale RIU reprezintă cheia homeostaziei RIU.

Secvenţial, derularea RIU parcurge următorul model: • antigenul declanşator este preluat de CPA (macrofage

sau celule dendritice); • transportat în ariile timodependente ale organelor

limfoide, unde este prezentat limfocitelor T helper (TH), care se activează şi devin limfoblaşti TH;

• aceştia migrează în alte domenii ale organelor limfoide, unde urmează să întîlnească limfocitele B cu care cooperează ulterior;

Page 14: 10.notiuni introductive de alergologie si imunologie

Catedra de Fiziologie “NC Paulescu”, UMF “Carol Davila” Bucuresti Curs 2007 – Fiziologia sistemului imun, Dr. Ina Stefanescu

http://fiziologie.univermed-cdgm.ro 14

• simultan, antigenul este transportat pe cale limfatică în zonele bursodependente ale organelor limfoide, unde este recunoscut de limfocitele B antigen specifice, care vor fi activate, tranformîndu-se în limfoblaşti B ce migrează treptat, venind în contact cu limfoblaştii TH, cu care cooperează fie direct, datorită numeroaselor molecule MHCII de pe suprafaţa limfoblaştilor B, fie indirect, prin intermediul interleukinelor IL2 şi IL4, eliberate de limfoblastul TH activat;

• in urma acestei cooperări, limfoblastul B este complet activat, el devenind plasmocit producător de anticorpi specifici eliberaţi în circulaţie.

PRINCIPALELE INTERLEUKINE IMPLICATE IN RIU

SINT IL-2, IL-4 şi IL-5.

IL-2: este sintetizată în anumite subtipuri de limfocite TH: • THp, celule imature, primitive, “inocente”, care nu au

avut nici un contact cu antigenul şi care sintetizează numai IL-2;

• TH0 care au un înalt grad de maturaţie şi apar în urma unei scurte stimulări antigenice, ele sintetizînd mici cantităţi din toate interleukinele;

• TH1, derivate din limfocitele TH0 în lipsa cooperării cu limfocitele B şi implicate în reglarea răspunsului imun celular (RIC); sintetizeaza IL-2, IFN-γ şi IL-3;

TH2, derivate din TH0 cînd acesta cooperează cu limfocitul B şi implicate în reglarea RIU; sintetizeaza mari cantităţi de IL-4, IL-5, IL-6 şi IL-10 ; IL-2 produsă de limfocitul TH1 activează RIC, în timp ce IL-2 produsă de limfocitele THp şi TH0 stimulează RIU primar. IL-4:

• este sintetizată de limfocitele TH0 şi TH2, principala sa funcţie fiind cea de stimulare a RIU secundar;

• stimulează producerea şi maturaţia limfocitelor B la nivelul măduvei hematogene, intervenind în creşterea expresiei moleculelor MHCII pe suprafaţa acestora;

• deţine un important rol în producerea de anticorpi: ea inhibă producerea de IgM, stimulează producerea de IgG şi participă la producerea de IgE.

Il-5: • sintetizată de limfocitele TH0 şi TH2;

Page 15: 10.notiuni introductive de alergologie si imunologie

Catedra de Fiziologie “NC Paulescu”, UMF “Carol Davila” Bucuresti Curs 2007 – Fiziologia sistemului imun, Dr. Ina Stefanescu

http://fiziologie.univermed-cdgm.ro 15

• amplifică RIU declanşat la nivelul mucoaselor bronşică, digestivă şi urogenitală;

• la nivel medular, ea stimulează producerea de limfocite B producătoare de anticorpi polireactivi şi de eozinofile;

• stimuleaza producerea de IgA şi inhibă producerea de IgM.

Scheme Imuno\Fig. 7.12.pdf

IMUNOGLOBULINELE

Imunoglobulinele: • sînt glicoproteine identificate în plasmă, lichidele interstiţiale şi

secreţiile organismului, care au proprietăţi de anticorpi, ele combinîndu-se specific cu antigenele inductoare de răspuns imun;

• structural, imunoglobulinele (Ig) sînt alcătuite din două perechi de lanţuri, unele cu greutate moleculară mare, denumite heavy, (H) (de tip α, γ, δ, µ şi ε) şi altele cu greutate moleculară mică, denumite light (L) (de tip κ sau λ).

Ambele tipuri de lanţuri au secvenţe variabile, notate cu VH şi VL şi părţi constante, notate cu CH şi CL. Secvenţele variabile VH şi VL formează împreuna situsul de recunoaştere a antigenului, cu care acesta stabileşte legături, denumit paratop. O moleculă de Ig conţine două situsuri de legare a antigenului identice, capabile să recunoască o unică structură antigenică, prin urmare anticorpii sînt structuri monospecifice. Secvenţele constante ale Ig sînt responsabile de celelalte funcţii ale acestora:

• activarea complementului pe calea clasică; • ataşarea la suprafaţa unor celule; • traversarea barierei feto-placentare.

-Fragmentul ce conţine situsul de legare a antigenului este denumit Fab; -cel responsabil de funcţiile efectoare ale moleculei de Ig este denumit Fc; -la limita acestora exista punţi disulfidice, plasate între lanţurile grele in zona denumită “balama”. Molecula de Ig are o variabilitate izotipică, allotipica şi idiotipică.

• variabilitatea izotipică diferentiaza membrii apartinind unor specii diferite;

Page 16: 10.notiuni introductive de alergologie si imunologie

Catedra de Fiziologie “NC Paulescu”, UMF “Carol Davila” Bucuresti Curs 2007 – Fiziologia sistemului imun, Dr. Ina Stefanescu

http://fiziologie.univermed-cdgm.ro 16

• cea allotipică se datorează diferenţelor genetice intraspecie; • variabilitatea idiotipică se datorează prezenţei anumitor

secvenţe de aminoacizi din regiunea variabilă a moleculei de Ig, ce determină capacitatea de legare a antigenului. Variabilitatea idiotipică se corelează cu cea a situsului de legare a antigenului.

Zona variabila din structura Ig, (denumita si idiotip) implicata in legarea antigenului (Fab) poate functiona concomitent si drept determinant antigenic. Acesti determinanti antigenici imunoglobulinici, aparuti in cantitate mare in timpul RIU determina la rindul lor aparitia de Ig anti-idiotip. Acest proces se deruleaza in 3-5 valuri succesive, astfel realizindu-se o retea idiotip-antiidiotip, implicata in stimularea sau inhibarea RIU.

Imunoglobulinele se împart în 5 clase (izotipuri), în funcţie de particularităţile secvenţelor constante ale lanţurilor grele (CH), care sînt de tip γ, µ,α,δ, şi ε.

IgG se regăsesc în concentraţiile cele mai mari, ele reprezentînd 75% din totalul Ig circulante. Durata persistenţei lor în lichidele organismului poate ajunge la trei săptămîni, ceea ce le conferă un grad înalt al valorii funcţionale.

Există mai multe subclase de IgG, în funcţie de numărul de punţi disulfurice dintre lanţurile H: IgG1, IgG2, IgG3 şi IgG4. Funcţional, molecula de IgG conţine două zone distincte: porţiunea Fab, care este situsul combinativ al moleculei de IgG şi este implicată strict în recunoaşterea antigenică şi porţiunea Fc, denumit fragment constant sau cristalizabil, responsabil de acţiunile biologice ale moleculei. IgG1 reprezintă subclasa dominantă a IgG. Au rol important în activarea complementului pe calea clasică, în realizarea imunităţii pasive a nou-născutului.

IgG2 este un slab activator al complementului. IgG3 este cel mai puternic activator al complementului pe calea clasică, iar IgG4 nu este activator de complement. IgG sînt implicaţi în geneza RIU secundar, ce apare începînd cu al doilea contact cu antigenul declanşator.

IgM au o durată de viaţă mai scurtă, de 10 zile. Ele sînt

alcătuite din cinci structuri asemanătoare celei aparţinînd moleculei de IgG, fiind, deci, un pentamer. Ele sînt implicate în RIU primar, declanşat la primul contact cu antigenul şi sînt cele mai active imunoglobuline în activarea complementului pe calea clasică. Au acţiune aglutinantă asupra bacteriilor şi virusurilor.

Page 17: 10.notiuni introductive de alergologie si imunologie

Catedra de Fiziologie “NC Paulescu”, UMF “Carol Davila” Bucuresti Curs 2007 – Fiziologia sistemului imun, Dr. Ina Stefanescu

http://fiziologie.univermed-cdgm.ro 17

IgA se găseşte în ser sub formă de monomeri, sau este secretată la nivelul mucoaselor sau în lapte sub formă de dimeri. Au fost identificate două subtipuri de IgA, ce diferă prin structura lanţurilor α (α1 şi α2).

IgD este prezentă în ser cantită in cantităţi foarte mici. Ea apare frecvent asociată cu IgM, îndeplinind funcţia de receptor pentru antigen.

IgE:

• prezentă în ser în cantităţi foarte mici; • implicată în declanşarea reacţiilor de hipersensibilitate

imediată.

Scheme Imuno\Fig. 4.27.pdf Scheme Imuno\Fig. 4.1.pdf Scheme Imuno\Fig. 4.4.pdf Scheme Imuno\Fig. 4.6.pdf

SISTEMUL COMPLEMENT Sistemul complement: este un complex de proteine serice cu

activitate enzimatică, citolitică şi reglatoare care prin activare produc chemotaxie, opsonizare şi citoliză a agenţilor patogeni. Complementul este alcătuit din 25-30 de enzime ce sînt activate în cascadă, rolurile jucate de acest sistem în cadrul RIU fiind cel de a finaliza acţiunea anticorpilor asupra antigenelor şi cel de a realiza recunoaşterea nespecifică a structurilor nonself, aceste roluri putînd fi îndeplinite fie separat, fie complementar.

Ỉn mediile lichidiene, fiecare factor al complementului se găseşte sub formă inactivă.

Un factor al complementului odată activat, va avea drept substrat un alt factor în formă inactivă, pe care îl va activa, Conversia enzimatică a fiecărui factor inactiv în forma sa activă este un proces de proteoliză limitată, în urma căruia rezultă două fragmente: un fragment mic, notat cu “a” şi unul mare, notat cu “b”, acesta din urmă putînd funcţiona în cadrul cascadei de activare a complementului ca enzimă, sau cofactor (fixator pe membrana celulară a unui alt factor).

Cea mai mare parte a reacţiilor complementului se desfăşoară pe suprafaţa membranelor celulare care au receptori pentru fracţiunile complementului. Fragmentele mici “a” rămîn în faza fluidă, intervenind în procesul inflamator prin efecte precum vasodilataţia, creşterea permeabilităţii capilare, chemoatracţia şi activarea leucocitară. Fragmentele mari “b”sînt depozitate succesiv

Page 18: 10.notiuni introductive de alergologie si imunologie

Catedra de Fiziologie “NC Paulescu”, UMF “Carol Davila” Bucuresti Curs 2007 – Fiziologia sistemului imun, Dr. Ina Stefanescu

http://fiziologie.univermed-cdgm.ro 18

pe membranele celulare, alcătuind complexe macromoleculare. Procesul de activare în cascadă a sistemului complement este caracterizat de posibilitatea modificării specificităţii de substrat, aceleaşi enzime putînd acţiona asupra unor noi factori inactivi, ceea ce asigură continuitatea lanţului de reacţii enzimatice. Factorii complementului sînt notaţi de la C1 la C9.

Activarea complementului se face pe mai multe căi. Iniţial au fost descrise calea clasică şi cea alternă de activare,care sînt distincte dar au o secvenţă finală comună. Evenimentul central al cascadei complementului este constituit de conversia factorului inactiv C3 în forma activă C3b, sub acţiunea C3-convertazelor.

Calea clasică de activare este declanşată episodic de prezenţa complexelor imune ataşate membranelor celulare şi reprezintă o achiziţie filogenetică de dată mai recentă.

Calea alternă funcţionează continuu, cu o intensitate scăzută, care creşte atunci cînd pe membranele celulare activatoare (bacteriene, parazitare, ale celulelor infectate viral) se depozitează factori ai complementului. Această cale de activare este de dată filogenetică mai veche. Calea alternă de activare a complementului (sau calea properdinei) implică acţiunea unor factori precum factorul B (omologul factorului C2 al căii clasice), factorul D şi factorul P sau properdina, care intră în structura C3-convertazei adevărate a căii alterne a complementului.

A treia cale de activare a complementului (MBL pathway – mannose binding lectin pathway) a fost recent descoperită. MBL este o proteină plasmatică din familia collectinelor, ce funcţionează ca o lectină, fiind singura aptă să activeze complementul.

Agenţii patogeni capabili de a se lega de MBL sînt Salmonella, Neisseria, Candida albicans.

Concentraţia scăzută a MBL se asociază cu deficite de opsonizare ce se pot manifesta clinic prin diaree severă, hepatită cronică de tip B, infecţia HIV şi boli autoimune.

Indiferent de calea de activare a complementului, la finele cascadei enzimatice este generat complexul de atac al membranelor, MAC (C5bC6C7C8C9), o structură complexă, tubuliformă, care se inseră pe membrana ţintă pe care o perforează.

Ca urmare a creării de multiple comunicări între mediul intra şi cel extracelular, are loc alterarea profundă a gradientelor de concentraţie ionica de o parte şi alta a membranei celulare, cu pătrunderea masivă a ionilor de Na în celulă, urmată de hiperhidratarea acută celulară, în final producîndu-se liza osmotică a celulei şi moartea acesteia.

Page 19: 10.notiuni introductive de alergologie si imunologie

Catedra de Fiziologie “NC Paulescu”, UMF “Carol Davila” Bucuresti Curs 2007 – Fiziologia sistemului imun, Dr. Ina Stefanescu

http://fiziologie.univermed-cdgm.ro 19

Reacţiile complementului se derulează numai pe suprafaţa membranelor ţintă şi nu pe cele self, aceastea fiind protejate anticomplement prin trei categorii de receptori: receptori antifactori ataşabili, receptori anticonvertaze C3 şi receptori anticomplex de atac al membranelor, prezenţi în activarea pe toate căile a sistemului complement.

Calea clasică a complementului dispune şi de un inhibitor specific şi anume inhibitorul componentei C1 (C1-INH).

-schemele de activare a complementului- (calea clasică, calea

alternă, formarea complexului de atac al membranei) Raspunsurile imune umorale sint: 1.primare-declansate la primul contact cu antigenul,

caracterizate prin elaborarea de IgM; aceasta se datoreaza participarii la generarea RIU la primul contact cu antigenul a limfocitelor THp, care coopereaza cu CPA; limfocitele THp elaboreaza IL2, care nu are efect asupra fenomenului de comutare izotipica, drept urmare limfocitele B stimulate produc IgM. Concentratiile de IgM sint relativ mici, deoarece la acest prim contact antigenic participa clone limfocitare B si TH imature si insuficient expansionate. In plus, timpul de ½ al IgM este redus;

2.secundare, caracterizate prin elaborarea de IgG, deoarece la contacte repetate cu acelasi antigen, la cooperarea cu CPA participa limfocite TH2, care elaboreaza IL4, care, spre deosebire de IL2 activeaza mecanismul de comutare izotipica: este inhibata productia de IgM si stimulata cea de IgG.Titrurile acestei imunoglobuline sint inalte, deoarece la contacte repetate cu acelasi antigen participa clone limfocitare B si TH2 mature, bine expansionate si care in plus sint celule cu memorie. IgG au timpul de ½ crescut ceea ce explica persistenta lor mai indelungata in plasma.

Controlul RIU consta in activarea limfocitelor T supresoare. Acestea se subimpart fenotipic si functional in 3 clase, care nu actioneaza niciodata independent una de alta, ci stimulindu-se treptat una pe alta, constituind cascada supresoare. Aceasta este declansata abea dupa declansarea productiei de anticorpi, avind rolul de a inhiba secventa de activare (efectorie) a RIU.

Cele 2 secvente ale RIU, de activare si rectrocontrol sint decalate in timp si echilibrate functional.

Scheme Imuno\Fig 0001.jpg Scheme Imuno\Fig 0002.jpg Scheme Imuno\Fig 0003.jpg Scheme Imuno\Fig 0004.jpg Scheme Imuno\Fig 0005.jpg Scheme

Imuno\Fig. 3.23.pdf

Page 20: 10.notiuni introductive de alergologie si imunologie

Catedra de Fiziologie “NC Paulescu”, UMF “Carol Davila” Bucuresti Curs 2007 – Fiziologia sistemului imun, Dr. Ina Stefanescu

http://fiziologie.univermed-cdgm.ro 20

RASPUNSUL IMUN CELULAR Răspunsul imun celular (RIC) este implicat în trei condiţii

patologice majore: eliminarea celulelor infectate cu microorganisme cu habitat sau dezvoltare intracelulară (micobacterii, virusuri, legionella, brucela), supravegherea şi apărarea antitumorală şi rejetul grefelor de ţesuturi sau organe. Prin urmare, RIC joacă un rol esenţial în recunoaşterea şi îndepărtarea prin distrugere a două categorii celulare: celulele proprii sau self devenite antigenice (prin infectare sau degenerare malignă) şi celulele străine, nonself, provenite prin transplant de ţesuturi sau organe.

Pentru realizarea acestor funcţii, este necesară partciparea a trei tipuri de limfocite efectoare: limfocitele T citotoxice (LTC), celulele natural killer (NK) şi celulele killer (K). Aceste tipuri celulare recunosc celulele ţintă prin mecanisme diferite, dar le distrug prin mecanism asemănător, de citotoxicitate extracelulară.

Limfocitele T citotoxice exprimă pe suprafaţa lor cele trei categorii de receptori: cei de recunoaştere antigenică, TCR, care stabilesc conexiuni atît cu antigenul expus, cît şi cu molecula prezentatoare a acestuia, MHCI sau MHCII; din această categorie fac parte receptorii CD3 şi CD8.

A doua categorie de receptori e reprezentată de cei cu rol accesor în activarea LTC, şi anume CD25, CD28 şi CD45.

Cea de a treia categorie e reprezentată de receptorii de adeziune intercelulară, reprezentată de CD2. Ỉn funcţie de anumite particularităţi fenotipice şi funcţionale, LTC se împart în două categorii: LTC CD8+,care reprezintă peste 90% din totalul acestora şi au rol distructiv şi LTC CD4+, care reprezintă sub 10% din totalul LTC şi îndeplinesc rol preponderent imunoreglator, intervenind în maturaţia limfocitelor THp care devin LTH1.

LTC realizează o recunoaştere imunologic specifică, dependentă de structurile MHCI, de tip clonotip, în sensul că fiecare clonă de LTC poate recunoaşte o singură specificitate antigenică, datorită precondiţionării genetice. (restrictie HLA)

Ele pot recunoaşte o mare varietate de antigene, întrucît exista o mare diversificare clonotipică a acestor celule.

CELULELE NK

Celulele NK (natural killer – natural ucigaşe) reprezintă 15%

din totalul limfocitelor periferice. Ele sînt limfocite non-B non-T care aparţin clasei LGL (limfocite mari granuloase) din punct de vedere morfologoic. Pe suprafaţa acestor celule se găsesc cele trei tipuri de

Page 21: 10.notiuni introductive de alergologie si imunologie

Catedra de Fiziologie “NC Paulescu”, UMF “Carol Davila” Bucuresti Curs 2007 – Fiziologia sistemului imun, Dr. Ina Stefanescu

http://fiziologie.univermed-cdgm.ro 21

receptori: de recunoaştere a celulelor ţintă (CD16 şi NK-R), receptori de adeziune intercelulară (CD2) şi receptori cu rol accesor în activarea celulară (CD25, receptorul pentru IFNγ – IFNγ-R). Celulele NK realizează o recunoaştere imunologică nespecifică, MHCI – independentă, celulele recunoscînd complexele imune membranare alcătuite din antigene membranare şi IgG prin intermediul receptorului CD16 şi NK-R.Celulele infectate viral şi cele canceroase au o slabă expresie a moleculelor MHCI pe suprafaţa membranei, prin urmare, celulele NK joacă un rol decisiv în apărarea antivirală şi anticanceoasă.

Celulele NK sintetizează un compus cu rol distructiv, denumit perforină, asemănator ca mod de acţiune componentei C9 a complementului. Astfel, are loc distrucţia celulară prin liză osmotică. Distrucţia complexelor imune de către celulele NK se realizează prin mecanism de tip ADCC, sau de citotoxicitate celulară anticorp-dependentă.

Celulele K

Celulele K (killer – ucigaşe) se aseamănă din punct de vedere

fenotipic şi funcţional cu celulele NK. Particularitatea lor constă în numărul mare de receptori CD16. Ele acţionează asupra ţintelor celulare prin mecanism de tip ADCC, distrugînd celulele ţintă cu ajutorul perforinei eliberate, în manieră similară LTC şi celulelor NK. Celulele K realizează o recunoaştere imunologic nespecifică de tip MHCI-independentă, ca şi celulele NK.

DINAMICA RIC

Celulele cu cea mai mare implicare în realizarea RIC sînt

LTC, datorită extremei diversificări clonotipice, ce permite acestor celule recunoaşterea oricărei specificităţi antigenice. Trăsătura fundamentală a RIC o constituie declanşarea acestuia la nivel predominent intraganglionar, desfăşurarea sa ulterioara fiind realizată la nivel tisular.

La baza derulării RIC stă participarea celulelor T cu memorie, deşi nu toate limfocitele ce se regăsesc în sîngele periferic aparţin acestei categorii. Astfel, există limfocite T naive, inocente, fără nici un contact anterior cu antigenul pentru care au fost programate genetic şi limfocite T cu memorie, ce au avut contacte repetate cu antigenul pentru care au fost programate. Cele două categorii de limfocite T se diferenţiază fenotipic, parcurg căi diferite şi au distribuţii (homing-uri) diferite la nivelul organelor limfoide secundare.

Page 22: 10.notiuni introductive de alergologie si imunologie

Catedra de Fiziologie “NC Paulescu”, UMF “Carol Davila” Bucuresti Curs 2007 – Fiziologia sistemului imun, Dr. Ina Stefanescu

http://fiziologie.univermed-cdgm.ro 22

Limfocitele T naive parcurg un traseu predominent intracirculator: sînge –limfă -sînge şi au un homing intraganglionar, cu rol de a spori şansele acestor celule de a întîlni antigenul specific transportat la acest nivel de CPA. Limfocitele Tcu memorie au un trafic şi homing predominent intratisular. Prima etapă a RIC este cea de inducţie, iniţiată în focarul antigenic, dar derulată mai ales intraganglionar. La finele acestei etape, are loc apariţia celulelor T cu memorie şi creşterea expresiei receptorilor de adeziune intercelulară la nivelul celulelor din acest focar. Această primă etapă este iniţiată de pătrunderea intratisulară a antigenului, care este captat imunologic nespecific de CPA, în special de macrofagele rezidente la acest nivel. O parte dintre macrofagele implicate în acest proces rămîn la nivel intratisular, participînd la declanşarea unui proces inflamator. O altă parte dintre macrofage migrează pe calea limfaticelor aferente şi transportă intraganglionar antigenul captat la nivel tisular. Ele se stabilesc ulterior în corticala ganglionară, unde prezintă antigenul transportat celulelor T naive, aflate în permanent trafic la acest nivel. Celulele care vor recunoaşte epitopii prezentaţi pe membranele CPA se vor activa, devenind în final limfocite T cu memorie. Cea de a doua etapă a RIC se derulează intratisular şi implică aderarea limfocitelor T cu memorie la endoteliul vascular, traversarea prin diapedeză a capilarului şi cooperarea la nivelul focarului antigenic cu macrofagele rămase intratisular. Rezultatul final al acestei etape este distrugerea completă şi îndepărtarea antigenului declanşator.Celulele implicate în aceată etapă sînt: macrofagele, limfocitele TH1, limfocitele TC CD8+ şi limfocitele TC CD4+. Iniţial, are loc recunoaşterea de către limfocitele TC a celulelor ţintă, după antigenele expuse alături de moleculele MHCI. La acest proces participă şi macrofagele rămase în focar, care eliberează enzime, radicali liberi de oxigen şi fagocitează permanent resturile celulare. Macrofagele prezintă diverse fragmente antigenice expuse asociat moleculelor MHCII limfocitelor TH şi LTC CD4+, celule care cooperează. Rezultatul acestei cooperări este maturarea limfocitelor THp, care devin LTH1. Acestea eliberează local IL-2, factorul de necroză tumorală (TNF) şi IFNγ. IL-2 stimulează LTC CD8+, care produc şi eliberează perforina ce va altera membrana celulelor ţintă. IFNγ activează macrofagele care consecutiv activării, din CPA devin celule efectoare cu funcţie distructivă sau citotoxică: creşte capacitatea lor fagocitară, creşte citotoxicitatea lor oxigen-

Page 23: 10.notiuni introductive de alergologie si imunologie

Catedra de Fiziologie “NC Paulescu”, UMF “Carol Davila” Bucuresti Curs 2007 – Fiziologia sistemului imun, Dr. Ina Stefanescu

http://fiziologie.univermed-cdgm.ro 23

independentă, bazată pe activitatea proteazelor şi hidrolazelor acide foarte diversificate, ca şi citotoxicitatea oxigen-dependentă, bazată pe generarea speciilor reactive de oxigen (anionul superoxid, acidul hipocloros, radicalul hidroxil şi apa oxigenată). Limfocitele TC, celulele NK si K distrug celulele printr-un proces de citotoxicitate extracelulara, prin eliberare de mediatori solubili. Astfel sint eliminate celule singenice (infectate sau metaplaziate) si allogenice (din transplant de tesut sau organ). Liza celulelor tinta este realizata prin lezarea membranelor tinta sub actiunea perforinei si a granzimelor si prin alterari nucleare, fragmentarea ADN fiind cea mai frecventa. Granzimele sint omologii proteazelor si catepsinelor mastocitare si ale neutrofilelor, ce contribuie la distrugerea membranelor tinta.

Scheme Imuno\Fig 0006.jpg Scheme Imuno\Fig 0007.jpg

TOLERANTA IMUNOLOGICA Prin toleranţă imunologică se înţelege o stare a organismului în care acesta, în contact cu un anumit antigen, nu mai reacţionează prin declanşarea unui răspuns imun. Astfel, toleranţa imunologică este un proces de inhibiţie activă şi specifică a răspunsului imun umoral sau celular faţă de un antigen endogen sau exogen, antigen capabil să declanşeze răspunsul imun în condiţii obişnuite. Antigenul are prin urmare două proprietăţi, el fiind imunogen sau tolerogen, în funcţie de cîteva condiţii, şi anume: doza sau concentraţia antigenului, calea de pătrundere a acestuia şi maturitatea sistemului imun a organismului gazdă.

Doza sau concentraţia antigenului influenţează comportamentul antigenului astfel: la doze mici, apare comportamentul tolerogen, denumit toleranţă de zonă sau doză joasă, fenomen caracteristic limfocitelor T. La doze sau concentraţii medii ale antigenului, apare un raspuns imun de tip umoral sau celular, în funcţie de natura antigenului. La doze sau concentraţii înalte, răspunsul imun poate fi inhibat, ceea ce constituie fenomenul de toleranţă de zonă sau doză înaltă, fenomen caracteristic limfocitelor B. Aşadar, răspunsul imun este un proces dependent de doza antigenului.

Referitor la gradul de maturaţie a sistemului imun al organismului receptor, contactele antigenice din perioada embriofetală duc la instalarea toleranţei definitive faţă de antigen, care este conservată pe toată durata vieţii.

Page 24: 10.notiuni introductive de alergologie si imunologie

Catedra de Fiziologie “NC Paulescu”, UMF “Carol Davila” Bucuresti Curs 2007 – Fiziologia sistemului imun, Dr. Ina Stefanescu

http://fiziologie.univermed-cdgm.ro 24

Toleranţa imunologică este de două tipuri: înnăscută şi dobîndită. Inducţia acestor două tipuri de toleranţă imunologică se realizează prin mecanisme diferite, în anumite sectoare ale sistemului imun.

Toleranţa imunologică înnăscută are la bază procesul de distrugere sau deleţie clonală. La nivelul timusului şi măduvei hematogene sînt distruse limfocitele T şi B imature, autoreactive, în cadrul fenomenului denumit toleranţă înnăscută centrală. Distrugerea limfocitelor T şi B imature, autoreactive, la nivelul splinei şi ganglionilor limfatici este denumită toleranţă înnăscută periferică. Toleranţa imunologică dobîndită apare ca urmare a unui alt proces, şi anume inhibiţia clonală, prin care sînt inactivate limfocitele mature T sau B, autoreactive.

Toleranţa înnăscută centrală a limfocitelor T se derulează strict intratimic şi parcurge trei etape: selecţia pozitivă, diferenţierea funcţională şi selecţia negativă.

a.Selecţia pozitivă are loc la nivelul joncţiunii cortico-medulare. Acest proces permite conservarea limfocitelor T imature tolerante faţă de moleculele MHC şi distrugerea celor care nu recunosc aceste molecule sau reacţionează faţă de ele în timpul trecerii LT imature prin zona medulară a timusului. Celulele epiteliale timice cu care vin în contact LT expun mari cantităţi de molecule MHC pe suprafaţa lor şi eliberează cantităţi mari de glucocorticoizi cu efect distructiv asupra LT. Singurele LT imature conservate prin protecţia antisteroidiană oferită de semnalele sosite prin intermediul TCR sînt cele cu afinitate medie pentru moleculele MHC. Celelalte LT imature, cu afinitate înaltă sau fără afinitate pentru moleculele MHC sînt distruse, ele putînd reacţiona la maturitate împotriva propriilor molecule MHC, ca în cazul primelor, sau pot fi celule inerte din punct de vedere imunologic, ca în cel de al doilea caz.

b.Diferenţierea funcţională se desfăşoară la nivelul zonei medulare a timusului. Ỉn urma acestui proces are loc transformarea limfocitelor CD4+CD8+ în limfocite T helper, sau limfocite T citotoxice şi supresoare, în funcţie de afinitatea TCR pentru moleculele MHC: afinitatea crescută a TCR pentru moleculele MHCII caracterizează viitoarele limfocite T helper, CD4+, în timp ce afinitatea crescută pentru moleculele MHCI va duce la transformarea celulelor în limfocite CD8+, adică LTC sau LTS. Aşadar, la baza procesului de instalare a toleranţei imune înnăscute stă un adevărat “instructaj” timic al limfocitelor T.

c.Selecţia negativă realizează distrugerea limfocitelor T autoreactive faţă de diversele antigene self expuse în asociere cu

Page 25: 10.notiuni introductive de alergologie si imunologie

Catedra de Fiziologie “NC Paulescu”, UMF “Carol Davila” Bucuresti Curs 2007 – Fiziologia sistemului imun, Dr. Ina Stefanescu

http://fiziologie.univermed-cdgm.ro 25

moleculele MHC la suprafaţa macrofagelor timice. Datorită imposibilităţii tranzitării timusului a tuturor antigenelor proprii ale organismului, o serie de clone limfocitare potenţial autoreactive rămîn nedistruse.

Perfectarea procesului de toleranţă imună înnăscută, ce debutează în perioada embriofetală şi se desfăşoară la nivel timic are loc ulterior, în timpul vieţii adulte, desfăşurîndu-se la nivelul organelor limfoide secundare sau chiar la nivelul ţesuturilor. Un rol esenţial în acest proces este jucat de expunerea antigenelor faţă de care se va instala toleranţa imunologică în asociere cu moleculele MHCI/II pe suprafaţa CPA sau, mai ales, pe suprafaţa celulelor somatice, ce pot juca rol de pseudo-CPA.

Efectul global al procesului de inducţie a toleranţei înnăscute centrale şi periferice este cel de instalare a toleranţei limfocitelor T şi a limfocitelor B faţă de antigenele T-dependente.

Instalarea toleranţei dobîndite a limfocitelor T are loc la nivel exclusiv timic şi reprezintă procesul de inactivare a limfocitelor T mature. Ca urmare a acestui proces, se poate inactiva răspunsul limfocitelor şi faţă de antigenele nonself, nu doar faţă de cele proprii ale organismului. La baza acestui proces stau dozele mici ale antigenelor T dependente, precum şi activarea limfocitelor T supresoare, care elibereaza factori supresori, cu efect inhibitor.

Inducţia toleranţei limfocitelor B este un proces desfăşurat prin

mai multe mecanisme, dependent însă şi de instalarea toleranţei limfocitelor T, decisivă pentru răspunsurile imune ale limfocitelor B faţă de antigenele T-dependente. Mecanismele ce permit instalarea toleranţei imune a limfocitelor B sînt distrugerea clonală (deleţia clonală), epiuzarea clonală şi eliminarea funcţională faţă de antigene T-dependente sau T-independente.

a.Deleţia clonală este mecanismul de distrugere a limfocitelor B potenţial autoreactive, venite în contact cu diverse antigene self în timpul vieţii embriofetale, la nivelul măduvei hematogene. Procesul este incomplet, urmînd a fi definitivat în timpul vieţii adulte.

b.Epuizarea clonală apare în urma stimulării repetate cu doze imunogene de antigene T-dependente a limfocitelor B şi este un proces esenţial pentru instalarea toleranţei dobîndite a limfocitelor B. Toate limfocitele B mature devin plasmocite producătoare de imunoglobuline specifice. Durata de viaţă scurtă a plasmocitelor şi stimularea antigenica intensă vor conduce la dispariţia pentru un timp a clonei limfocitare intens stimulate, în acest timp instalîndu-se toleranţa faţă de antigenul inductor.

Page 26: 10.notiuni introductive de alergologie si imunologie

Catedra de Fiziologie “NC Paulescu”, UMF “Carol Davila” Bucuresti Curs 2007 – Fiziologia sistemului imun, Dr. Ina Stefanescu

http://fiziologie.univermed-cdgm.ro 26

c.Eliminarea funcţională poate apare în urma stimulării limfocitelor B cu antigene T-independente sau T-dependente. Ỉn primul caz, o concentraţie mare de antigene T-independente va duce la formarea de numeroase complexe antigen-receptor, ce vor fi endocitate lent de către limfocitele B, datorită echipamentului enzimatic modest al acestora. Pe perioada desfaşurării catabolizării acestor complexe, limfocitele B nu reacţionează cu antigenele suplimentare cu care vin în contact.

Procesul de eliminare funcţională poate apare şi în condiţiile stimulării limfocitelor B cu antigene T-dependente în doze imunogene, daca este perturbată cooperarea acestor limfocite cu LTH, din diferite cauze.

Răspunsul imun şi toleranţa imună reprezintă părţile complementare şi intercondiţionate ale aceluiaşi proces: calitatea răspunsului imun depinde de inducerea şi menţinerea toleranţei, iar aceasta din urmă depinde de inducerea unui răspuns imun adecvat.

Scheme Imuno\Fig. 8.7.pdf

REACTIILE DE HIPERSENSIBILITATE Reacţiile de hipersensibilitate sînt răspunsuri imune anormale,

extrem de intense, ce apar după contacte repetate cu agentul declanşator, denumit “alergen”.

Aceste reacţii se clasifică în patru categorii: Hipersensibilitatea de tip I, denumită anafilactică sau de tip

reaaginic (HSI); Hipersensibilitatea de tip II, citotoxic-citolitică, mediată prin

anticorpi (HSII); Hipersensibilitatea de tip III, mediată prin complexe imune

(HSIII); Hipersensibilitatea de tip IV, sau de tip întîrziat (tuberculinic)

(HSIV). Primele trei tipuri sînt mediate prin anticorpi, iar cea de a

patra este mediată de limfociteleTîmpreuna cu macrofagele.

HIPERSENSIBILITATEA IMEDIATA SAU DE TIP ANAFILACTIC I ANAFILACTIC

Hipersensibilitatea de tip I este un răspuns imun anormal

declanşat în urma contactului organismului cu antigene prezente în mediu în mod obişnuit, faţă de care indivizii normali nu reacţionează.

Page 27: 10.notiuni introductive de alergologie si imunologie

Catedra de Fiziologie “NC Paulescu”, UMF “Carol Davila” Bucuresti Curs 2007 – Fiziologia sistemului imun, Dr. Ina Stefanescu

http://fiziologie.univermed-cdgm.ro 27

Ea se datorează unei producţii crescute de IgE, genetic condiţionată, caracteristică a acestor indivizi ce este definită ca teren atopic. Antigenele declanşatoare se numesc “alergene” şi sînt antigene T-dependente.

Acest tip de hipersensibilitate se desfăşoară în două etape: prima este cea de contact iniţial cu alergenul, lipsită de manifestări clinice. Pe parcursul ei, are loc sinteza crescută de IgE care sînt depozitate pe membranele tuturor bazofilelor şi mastocitelor din organism, aceste celule avînd receptori pentru fragmentul Fc al moleculelor de IgE (FcεR) şi fiind singurele ce conţin depozite de histamină.

Cea de a doua etapă are loc ca urmare a contactelor repetate cu alergenul şi are manifestări clinice dependente de poarta de intrare a alergenului şi anume: dermatită atopică, febră de fîn, astm bronşic. Activarea bazofilelor şi mastocitelor este consecutivă recunoaşterii alergenului de către moleculele de IgE preformate în decursul contactelor anterioare cu acesta şi se datorează unei cascade de reacţii în care sînt implicaţi mesageri de tipul adenilatciclază-AMPc, fosfatidil-inozitolii şi sistemul fosfolipaza A2-eicosanoizi. Ca urmare a activării bazofilelor şi mastocitelor, are loc eliberarea de mediatori: histamina, cu efect vasodilatator (poate duce la colaps vascular), bronhoconstrictor, hipersecretor la nivelul celulelor gastrice parietale şi aritmogen; factorul chemotactic pentru eozinofile (ECFA), factorul chemotactic pentru neutrofile (NCFA), factorul activator al plachetelor (PAF), prostaglandinele D2, F2 alfa, tromboxanul A2, substanţa lent reactivă a anafilaxiei (SRSA), leucotriena 4.

Scheme Imuno\Fig 0008.jpg

HIPERSENSIBILITATEA DE TIP II Hipersensibilitatea de tip II este de tip imediat, iar mecanismul

său declanşator implică prezenţa antigenelor declanşatoare pe membrana celulelor somatice care nu aparţin categoriei CPA. Ỉmpotriva acestor antigene sînt sintetizaţi anticorpi cu efect citotoxic. Ea se desfaşoară astfel: prezenţa complexelor imune ataşate pe membranele celulelor purtătoare de antigene declanşatoare iniţiază cascada reacţiilor complementului, ce se va solda cu eliberarea unor cantităţi importante de fragmente C3a şi C5a (denumite anafilatoxine); aceste fragmente iniţiază local procesul inflamator, datorită efectelor vasodilatator, de creştere a permeabilităţii capilare

Page 28: 10.notiuni introductive de alergologie si imunologie

Catedra de Fiziologie “NC Paulescu”, UMF “Carol Davila” Bucuresti Curs 2007 – Fiziologia sistemului imun, Dr. Ina Stefanescu

http://fiziologie.univermed-cdgm.ro 28

şi chemotactic pentru diferite fagocite. Ỉn final, are loc procesul de citotoxicitate mediată prin anticorpi (ADCC), în care celulele efectoare sînt neutrofilele, celulele K şi macrofagele. Anticorpii citotoxici sînt de tip IgM sau IgG. Ei pot fi generaţi ca urmare a inducerii unui RIU faţă de celule sau ţesuturi străine, nonself (alloimunizare ) ce provin de la un individ din aceeaşi specie sau de la o altă specie. Exemple pentru acest tip de hipersensibilitate sînt imunizarea posttransfuzională, fetomaternă şi posttransplant.

Anticorpii citotoxici pot fi sintetizaţi şi ca urmării declanşării unui RIU de către celule sau ţesuturi self. Procesul se numeşte autoimunizare şi reprezintă pierderea toleranţei faţă de anumite structuri antigenice proprii ce au modificări structurale înnăscute sau dobîndite sau sînt asemănătoare structural unor antigene nonself. Ỉn această categorie intră afecţiuni cu etiologie autoimună de tipul miasteniei gravis, anemiilor hemolitice autoimune.

HIPERSENSIBILITATEA DE TIP III (Arthus) Hipersensibilitatea de acest tip apare în cadrul unui RIU

secundar în timpul căruia se formează cantităţi foarte mari de complexe imune circulante care declanşează cascada complementului. Efectul acestei activări depinde de calea de acces a antigenului declanşator, tisulară sau circulatorie. La individul normal, formarea complexelor imune este o etapă obligatorie, protectoare, în decursul careia antigenele declanşatoare sînt îndepărtate din organism. Formarea unor cantităţi excesive de complexe imune în condiţii patologice face imposibilă eliminarea lor în totalitate. Complexele imune cantonate la nivel tisular duc la apariţia modificărilor lezionale de tip inflamator localizate. Ỉn cazul pătrunderii antigenului direct în torentul circulator, complexele imune formate se depozitează în diferite ţesuturi şi organe.

Acest tip de hipersensibilitate este întîlnit în afecţiunile respiratorii induse prin expunerea repetată şi îndelungată a subiecţilor la inhalarea unor antigene organice din mediul ambiant (mucegaiul de fîn ce induce boala plămînului de fermier, IgA din dejecţiile păsărilor ce induce boala crescătorilor de păsări). Un alt exemplu îl constituie complicaţiile infecţiilor amigdaliene cu streptococ beta hemolitic din grupa A, în care depunerea complexelor imune circulante la nivelul diverselor structuri (articulaţii, plexuri coroide, membrana filtrantă glomerulară, vase cutanate) duce la apariţia complicaţiilor cunoscute: reumatism

Page 29: 10.notiuni introductive de alergologie si imunologie

Catedra de Fiziologie “NC Paulescu”, UMF “Carol Davila” Bucuresti Curs 2007 – Fiziologia sistemului imun, Dr. Ina Stefanescu

http://fiziologie.univermed-cdgm.ro 29

articular poststreptococic, coree, glomerulonefrită acută poststreptococică, purpură.

HIPERSENSIBILITATEA DE TIP IV

Hipersensibilitatea de tip IV implică un RIC. Acesta este

declanşat de aceleaşi antigene implicate în RIC normale, dar are o intensitate mult mai mare comparativ cu un răspuns imun celular normal şi duce la apariţia unor leziuni grave.

In evolutie, acest tip de hipersensibilitate parcurge doua etape, una de inductie, caracterizata prin modificarea fenotipica a endoteliului vascular din focarul infectios si generarea de LTH cu memorie si cea de a doua, faza de desfasurare propriuzisa, ce duce la aparitia unor leziuni tisulare severe.

Iniţial, antigenele declanşatoare sînt opsonizate de fragmente ale complementului sau molecule de imunoglobuline. Astfel, ele sînt captate de CPA, atrase in focarul infectios/inflamator de anafilatoxinele C3a si C5a, eliberate local. Macrofagele sint stimulate si sub actiunea unor factori eliberati din metabolismul bacterian si de stimuli veniti pe calea receptorilor pentru fracţiunea Fc a IgG (FcγR). Aceste macrofage au motilitate, raspund chemotactic si au capacitate fagocitara si citotoxica crescute. O parte ramin in focarul infectos, generind un intens proces inflamator, ce se poate croniciza. O parte dintre CPA, după preluarea antigenului declanşator, ajung la nivelul ganglionilor limfatici unde prezintă pe moleculele MHCII antigenul limfocitelor TH, care din LTHp devin LTH1 cu memorie. Ele trec in circulatie, recunosc modificarile fenotipice ale andoteliului capilar din focarul inflamator, patrund aici si coopereaza cu macrofagele locale, care vor fi definitiv activate. Acestea contribuie major la distrugerea bacteriilor invadante (fagocitoza, citotoxicitate oxigen-dependenta si independenta), intensificarea inflamatiei locale, si inducerea unor leziuni datorita eliberarii de IL1, TNF, LTB4, IL8. IL1 activeaza si axul hipotalamo-cortico-suprarenalian ce are drept efect hipercortizolemia.IL1 si TNF stimuleaza eliberarea endoteliala de IL6, care stimuleaza eliberarea hepatica de alfa1 antitripsina, alfa 2macroglobulina, proteina C reactiva si fractiuni ale complementului, cu rol de modulator al intensitatii inflamatiei. IL1 si TNF eliberate din macrofagele activate induc expresia fact. Von Willebrand si cresterea productiei de PAF endotelial, cu cresterea coagulabilitatii locale si aparitia de microtrombusi.

Page 30: 10.notiuni introductive de alergologie si imunologie

Catedra de Fiziologie “NC Paulescu”, UMF “Carol Davila” Bucuresti Curs 2007 – Fiziologia sistemului imun, Dr. Ina Stefanescu

http://fiziologie.univermed-cdgm.ro 30

Acest tip de hipersensibilitate este reprezentat de hipersensibilitatea de contact şi de hipersensibilitatea întîrziată clasică.

Hipersensibilitatea de contact este indusă de substanţe precum metalele grele, anestezice, antibiotice (aplicate ca unguente), materiale textile sintetice, diverse substanţe ce intră în compoziţia deodorantelor, parfumurilor, etc. Acestea străbat cu uşurinţă bariera epidermală şi intră în combinaţie cu diverse proteine libere sau structurale, devenind antigene complete, ce vor fi decelate de CPA locale (celule Langherhans). Acestea vor coopera cu LTH activate intraganglionar, care se concentreaza intratisular si stimuleaza bazofilele si mastocitele prin IL3, IL4, HCSF (factorul de stimulare a celulelor histamino-formatoare). Mastocitele si bazofilele sint celulele efectorii ale acestui tip de hipersensibilitate. Eliberarea de catre acestea a mediatorilor vasomotori duce la instalarea vasodilatatiei si a cresterii permeabilitatii capilare, cu aparitia locala a eritemului si a papulei. Eliberarea continutului enzimatic duce la alterarea si chiar distrugerea celulelor epiteliale locale, cu aparitia unor spatii libere denumite de spongioliza, care devin vezicule cind se umplu cu lichid.

Hipersensibilitatea întîrziată de tip granulomatos este o

hipersensibilitate de tip IV, în cadrul căreia macrofagele nu pot distruge microorganismele fagocitate. Un exemplu îl constituie Mycobacterium tuberculosis, care are capacitatea de a inhiba fuziunea lizozomilor cu fagozomii, M.Leprae prezinta o capsula ce poate rezista atacului litic alenzimelor lizozomale, Legionella inhiba explozia respiratorie. Ca urmare a acestui fapt, antigenele bacteriene rămîn cantonate în interiorul macrofagelor, ceea ce constituie un stimul cronic pentru LTH1, care vor activa macrofagele deja antrenate prin cooperare celulară. Astfel, macrofagele vor deveni celule epitelioide, plate, cu putini lizozomi si numeroase bacterii in citoplasma; fiind in continuare suprastimulate, ele devin celule multinucleate rotunde, de mari dimensiuni, ce prezinta grave leziuni distrofice ale RER si mitocondrii. Incapabile sa desfasoare procese energetice normale, ele au durată scurtă de viaţă. Odată cu ele mor şi bacteriile conţinute, astfel constituindu-se o leziune de tip necrotic, inconjurata de alte celule epitelioide, macrofage şi limfocite. Efectul acestui tip de organizare este limitarea expansiunii focarului bacterian, si impiedicarea diseminarii bacteriene, la care contribuie si o intensa fibrozare a focarului.

Scheme Imuno\Fig. 21.1.pdf Scheme Imuno\Fig. 3.26.pdf Scheme Imuno\Fig.

3.13.pdf Scheme Imuno\Fig. 3.27.pdf

Page 31: 10.notiuni introductive de alergologie si imunologie

Catedra de Fiziologie “NC Paulescu”, UMF “Carol Davila” Bucuresti Curs 2007 – Fiziologia sistemului imun, Dr. Ina Stefanescu

http://fiziologie.univermed-cdgm.ro 31

Figuri

Figura 0001

Figura 0002

Page 32: 10.notiuni introductive de alergologie si imunologie

Catedra de Fiziologie “NC Paulescu”, UMF “Carol Davila” Bucuresti Curs 2007 – Fiziologia sistemului imun, Dr. Ina Stefanescu

http://fiziologie.univermed-cdgm.ro 32

Figura 0003

Page 33: 10.notiuni introductive de alergologie si imunologie

Catedra de Fiziologie “NC Paulescu”, UMF “Carol Davila” Bucuresti Curs 2007 – Fiziologia sistemului imun, Dr. Ina Stefanescu

http://fiziologie.univermed-cdgm.ro 33

Figura 0004

Figura 0005

Page 34: 10.notiuni introductive de alergologie si imunologie

Catedra de Fiziologie “NC Paulescu”, UMF “Carol Davila” Bucuresti Curs 2007 – Fiziologia sistemului imun, Dr. Ina Stefanescu

http://fiziologie.univermed-cdgm.ro 34

Figura 0006

Page 35: 10.notiuni introductive de alergologie si imunologie

Catedra de Fiziologie “NC Paulescu”, UMF “Carol Davila” Bucuresti Curs 2007 – Fiziologia sistemului imun, Dr. Ina Stefanescu

http://fiziologie.univermed-cdgm.ro 35

Figura 0007

Page 36: 10.notiuni introductive de alergologie si imunologie

Catedra de Fiziologie “NC Paulescu”, UMF “Carol Davila” Bucuresti Curs 2007 – Fiziologia sistemului imun, Dr. Ina Stefanescu

http://fiziologie.univermed-cdgm.ro 36

Figura 0008

Page 37: 10.notiuni introductive de alergologie si imunologie
Page 38: 10.notiuni introductive de alergologie si imunologie
Page 39: 10.notiuni introductive de alergologie si imunologie
Page 40: 10.notiuni introductive de alergologie si imunologie
Page 41: 10.notiuni introductive de alergologie si imunologie
Page 42: 10.notiuni introductive de alergologie si imunologie
Page 43: 10.notiuni introductive de alergologie si imunologie
Page 44: 10.notiuni introductive de alergologie si imunologie
Page 45: 10.notiuni introductive de alergologie si imunologie
Page 46: 10.notiuni introductive de alergologie si imunologie
Page 47: 10.notiuni introductive de alergologie si imunologie
Page 48: 10.notiuni introductive de alergologie si imunologie
Page 49: 10.notiuni introductive de alergologie si imunologie
Page 50: 10.notiuni introductive de alergologie si imunologie
Page 51: 10.notiuni introductive de alergologie si imunologie
Page 52: 10.notiuni introductive de alergologie si imunologie
Page 53: 10.notiuni introductive de alergologie si imunologie
Page 54: 10.notiuni introductive de alergologie si imunologie
Page 55: 10.notiuni introductive de alergologie si imunologie
Page 56: 10.notiuni introductive de alergologie si imunologie
Page 57: 10.notiuni introductive de alergologie si imunologie