1

UNIVERSITATEA DE MEDICINA SI FARMACIE CAROL DAVILA BUCURESTI

FACULTATEA DE MEDICINA

TEZA DE DOCTORAT

COLESTAZA FACTOR DE PROGNOSTIC IN CIROZA HEPATICA

REZUMAT

Conducator stiintific Doctorand Prof. Dr. LUCIAN BULIGESCU Dr. MARIANA MIHAILA

2007

2

CAPITOLUL 1

1.1. INTRODUCERE

Ciroza hepatica a devenit o problema majora de sanatate publica in Romania si in lume, unde se situeaza printre primele locuri intre cauzele de deces. In anul 2000, in SUA, ciroza reprezenta a 12-a cauza de deces. Asa cum se stie, prognosticul cirozei hepatice este nefavorabil, 5 10% dintre pacientii cu ciroza hepatica compensata se decompenseaza intr-un an, iar rata de supravietuire la 5 ani de la prima decompensare este de 20%. In ultimii 20 ani s-au realizat progrese considerabile in managementul complicatiilor fatale ale cirozei, cum ar fi: hemoragia digestiva superioara prin efractia varicelor esofagiene sau carcinomul hepatocelular si acest lucru ar putea modifica considerabil supravietuirea pacientilor cu ciroza hepatica. Tema aleasa pentru aceasta lucrare a avut ca baza inceputul programului de transplant hepatic in Romania si importanta selectarii cat mai bune a pacientilor pentru lista de asteptare pentru transplantul hepatic.

Din practica clinica am observat ca pacientii cirotici cu icter intens au complicatii mai severe si aparent decedeaza mai repede decat cei fara icter.

Prin lucrarea de fata am incercat sa stabilesc corelatii statistice care sa dovedeasca sau sa infirme observatiile clinice. In plus, se stie ca orice interventie chirurgicala, chiar minora, la un pacient cu icter reprezinta un risc major, in primul rand datorita complicatiilor hemoragice care pot surveni in timpul sau dupa actul chirurgical, lucru de temut atat pentru chirurg, cat si pentru anestezist. Desi exista numeroase studii care au dovedit riscurile interventiilor chirurgicale la pacientii cirotici, prin lucrarea de fata am incercat sa dovedesc cu ajutorul statisticii medicale asocierea intre colestaza ca sindrom sau valorile crescute ale bilirubinei si diversele complicatii severe, cu potential vital, la pacientii cirotici. Complicatiile studiate au fost cele obisnuite la bolnavii cu ciroza hepatica: hemoragia digestiva superioara, ascita refractara, peritonita bacteriana spontana, sindromul hepatorenal, encefalopatia hepatica, coma hepatica si decesul. Nu am studiat influenta colestazei asupra dezvoltarii carcinomului hepatocelular la pacientii cirotici pentru a nu induce erori statistice. Valorile crescute ale enzimelor de colestaza in

3

prezenta unor valori normale ale bilirubinei serice sunt, cu mare probabilitate, expresia grefarii hepatomului pe ciroza.

1.2. OBIECTUL STUDIULUI

Lucrarea de fata evalueaza influenta sindromului de colestaza asupra evolutiei cirozei hepatice.

1.2.1. Obiective: Sa evalueze evolutia sindromului de colestaza la pacientii cirotici in functie de etiologia

bolii Sa stabileasca si sa masoare asociatiile epidemiologice dintre sindromul de colestaza si

aparitia complicatiilor fatale si nonfatale.

1.2.2. Material si metoda:

Selectia pacientilor Studiul a fost unul de tip prospectiv-retrospectiv, interesand 140 pacienti, inrolati in

anul 2000 si urmariti timp de 5 ani. Studiul a atins un numar total de 524,5 pacienti*ani de urmarire. Pacientii au fost bolnavi cu ciroza hepatica de diferite etiologii Acestia au fost selectati dintre pacientii internati in Centrul de Medicina Interna din Institutul Clinic Fundeni si au fost pacienti cu ciroza hepatica de diferite etiologii.

Criteriile de includere: - diagnosticul clinic, biologic si imagistic de ciroza hepatica la momentul luarii in studiu, indiferent de stadiul Child - Pugh - criterii biologice de stadializare a cirozei in clsa Child - Pugh Turcotte - valoarea normala a -fetoproteinei - varsta peste 18 ani

4

Criterii de excludere: - absenta elementelor ecografice care ar fi putut ridica suspiciunea carcinomul hepatocelular grefat pe ciroza - colestaza de alte cauze decat cea hepatocelulara; ex: obstructii biliare, neoplazii de cai biliare

1.3. ANALIZA STATISTICA

Analiza statistica a folosit doua baze de date MS Excel. Pachetul statistic folosit a fost SPSS v13 for Mac OS X (SPSS Inc. 1989-2006).

Pragul semnificatiei statistice ales: p

5

parametrii de laborator : ALT, AST, Fosfataza Alcalina, Gama Glutamiltrasnspeptidaza, albumina, Activitatea de Protrombina/INR, creatinina, numar de trombocite, hemoglobina.

ecografic, pentru a exclude pe cei care au dezvoltat carcinom hepatic

Complicatiile dezvoltate pe parcursul supravegherii au fost :hemoragia digestiva superioara, ascita refractara, peritonita bacteriana spontana, encefalopatia hepatica pana la coma hepatica, sindrom hepatorenal si deces. Un numar mic de pacienti au efectuat transplant hepatic.

Prognosticul pacientilor cu ciroza hepatica este dificil de prezis, dar depinde in general de frecventa si semnificatia complicatiilor. In prezent pentru stadializarea cirozei hepatice se folosesc criteriile Child Pugh Tourcotte, cunoscute mai ales sub numele de clasificarea Child. Validitatea acestei clasificari afost demonstrata si ea reprezinta un bun indicator de prognostic. Clasificarea cuprinde atat elemente clinice cat si biologice. Scorul minim este 5. Ciroticii cu un scor de 5 6 (Child A) au un prognostic bun o supravietuire la 10 ani de 80 90%. Din contra, pacientii cu un scor peste 10 (Child C) au un prognostic infaust, cu un deces asteptat in urmatoarele 6 12 luni. Pacientii aflati in stadiul Child B de ciroza (scor 7 10) au o supravietiure intermediara. Trebuie mentionat ca trecerea dintr-o clasa inferioara intr-una superioara de gravitate se poate realiza in intervale scurte de timp, dependente de cele mai multe ori de aparitia unor complicatii, cel mai frecvent de hemoragia digestiva. Criticile majore care se aduc stadializarii Child Pugh sunt legate de faptul ca atat ascita, cat si encefalopatia sunt elemente apreciate subiectiv.

Gravitatea cirozei a fost evaluata cu ajutorul scorului MELD, utilizat in prezent pentru stabilirea prioritatii la transplantul hepatic (21). MELD-ul este o scala numerica de la 6 (cel mai putin grav) pana la 40 (cel mai grav). Punctajul este calculat printr-o formula matematica care utilizeaza 3 parametrii: bilirubina, INR, creatinina.

Scorul MELD= 9,57 X Loge(creatinina mg/dl)+3,78 X Loge(bilirubina mg/dl)+11,2 X Loge(INR) + 6,43

6

In studiul de fata s-au cercetat corelatiile intre nivelul bilirubinei si probabilitatea de aparitie a ununi eveniment complicatie. Valoarea de referinta a bilirubinei peste care s-a considerat nivel patologic a fost de 2mg/dL, valoare utilizata si in stadializarea Child. S-au notat Lbilirubina valorile bilirubinei>2mg/dL la momentul 0 ( momentul luarii in studiu). In acelasi timp s-a cercetat asocierea dintre colestaza, ca sindrom biologic si aparitia complicatiilor cirozei hepatice. Sindromul biologic de colestaza a fost definit ca asocierea valorilor patologice (cresterea simultana) ale bilirubinei, fosfatazei alcaline(FA), si gamaglutamiltrans-peptidaza (GGT).

7

CAPITOULUL 2 CARACTERISTICILE LOTULUI STUDIAT:

1. Repartitia pe sexe a fost urmatoarea :

0102030405060708090

femei barbati

femeibarbati

2. Varsta medie la momentul luarii in evidenta a fost de 49,94 ani

3. Etiologia bolii hepatice a fost urmatoarea:

REPARTITIA IN FUNCTIE DE ETIOLOGIE

2, 1%32, 23%

37, 27%8, 6% 14, 10%

4, 3%

31, 22%

9, 6%

3, 2%

CBPETAVHBVHB+ETAVHB+VHCVHB+VHDVHCVHC+ETAWILSON

Folosind analiza statistica ANOVA s-au obtinut rezultatele prezentate in tabelele urmatoare in ceea ce priveste frecventa asocierilor dintre mediile parametrilor urmariti: bilirubina, creatinina, FA, GGT, albumina, INR, colesterol, hemoglobina,

8

trombocite, scor MELD si etiologia cirozei la momentul 0 (adica la momentul inceperii urmaririi pacientilor). Nu s-au obtinut asocieri semnificative statistic intre etiologie si parametri urmariti, cu exceptia enzimelor de citoliza hepatica (AST si ALT), a GGT-ului si numarului de trombocite, la care valoarea p

9

CAPITOLUL 3. ANALIZA BILIRUBINAINRALBUMINA-COLESTEROL

Am analizat daca valorile crescute ale bilirubinei se coreleaza sau nu cu parametrii ce reprezinta functia de sinteza hepatica: albumina, colesterol, factori de coagulare si care se regasesc in elementele ce compun stadializarea Child-Pugh. Prin analiza statistica folosind coeficientul Pearson r pentru corelatii intre variabile continue am obtinut urmatoarele rezultate:

Corelatii

bilirubina INR albumina colesterol

Pearson r 1 ,273 -,548 -,578 p ,000 ,000 ,000 bilirubina

Nr pacienti 1062 1062 1062 1062 Pearson r ,273 1 -,294 -,256 p ,000 ,000 ,000 INR

Nr pacienti 1062 1062 1062 1062 Pearson r -,548 -,294 1 ,591 p ,000 ,000 ,000 albumina

Nr pacienti 1062 1062 1062 1062 Pearson r -,578 -,256 ,591 1 p ,000 ,000 ,000 colesterol

Nr pacienti 1062 1062 1062 1062

10

Regresia arata ca la o crestere a valorilor bilirubinei se constata o crestere simultana a INR (deci o scadere a Timpului de Protrombina). In plus, se observa din reprezentarea grafica ca un numar de 8 pacienti au un INR crescut, independent de valoarea bilirubinei, ceea ce nu modifica rezultatul, si anume ca pe masura ce bilirubina creste se altereaza si factorii de coagulare (in speta timpul de protrombina, corespunzator INR). Acest rezultat concorda cu ceea ce se cunoaste din experienta clinica, si anume ca un pacient cirotic icteric este expus mult mai usor unui risc de sangerare, comparativ cu cei cu bilirubina normala.

11

Un alt parametru studiat, important in stabilirea evolutiei cirozei este albumina, care este unul dintre cei mai importanti markeri ai functiei de sinteza hepatica. S-a constatat ca si acest parametru se coreleaza cu valoarea bilirubuinei serice si anume ca pe masura ce valoarea bilirubinei este in crestere nivelul albuminei scade, ceea ce inseamna ca instalarea icterului este un element de prognostic negativ pentru evolutia bolii hepatice.

12

In reprezentarea grafica a dependentei valorilor colesterolului de valoarea serica a bilirubinei, se observa ca cele doua masuratori sunt puternic corelate. Astfel s-a constatat ca pe masura ce nivelul bilirubnei a crescut ne-am intalnit cu scaderea nivelului de colestrol, aparent paradoxal. Se stie ca in cadrul sindromului de colestaza ne asteptam la o crestere a nivelului de colesterol seric. Pe lotul studiat nu am obtinut acest rezultat; din contra s-a constatat o scadere a nivelului de colesterol, pe care am interpretat-o ca pe scaderea functiei de sinteza hepatica, in concordanta si cu scaderea nivelului albuminei serice. Acesti parametrii se coreleaza foatre bine intre ei (dovada fiind p

13

ANALIZA SCOR MELD - COMPLICATII Am analizat modul in care apar complicatiile cirozei in functie de valoarea calculata prin formula MELD.

In ceea ce priveste probabilitatea de aparitie a unei complicatii a cirozei hepatice am constatat ca ne asteptam la aparitia unei complicatii la o valoare medie a MELD-ului de 18,59 (CI=17,82-19,37), valoare la care este cel mai indicat sa se efectueze transplantul hepatic. La pacientii la care nu s-au inregistrat complicatii, valoarea medie a scorului MELD a fost 12,86 (CI=12,39-13,33). Diferenta intre mediile celor doua valori calculate ale MELD (test ANOVA) este semnificativa din punct de vedere statistic: p

14

Valoare medie a MELD pentru pacientii cu

si fara HDS

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

Fara HDS HDS prezenta

Ascita refractara (AR), o alta complicatie majora si frecventa a cirozei s-a intalnit la pacienti cu o valoare medie a MELD-ului de 19,65 comparativ cu valoare de 14, la pacientii la care nu s-a regasit aceasta complicatie. Diferenta a fost semnificativa statistic: p

15

Valoarea medie a MELD la pacienti cu

si fara PBS

0

5

10

15

20

25

Fara PBS PBS prezenta

O alta complicatie cu potential fatal si care poate sa conduca la valori foarte mari ale scorului MELD este sindromul hepatorenal (SHR). Pentru pacientii care au avut sindrom hepatorenal valoarea medie a MELD-ului a fost 32,17 fata de o valoare medie de 15,12 la pacientii la care nu s-a inatalnit aceasta complicatie; p

16

Valoarea medie MELD la pacienti cu si fara EH

0

5

10

15

20

25

Fara EH EH prezenta

Valoarea medie MELD la pacienti cu si fara coma hepatica

0

5

10

15

20

25

Fara CH CH prezenta

Coma hepatica (CH), stadiul cel mai avansat al encefalopatiei hepatice, a fost prezenta la pacienti cu un MELD mediu de 23,46 fata de o valoare medie de 14,44 la pacientii care nu au dezvoltat coma hepatica, valoare similara cu MELD-ul pacientilor care nu au prezentat nici fenomene de encefalopatie hepatica.

Valoarea medie MELD la care s-a inregistrat cel mai frecvent decesul pacientilor si am gasit valoarea medie de 24,27. Aceasta valoare se incadreaza in limitele valorilor ridicate ale scorului MELD, pentru pacienti foarte gravi, pentru care MELD se recalculeaza la interval de 7 zile, conform normelor UNOS.

Valorile medii ale MELD in functie de tipul complicatiilor cirozei

0

5

10

15

20

25

30

35

HDS A R P B S SHR EH CH Deces

Se observa ca cea mai mare valoare a MELD-ului a fost obtinuta pentru sindromul hepatorenal, cum de altfel ne si asteptam. Acest lucru se explica prin faptul ca in formula de calculare a MELD ponderea mare o are valoarea creatininei. Afectarea functiei renale se asociaza de obicei cu boala hepatica severa.

p

17

CAPITOLUL 4. 4.1. ANALIZA COLESTAZA / BILIRUBINA COMPLICATII

In acest capitol am studiat prin analiza statistica daca prezenta colestazei ca sindrom sau doar valorile patolgice (>2mg/dl) ale bilirubinei se asociaza cu aparitia complicatiilor mai sus enuntate.

Prezenta HDS in functie prezenta colestazei

0

5

10

15

20

25

Fara colestaza Colestaza prezenta

Prezenta HDS in functie de valoarea bilirubunei

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

Bilirubina 2mg/dl

Se observa ca dintre pacientii care au prezentat la un anumit moment Hemoragie Digestiva Superioara mai multi au fost cei care prezentau colestaza, dar acest lucru nu este semnificativ statistic pe lotul studiat. Totusi, hemoragia digestiva superioara pare a se asocia cu prezenta colestazei, dar nu este semnificativ statistic.

Valoarea medie a bilirubinei la pacienti cu si fara HDS

0

1

2

3

4

5

6

Fara HDS HDS prezenta

p

18

Pacientii care au prezentat HDS au avut o valoare medie a bilirubinei de 4,28mg/dL, comparativ cu valoarea de 3,12mg/dL in lotul pacientilor care nu au dezvoltat acest tip de complicatie. Diferenta intre valorile medii ale bilirubinei intre cele doua loturi este semnificativa din punct de vedere statistic: p

19

Valoarea medie a bilirubinei la pacienti cu si fara AR

0

1

2

3

4

5

6

Fara AR AR prezenta

Pentru populatia fara ascita refractara din care s-a extras lotul studiat valoarea medie a bilirubinei a fost de 2,97mg/dl (CI=2,81 3,13), in schimb la cei la care s-a diagnosticat ascita refractara valoarea medie a bilirubinei a fost de 5,17mg/dL (CI=4,68 5,66). Se observa ca valoarea medie a bilirubinei in lotul cu ascita refractara prezenta se incadreaza in criteriile de boala hepatica avansata: clasa Child Pugh C.

4.1.3.COLESTAZA / BILIRUBINA PERITONITA BACTERIANA SPONTANA

Prezenta PBS in functie de prezenta colestazei

0

1

2

3

4

5

6

Fara PBS PBS prezenta

Prezenta PBS in functie de valoarea bilirubinei

0

0.5

1

1.5

2

2.5

3

3.5

4

Bilirubia2mg/dl

In ceea ce priveste complicatia severa, peritonita bacteriana spontana, conform datelor din literatura (5,6) incidenta PBS la pacientii cu ascita, colestaza si HDS este mare: 30-50%.

p

20

Pe lotul studiat se remarca o corelatie semnificativa statistic atat intre prezenta colestazei ca fenomen universal (p=0,034), cat si intre valoarea crescuta a bilirubinei (p=0,054) si aparitia peritonitei bacteriene spontane.

Valoarea medie a bilirubinei la pacienti cu si fara PBS

0

1

2

3

4

5

6

Fara PBS PBS prezenta

Pentru aceasta populatie se observa o valoare medie a bilirubinei de 3,12mg/dL (CI=2,96 3,28) in cazul pacientilor care nu au dezvoltat PBS, iar la cei la care peritonita a fost prezenta se constata o valoare medie a bilirubinei de 4,82mg/dL (CI=4,28 5,37), diferenta semnificativa: p

21

Prezenta SHR in functie de prezenta colestazei

1.54

1.56

1.58

1.6

1.62

1.64

1.66

1.68

1.7

1.72

Fara colestaza Colestaza prezenta

Prezenta SHR in functie de valoarea bilirubinei

0

0.5

1

1.5

2

Bilirubina 2mg/dl

Chiar daca diferentele nu sunt semnificative statistic: p=0,182 se constatat totusi ca toti pacientii care au suferit SHR au avut valori anormale ale bilirubinei.

Valoarea medie a bilirubinei la pacientii care nu au dezvoltat sindrom hepatorenal in decursul evolutiei, aceasta a fost de 3,31mg/dl, comparativ cu o valoare medie de 8,77mg/dl la pacientii la care s-a instalat sindromul hepatorenal.

Valoarea medie a bilirubinei la pacienti cu si fara SHR

0123456789

10

FaraSHR SHR prezent

4.1.4.COLESTAZA / BILIRUBINA ENCEFALOPATIE HEPATICA

Encefalopatia hepatica (EH) este o complicatie a cirozei hepatice in care substantele toxice, care in mod normal se metabolizeaza in ficat, in cazul insuficientei hepatice perturba functia cerebrala. Pe lotul de pacienti studiati in lucrarea de fata

p

22

colestaza, ca sindrom, reprezinta un factor de risc pentru aparitia encefalopatiei hepatice (p=0,04 ; test Pearson 2), desi au existat pacienti care au avut encefaloptie hepatica chiar in absenta colestazei.

Prezenta EH la pacienti cu si fara colestaza

0

5

10

15

20

25

Fara colestaza Colestaza prezenta

Prezenta EH in functie de valoarea bilirubinei

0

5

10

15

20

25

bilirubina 2mg/dl

Prezenta colestazei in cazul pacientilor cu ciroza avansata ar putea prezice aparitia encefalopatiei hepatice, asa cum se observa din rezultatele de mai sus. In ceea ce priveste doar valorile bilirubinei serice, se constata ca prezenta encefalopatia hepatica se coreleaza foarte bine valorile crescute ale bilirubinei.

Valoarea medie a bilirubinei la pacienti cu si fara EH

0

1

2

3

4

5

6

Fara EH EH prezenta

4.1.5.COLESTAZA / BILIRUBINA COMA HEPATICA

Coma hepatica (CH), stadiul cel mai avansat al encefalopatiei hepatice si una din cele mai frecvente cauze de deces, s-a intalnit cu o frecventa de 7,3% la pacientii cu fenomene de colestaza, comparativ cu 6,4% la pacientii fara colestaza.

p

23

Prezenta COMEI HEPATICE in functie de colestaza

5.8

6

6.2

6.4

6.6

6.8

7

7.2

7.4

fara colestaza colestaza prezenta

Prezenta COMEI HEPATICE in functie de valoarea bilirubinei

0

1

2

3

4

5

6

7

8

bilirubina 2mg/dl

Valoarea medie a bilirubinei la care s-a instalat coma hepatica a fost de 7,6mg/dl fata de o valoare medie de 3,1 mg/dl la pacientii la care nu s-a produs aceasta complicatie.

Prezenta COMEI HEPATICE in functie de valoarea bilirubinei

0

1

2

3

4

5

6

7

8

bilirubina 2mg/dl

4.1.6.COLESTAZA / BILIRUBINA DECES Decesul pacientilor a survenit prin una sau mai multe dintre complicatiile mai

sus studiate. Desi se constata o diferenta intre ponderea deceselor la pacienti fara colestaza comparativ cu ponderea pacientilor decedati care au avut sindrom de colestaza, diferenta nu a fost semnificativa statistic.

p

24

DECES surventit in functie de prezenta sau absenta colestazei

0

2

4

6

8

10

12

Fara colestaza Colestaza prezenta

DECESE survenite in functie de nivelul bilirubinei

0123456789

10

Bilirubina 2mg/dl

Rezultatele au aratat ca 9,2% dintre pacientii care au decedat au avut bilirubina peste 2mg/dl. Acest lucru dovedeste ca nu numai bilirubina crescuta a fost cauza de deces, dar ca nu ne asteptam la un deces la un cirotic cu parametrii in limite relativ normale.

DECESE survenite in functie de nivelul bilirubinei

0123456789

10

Bilirubina 2mg/dl

p

25

CAPITOLUL 5. ANALIZA DE SUPRAVIETUIRE KAPLAN-MEIER

Prin analiza de supravietuire Kaplan-Meier am testat daca parametrii studiati pot prezice supravietuirea pacientilor.

Se observa ca timpul de supravieture ar fi semnificativ statistic mai mic la pacientii cu bilirubina crescuta: 38,5 luni comparativ cu pacientii cu bilirubina in limite normale: 47,10 luni. Acest lucru concorda si cu faptul ca, dupa cum am demonstrat anterior, toate complicatiile studiate s-au asociat cu valorile crescute ale bilirubinei.

TIMPUL MEDIU DE SUPRAVIETUIRE IN FUNCTIE DE VALORILE BILIRUBINEI

Fosfataza Alcalina (FA): enzima care intra in definirea sindromului de colestaza determina un timp de supravietuire mai mic la pacientii care cu valorilor

26

patologice ale acesteia la momentul luarii in studiu: 39,08 luni comparativ cu pacientii care au avut valori normale ale FA: 42,46 luni. Diferenta nu este insa semnificativa statistic: p=0,51(Log Rank test).

TIMPUL MEDIU DE SUPRAVIETUIRE IN FUNCTIE DE VALORILE FOSFATAZEI ALCALINE

Gama-glutamiltranspeptidaza (GGT): este o alta enzima implicata in sindromul de colestaza. Valoarile acesteia sunt insa influentate foarte mult de etiologia etanolica; in cazul unui consum de alcool adaugat patologiei de baza, ne intalnim cu valori crescute ale GGT, care de aceasta data nu mai reflecta colestaza, ci ingestia de etanol. Prin analiza Kaplan-Meier s-a constat ca valorile patologice ale GGT la momentul luarii in studiu pot prezice supravietuirea pacientilor: p=0,001(Log Rank test).

27

TIMPUL MEDIU DE SUPRAVIETUIRE IN FUNCTIE DE VALORILE GGT

TIMPUL MEDIU DE SUPRAVIETUIRE IN FUNCTIE DE PREZENTA SINDROMULUI DE COLESTAZA LA MOMENTUL LUARII IN STUDIU

28

Timpul mediu de supravietuire la pacientii fara colestaza la momentul 0 ar fi de 42,08 luni comparativ cu 40, 35 luni la pacientii la care este prezent sindromul de colestaza, dar diferenta nu este semnificativa statistic p=0,88 (Log Rank test).

Analiza modului in care etiologia ar putea prezice supravieturea a ararta ca nici una dintre cauzele cirozei hepatice nu pare sa influenteze supravietuirea, dar valoarea p= 0,03 (Log Rank test) arata ca, global, etiologia poate scadea supravietuirea pacientilor.

TIMPUL MEDIU DE SUPRAVIETUIRE IN FUNCTIE DE ETIOLOGIA CIROZEI

29

In final am analizat multifactorial toti predictorii supravietuirii inregistrati: sex, varsta, valoarea bilirubinei, scor MELD, prezenta colestazei, etiologie; am calculat ca singurul factor prezent la internare ce poate prezice independent supravietuirea este valoarea bilirubinei. Astfel, prezenta bilirubinei crescute creste riscul de deces de aproape 2 ori (1,77 - 1,92) pe o perioada de 5 ani (p=0,01; Regresie Cox). Acest spor de risc e independent de prezenta sau absenta celorlalti factori mentionati, dar asocierea cu acestia poate creste riscul total.

Se observa ca la 40 de luni de la internare, doar aproximativ jumatate din pacienti mai erau in viata.

30

TRANSPLANTUL HEPATIC Dintre pacientii luati in studiu 5 au efectuat transplant hepatic. Datorita numarului mic de cazuri analiza statistica nu poate fi extrapolata pe toate cazurile care au efectuat transplant hepatic. Momentul operator s-a ales initial dupa stadiul Child Pugh, prin criteriile UNOS, iar ulterior adoptarii internationale, dupa valoarea scorului MELD (77). Analiza cazurilor care au efectuat transplant hepatic a evidentiat ca nici unul dintre pacienti nu au avut

31

CAPITOLUL 6 CONCLUZII

Pe lotul studiat nu am constat asocieri semnificative statistic intre etiologia cirozei si nivelul bilirubinei serice, pe de o parte, si prezenta sindromului de colestaza, pe de alta parte;

Regresia statistica a aratat ca nivelul bilirubinei serice s-a asociat cu nivelul albuminei serice si al colesterolului, dovedind ca acesti parametrii se coreleaza foarte bine intre ei (dovada fiind p2mg/dl) la momentul includerii in studiu pot prezice supravietuirea pacientilor.

32

Prezenta colestazei la momentul luarii in studiu poate prezice scaderea timpului mediu de supravietuire al pacientilor cu ciroza, in general, dar pe lotul studiat rezultatele nu s-au dovedit semnificative statistic.

Valorile scazute ale albuminei (

33

Bibliografie Rezumat

1. Gines, P., Crdenas, A., Arroyo, V., Rods, J. - Management of cirrhosis and ascites. N. Eng. J. Med., 2004, 350:1646.

2. D'amico, G., Pagliaro, L., Bosch, J. - The treatment of portal hypertension: a metaanalytic review - Hepatology, 1995, 22:332.

3. Farinati F, Giannini S, Marin G, Fagiuoli S, Rinaldi M, Naccarato R. - Does the choise of treatment influence survival of patients with small hepatocellular carcinoma I comensatec cirrhosis? Eur J Gastroenterol Hepatol 2001; 13: 1217-24

4. Kremers WK, van IJperen M, Kim WR, Freeman RB, Harper AM, Kamath PS, Wiesner RH. MELD score as a predictor of pretransplant and posttransplant survival in OPTN/UNOS status 1 patients.Hepatology. 2004 Mar;39(3):764-9.

5. Biggins SW, Kim WR, Terrault NA, Saab S, Balan V, Schiano T, Benson J, Therneau T, Kremers W, Wiesner R, Kamath P, Klintmalm G. Evidence-based incorporation of serum sodium concentration into MELD.Gastroenterology. 2006 May;130(6):1652-60.

6. Jolanta Sumskiene, Limas Kupcinskas, Juozas Pundzius, Linas Sumskas. Prognostic factors for short and long-term survival in patients selected for liver transplantation. Medicina (Kaunas) 2005;41(1)

7. Zoli M, Cordiani MR, Marchesini G, Iervese T, Labate AM, Bonazzi C, Bianchi G, Pisi E. Prognostic indicators in compensated cirrhosis. AmJ Gastroenterol 1991; 86:1508-13

8. Gennaro DAmico, Roberto de Franchis. Upper digestive bleeding in cirrhosis. Post-therapeutic outcome and prognostic indicators. Hepatology 2003; 38:

9. Pere Gins, Andrs Crdenas, Vincente Arroyo, Juan Rods. Management of Cirrhosis and Ascites. The New England Journal of Medicine 2004; 350:1646-1654

10. Blaise M, Pateron D, Trinchet C et al. Systemic antibiotic therapy prevents bacterial infections in cirrhosis patients with gastrointestinal haemorrhage. Hepatology 1994; 20:34-8.

11. Bleichner G, Boulanger R, Squara P, Sollet P, Parent A. Frequency of infection in cirrhotic patients presenting with acute gastrointestinal haemorrhage. British J Surg 1986; 73:724-6.

12. Luke T. Evans, W. Ray Kim, John J. Poterucha and Patrick S. Kamath. Spontaneous bacterial peritonitis in asymptomatic outpatients with cirrhotic ascites. Hepatology, Volume 37, Issue 4, April 2003, Pages 897-901

34

13. Caly W, Strausse E. A prospective study of bacterial infections in patients with cirrhosis. J Hepatol 1993; 18:353-8.

14. Jean-Marie Pron, Christophe Bureau, , Laurent Gonzalez, Franck Garcia-Ricard, Olivier de Soyres, Emmanuel Dupuis, Laurent Alric, Jacques Pourrat, and Jean-Pierre Vinel. Treatment of Hepatorenal Syndrome as Defined by the International Ascites Club by Albumin and Furosemide Infusion According to the Central Venous Pressure: A Prospective Pilot Study. Am J Gastroenterol 2005;100:27022707

15. Mnica Guevara, Pere Gins. Hepatorenal Syndrome. Digestive Diseases 2005;23:47-55

16. Florence Wong , Laurence Blendis. New challenge of hepatorenal syndrome: Prevention and treatment.Hepatology 34, Dec 2001;34 : 1242-1251

17. Nakaji S, Hayashi N. Bilirubin adsorption column Medisorba BL-300. Ther Apher Dial. 2003 Feb;7(1):98-103.

18. Steffen R. Mitzner, Sebastian Klammt, Piotr Peszynski, Heiko Hickstein, of and Gero Korten, Jan Stange, Reinhard Schmidt. Improvement of Multiple Organ Functions in Hepatorenal Syndrome During Albumin Dialysis with the Molecular Adsorbent Recirculating System. Therapeutic Apheresis and DialysisVolume 2001 October 5: 417 - 422

19. William G. Rector Jr, Gary C. Kanel, Jorge Rakela, Telfer B. Reynolds. Tubular dysfunction in the deeply jaundiced patient with hepatorenal syndrome. Hepatology 5. No. 2, 1985: 321-326

20. L.M. Garca-Moreno, N.M. Conejo, H. Gonzlez-Pardo, M.A. Aller, M.P. Nava, J. Arias and J.L. Arias. Evaluation of two experimental models of hepatic encephalopathy in rats. Braz J Med Biol Res, January 2005, Volume 38 (1) 127-132

21. Mller N, Klages U, Gnther W. Hepatic encephalopathy presenting as delirium and mania. The possible role of bilirubin. Gen Hosp Psychiatry. 1994 Mar;16(2):138-40

22. Yang, Sien-Sing; Lai, Yun-Chih; Chiang, Tsuey-Ru; Chen, Der-Fang; Chen, Ding-Shinn. Role of zinc in subclinical hepatic encephalopathy: Comparison with somatosensory-evoked potentials. Journal of Gastroenterology and Hepatology, Volume 19, Number 4, April 2004 , pp. 375-379(5)

35