Cancerul de colon primar: Ghidurile de practică clinică ESMO pentru diagnostic, tratament adjuvant şi urmărire

R. Labianca1, B. Nordlinger2, G. D. Beretta3, A. Brouquet4 şi A. Cervantes5

Din partea Grupului de Lucru pentru Ghidurile ESMO*

1Departament of Medical Oncology, Ospedali Riuniti, Bergamo, Italia; 2Department of Digestive Surgery, Ambroise Pare´ Hospital, Boulogne, Franţa; 3Department of Medical Oncology, Sant’Orsola–Fatebenefratelli Hospital, Brescia, Italia; 4Department of Surgery, Ambroise Pare´ Hospital,

Boulogne, Franţa; 5Department of Hematology and Medical Oncology, INCLIVA, University of Valencia, Valencia, Spania

Informaţii generale Incidenţa

Cancerele colonului şi rectului, împreună, reprezintă tipul tumoral situat pe locul trei ca frecvenţă în întreaga lume. Cancerul de colon este mai frecvent decât cancerul rectal: în populaţiile cu risc înalt, raportul este de 2:1, în timp ce în ţările cu risc scăzut ratele sunt similare. În Europa sunt diagnosticate anual ~250 000 de cazuri noi de cancere de colon, care reprezintă ~9% din totalul cancerelor diagnosticate. Ratele cresc odată cu industrializarea şi urbanizarea, iar incidenţa este puţin mai mare în Europa de Vest şi de Nord comparativ cu sudul şi estul Europei.

Au existat creşteri ale incidenţei în ţările cu risc scăzut, iar în ţările cu risc înalt s-au înregistrat stabilizări, sau reduceri ale incidenţei, în special la tineri. Aproximativ 70% dintre pacienţii cu cancer de colon au vârsta >65 de ani. Sub vârsta de 45 de ani (2 cazuri la 100 000/an) boala este rară.

SupravieţuireaÎn Europa, supravieţuirea relativă a adulţilor

diagnosticaţi cu cancer de colon în perioada 1995–1999 a fost de 72% la 1 an şi de 54% la 5 ani. Supravieţuirea la 5 ani scade de la 63% pentru grupul de pacienţi cu vârsta cea mai tânără (15-45 ani) până la 49% la cei cu vârstele cele mai înaintate (≥75 de ani). Au existat îmbunătăţiri semnificative de la sfârşitul anilor 1970 pentru ambele sexe în toate regiunile continentului.

Etiologie şi factori de riscFactori dietetici

Cancerul colorectal,cel mai frecvent este sporadic şi este moştenit genetic în numai 5%–10% dintre cazuri. Studiile de migraţie indică faptul că, atunci când populaţiile se mută dintr-o zonă cu risc scăzut (de exemplu, Japonia) într-o zonă cu risc înalt (de exemplu, SUA), incidenţa creşte rapid pentru prima generaţie de emigranţi. Dieta este categoric cel mai important factor exogen identificat până în prezent în etiologia cancerului colorectal. Recent, World Cancer Research Fund (Fondul Mondial de Cercetare a Cancerului) şi American Institute for Cancer Research (Institutul American pentru Cercetări în Cancer), în raportul asupra dietei, activităţii fizice şi prevenirii cancerului, au ajuns la concluzia ca cancerul colorectal poate fi prevenit în mare parte printr-o dietă adecvată [A].Factori non-dietetici

Factorii non-dietetici demonstraţi ai cancerului de colon includ fumatul de tutun, utilizarea cronică a medicamentelor

*Adresă de corespondenţă: ESMO Guidelines Working Group, ESMO Head Office, Via L.Taddei 4, CH-6962 Viganello-Lugano, Switzerland; E-mail: clinicalrecommendations@esmo.orgAprobat de către ESMO Guidelines Working Group: aprilie 2002, ultima actualizare în ianuarie 2010. Această publicaţie înlocuieşte versiunea publicată anterior —Ann Oncol 2009; 20 (Suppl 4): iv49–iv50.Conflicte de interese: Dr Labianca, Profesorul Nordlinger şi Dr Beretta nu au raportat conflicte de interese; Dr Cervantes a raportat că desfăşoară în prezent cercetări sponsorizate de Roche, Amgen şi Merck Serono; de asemenea, a raportat că este membru al biroului de purtători de cuvânt pentru Merck-Serono; Dr Brouquet nu a raportat conflicte de interese.

© R. Labianca 2010. Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology.Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, vă rugăm să trimiteţi email la: journals.permissions@oup.com.Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, On-Line supplement Nr 1, 2014.Acest articol este o traducere a articolului Primary colon cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, adjuvant treatment and follow-up. Publicat în Annals of Oncology 21 (Supplement 5): v70–v77, 2010. doi:10.1093/annonc/mdq168

Labianca et al. 2

anti-inflamatoare nesteroidiene (AINS) şi unele afecţiuni şi predispoziţii genetice.• Fumatul a fost asociat în mod constant cu adenoame

colorectale mari, care sunt acceptate în general ca fiind precursoare ale cancerului. O analiză actualizată a sugerat un tipar temporal concordant cu o perioadă de inducţie de 3-4 decenii între expunerea genotoxică şi aparitia cancerului colorectal. În SUA, unul din cinci cancere colorectale poate fi atribuit fumatului.

• A fost efectuată o analiză sistematică pentru a determina efectul AINS asupra prevenirii sau regresiei adenoamelor şi a cancerelor colorectale.Există dovezi din 3 studii randomizate care arata ca aspirina a redus semnificativ recurenţa polipilor adenomatoşi sporadici [I, A]. Deasemenea au existat dovezi din studiile pe termen scurt care au susţinut regresia, dar nu eliminarea sau prevenirea polipilor colorectali în polipoza adenomatoasă familială.

• Bolile inflamatorii intestinale (boala Crohn şi rectocolita ulcero-hemoragică) cresc riscul de cancer de colon: o meta-analiză recentă a raportat un risc crescut de a dezvolta cancer de colon la persoanele afectate de boala Crohn (risc relativ: 2,59; 95% interval de încredere 1,54–4,36). O altă analiză sistematică a dovedit o asociere puternică între rectocolita ulcero-hemoragică şi cancerul colorectal: în rectocolita ulcero-hemoragică riscul există pe decadă de boală şi este mai mare în pancolită.

• Pacienţii care au prezentat afecţiuni maligne în antecedente au, de asemenea, un risc mai mare de a dezvolta o a doua tumoră colorectală.

• Sindromul metabolic (hipertensiune arterială, creşterea circumferinţei în talie, hipertrigliceridemia, niveluri scăzute ale colesterolului HDL [lipoproteine cu densitate înaltă] sau diabet zaharat/hiperglicemie) a prezentat o asociere modestă, pozitivă cu incidenţa cancerului colorectal la bărbaţi, dar nu şi la femei şi a existat o relaţie clară cu numărul factorilor asociati..

• Pe baza unor dovezi semnificative, utilizarea după menopauză a hormonilor estrogeni plus progesteron a scăzut incidenţa tumorilor colorectale, însă beneficiul demonstrat pentru estrogeni în monoterapie nu a fost comparabil.

Factori geneticiVulnerabilitatea genetică faţă de cancerul de colon a

fost atribuită sindroamelor polipozice sau non-polipozice. Principalul sindrom din primul grup este polipoza adenomatoasă familială (PAF), care este asociată cu mutaţii sau cu pierderea genei APC (denumită şi gena polipozei adenomatoase colonice [adenomatous polyposis coli]-APC). Sindromul cancerului colorectal non-polipozic ereditar (HNPCC) este asociat cu mutaţii la nivelul a şase gene de reparare a împerecherilor greşite (mismatch repair) de la nivelul liniei germinale. Incidenţa cumulată

a cancerelor asociate HNPCC (Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer) a fost determinată la purtătorii de gene din Registrul Finlandez de Cancer: până la vârsta de 70 de ani, proporţia pacienţilor care au dezvoltat cancer colorectal a fost de 82%.

ScreeningIdentificarea polipului adenomatos ca leziune

premalignă bine determinată, alături de o supravieţuire bună asociată cu stadiile timpurii ale bolii, fac din cancerul colorectal un candidat ideal pentru screening. Principalul obiectiv este acela de a identifica proporţia de 90% care reprezintă cazurile sporadice de cancer, dintre care majoritatea apar la persoane cu vârsta mai mare de 50 de ani. Până în prezent au fost disponibile două strategii: testul hemoragiilor oculte în scaun şi endoscopia. Testul hemoragiilor oculte, a demonstrat în trei studii randomizate că reduce mortalitatea determinată de cancerul colorectal cu până la 25% în cazul pacienţilor care au luat parte la cel puţin o rundă de screening [I, A]. În recomandările Comitetului Consultativ cu privire la Prevenirea Cancerului al Uniunii Europene s-a sugerat că, în cazul implementării programelor de screening pentru cancerul colorectal, acestea ar trebui să utilizeze acest test, iar colonoscopia ar trebui să fie utilizată pentru urmărirea cazurilor cu rezultate pozitive la primul test. Screening-ul trebuie să fie propus bărbaţilor şi femeilor cu vârsta de la 50 de ani până la ~74 de ani [A], intervalul de screening trebuie să fie de 1–2 ani, iar strategiile trebuie să fie implementate în cadrul unor programe organizate.

DiagnosticCancerul de colon poate fi diagnosticat dacă un pacient

se prezintă cu simptome sau în cadrul unui program de screening. Deoarece cancerul incipient nu determină simptome şi deoarece multe simptome sunt nespecifice (modificarea tranzitului intestinal, disconfort abdominal general, scăderea în greutate fără nicio cauză aparentă, oboseală constantă), sunt esenţiale eforturi agresive pentru detectarea acestuia prin programe de screening. Endoscopia este principalul instrument de diagnostic şi poate fi efectuată pe diferite lungimi ale colonului cu ajutorul unui sigmoidoscop sau al unui colonoscop. Singura menţiune este că puţinii pacienţi la care colonoscopia este foarte dificil de realizat din motive anatomice pot fi examinaţi cel mai bine prin combinaţia dintre colonoscopia limitată stângă (mult mai precisă decât clisma baritată cu dublu contrast la nivelul colonului sigmoid) şi clisma baritată pentru examinarea colonului proximal. De asemenea, la puţinii pacienţi cu risc foarte înalt, cum sunt cei cu adenoame numeroase, poate fi justificată asocierea dintre clisma baritată cu dublu contrast şi colonoscopie pentru o precizie mai mare.

3 Cancerul de colon primar: Ghidurile de practică clinică ESMO pentru diagnostic, tratament adjuvant şi urmărire

Tabelul 1. Clasificarea TNM

Tumora primară (T)TX Tumora primară nu poate fi evaluataT0 Fără dovezi ale existenţei tumorii primareTis Carcinom in situ: intraepitelial sau invadarea

lamina propriaa

T1 Tumora invadează submucoasaT2 Tumora invadează musculara proprieT3 Tumora invadează prin muscularis propria

în subseroasă sau în ţesuturile pericolice neperitonealizate

T4 Tumora invadează direct alte organe sau structuri şi/sau perforează peritoneul visceral.b,c

Ganglionii limfatici regionali (N)NX Ganglionii regionali nu pot fi evaluaţiN0 Fără metastaze în ganglionii limfatici regionali N1 Metastaze în 1–3 ganglioni limfatici regionaliN2 Metastaze în ≥4 ganglioni limfatici regionaliMetastaze la distanţă (M)MX Prezenţa metastazelor la distanţă nu poate fi

evaluatăM0 Fără metastaze la distanţăM1 Cu metastaze la distanţăStadializareaStadiul 0 Tis N0 M0: (carcinom in situ)Stadiul I T1 N0 M0, T2 N0 M0; stadiul I este echivalent cu

stadiul A Dukes sau cu stadiile A sau B1 ACM Stadiul IIA T3 N0 M0Stadiul IIB T4 N0 M0; stadiul II este echivalent cu stadiul

B Dukes sau cu stadiile B2 sau B3 ACMStadiul III (A, B, C) Orice T1–2, N1, M0 (IIIA), orice T3–4, N1 M0

(IIIB), orice T N2 M0 (IIIC); stadiul III este echivalent cu stadiul C Dukes sau cu stadiile C1–C3 ACM

Stadiul IV orice T, orice N, M1

aAceasta include celulele canceroase limitate la nivelul membranei bazale glandulare (intra-epiteliale) sau al laminei propriI (intramucozal) fără extindere prin musculara mucoasei până în submucoasă.

bInvazia directă în T4 include invazia altor segmente ale colonului prin seroasă; de exemplu, invazia colonului sigmoid de către un carcinom cecal.

cTumora care este aderentă la alte organe sau structuri, macroscopic, este clasificată ca T4. Dacă nu sunt prezente microscopic semne de tumoră la nivelul adeziunilor, clasificarea trebuie să fie pT3. Substadiile V şi L trebuie să fie utilizate pentru identificarea prezenţei sau absenţei invaziei vasculare sau limfatice.

Investigaţiile suplimentare pot îmbunătăţi rezultatele: colonoscopia virtuală sau colonografia CT, deşi nu reprezintă încă proceduri standard, pot fi valoroase pentru localizarea exactă a tumorii, ceea ce prezintă o utilitate specială pentru abordarea chirurgicală, mai ales la pacienţii care sunt candidaţi pentru rezecţie laparoscopică. De asemenea, acestea pot detecta si alte leziuni colonice simultane sau polipi în cazul în care nu a putut fi explorat întregul colon prin colonoscopie din cauza

tumorii obstructive [IV]. Deşi tomografia prin emisie de pozitroni cu glucoză 18-fluoro-2-deoxi-glucoză (FDG-PET) poate fi utilă pentru detectarea cancerului colorectal recurent, nu este recomandată utilizarea de rutină la momentul diagnosticului iniţial deoarece această metodă nu modifică abordarea terapeutică în majoritatea cazurilor [II]. Detectarea precoce a carcinomatozei peritoneale cu ajutorul investigaţiilor imagistice rămâne o provocare, iar performanţa diferitelor instrumente de diagnostic este slabă. Au fost depuse multe eforturi pentru identificarea unor markeri serologici care să permită detectarea şi diagnosticul precoce al cancerului colorectal. Markerul cel mai studiat, antigenul carcinoembrionic (CEA), poate fi util pentru stadializarea preoperatorie şi pentru urmărirea postoperatorie a pacienţilor cu cancer de intestin gros, dar are o valoare predictivă mică pentru stabilirea diagnosticului la pacienţii asimptomatici din cauza sensibilităţii şi specificităţii relativ reduse. Sensibilitatea pentru leziunile în stadiile Dukes A şi B este de 36%, în comparaţie cu 74% pentru boala în stadiul C Dukes şi cu 83% pentru boala în stadiul D Dukes, dacă valoarea de 2,5 mg/ml este utilizată ca limită superioară a valorilor normale.

StadializareaDeciziile terapeutice sunt luate de obicei conform

schemelor de clasificare Dukes (mai veche) sau Astler–Coller modificată (ACM). Stadiile trebuie să fie definite preferabil pe baza clasificării TNM.Clasificarea TNM

TNM (UICC 2002) este un sistem dual care include o clasificare clinică (pretratament) şi una anatomopatologică (histopatologică postoperatorie). Clasificarea clinică este denumită cTNM, iar cea anatomopatologică - pTNM. În general, pe baza cTNM este ales tratamentul, iar pe baza pTNM este evaluat prognosticul (Tabelul 1).Procedura de stadializare

Istoric. Pe lângă istoricul medical personal, trebuie obţinute antecedentele familiale de cancer colorectal, polipi şi alte cancere.

Examenul fizic. atesta sau nu existenţa hepatomegaliei, ascitei şi limfadenopatiilor. La femei, trebuie exclusă prezenţa concomitentă a cancerului de sân, de ovar sau de endometru.

Date de laborator. Hemoleucogramă, CEA şi biochimie hepatică.

Evaluare intestinală. Colonoscopie completă sau proctosigmoidoscopie şi clismă baritată cu contrast de aer (în absenţa obstrucţiei sau a perforaţiei).

Evaluare imagistică. Pot fi utilizate o radiografie toracică preoperatorie şi o ecografie hepatică, deşi examinarea CT (toracică şi abdominală) este mai adecvată. Examinarea prin rezonanţă magnetică nucleară (RMN) poate fi utilă pentru cazurile avansate local, însă utilizarea acesteia se adresează

Labianca et al. 4

în special cancerului rectal. PET-CT şi imunoscintigrafia reprezintă metode aflate în curs de evaluare şi, în prezent, sunt propuse în principal pentru diferenţierea ţesutului cicatriceal de cel tumoral după intervenţia chirurgicală şi/sau radioterapie. De asemenea, PET-CT-ul trebuie să fie luat în considerare în boala metastatică, în primul rand hepatica, care ar putea fi candidată la chirurgia de salvare, pentru a exclude alte localizări metastatice.

Stadializarea chirurgicală include o evaluare a metastazelor hepatice, extinderea bolii la nivel ganglionar şi extensia tumorii prin peretele intestinal şi în structurile adiacente. Pentru stadializarea corectă pN, trebuie excizaţi cel puţin 12–14 ganglioni limfatici: acest lucru este important în special pentru pacienţii în stadiul II al căror prognostic este mult mai bun dacă este excizat acest număr de ganglioni. Totuşi, nu este clar dacă acesta este un aspect chirurgical (rezecţia mai multor noduli) sau anatomopatologic (identificarea mai multor noduli). Ecografia intraoperatorie evalueaza destul de precis metastazele hepatice: metastaze hepatice oculte pot fi identificate la 15% dintre pacienţi; la 5%, acestea sunt solitare şi pot fi rezecate cu uşurinţă. In timpul rezecţiei metastazelor hepatice poate fi utilizată ecografia intraoperatorie pentru a exclude dezvoltarea tumorală multifocală sau prezenta metastazelor satelite şi pentru a planifica cu exactitate rezecţia şi marginea de siguranţă adecvată.

PrognosticRecidiva bolii (recurenţă locală şi/sau metastaze la

distanţă) după intervenţia chirurgicală constituie o problemă majoră şi reprezintă foarte frecvent cauza finală de deces. Prognosticul cancerului de colon este asociat în mod clar cu gradul penetrării tumorii prin peretele intestinal şi cu prezenţa sau absenţa afectării ganglionare. Alţi parametri importanţi sunt gradul tumoral, invazia limfatică sau venoasă sau perineurală, răspunsul inflamator limfoid şi afectarea marginilor de rezecţie, toate acestea fiind caracteristici de care nu ţin cont clasificările Dukes şi TNM. În prezent, sunt în curs de evaluare numeroşi alţi factori de prognostic potenţiali, cum sunt expresia p53, k-ras şi bcl-2, TGF-a, EGF, indicele de proliferare şi aneuploidia, urmărindu-se valoarea lor individuală sau în combinaţie în cazul afecţiunilor cu risc înalt. Obstrucţia şi perforaţia intestinală reprezintă indicatorii clinici ai unui prognostic nefavorabil. Nivelurile serice crescute înaintea tratamentului ale CEA şi/sau ale antigenului carbohidrat 19-9 (CA19-9) au o semnificaţie prognostică negativă. Unele studii retrospective au sugerat că transfuziile de sânge perioperatorii pot afecta prognosticul, dar acest lucru nu a fost confirmat de un studiu mare, multi-instituţional, prospectiv, randomizat, care nu a demonstrat beneficii ale transfuziilor autologe de sânge în comparaţie cu transfuziile allogene.

Tratamentul adjuvantTerapia adjuvantă este un tratament sistemic administrat

după rezecţia tumorii primare cu scopul de a reduce riscul de recidivă şi deces. Fiecare opţiune terapeutică, inclusiv observaţia, trebuie să fie discutată cu pacienţii în funcţie de caracteristicile acestora (status de performanţă, vârstă, comorbidităţile şi preferinţele pacientului) şi de caracteristicile cancerului (stadiul anatomopatologic, gradul, riscul general de recidivă).

Tratamentul adjuvant este recomandat pentru pacienţii în stadiul III şi pentru cei în stadiul II „cu risc înalt‟ [A]. Astfel, prima etapă constă în definirea riscului. Supravieţuirea la cinci ani după rezecţia chirurgicală utilizată ca unică terapie este: 85%–95% pentru stadiul I, 60%–80% pentru stadiul II, 30%–60% pentru stadiul III. Intervalele largi reflectă diferenţele majore de prognostic în funcţie de subsetul stadiului, de gradul tumorii şi de alte caracteristici biologice discutate mai jos. Astfel, rămâne întrebarea: cine ar trebui să fie tratat şi cu ce.

Subsetul stadiului. Penetrarea cancerului prin seroasă este considerată în general a fi limita care separă pacienţii cu risc înalt de cei cu risc scăzut. În general, stadiile I şi IIA pot fi considerate cu risc scăzut, în timp ce stadiile IIB şi III se consideră adesea că necesită tratament adjuvant. Leziunile T4 sunt asociate cu un prognostic mult mai nefavorabil decât leziunile T1–T3; în grupul aflat în stadiul III, supravieţuirea la 5 ani scade la jumătate (26%) dacă sunt implicaţi mai mult de patru ganglioni limfatici.

Gradingul tumoral. Carcinoamele de gradul 1 sunt mai puţin agresive decât celelalte, iar supravieţuirea la 5 ani este situată în intervalul 59% - 93%, în timp ce aceasta scade la 33%–75% şi la 11%–56% în tumorile de gradul 2 şi, respectiv, gradul 3.

Dintre celelalte caracteristici biologice, invazia vaselor de sânge, dezvoltarea unor tumori microscopice în jurul leziunii primare, conţinutul ADN şi indicele de marcare cu timidină reprezintă parametri recunoscuţi ce contribuie la diferenţierea prognosticului la pacienţi cu cancer în acelaşi stadiu şi de acelaşi grad. Recent au fost analizaţi câţiva factori predictivi mai noi, inclusiv instabilitatea microsateliţilor (IMS), deleţia 18q, mutaţiile k-ras, expresia genelor TP53, TGFBR2, DCC şi TS. Cei mai promiţători factori de risc în acest moment sunt reprezentaţi de pierderea alelică a cromozomului 18q (prognostic negativ) şi instabilitatea microsatelitilor (IMS) (prognostic pozitiv). În plus, chimioterapia pe bază de fluoropirimidină pare inutilă sau chiar nefavorabilă la pacienţii cu instabilitatea microsateliților prezentă, chiar dacă alte date nu au confirmat această observaţie, iar efectul tratamentului pe bază de irinotecan a părut favorabil într-un studiu. Valoarea practică finală a acestor factori încă necesită confirmare prin studii prospective pe scară largă, însă se recomandă ca evaluarea statusului IMS să fie efectuată la pacienţii eligibili pentru monoterapie adjuvantă cu fluoropirimidină.

Consensul general sugerează că pacienţii aflaţi în

5 Cancerul de colon primar: Ghidurile de practică clinică ESMO pentru diagnostic, tratament adjuvant şi urmărire

stadiul II au un risc înalt dacă prezintă cel puţin una dintre următoarele caracteristici: numărul ganglionilor limfatici prelevaţi <12; tumoră slab diferenţiată; invazie vasculară sau limfatică sau perineurală; prezentarea tumorii cu obstrucţie sau perforaţie tumorală şi stadiul pT4 [II].

O altă problemă importantă este individualizarea deciziei pentru fiecare pacient. În acest context, aspectul cel mai dezbătut este impactul vârstei pacientului asupra procesului decizional. Vârsta mediană a pacienţilor care se prezintă cu cancer colorectal este de 72 de ani, în timp ce vârsta mediană a pacienţilor din studiile clinice este de 63 de ani, (<10% dintre pacienţii cu vârsta peste 70 de ani sunt recrutaţi în studiile clinice). În cazul unui pacient vârstnic (>70 de ani) cu un cancer colorectal rezecat, cu risc înalt, trebuie avut în vedere faptul că: (i) speranţa de viaţă a unei persoane de 70 de ani care este sănătoasă este de ~8 ani pentru bărbaţi şi de 14 ani pentru femei; (ii) toxicitatea chimioterapiei este similară înainte şi după vârsta de 70 de ani [II]; (iii) eficacitatea tratamentelor adjuvante este similară în cazul vârstnicilor cu cea pentru populaţia generală [II]; (iv) date recente dintr-o analiză cumulată sugerează prudenţă în tratamentul pacienţilor vârstnici cu medicamentele chimioterapice noi (în special, oxaliplatină) în cadrul terapiei adjuvante.

Recent, au fost dezvoltate şi sunt disponibile nomograme pentru cancerul de colon rezecat. Aceste instrumente de natură statistică încearcă să ofere toţi factorii de prognostic demonstraţi şi să cuantifice cât mai precis riscul de deces la 5 şi la 10 ani.

Strategia de tratament în funcţie de stadiuTratamentul polipilor maligni

Se recomandă efectuarea polipectomiei complete endoscopice de fiecare dată când structura morfologică a polipului permite această intervenţie. Prezenţa carcinomului invaziv la nivelul unui polip necesită o analiză detaliată anatomopatologica pentru identificarea trăsăturilor histologice asociate cu o evoluţie nefavorabilă. Decizia de a rezeca chirurgical un polip neoplazic care conţine un carcinom invaziv este îngreunată de incertitudinile legate de capacitatea de anticipare şi de a pune în balanţă evoluţia nefavorabilă a bolii cu riscul chirurgical.. Aspectele histologice nefavorabile includ invazia limfatică sau venoasă, G3, nivelul 4 de invazie (invadează submucoasa peretelui intestinal sub polip) sau invazia marginilor de excizie. Deşi invazia submucoasei şi a marginilor de excizie reprezintă doi dintre cei mai importanţi factori de prognostic, absenţa acestora nu exclude o evoluţie nefavorabilă. Au fost propuse mai multe sisteme de stadializare pentru stratificarea agresivităţii polipilor, cum sunt invazia submucoasei (sm1, sm2, sm3, implică treimea superficială, medie şi, respectiv, profundă a submucoasei), invazia în pediculul polipului şi profunzimea absolută a tumorii invazive dincolo de musculara mucoasei. În prezenţa

unor caracteristici histologice nefavorabile într-un polip de la un pacient cu un risc operator mediu, este recomandată rezecţia. Polipul pedunculat cu un carcinom invaziv limitat la nivelul capului fără alţi factori nefavorabili este asociat cu un risc minim de evoluţie nefavorabilă. Consensul actual este că polipectomia endoscopică reprezintă un tratament adecvat dacă este urmată de examinări corecte de urmărire. Invazia pedunculului dar cu margini de excizie libere şi caracteristici histologice favorabile poate fi tratată prin polipectomie endoscopică cu un risc similar cu cel al invaziei de nivelul 2 (invadează musculara mucoasei, dar este limitată la capul şi colul pedunculului). Carcinoamele polipoide pedunculate pot fi tratate luand in considerati aceleasi criterii ca şi în cazul polipilor pedunculaţi cu carcinom invaziv. De obicei, carcinomul invaziv dintr-un polip sesil trebuie să fie interpretat ca invazie de nivelul 4. În consecinţă, rezecţia chirurgicală standard este recomandată în cazul pacienţilor cu un risc chirurgical mediu.Boala localizată

Obiectivul intervenţiei chirurgicale este reprezentat de rezecţia largă a segmentului intestinal implicat împreună cu îndepărtarea drenajului limfatic al acestuia. Amploarea rezecţiei colonice este determinată de distribuţia vascularizaţiei şi a ganglionilor limfatici regionali. Rezecţia trebuie să includă un segment de colon de minimum 5 cm de fiecare parte a tumorii, deşi adesea sunt incluse margini mai largi din cauza ligaturii obligatorii a circulaţiei arteriale.

Abordarea laparoscopică este acceptată în prezent pe scară largă pentru mai multe tipuri de proceduri chirurgicale din chirurgia abdominală majoră. Colectomia laparoscopică poate fi efectuată în siguranţă pentru cancerul de colon, în special în cancerul de colon stâng [I]. În cancerele de colon drept, beneficiul este mai puţin evident, deoarece anastomoza trebuie să fie cusută manual, ceea ce necesită o laparotomie[IV]. Rezultatele oncologice pe termen lung ale colectomiei laparoscopice sunt similare cu cele ale abordării convenţionale [I]. Avantajele laparoscopiei faţă de abordarea convenţională sunt reducerea durerii, reducerea duratei spitalizării şi reducerea duratei ileusului [II].

Cancerele colorectale obstructive pot fi tratate în una sau în două etape. Procedurile în două etape pot include întâi colostomie urmată de rezecţie colonică sau procedură Hartmann întâi urmată de închiderea colostomei şi anastomoză. O alternativă este o procedură într-o etapă, reprezentată fie de colectomie subtotală şi anastomoză ileorectală, fie, în cazuri selecţionate, de rezecţie segmentară după lavaj colonic intraoperator [III]. Stentarea endoscopică poate fi utilizată pentru reducerea obstrucţiei determinate de cancerul rectosigmoidian şi permite rezecţia ulterioară într-o singură etapă. Cancerele obstructive de colon drept pot fi tratate prin rezecţie colonică şi anastomoză imediată [IV].

stadiul 0 (Tis N0 M0, T1 N0 M0). Opţiunile terapeutice sunt: (i) excizie locală sau polipectomie simplă; (ii) rezecţie

Labianca et al. 6

segmentară pentru leziunile mai mari pentru care nu se poate realiza o excizie locală.stadiul I (T2 N0 M0) (stadializarea veche: stadiul A Dukes sau A şi B1 ACM). Rezecţie chirurgicală largă şi anastomoză.stadiul II (T3 N0 M0, T4 N0 M0) (stadializarea veche: stadiul B Dukes sau B2 şi B3 ACM). Opţiunile terapeutice standard: (i) rezecţie chirurgicală largă şi anastomoză; (ii) după intervenţia chirurgicală, la pacienţii cu risc înalt (care prezintă cel puţin una dintre caracteristicile menţionate anterior), poate fi luată în considerare terapia adjuvantă în practica clinică [II, B]. Chiar mai bine, toţi pacienţii trebuie să fie luaţi în considerare pentru includere în studiile clinice randomizate care evaluează noi opţiuni pentru tratamentul adjuvant.stadiul III (orice T, N1 M0, orice T, N2 M0) (stadializarea veche: stadiul C Dukes sau C1-C3 ACM). (i) Rezecţie chirurgicală largă şi anastomoză; (ii) după intervenţia chirurgicală, tratamentul standard este o schemă dublă cu oxaliplatină şi 5FU/acid folinic (LV) (FOLFOX4 sau FLOX) [I, A]. În cazul în care oxaliplatina este contraindicată, poate fi înlocuită cu monoterapia cu FU/LV, în general în scheme perfuzabile (DeGramont, regimul AIO) sau fluoropirimidine pe cale orală (capecitabină) [I, A].

Beneficiile schemei duble cu oxaliplatină şi 5FU/LV au fost demonstrate în două studii recente. În studiul MOSAIC, asocierea oxaliplatinei cu 5-FU/LV (schema FOLFOX), a demonstrat o creştere semnificativă a supravieţuirii fără semne de boală (SFB) la 3 ani, cu o reducere a riscului de recurenţă cu 23% în comparaţie cu braţul de control (LV5FU2). Actualizarea de la urmărirea la 6 ani a confirmat beneficiile în privinţa SFB ale tratamentului adjuvant cu FOLFOX4 şi, de asemenea, a fost observat un avantaj privind SG (creştere absolută de 4,2%), însă numai în cazul pacienţilor în stadiul III.

Studiul NSABP C-07 a comparat eficacitatea administrării în bolus a FU/LV + oxaliplatină (FLOX) versus FU/LV în monoterapie (schema Roswell Park); SFB la 3 ani a fost de 76,5% versus 71,6% pentru FLOX şi, respectiv, FULV, iar magnitudinea reducerii riscului de recurenţă a fost similară cu cea din studiul MOSAIC.

Spectrul de toxicitate a fost diferit între MOSAIC şi NSABP-C07: episoadele de diaree de gradul 3–4 au apărut cu incidenţă mai mare cu FLOX, în timp ce neuropatia senzitivă de gradul 3 a fost observată la 12% dintre pacienţii cu FOLFOX şi la 8% dintre cei cu FLOX. În urma acestor studii, schema FOLFOX cu durată de 6 luni a fost adoptată în lumea întreagă ca standard de îngrijire pentru pacienţii cu cancer de colon în stadiul III [A].

Studiul X-ACT a demonstrat că, în stadiul III, capecitabina în monoterapie este un agent activ cu un profil de toxicitate favorabil şi poate reduce costurile

totale în comparaţie cu tratamentele i.v.[I]. După 4,3 ani de urmărire, datele confirmă încă echivalenţa dintre SFB observate pentru capecitabină şi 5FU/LV.

Capecitabina şi oxaliplatina în combinaţie au fost evaluate într-o serie de scheme şi doze diferite. Studiul internaţional de faza III XELOXA a evaluat siguranţa şi eficacitatea tratamentului adjuvant cu capecitabină plus oxaliplatină (XELOX) versus administrarea în bolus a FU/LV (regimul Mayo Clinic sau Roswell Park). Profilul toxicităţii a fost diferit: pacienţii care au primit XELOX au prezentat mai puţine episoade de diaree de orice grad, de alopecie dar mai multe fenomene de toxicitate neurosenzitivă, vărsături şi sindrom mână-picior. Datele preliminare despre eficacitate, prezentate la momentul actual numai sub formă de rezumat, au indicat o prelungire mai importantă a SFB prin utilizarea XELOX.

De asemenea, studiul NSABP C-06 a demonstrat echivalenţa dintre tratamentul oral (UFT/LV) şi 5FU/LV la pacienţii cu cancer de colon în stadiul II/III, însă medicamentul nu este aprobat pentru tratament adjuvant şi, astfel, aceste date nu au implicaţii practice.

Studiile efectuate cu irinotecan în combinaţie cu 5FU (bolus sau perfuzie) au avut rezultate negative.

Studiul CALGB-89803 a comparat 5-FU/LV + irinotecan (IFL) cu schema Roswell Park la >1200 de pacienţi. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unei rate crescute a mortalităţii pentru IFL în comparaţie cu regimul FL (2,2% versus 0,8%). Rezultatele preliminare au indicat absenţa îmbunătăţirilor în privinţa SG sau a supravieţuirii fără evenimente cu IFL, în comparaţie cu FL. Studiul PETACC-3 a comparat regimul LV5FU2 sau AIO plus irinotecan cu regimul LV5FU2 sau AIO utilizate singure. Rezultatele nu au demonstrat un avantaj pentru regimul cu irinotecan în privinţa SFB.

De asemenea, studiul ACCORD, efectuat la pacienţii în stadiul III cu risc înalt, nu a raportat beneficii semnificative pentru chimioterapia pe bază de irinotecan.

În cazul tratamentului adjuvant, încă există întrebări fără răspuns.

• Rolul agenţilor ţintiţi în asociere cu chimioterapia. La momentul actual, studiul AVANT (bevacizumab + FOLFOX sau XELOX versus FOLFOX) şi studiul PETACC-8 la pacienţii cu tipul sălbatic k-ras (cetuximab + FOLFOX versus FOLFOX) investighează această întrebare. La Întrunirea ASCO din anul 2009, au fost prezentate rezultate dezamăgitoare ale studiului NSABP C-08 care a evaluat asocierea de bevacizumab la FOLFOX: SFB la 3 ani nu a fost îmbunătăţită de agentul biologic. Alte studii aflate în curs de desfăşurare în acest domeniu sunt studiile QUASAR 2 şi E5202 (cu bevacizumab) şi INT NO 147 (cu cetuximab).

• „Durata optimă‟ a tratamentului adjuvant: 3 sau 6 luni? În Italia, studiul TOSCA analizează dacă o perioadă de 3 luni de tratament cu FOLFOX4 este non-inferioară faţă

7 Cancerul de colon primar: Ghidurile de practică clinică ESMO pentru diagnostic, tratament adjuvant şi urmărire

de o perioadă de 6 luni cu aceeaşi schemă în privinţa SFR, la pacienţii cu cancer de colon în stadiul II şi III. Pe lângă alte studii, acest studiu reprezintă elementul fundamental al unei ample colaborări internaţionale („IDEA‟), care va oferi un răspuns definitiv cu privire la durata terapiei adjuvante la pacienţii în stadiul III.

• Validarea factorilor de prognostic/predictivi: sunt aşteptate date dintr-o analiză mare de subset în contextul studiilor internaţionale cum sunt PETACC-3, AVANT şi PETACC-8.

UrmărireaÎn pofida tratamentului primar optim, care constă

în intervenţie chirurgicală adecvată însoţită sau nu de chimioterapie adjuvantă, ~30%–50% dintre pacienţii cu cancer de colon vor prezenta o recădere şi vor deceda din cauza bolii. Detectarea precoce a recidivei este principalul obiectiv al supravegherii după tratamentul primar, însă aceasta este semnificativă clinic numai dacă îmbunătăţeşte supravieţuirea.

În trecut, nu au existat dovezi puternice potrivit cărora urmărirea regulată poate îmbunătăţi evoluţia pacienţilor cu rezecţie radicală pentru cancerul de colon. Deoarece urmărirea poate fi costisitoare şi solicită multe resurse (financiare şi procedurale) din partea unui sistem naţional de sănătate, supravegherea intensivă trebuie să fie justificată de un nivel bun de evidenţe şi, în general, nu a fost recomandată nici măcar în trecutul recent. Câteva studii randomizate, controlate, au abordat acest aspect, însă nu au reuşit să demonstreze un beneficiu din cauza puterii statistice insuficiente. În ultima decadă a secolului trecut, au fost publicate două meta-analize, însă din păcate una dintre acestea s-a bazat exclusiv pe date nerandomizate, iar cealaltă a inclus un amestec de studii randomizate şi studii de cohortă.

În ultimii ani, au fost publicate alte patru recenzii sistematice. Toate acestea au demonstrat o îmbunătăţire a supravieţuirii la pacienţii la care a fost efectuată o supraveghere mai intensivă în comparaţie cu cei cu urmărire minimă sau absentă. Creşterea estimată a SG a fost între 7% şi 13%. Pe baza acestor date, urmărirea intensivă trebuie să fie considerată în prezent un nou standard la pacienţii cu cancer de colon [I].

Îmbunătăţirea SG a fost atribuită detectării mai precoce a bolii recurente şi, în particular, unei rate mai mari de detectare a recidivelor izolate loco-regionale. Renehan a raportat aceeaşi rată a recidivelor în cazul urmăririi intensive sau minime, însă cu o anticipare de 8,5 luni în grupul cu urmărire intensivă. Detectarea recurenţelor izolate locale a fost mai mare în grupul cu urmărire intensivă (15% în comparaţie cu 9%, cu RR: 1,61 şi P = 0,011) şi, de asemenea, a fost raportată o creştere mică, nesemnificativă, a detectării metastazelor hepatice. Reducerea absolută a mortalităţii a fost de 9%–13%, fiind comparabilă cu beneficiile observate

în cazul chimioterapiei adjuvante în stadiul III de boală. În plus, studiile incluse în această analiză au fost efectuate înainte de abordarea modernă, multidisciplinară, a bolii metastatice şi, astfel, beneficiile reale în practica clinică din prezent pot fi chiar mai evidente.

În mod similar, Figueredo a raportat o îmbunătăţire de 7% a supravieţuirii la 5 ani (P = 0,002). In meta-analiza Cochrane a existat un beneficiu clar în privinţa acestui parametru, cu OR = 0,73, iar numărul procedurilor chirurgicale cu scop curativ a fost semnificativ mai mare în braţul cu urmărire intensivă. Un rezultat similar, dar cu mai puţine beneficii, a fost raportat de către Tjandra, care a observat şi că, în ciuda beneficiilor privind SG şi rata re-rezecţiei, mortalitatea asociată cancerului nu a fost îmbunătăţită, iar beneficiile asupra supravieţuirii nu au fost datorate detectării precoce şi tratamentului bolii recurente. Alţi factori care au contribuit la prelungirea supravieţuirii prin supraveghere la aceşti pacienţi pot include managementul comorbidităţilor, promovarea unor factori benefici dietetici şi asociaţi stilului de viaţă şi creşterea suportului psihosocial.

Deşi datele cumulate sunt sugestive pentru un avantaj în privinţa supravieţuirii asociat cu urmărirea intensivă, heterogenitatea studiilor incluse în aceste meta-analize nu permite evaluarea tipului de supraveghere care trebuie aplicată în practica clinică: este clar că mai multe investigaţii sunt mai bune decât mai puţine investigaţii, care, la rândul lor, sunt mai bune decât absenţa urmăririi, însă este aproape imposibilă recomandarea unei strategii optime cu un nivel adecvat de evidenţe. De fapt, procedurile „intensive‟ dintr-un studiu pot fi similare cu procedurile „minime‟ dintr-un alt studiu, iar intervalele ulterioare ale supravegherii şi durata urmării nu pot fi extrapolate pe baza datelor din meta-analize. Numai studiile care au inclus testarea CEA şi/sau teste imagistice hepatice au obţinut îmbunătăţiri semnificative ale supravieţuirii, însă toate studiile care au luat în considerare imagistica hepatică au inclus şi monitorizarea nivelului plasmatic al CEA; numai testarea CEA nu determină beneficii în studiile individuale şi a demonstrat o reducere a mortalităţii doar în meta-analize.

În ciuda acestor constatări, creşterea CEA reprezintă adesea primul semnal al recurenţei: o valoare pozitivă poate fi detectată cu 1,5–6 luni înainte de detectarea clinică/instrumentală cu alte teste. Există rate fals pozitive ale creşterii CEA de 7%–16% şi rate fals negative de ~40%. Monitorizarea CEA este de asemenea eficientă la pacienţii fără creştere preoperatorie: la aceşti pacienţi, a fost observată o creştere ulterioară la 44% dintre pacienţii cu recidive. Nu există dovezi că pot fi utile alte teste de laborator.

În privinţa testelor imagistice hepatice, examinarea CT s-a dovedit mai sensibilă decât ultrasonografia (0,67 în comparaţie cu 0,43), însă ecografia modernă cu substanţă de contrast (contrast enhancement ultrasound scan, CEUS) poate creşte substanţial sensibilitatea ultrasonografiei.

Labianca et al. 8

Recidivele toracice pot fi detectate prin examinare CT: în cancerul de colon, plămânul este prima zonă de recidivă la ~20% dintre pacienţi, iar rezecţia pulmonară poate determina o supravieţuire la 5 ani de 30%. Dimpotrivă, nu există date în favoarea utilizării regulate a radiografiei toracice.

Vizualizarea completă a colonului este recomandată înaintea rezecţiei în scop curativ pentru identificarea leziunilor sincrone. Dacă aceasta nu a fost posibilă (de exemplu, obstrucţie, perforaţie) trebuie efectuată o colonoscopie în 3–6 luni după rezecţie. Cancerul primar metacron a putut fi detectat cu o incidenţă de 0,7% în primii 2 ani după intervenţia chirurgicală curativă, însă nu există dovezi care să sussţină prelungirea supravieţuirii prin identificarea cancerului recurent intraluminal şi, astfel, nu există indicaţie pentru urmărirea endoscopică intensivă. În cazul în care este observat un colon fără tumori sau polipi la 1 an după rezecţie, trebuie efectuată o colonoscopie după 3-5 ani.

În acest domeniu, recomandările specifice sunt bazate în principal pe dovezi de nivelul II–III, care privesc în special intervalele de timp şi durata urmăririi. O analiză raportată recent a datelor individuale ale pacienţilor din studiile randomizate mari care au urmărit tratamentul adjuvant al cancerului de colon, care au inclus >20 000 de pacienţi, a indicat că 82% dintre recidivele cancerului de colon în stadiul III şi 74% dintre cele în stadiul II sunt diagnosticate în primii 3 ani după rezecţia cancerului primar.

Meta-analiza şi ghidurile iau în considerare supravegherea numai pentru pacienţii cu risc înalt de recurenţă, însă un studiu recent pare a demonstra acelaşi beneficiu şi în stadiul precoce.

Recomandările sugerate sunt următoarele.

• Urmărirea intensivă este recomandată la pacienţii cu cancer de colon [I, A].

• Sunt recomandate anamneză, examen fizic şi determinarea CEA la fiecare 3–6 luni timp de 3 ani şi la fiecare 6–12 luni în anii 4 şi 5 de după intervenţia chirurgicală [II, B].

• Colonoscopia trebuie să fie efectuată în anul 1 şi apoi la fiecare 3–5 ani pentru identificarea cancerelor şi adenoamelor metacrone [III, B].

• Examinarea CT toracică şi abdominală la fiecare 6–12 luni în primii 3 ani poate fi luată în considerare la pacienţii cu un risc mai mare de recurenţă [II, B].

• CEUS poate înlocui examinarea CT abdominală [III, C].• Alte teste de laborator şi examinări radiologice prezintă

beneficii nedemonstrate şi trebuie să fie rezervate pacienţilor cu simptome suspecte.

NotăÎn parantezele pătrate sunt prezentate nivelurile de

evidenţă [I–V] şi gradele de recomandare [A–D] utilizate de American Society of Clinical Oncology. Afirmaţiile fără grade alocate au fost considerate practica clinică standard de către experţii şi comitetul ESMO.

Bibliografie1. Parkin DM, Whelan SL, Ferlay J. Cancer incidence in five continents

Lyon: International Agency for Research on CancerVol. VIII. IARC Scientific Publications No. 155, 2002.

2. Berrino F, De Angelis R, Sant M et al. Survival for eight major cancers and all cancers combined for European adults diagnosed in 1995–99: results of the EUROCARE-4 study. Lancet Oncol 2007; 8: 773–783.

3. WCRF-AICR. Food, nutrition, physical activity, and the prevention of cancer: a global perspective. Washington DC: AICR 2007.

4. Asano TK, McLeod RS. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and aspirin for the prevention of colorectal adenomas and cancer: a systematic review. Dis Colon Rectum 2004; 47: 665–673.

5. von Roon AC, Reese G, Teare J et al. The risk of cancer in patients with Crohn’s disease. Dis Colon Rectum 2007; 50: 839–855.

6. Eaden JA, Abrams KR, Mayberry JF. The risk of colorectal cancer in ulcerative colitis: a meta-analysis. Gut 2001; 48: 526–535.

7. Ahmed RL, Schmitz KH, Anderson KE et al. The metabolic syndrome and risk of incident colorectal cancer. Cancer 2006; 107: 28–36.

8. Chlebowski RT, Wactawski-Wende J, Ritenbaugh C et al. Estrogen plus progestin and colorectal cancer in postmenopausal women. N Engl J Med 2004; 350: 991–1004.

9. Stewart BW, Kleihus P (eds): World Cancer Report. Lyon: IARC Press 2003.

10. Aarnio M, Sankila R, Pukkala E et al. Cancer risk in mutation carriers of DNAmismatch-repair genes. Int J Cancer 1999; 81: 214–218.

11. Cochrane Database Syst Rev. 2007 Jan 24; (1): CD001216 Screening for colorectal cancer using the faecal occult blood test, Haemoccult.

12. Accp. Advisory Committee on Cancer Prevention. Recommendations on cancer screening in the European union. Eur J Cancer 2000; 36: 1473–1478.

13. Winawer S, Fletcher R, Rex D et al. Colorectal cancer screening and surveillance: clinical guidelines and rationale—update based on new evidence. Gastroenterology 2003; 124: 544–560.

14. Mainenti PP, Romano M, Imbriaco M et al. Added value of CT colonography after a positive conventional colonoscopy: impact on treatment strategy. Abdom Imaging 2005; 30: 42–47.

15. Copel L, Sosna J, Kruskal JB et al. CT colonography in 546 patients with incomplete colonoscopy. Radiology 2007; 244: 471–478.

16. Furukawa H, Ikuma H, Seki A et al. Positron emission tomography scanning is not superior to whole body multidetector helical computed tomography in the preoperative staging of colorectal cancer. Gut 2006; 55: 1007–1011.

17. Gonza´ lez-Moreno S, Gonza´ lez-Bayo´ n L, Ortega-Pe´ rez G et al. Imaging of peritoneal carcinomatosis. Cancer 2009; 15: 184–189.

18. Van Cutsem E, Dicato M, Wils J et al. Adjuvant treatment of colorectal cancer (Current expert opinion derived from the Third International Conference on Perspectives in Colorectal Cancer, Dublin, 2001). Eur J Cancer 2002; 38: 1429–1431.

19. Busch OR, Hop WC, Hoynck VPM et al. Blood transfusions and prognosis in colorectal cancer. N Engl J Med 1993; 328: 1372–1376.

20. Ribic CM, Sargent DJ, Moore MJ et al. Tumor microsatellite-instability status as a predictor of benefit from fluorouracil-based adjuvant chemotherapy for colon cancer. N Engl J Med 2003; 349: 247–257.

21. Sargent D, Marsoni S, Thibodeau SN et al. Confirmation of deficient mismatch repair (dMMR) as a predictive marker for lack of benefit from 5-FU based chemotherapy in stage II and III colon cancer (CC). A pooled molecular reanalysis of randomized chemotherapy trials. Proc ASCO 2008; 26: 4008.

22. Tejpar S et al. ASCO 2009.23. Bertagnolli MM, Niedzwiecki D, Compton CC et al. Microsatellite

instability predicts improved response to adjuvant therapy with irinotecan, fluorouracil, and leucovorin in stage III colon cancer: Cancer and Leukemia Group B Protocol 89803. J Clin Oncol 2009; 27: 1814–1821.

24. Sargent D, Goldberg RM, Jacobson SD et al. A pooled analysis of

9 Cancerul de colon primar: Ghidurile de practică clinică ESMO pentru diagnostic, tratament adjuvant şi urmărire

adjuvant chemotherapy for resected colon cancer in elderly patients. N Engl Med 2001; 345: 1091–1097.

25. Cready Mc et al. ASCO 2009.26. Weiser MR, Landmann RG, Kattan MW et al. Individualized

prediction of colon cancer recurrence using a nomogram. J Clin Oncol 2008; 26: 380–385.

27. Clinical Outcomes of Surgical Therapy Study Group. A comparison of laparoscopically assisted and open colectomy for colon cancer. N Engl J Med 2004; 350: 2050–2059.

28. Hewett PJ, Allardyce RA, Bagshaw PF et al. Short-term outcomes of the Australasian randomized clinical study comparing laparoscopic and conventional open surgical treatments for colon cancer: the ALCCaS trial. Ann Surg 2008; 248: 728–738.

29. Single-stage treatment for malignant left-sided colonic obstruction: a prospective randomized clinical trial comparing subtotal colectomy with segmental resection following intraoperative irrigation. The SCOTIA Study Group. Subtotal Colectomy versus On-table Irrigation and Anastomosis. Br J Surg 1995; 82: 1622–1627.

30. Ng KC, Law WL, Lee YM et al. Self-expanding metallic stent as a bridge to surgery versus emergency resection for obstructing left-sided colorectal cancer: a case-matched study. J Gastrointest Surg 2006; 10: 798–803.

31. Andre` T, Boni C, Mounedji-Boudiaf L et al. Oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment for colon cancer. N Engl J Med 2004; 350: 2343–2351.

32. Andre` T, Boni C, Navarro M et al. Improved overall survival with oxaliplatin, fluorouracil and leucovorin as adjuvant treatment in stage II or III colon cancer in the MOSAIC trial. J Clin Oncol 2009; 27: 3109–3116.

33. Wolmark N, Wieand HS, Kuebler JP et al. A phase III trial comparing FULV to FULV + oxaliplatin in stage II or III carcinoma of the colon: Results of NSABP Protocol C-07. Proc ASCO 2005; 23: 16.

34. Twelves C, Wong A, Nowacki MP et al. Capecitabine as adjuvant treatment for stage III colon cancer. N Engl J Med 2005; 352: 2696–2704.

35. Schmoll HJ, Cartwright T, Tabernero J et al. Phase III trial of capecitabine plus oxaliplatin as adjuvant therapy for stage III colon cancer: a planned safety analysis in 1,864 patients. J Clin Oncol 2007; 25: 102–109.

36. Schmoll HJ....XELOXA...Proc ESMO 2009.37. Saltz L, Niedzwiecki D, Hollis D et al. Irinotecan plus fluorouracil/

leucovorin (IFL) versus fluorouracil/leucovorin alone (FL) in stage III colon cancer (intergroup trial CALGB C89803). Proc ASCO 2004; 22: 245.

38. Van Cutsem E, Labianca R, Bodoky G et al. Randomized phase III trial comparing biweekly infusional fluorouracil/leucovorin alone or with irinotecan in the adjuvant treatment of stage III colon cancer: PETACC 3. J Clin Oncol 2009; 27: 3117–3125.

39. Ychou M, Raoul JL, Douillard JY et al. A phase III randomized trial of LV5FU2 + irinotecan versus 5LV5FU2 alone in adjuvant high-risk colon cancer (FNCLCC Accord02/FFCD 9802). Ann Oncol 2009; 20: 674–680.

40. Wolmark N et al. ASCO 2009. 41. Schoemaker D, Black R, Giles L et al. Yearly colonoscopy, liver CT, and chest radiography do not influence 5-year survival of colorectal cancer patients. Gastroenterology 1998; 114: 7–14.

42. Makela JT, Laitinen SO, Kairaluoma MI. Five-year follow up after radical surgery for colorectal cancer. Results of a prospective randomized trial. Arch Surg 1995; 130: 1062–1067.

43. Ohlsson B, Breland U, Ekberg H et al. Follow-up after curative surgery for colorectal carcinoma. Randomized comparison with no follow-up. Dis Colon Rectum 1995; 38: 619–626.

44. Kjeldsen BJ, Kronborg O, Fenger C et al. A prospective randomized study of follow-up after radical surgery for colorectal cancer. Br J Surg 1997; 84: 666–669.

45. Bruinvels DJ, Stiggelbout AM, Kievit J et al. Followup of patients with colorectal cancer. A metaanalysis. Ann Surg 1994; 219: 174–182.

46. Rosen M, Chan L, Beart RW et al. Followup of colorectal cancer: a metaanalysis. Dis Colon Rectum 1998; 41: 1116–1126.

47. Renehan AG, Egger M, Saunders MP et al. Impact on survival of intensive follow up after curative resection for colorectal cancer: systematic review and metaanalysis of randomised trials. BMJ 2002; 324: 813.

48. Figueredo A, Rumble RB, Maroun J et al. Follow-up of patients with curatively resected colorectal cancer: a practice guideline. BMC Cancer 2003; 3: 26.

49. Jeffery GM, Hickey BE, Hider P. Follow-up strategies for patients treated for nonmetastatic colorectal cancer. Cochrane Database Syst Rev 2007 CD002200.

50. Tjandra JJ, Chan MKY. Follow-up after curative resection of colorectal cancer: a meta-analysis. Dis Colon Rectum 2007; 50: 1783–1799.

51. Renehan AG, Egger M, Saunders MP et al. Mechanisms of improved survival from intensive follow-up in colorectal cancer: a hypothesis. Br J Cancer 2005; 92: 430–433.

52. Gan S, Wilson K, Hollington P. Surveillance of patients following surgery with curative intent for colorectal cancer. World J Gastroenterol 2007; 13: 3816–3823.

53. Chau I, Allen MJ, Cunningham D et al. The value of routine serum carcinoembryonic antigen measurement and computed tomography in the surveillance of patients after adjuvant chemotherapy for colorectal cancer. J Clin Oncol 2004; 22: 1420–1429.

54. Rex DK, Kahi CJ, Levin B et al. Guidelines for colonoscopy surveillance after cancer resection: A consensus update by the American Cancer Society and US Multi-Society Task Force on Colorectal Cancer. Gastroenterology 2006; 130: 1865–1871.

55. Sargent DJ, Patiyil S, Yothers G et al. End points for colon cancer adjuvant trials: observations and recommendations based on individual patient data from 20,898 patients enrolled onto 18 randomized trials from the ACCENT Group. J Clin Oncol 2007; 29: 4569–4574.

56. Desch C, Benson A, Somerfield M et al. Colorectal cancer surveillance: 2005 update of an American Society of Clinical Oncology Practice Guideline. J Clin Oncol 2005; 23: 8512–8519.

57. Van Cutsem E, Oliveira J. Primary colon cancer: ESMO Clinical Recommendations for diagnosis, adjuvant treatment and follow up. Ann Oncol 2009; 20 (Suppl 4): iv49–iv50.

58. Tsikitis VL, Malireddy K, Gree EA et al. Postoperative surveillance recommendations for early stage colon cancer based on results from the clinical outcomes of surgical therapy trial. J Clin Oncol 2009; 27: 3671–3676.

59. Tejpar S, Bosman F, Delorenzi M et al. Microsatellite instability (MSI) in stage II and III colon cancer treated with 5FU-LV or 5FU-LV and irinotecan (PETACC 3-EORTC 40993-SAKK 60/00 trial). Proc ASCO 2009. J Clin Oncol 2009 27 (15 suppl): 27 Abstr 4001.

60. Meyerhardt JA, Jackson McCleary N, Niedzwiecki D. Impact of age and comorbidities on treatment effect, tolerance, and toxicity in metastatic colorectal cancer (mCRC) patients treated on CALGB 80203. Proc ASCO 2009. J Clin Oncol 2009; 27 (15 suppl): Abstr 4038.

61. Haller D, Tabernero J, Maroun J et al. First efficacy findings from a randomized phase III trial of capecitabine + oxaliplatin vs. bolus 5-FU/LV for stage III colon cancer (NO16968/XELOXA study). Proc ESMO. European Journal of Cancer Supplements2009 2009; 7(3): 4 (Abstr 5LBA).

62. Wolmark N, Yothers G, O’Connell MJ et al. A phase III trial comparing mFOLFOX6 to mFOLFOX6 plus bevacizumab in stage II or III carcinoma of the colon: Results of NSABP Protocol C-08. Proc ASCO 2009. J Clin Oncol 2009; 27 (15 suppl): Abstr LBA4.