03 reactii adverse si toxice ale medicamentelor

An universitar 2010-2011

Prof. Dr. Cătălina Elena Lupuşoru, Asist. univ. Dr. Liliana Tarţău 1

Efecte adverse și toxice ale medicamentelor

Administrarea unui medicament în doze eficiente terapeutic determină, pe lângă efectul primar, pentru care a fost administrat medicamentul respectiv, o serie de efecte, la nivelul organului ţintă sau la nivelul altor organe / sisteme, denumite efecte secundare. Unele dintre aceste efecte secundare sunt benefice pentru pacient, potenţând chiar efectul primar. Alte efecte secundare sunt nedorite și prezintă un risc de intensitate mai mare sau mai mică pentru pacient, fiind denumite efecte adverse. Efectele adverse trebuie diferenţiate de efectele toxice ale unui medicament. Efectele toxice se produc numai prin supradozarea medicamentului. După mecanismul de producere, reacţiile adverse la medicamente pot fi clasificate astfel:

1. Efectele toxice cu simptome similare celor din supradozare 2. Idiosincraziile 3. Reacţiile imunologice la medicamente 4. Efecte adverse produse din cauza imaturităţii enzimatice a unor funcţii şi a unor structuri

anatomice ale noului născut 5. Mutageneza 6. Carcinogeneza 7. Teratogeneza 8. Efectele secundare în timpul tratamentului infecţiilor 9. Obişnuinţa, dependenţa, adicţia la medicamente 10.Toleranţa locală a medicamentelor.

1. Efectele toxice cu simptome similare celor din supradozare Sunt efecte adverse caracterizate prin posibilitatea de a se produce la orice om, dacă doza

este suficient de mare. Chimioterapicele antibacteriene aminoglicozidice pot produce surditate la toţi oamenii

dar, pentru aceeaşi doză, surditatea se produce sau nu, în funcţie de sensibilitatea individuală (expresie a variaţiei biologice), care nu poate fi măsurată anterior tratamentului.

Toleranţa este individuală faţă de efectele toxice în general, aceeaşi persoană putând prezenta sensibilitate excesivă faţă de unele medicamente şi sensibilitate redusă faţă de altele. Parţial, aceasta s-ar datora deosebirilor individuale în desfăşurarea etapelor farmacocinetice.

2. Idiosincraziile Aceste reacţîî se produc la doze eficiente terapeutic dintr-un medicament, la pacienţii

care prezintă anomalii genetice ale unor enzime ce intervin în metabolizarea medicamentului respectiv.

Idiosincrazia constă, deci, în declanşarea unor reacţii particulare ale organismului la un anumit medicament sau grupă de medicamente şi se manifestă prin exagerarea sau diminuarea unor efecte cunoscute sau prin apariţia unor efecte noi, deosebite:

a) Efecte anormal de lungi ale medicamentului Succinilcholina este un curarizant, cu efect de foarte scurtă durată, inactivat rapid, prin

hidroliză, sub acţiunea enzimei Acilcholin-acilhidrolaza (pseudocholinesteraza) din plasmă şi din ficat. Un număr foarte mic de bolnavi nu-şi revin din curarizare decât după câteva ore. La aceştia, enzima este atipică şi are o afinitate de peste 100 ori mai mică pentru Succinilcholină decât enzima normală. Transmiterea anomaliei este de tip autosomal autonom.

b) Creşterea sensibilităţii la agenţii farmacologici Unele hemoglobine diferă de cele normale prin substituirea unui aminoacid cu altul sau

prin faptul că au 4 lanţuri β, în loc de două α şi două β. Aceste anomalii au determinare genetică.



Eritrocitele respective au viaţa mai scurtă şi se lizează foarte uşor în contact cu medicamentele methemoglobinizante.

Doze terapeutice de sulfonamide, de exemplu, pot provoca, la aceşti pacienţi, anemie hemolitică.

c) Scăderea sensibilităţii al agenţii farmacologici Rezistenţa la anticoagulantele cumarinice este o anomalie foarte rară, cei afectaţi având

nevoie de doze de 20 de ori mai mari decât persoanele normale. Transmiterea este autosomală şi dominantă. Vitamina K acţionează prin intermediul unui receptor care produce derepresarea sintezei

de factori de coagulare, iar anticoagulantele cumarinice deplasează vitamina K de pe acest receptor. Anomalia genetică constă în modificarea receptorului, a cărui afinitate pentru cumarinice scade, în timp ce rămâne nemodificată afinitatea pentru vitamina K.

d) Apariţia unor efecte calitativ noi Există o anomalie a eritrocitelor transmisă prin cromosomul sexual X, constând într-un

deficit de glucoză-6-fosfat-dehidrogenază (G6PD). La persoanele cu această anomalie, există o fragilitate anormală a eritrocitului, care se lizează, în contact cu medicamente ce nu provoacă hemoliză la omul normal: Acidul acetilsalicilic, Cloramfenicol. Un alt exemplu îl reprezintă anomaliile genetice în sinteza hemului. În acest caz, sunt provocate porfirinemii acute, uneori mortale, de către medicamente care nu determină aceste simptome la omul normal: barbiturice, cloroquin, sulfonamide, aminofenazonă, etc.

e) Distribuţia anormală a agenţilor farmacologici Un exemplu îl constituie anomaliile în capacitatea proteinelor plasmatice de a transporta

hormonii tiroidieni: alfa-globulina, ce leagă tiroxina (TBC), poate fi crescută sau scăzută. Anomalia se transmite autosomal dominant. În boala Wilson, ceruloplasmina (proteină plasmatică ce conţine cupru) este scăzută sau

absentă, acest aspect conducând la acumularea de cupru în ţesuturi. Boala se transmite autosomal recesiv.

3. Reacţiile imunologice la medicamente În cazul acestor reacţii nu există relaţia doză-răspuns. Medicamentele pot ″activa″

sistemul imun (SI) pe căi nedorite, reacţiile determinate reprezentând un tip aparte de reacţii adverse la medicamente.

Reacţiile adverse la medicamente, mediate prin procese imune, pot avea mecanisme diferite:

3.1. Reacţiile imunologice ″acute″, imediate (alergiile), mediate de IgE, includ:

anafilaxia, urticaria şi angioedemul. IgE se fixează pe mastocitele tisulare şi bazofilele circulante.

Substanţele care pot determina acest tip de reacţie sunt reprezentate de: -Chimioterapice antibacteriene: penicilinele, aminoglicozidele, macrolidele,

lincosamidele, Novobiocina -Hormoni: Insulina, Hormonul de creştere -Barbiturice -Compuşi cu arsen -Compuşi cu mercur -Neuroleptice: Clorpromazina. -Hidantoine -Compuşi cu iod -Compuşi cu brom -Antitiroidiene de sinteză: Metiltiouracil, Carbimazol -Sulfonamide



3.2. Reacţii imunologice complement-dependente, care implică participarea unor anticorpi de tipul IgG sau IgM. Anticorpii se fixează pe celulele circulante ale sângelui, determinând liza complement-dependentă. Aceste medicamente pot induce sindroame autoimune:

- lupus eritematos sistemic (Hidralazina, Procainamida, Clorpromazina, beta- blocantele, Fenitoinul, HIN, D-penicilamina);

- anemie hemolitică autoimună (Metildopa, L-Dopa, Acidul mefenamic); - miastenie (Trimetadiona, D-penicilamina); - purpură trombocitopenică (Chinidina). Reacţia imunologică la Insulină poate fi mediată şi de Ac tip IgG. 3.3. Reacţii la medicamente, exemplificate prin boala serului, care implică complexe

imune conţinând IgG sau IgM şi vasculite multisistemice complement-dependente. Manifestările clinice ale bolii serului cuprind: erupţii cutanate urticariene, artralgii sau

artrite, limfadenopatii şi febră. Reacţiile sistemice apar după 6-12 zile, de obicei după ce medicamentul implicat a fost eliminat.

De asemenea, medicamentele pot induce vasculite imune, cum ar fi, eritemul multiform. Sindromul Stevens Johnson este cea mai severă formă de manifestare a reacţiilor

imunologice de tip III şi include: eritem multiform, artrite, nefrite, leziuni ale SNC şi miocardite. Acest sindrom este determinat cel mai frecvent de sulfonamidele chimioterapice, diureticele de ansă (Furosemid), diureticele tiazidice (Hidroclorotiazidă), iar dintre inhibitorii de enzime de conversie a Angiotensinei II, Captopril.

Substanţele care pot determina reacţii imunologice de tip III sunt: sulfonamidele, penicilinele, thiouracilul, anticonvulsivantele, iodurile, Captopril.

3.4. Reacţiile imunologice mediate celular apar în timpul administrării locale a

medicamentelor (de exemplu, dermatitele de contact). Multe medicamente pot determina reacţii pseudoalergice. Astfel, ele pot induce eliberarea de mediatori ai anafilaxiei din mastocite sau bazofilele circulante, prin mecanisme neimunologice. Deşi nu este implicată producţia de IgE, simptomele anafilaxiei şi reacţiile anafilactoide sunt identice. Substanţele active care pot determina reacţii pseudoalergice sunt reprezentate de: substanţele de contrast iodate, în special formele ionice, acidul acetilsalicilic şi alte antiinflamatoare nesteroidiene, curara şi derivaţii săi, analgezicele opioide, unele anestezice locale. Cauzele datorită cărora aceste reacţii pseudoalergice (urticarie neimunologică şi reacţii anafilactoide) se manifestă numai la o parte a populaţiei, sunt necunoscute. Au fost elaborate strategii pentru siguranţa administrării medicamentelor care determină reacţii pseudoalergice. Astfel, este foarte important, de exemplu, pretratamentul cu antihistaminice anti-H1 şi anti-H2 şi cu GCS, la pacienţii care reacţionează la substanţele de contrast iodate. De asemenea, se evită administrarea de acid acetilsalicilic sau de alte antiinflamatoare nesteroidiene, la pacienţii susceptibili. Unii autori recomandă chiar desensibilizarea orală la acid acetilsalicilic.

4. Efecte adverse produse din cauza imaturităţii enzimatice a unor funcţii şi a unor structuri anatomice ale noului născut

La nou-născut există o serie de particularităţi importante, cum ar fi: -carenţe enzimatice din cauza imaturităţii sistemelor biochimice; -filtrarea glomerulară funcţionează la naştere cu un randament de numai 30-50%; -deficit al mielinizării în substanţa albă cerebrală, etc. Astfel, de exemplu, la nou-născut, activitatea glucuron-transferazei hepatice este încă foarte redusă, glucuron-conjugarea bilirubinei şi a medicamentelor se face numai în mică



măsură. Numai puţină bilirubină se elimină prin căile biliare, bilirubina liberă este crescută în plasmă şi provoacă icterul fiziologic al nou-născuţilor. O parte din bilirubina circulantă este legată de proteinele plasmatice, iar medicamentele cu afinitate pentru acelaşi situs (de exemplu, sulfonamidele), o deplasează, crescând şi mai mult concentraţia plasmatică a pigmentului nelegat, care pătrunde în creier, în special în nucleii bazali (icter nuclear). Pătrunderea este facilitată de mielinizarea incompletă. Bilirubina este un puternic toxic pentru SNC, icterul nuclear se poate solda cu moartea sugarului sau cu leziuni cerebrale irecuperabile.

5. Mutageneza Mutaţiile sunt modificări ale materialului genetic din celula animală, a căror urmare este modificarea constituţiei ereditare. Dacă modificarea genotipului este compatibilă cu supravieţuirea, ea se va transmite ereditar. Mutaţiile pot fi produse:

a) spontan, prin mecanisme necunoscute; b) cu radiaţii ionizante; c) cu agenţi chimici (mutageni).

Mutaţiile sunt greu de observat la om, fiindcă nu îl afectează pe purtător şi se manifestă numai dacă acesta are descendenţi. Dacă mutaţiile au caracter recesiv, ele se pot manifesta abia peste multe generaţii, când întâmplarea face să se întâlnească doi gameţi heterozigoţi în raport cu aceeaşi alelă recesivă.

Se apreciază că aproximativ 33% din populaţie prezintă o mutaţie nouă, ce nu poate fi găsită la nici unul dintre părinţi.

O parte dintre mutaţii sunt reparate şi lanţurile ADN sunt aduse la forma iniţială, de către mecanisme reparatoare celulare.

Mutagenii sunt agenţi care cauzează mutaţii. Mutagenii induc alterări ale ADN-ului, ceea ce are ca rezultat fie distrugerea celulelor sau, în condiţiile unei reparări defectuoase, se formează secvenţe anormale, ce vor fi transmise în celulele fiice. Aceste procese vor induce, în consecinţă, defecte la naştere, prin afectarea dezvoltării organelor, care vor iniţia dezorganizarea creşterii şi diferenţierii. Între substanţele mutagene se pot enumera:

-alchilanţii şi antimetaboliţii folosiţi în terapia cancerului; -nitriţii anorganici utilizaţi pentru conservarea cărnii; mutagenicitatea nitriţilor organici folosiţi în terapia anginei pectorale este discutabilă (nu a fost demonstrată); -alcoolul etilic şi nicotina (acţiune mutagenă demonstrată experimental).

6. Carcinogeneza Cancerogeneza este un proces multistadial şi de lungă durată, constând în transformarea

unei celule normale în celulă malignă. Are două etape distincte: iniţierea şi promovarea. Astfel, în cancerul indus chimic se deosebesc două faze:

6.1. Etapa de iniţiere a carcinogenezei reprezintă o modificare celulară ireversibilă,

necesară, dar nu suficientă pentru a produce cancerul (unele substanţe, cum ar fi, uretanul, produc numai iniţierea).

În această primă etapă se produce o alterare a genomului celular sub acţiunea unor factori genotoxici — factori cancerigeni. Mutaţia somatică indusă de aceşti factori poate fi reproductibilă şi susceptibilă să modifice comportamentul proliferativ al celulelor respective sau poate să fie letală pentru celula somatică. Acţiunea factorilor cancerigeni este de lungă durată şi, în final, poate să apară celula „iniţiată" malign.



6.2. Etapa de promovare a carcinogenezei este faza în care substanţele promotoare singure nu produc cancer, dar îl produc acolo unde iniţierea a fost efectuată în prealabil (de exemplu, uleiul de croton).

Iniţierea unei celule somatice în procesul de cancerogeneză şi transformarea ei în celulă malignă în urma acţiunii factorilor care alterează informaţia genetică este urmată de proliferare malignă în prezenţa unor factori favorizanţi ai cancerizării. Acţiunea factorilor favorizanţi ai cancerogenezei defineşte a doua etapă a cancerizării — promovarea.

Există hidrocarburi cancerigene ce produc atât iniţierea, cât şi promovarea. Factorii cancerigeni sunt reprezentaţi de: - radiaţiile ionizante; - unele virusuri; - agenţii chimici:

• hidrocarburile policiclice (de exemplu, 3,4-benzpirenul); • aminele aromatice (de exemplu, orto-aminonaftol, 2-naftil-hidroxilamina ce

rezultă din metabolizarea 2-naftilaminei folosită în industria coloranţilor); • coloranţii azoici (de exemplu, dimetilaminoazobenzenul); • nitrosaminele; • uretanul; • substanţele alchilante şi arilante, etc.

Cancerul (neoplazia) este o proliferare celulară neîngrădită şi metastazantă, a unor celule somatice ce au suferit transformări caracteristice numite de tip malign, proliferare ce nu mai poate fi controlată de mecanismele ce limitează creşterea şi diviziunea în ţesuturile diferenţiate. Cancerizarea poate fi urmarea unei mutaţii somatice, deoarece agenţii mutageni au şi acţiune cancerigenă şi, de asemenea, multe substanţe cancerigene au şi acţiune mutagenă. Cancerigenele pot avea şi acţiune teratogenă. În legătură cu mecanismul de acţiune al substanţelor cancerigene, există mai multe ipoteze:

-legarea covalentă la ADN; -alchilarea sau arilarea constituienţilor celulari; -deleţii cromosomiale – în momentul cancerizării, celula încetează să mai fabrice unele

dintre proteinele pe care le producea normal; de aici, apare ipoteza că unele cancerigene ar acţiona prin împiedicarea funcţiei sau producerii moleculelor cu rol de represori şi derepresori ai transcripţiei codului genetic.

Locul de acţiune al substanţelor cancerigene este diferit: -cancerigene ce acţionează la locul de aplicare al substanţelor, cum ar fi, la nivelul pielii

(de exemplu: producerea de epitelioame, la aplicare pe piele şi de sarcoame – la injectarea s.c.);

-cancerigene ce acţionează la nivelul anumitor organe sau sisteme, indiferent de calea de administrare (de exemplu, 3-metil-colantrenul, amestecat în dieta şobolanilor, produce cancer mamar).

Tumorile pot fi produse de cancerigenul administrat sau de metaboliţii lui . Diferenţele de specie şi rasă în susceptibilitatea la unele cancerigene sunt datorate capacităţii diferite de metabolizare, inactivare şi eliminare a xenobioticelor. Un alt factor ce influenţează carcinogeneza îl reprezintă constituţia genetică: unele forme de cancer apar mai frecvent în anumite familii; la gemenii monozigoţi se întâlnesc mai frecvent tumori maligne de acelaşi tip, decât la ceilalţi fraţi. Hormonii necesari troficităţii unui organ pot stimula şi creşterea tumorilor organului respectiv (de exemplu, Testosteronul stimulează cancerul de prostată); o stimulare hormonală prelungită poate duce la cancerizarea organului ţintă (exemplu: stimularea prelungită a tiroidei, prin hormonul tireotrop).



7. Teratogeneza Teratogeneza reprezintă procesul care conduce la malformaţiile fătului, proces cauzat de

teratogeni. Mecanismele teratogenezei pot fi încadrate în două mari categorii, bazate pe etiologia malformaţiilor congenitale determinate:

a) erori in programarea genetică cauzate de devierea genotipului embrionar sau probabilitatea scăzută pentru eroare vizând un genotip normal;

b) agenţi sau factori ce interacţionează cu embrionul în timpul dezvoltării acestuia. Un teratogen este un agent care poate determina perturbarea dezvoltării embrionului sau

fătului. Teratogenii pot conduce la întreruperea sarcinii sau pot cauza malformaţii congenitale. În majoritatea cazurilor, anomaliile congenitale produse nu se transmit ereditar, celulele

germinale fiind numai rareori lezate. Deoarece dezvoltarea embrionară se face pe baza unui program complicat, în care fiecare etapă presupune realizarea integrală a etapei precedente, iar dezvoltarea în paralel a multiple ţesuturi şi organe presupune respectarea corelaţiilor înscrise în programul genetic, simple întârzieri, chiar de scurtă durată, determinate în dezvoltarea unei structuri anatomice de către un teratogen chimic, produc o defazare ce nu mai poate fi recuperată şi copilul se naşte cu anomalie congenitală.

Malformaţiile congenitale se definesc ca defecte morfologice prezente la naştere. Ele pot fi vizibile la exterior, pot fi la nivelul unor organe interne sau pot fi

microscopice. Factorii care le pot determina (care cuprind şi unele medicamente) se numesc factori dismorfogeni. Denumirea de agent teratogen se foloseşte numai pentru acei agenţi chimici care produc defecte anatomice majore, cum ar fi: deschizături palatale, focomielie, anencefalie, etc. Factorii care produc defecte minore structurale sau funcţionale sunt denumiţi agenţi dismorfogeni.

Agenţii dismorfogeni/ teratogeni chimici sunt reprezentaţi de: • citostatice; • hormonii sexuali (androgeni, estrogeni, progesteron); • Talidomida; Debendox; barbituricele; • Fenitoin; • Vitamina D (în exces); • Alcoolul (alcoolismul cronic).

La aceste medicamente, unii autori adaugă: Acidul acetilsalicilic, preparatele de fier, anestezicele generale inhalatorii, glucocorticosteroizii, mineralocorticosteroizii, tetraciclinele, derivaţii de sulfoniluree, sulfonamidele +/- trimetoprim, agenţii antitiroidieni. Consumul substanţelor contraceptive în timpul primelor săptămâni de sarcină poate avea un efect teratogen. Agenţii teratogeni includ şi agenţi infectioşi (virusul rubeolei, cytomegalovirus, virusul varicelei, al herpesului, oxoplasma, sifilis), agenţi fizici (agenţi ionizanţi, hipertermia), factori ce privesc starea de sănătate a mamei (diabetul), agenţi chimici, alţii decât medicamentele (compuşi organici ai mercurului, erbicide, solvenţi industriali).

O concentraţie normală a vitaminei A este absolut necesară pentru dezvoltarea embrionară, însă un surplus poate avea un efect negativ asupra sistemului nervos central. Este indicat ca, în timpul sarcinii, să se limiteze aportul de vitamina A la aproximativ 700 micrograme/zi pentru evitarea efectului teratogen (în special, la nivelul rinichiului).

8. Efectele secundare în timpul tratamentului infecţiilor Din microorganismele omorâte prin administrarea de chimioterapice antiinfecţioase se

eliberează toxine ce produc efecte septice, care se încadrează în reacţia Herxheimer. De aceea, atunci când este de aşteptat o reacţie Herxheimer intensă, terapia trebuie începută cu doze mici (de exemplu, doze mici de Cloramfenicol în febra tifoidă, doze mici de Penicilina G în sifilis, doze mici de tuberculostatice în TBC).

Medicaţia infecţiilor, în special cea cu spectru larg (de exemplu, Tetraciclinele), provoacă deseori o modificare a florei microbiene din tubul digestiv, arborele respirator, vagin,



tegumente, etc. Consecinţa o constituie frecventa apariţie a micozelor şi a suprainfecţiilor, între care cele cu stafilococi rezistenţi la chimioterapicele antibacteriene.

9. Obişnuinţa, dependenţa, adicţia la medicamente Obişnuinţa la un medicament este o scădere a reactivităţii după administrarea repetată a

medicamentului respectiv, pentru menţinerea constantă a efectului fiind necesară creşterea progresivă a dozei.

Cauzele obişnuinţei pot fi: • modificare în farmacocinetica medicamentului (de exemplu, o metabolizare mai rapidă,

prin inducţie enzimatică); • scăderea numărului de receptori sau trecerea lor dintr-o formă în activă într-una inactivă

(de exemplu, scăderea numărului de receptori la Insulină în hiperinsulinemie); • reacţii homeostatice ce antagonizează efectul unui medicament (de exemplu, reglarea

secreţiei de hormon tiroidian prin nivelul concentraţiilor plasmatice ale acestuia); • mecanisme necunoscute.

Obişnuinţa se poate produce inegal pentru diferitele efecte ale unei substanţe. De exemplu, la opiacee, obişnuinţa se produce pentru majoritatea efectelor, dar nu pentru efectul intestinal, constipaţia necedând, indiferent de durata administrării.

Tahifilaxia este o obişnuinţă ce se instalează rapid. Nu poate fi înlăturată prin creşterea dozei.

Mecanismele implicate pot fi: a) depleţia depozitelor de mediatori într-un ritm mai rapid decât cel de refacere (de

exemplu, tahifilaxia la Efedrină); b) depolarizarea: dozele crescătoare progresive de acetilcolină determină stimulare tot

mai puternică a structurilor sensibile, dar peste o anumită doză, acţiunea dispare şi stimularea nu se mai produce, oricât s-ar mări doza (motivul este menţinerea membranelor celulelor reactive în stare de depolarizare continuă).

Dependenţa. O serie de substanţe, inhibitoare sau excitatoare ale SNC, pot îndepărta stări psihice neplăcute, pot provoca o senzaţie de bună stare psihică şi fizică sau creşterea acestei senzaţii, dacă ea există în prealabil, până la atingerea stării de euforie. Fenomenul se poate produce atât la oameni bolnavi, cât şi la oameni sănătoşi.

Euforia este o stare subiectivă plăcută, în care individul se simte satisfăcut sub aspect fizic şi psihic, de propria sa persoană şi netulburat sau deplin satisfăcut de tot ceea ce îl înconjoară.

Substanţele euforizante administrate repetat, pot produce, la anumite persoane, în funcţie de particularităţile psihice, starea generală a sănătăţii şi de factorii de mediu, stări de farmacodependenţă. În instalarea unei stări de farmacodependenţă, se deosebesc două etape: instalarea dependenţei psihice, urmată de instalarea dependenţei fizice.

Dependenţa psihică se caracterizează prin: a) senzaţia unei cerinţe (care este foarte puternică, dar nu are caracter irezistibil) de a

consuma produsul respectiv, pentru a obţine o stare de bună dispoziţie sau pentru a îndepărta proasta dispoziţie instalată la întreruperea consumării sau din alte motive;

b) tendinţa de a creşte doza consumată este limitată sau absentă; c) dependenţa psihică nu este însoţită de o dependenţă fizică, iar consumul produsului, faţă

de care persoana este dependentă psihic, poate fi întrerupt, fără a se produce o suferinţă somatică, dar pot exista, pentru durate variabile, unele dificultăţi psihice, cefalee, insomnii;

d) efectele nocive, când există, privesc pe dependent (de exemplu, în cazul tutunului), dar uneori (în cazul halucinogenelor, de exemplu), pot fi comise şi acte antisociale. Dependenţele psihice cele mai frecvent întâlnite sunt la tutun, cafea sau alte băuturi care

conţin cafeină.



Dependenţa fizică este o stare de intoxicaţie cronică sau periodică, consecinţă a utilizării unui agent farmacologic euforizant. Printre caracteristici se pot enumera:

a) o nevoie irezistibilă (compulsivă) de a lua continuu agentul farmacologic, pentru procurarea căruia dependentul utilizează orice mijloace;

b) o tendinţă de creştere a dozei; c) existenţa dependenţei psihice, instalată în prealabil, precum şi a dependenţei fizice;

oprirea sau scăderea bruscă a consumului euforizantului respectiv produce reacţii somatice, uneori suficient de puternice pentru a provoca moartea dependentului;

d) efectele dependenţei sunt nocive nu numai pentru dependent, ci, în majoritatea cazurilor, şi pe plan social. Prezenţa simultană a dependenţei fizice şi a celei psihice se numeşte adicţie. Clinic, nu există dependenţă fizică, fără dependenţă psihică, astfel încât, noţiunea de

adicţie se suprapune practic celei de dependenţă fizică. Oprirea bruscă a consumului substanţei care a determinat adicţia, produce reacţii

somatice care se încadrează în sindromul de abstinenţă, ce diferă în funcţie de substanţa implicată şi, uneori, poate provoca moartea dependentului.

Alcoolul etilic provoacă cele mai frecvente adicţii. Alte substanţe cu acţiune asupra SNC, care pot provoca adicţie, sunt: eterul, meprobamatul, barbituricele, paraldehida, cloralhidratul, opiaceele.

Deoarece între starea de dependenţă psihică şi fizică există toate treptele intermediare şi, uneori, delimitarea celor două stări este greu de făcut, OMS a introdus noţiunea mai cuprinzătoare de farmacodependenţă. Conform definiţiei OMS, farmacodependenţa este starea psihică, câteodată şi fizică, care rezultă din consumarea unui agent farmacologic şi este caracterizată prin reacţii de comportare sau altele în care există totdeauna nevoia compulsivă de a consuma un agent farmacologic în mod continuu sau periodic, în scopul de a-i simţi efectele psihice şi, câteodată spre a suprima starea de indispoziţie consecutivă abstinenţei: obişnuinţa poate coexista sau nu.

O persoană poate fi sub dependenţa mai multor substanţe. 10. Toleranţa locală a medicamentelor 10.1. La administrarea parenterală a medicamentelor

Deoarece administrarea intramusculară este uneori dureroasă, şi poate duce la apariţia unor complicaţii, cum ar fi, necroza sau abcesele sterile, pentru unele medicamente se preferă administrarea intravenoasă.

Aceasta are multe avantaje, dar există şi riscuri, cele mai grave efecte adverse locale fiind flebitele si tromboflebitele. Soluţiile puternic iritante, administrate intravenos, în ciuda diluării în sânge, pot leza endovena şi produce flebite sau tromboflebite, urmate de obstruarea venei (de exemplu, la administrarea clorurii de calciu). Flebita reprezintă inflamarea venei. Tromboflebita este termenul folosit atunci când un tromb intraluminal cauzează inflamaţia. De obicei tromboflebita interesează venele piciorului, dar poate apărea şi la nivelul mâinii. Trombul intraluminal cauzează durere, iritaţie şi poate bloca fluxul sanguin prin venă.

În cazul abordului vascular accidental se produce un hematom, iar pentru tratarea acestuia se recomandă îndepărtarea canulei şi compresia locală cu pansament steril. Injectarea prea rapidă a unei substanţe iritante poate produce spasm vascular.

O altă complicaţie a cateterismului este embolia gazoasă, ca urmare a injectării intravenoase a unei mici cantităţi de aer.

Injectarea paravenoasă produce tumefiere locală, durere care se intensifică cu administrarea. Nu se poate aspira sânge de pe canulă. Reacţia locală poate fi deosebit de severă, ajungându-se la necroze extinse. Unul dintre efectele secundare ale utilizării parenterale de fluorochinolonă este flebita. Apariţia acesteia este cauzată de lezarea endoteliului şi inflamaţia consecutivă.



Cateterul venos central este modul de supravieţuire a pacienţilor care necesită o nutriţie parenterală pe termen lung, iar infecţiile acestuia reprezintă o cauză des întâlnită de spitalizare şi morbiditate. Două complicaţii severe ale cateterismului venos sunt celulita şi flebita supurativă.

Foarte multe soluţii injectabile produc reacţii inflamatorii şi, unele, chiar necroze la locul de injectare. Antibioticele, mai ales dozele foarte mari de penicilină, care pot provoca necroze importante şi abcese sterile, trebuie administrate prin perfuzie. La administrarea intramusculară de penicilină apare durerea, care de obicei dispare în câteva ore, poate apare febră, şi mai pot apărea erupţii de intensitate mică, urticarie, edem angioneurotic discret şi trecător. Foarte rar pot să apară hemoragii şi necroze locale sau regionale.

S-au raportat cazuri de necroză aseptică după injectarea intramusculară de penicilină. Aceasta a fost asociată cu tromboflebita şi o alterare severă a stării de sănătate. Astfel, s-a demonstrat că durerea persistentă cu caracter de arsură la locul injectării de penicilină poate indica o înclinaţie puternică spre efecte adverse, iar tratamentul ar trebui oprit imediat.

Ceftriaxon este o cefalosporină semisintetică din grupul chimioterapicelor antibacteriene beta-lactamice care este rezistent la majoritatea beta-lactamazelor. Ceftriaxonul este de obicei bine tolerat, efectele negative fiind rare, uşoare şi dispar după încetarea tratamentului. Toleranţa locală este bună. Cazurile de flebită sunt foarte rare.

Soluţiile uleioase nu sunt niciodată complet resorbite, reacţiile de corp străin determinate, ducând la închistarea unei proporţii variabile din produsul injectat, cu formarea unor noduli, ce se menţin pentru tot restul vieţii. În funcţie de numărul injecţiilor administrate, toate aceste tipuri de leziuni pot provoca scleroze şi retracţii musculare, cu grade diferite de impotenţă funcţională.

Numeroase flegmoane apar după injecţiile cu substanţe puternic vasoconstrictoare (adrenalina) sau cu soluţii uleioase. Astfel de efecte apar mai frecvent la persoanele cu rezistenţă antiinfecţioasă scăzută, din cauza diferitelor tare organice. În flegmonul post-injecţional, cauza principală e reprezentată de nerespectarea regulilor de asepsie si antisepsie.

Sindromul Nicolau, numit de asemenea şi “embolica cutis medicamentosa”, este caracterizat de dermatita bine circumscrisă şi necroză aseptică după injecţie intramusculară. S-au raportat cazuri de necroză severă la câteva zile după injectarea intramusculară de hidroxizin.

Un efect rar şi devastator al terapiei cu warfarină este necroza pielii, o consecinţă a trombilor ocluzivi din vasele pielii şi ale ţesutului subcutanat. Tipic, necroza pielii indusă de warfarină începe după 3-5 zile de la începerea tratamentului. Folosirea de doze mari de la început, obezitatea şi sexul feminin par să crească riscul. Persoanele cu deficienţă ereditară de proteină C, o proteină naturală anticoagulantă, au cel mai mare risc, chiar dacă sunt heterozigoţi.

Gentamicina nu se absoarbe pe cale orală, dar după administrare intramusculară se absoarbe bine şi are o toleranţa locală bună.

Eritromicina se absoarbe bine după administrare orală şi difuzează bine în ţesuturi. Are o toleranţă digestivă bună, dar este mai greu tolerată intramuscular sau intravenos.

10.2. La administrarea sistemică a medicamentelor Administrarea orală a medicamentelor este de preferat pentru antiinflamatoarele folosite

în tratamentul durerii uşoare şi moderate. Poate să apară sângerare gastrointestinală, atât datorită substanţelor, cât, mai ales datorită combinării acestora cu alte substanţe cu efecte similare, cum ar fi, alcoolul. Având în vedere lezarea gastrică produsă de acidul acetilsalicilic prin acţiune la nivelul mucoasei, acidul acetilsalicilic tamponat este de preferat celui netamponat, pentru a evita microhemoragiile locale.

Ibuprofen, naproxen şi diclofenac sunt antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), care în mod curent sunt eliberate fără prescripţie medicală şi sunt cel mai adesea recomandate ca analgezice în artrită şi alte dureri reumatismale, întinderi musculare, luxaţii, dureri menstruale, cefalee şi durere dentară. Aceste medicamente afectează în proporţii diferite integritatea mucoasei gastrice.



Combinarea analgezicelor minore, ca acetaminofen sau acidul acetilsalicilic cu alcoolul poate duce la o creştere a pierderii de sânge la nivel intestinal şi lezarea mucoasei gastrice.

Meloxicam este un antiinflamator nesteroidian cu un risc redus de a induce iritaţie gastrică, datorită faptului că inhibă selectiv ciclooxigenaza 2 (COX-2).

10.3. La administrarea externă a medicamentelor Pentru numeroase antiinflamatoare indicate în durerile musculare şi articulare se preferă

administrarea locală, percutan. Toleranţa locală scăzută, poate determina, în cazul medicamenteor administrate extern

(pe tegumente sau mucoase) apariţia fenomenelor iritative locale (de exemplu: iritarea cutanată sau iritarea mucoaselor bucală, conjunctivală, nazală, rectală, vaginală).

Ketoprofenul sau acidul 2-3-benzoil-fenil-propionic este cunoscut ca unul dintre cele mai active antiflogistice şi antialgice dintre antiinflamatoarele nesteroidiene de sinteză.

Keptoprofenul se foloseşte pentru tratamentul percutan al inflamaţiilor articulare, al durerii, al inflamaţiilor tendoanelor sau musculare. Toleranţa locală este bună şi poate fi folosit şi de persoane cu pielea mai sensibilă.

Tratamentul afecţiunilor fungice cutanate cauzate de micelii cu tolciclat este relativ bine tolerat local, dar au apărut şi o serie de reacţii adverse, cum ar fi, senzaţia de arsură, prurit, roseaţă, deshidratare sau erupţii eritematoase.

O serie de unguente (cu chimioterapice antibacteriene, glucocorticosteroizi), aplicate topic pe tegumente sau mucoase, pot determina, în special după administrare cronică, modificarea florei bacteriene saprofite locale, dismicrobism şi suprainfecţii cu oportunişti (infecţii fungice), care de obicei sunt greu de tratat.

03 reactii adverse si toxice ale medicamentelor

Documents