1

INTRODUCERE

Industria farmaceutic din Uniunea European men ine standarde ridicate de asigurare a calit ii în dezvoltarea farmaceutic , fabrica ia icontrolul medicamentelor. Sistemul de autorizare pentru comercializare face posibil evaluarea de c tre autoritatea competent a tuturor produselor medicinale veterinare, pentru a dovedi conformitatea cu cerin ele legislative actuale privind calitatea, siguran a i eficacitatea. Sistemul de autorizare de fabrica ie confer siguran a faptului c toate produsele medicinale veterinare autorizate pe pia a european sunt fabricate numai de fabrican i autoriza i,ale c ror activit i sunt în mod regulat inspectate de autoritatea competent .Autoriza iile de fabrica ie sunt necesare pentru to i fabrican ii de produse farmaceutice din Comunitatea European (CE), indiferent dac produsele sunt vândute în interiorul sau în afara Comunit ii.

Ordinul M.A.P.A.M. nr. 1107/2003 pentru aprobarea Normei sanitare veterinare privind stabilirea principiilor i liniilor directoare referitoare la buna practic de fabrica ie pentru produsele medicinale de uz veterinar transpune în legisla ia na ional directiva 91/412/EEC iar prezentul Ghid privind bun practic de fabrica ie (BPF) detaliaz i expliciteaz principiile i liniile directoare de BPF.

Prezentul Ghid se aplic tuturor proceselor de fabrica ie care necesitautoriza ia prev zut la art. 47 din Norma sanitar veterinar privind Codul produselor medicinale veterinare aprobat prin Ordinul pre edintelui Autorit ii Na ionale Sanitare Veterinare i pentru Siguran a Alimentelor nr. 187/2007, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I. nr. 804 i804bis din 26 noiembrie 2007cu modific rile i complet rile ulterioare i, de asemenea, tuturor celorlalte procese de fabrica ie la scar mare, cum sunt cele efectuate în farmaciile de circuit închis din clinici i spitale veterinare ifabrica iei produselor medicinale veterinare pentru studii clinice.

Prezentul Ghid con ine dou p r i: Partea I, care cuprinde cerin ele de baz pentru fabrica ia produselor medicinale i Partea a II-a, care cuprinde cerin ele de baz pentru substan ele active folosite ca materii prime.

Capitolele P r ii I privind „cerin ele de baz ” încep cu principiile, a acum au fost ele definite în Ordinul M.A.P.A.M. nr. 1107/2003. Capitolul 1, referitor la Managementul Calit ii, subliniaz conceptul fundamental de asigurare a calit ii, a a cum este aplicat în fabrica ia produselor medicinale. În continuare, fiecare capitol con ine un Principiu care subliniaz obiectivele asigur rii calit ii din acel capitol i un text care furnizeaz suficiente detalii,

2

astfel încât fabrican ii s devin con tien i de aspectele esen iale care trebuie luate în considerare în implementarea principiului.

Partea a II-a, elaborat pe baza documentului Conferin ei Interna ionale pentru Armonizare (ICH), Q7A, despre „ingredientele farmaceutice active”, a fost implementat în 2001 ca Anex 18 la Ghidul BPF european.

Pe lâng aspectele generale de bun practic de fabrica ie subliniate în P r ile I i a II-a, sunt incluse o serie de anexe care furnizeaz detalii cu privire la domenii de activitate specifice. Pentru unele procese de fabrica ie, se vor aplica simultan mai multe anexe (de ex. anexa pentru produse medicinale sterile i pentru radiofarmaceutice i/sau pentru produse biologice).

Fabrica ia de produse medicinale se efectueaz în acord cu Ghidul privind buna practic de fabrica ie i nu se conduce dup standardele SR/CEN/ISO. Standarde armonizate, cum sunt cele adoptate de organiza iilede standardizare europene CEN/ISO, pot fi utilizate de industrie la alegere, ca un instrument pentru implementarea unui sistem al calit ii în sectorul farmaceutic. Standardele CEN/ISO au fost luate în considerare, dar terminologia lor nu a fost implementat în prezenta edi ie a ghidului.

Se admite c exist metode acceptabile, altele decât cele descrise în Ghidul BPF, care sunt capabile de a îndeplini principiile de Asigurarea Calit ii.

Nu se inten ioneaz ca prezentul ghid s impun vreo restric ie în dezvoltarea oric ror noi concepte sau tehnologii care au fost validate i care furnizeaz un nivel de Asigurarea Calit ii cel pu in echivalent cu cel stabilit în prezentul Ghid.

Ghidul BPF va fi revizuit cu regularitate.

1

INTRODUCERE

CUPRINS

GLOSAR

PARTEA I CERIN E DE BAZ PENTRU PRODUSE MEDICINALE

CAPITOLUL 1 - MANAGEMENTUL CALIT IIPrincipiuAsigurarea calit iiBuna practic de fabrica ie pentru produse medicinale (BPF) Controlul calit iiAnaliza calit ii produsului

Managementul riscului în domeniul calit ii

CAPITOLUL 2 – PERSONALUL PrincipiuGeneralit iPersonalul cheieInstruireIgiena personalului

CAPITOLUL 3 - SPA IILE I ECHIPAMENTELEPrincipiuSpa ii

Generalit iZona de fabrica ieZone de depozitareZone de control al calit iiZone anexe

Echipamente

CAPITOLUL 4 - DOCUMENTA IAPrincipiuGeneralit iDocumente solicitate

Specifica iiSpecifica ii pentru materii prime i materiale de ambalare Specifica ii pentru produse intermediare i vrac Specifica ii pentru produse finite

Formula de fabrica ie i instruc iunile de procesare Instruc iuni de ambalare Înregistr ri de procesare a seriei Înregistr rile de ambalare a seriei Proceduri i înregistr ri

Recep iaPrelevareaTestarea

Alte documente

2

CAPITOLUL 5 – FABRICA IAPrincipiuGeneralit iPrevenirea contamin rii încruci ate în fabrica ie ValidareaMaterii prime Opera ii de procesare: produse intermediare i vracMateriale de ambalare Opera ii de ambalare Produse finiteMateriale respinse, recuperate i returnate

CAPITOLUL 6 - CONTROLUL CALIT IIPrincipiuGeneralit iBuna practic a laboratorului de control al calit iiDocumenta iePrelevare probeTestare

CAPITOLUL 7 - CONTRACTUL DE FABRICA IE I DE CONTROL PrincipiuGeneralit iFurnizorul de contractBeneficiarul de contractContractul

CAPITOLUL 8 - RECLAMA IILE I RETRAGEREA PRODUSULUI PrincipiuReclama iiRetrageri

CAPITOLUL 9 – AUTOINSPEC IA Principiu

PARTEA a II-a CERIN E DE BAZ PENTRU SUBSTAN ELEACTIVE FOLOSITE CA MATERII PRIME

ANEXE

Anexa 1 Fabrica ia medicamentelor sterilePrincipiuGeneralit iTehnologia izolatoruluiTehnologia de suflare/ umplere/ închidere etanProduse sterilizate în recipientul final Prepararea asepticPersonalSpa iiEchipamente Igienizarea

3

ProcesareaSterilizareaSterilizarea prin c ldurC ldur umedC ldur uscatSterilizarea prin iradiereSterilizarea cu oxid de etilen Filtrarea produselor medicinale care nu pot fi sterilizate în recipientul final Opera iile finale de fabrica ie a produselor sterile Controlul calit ii

Anexa 2 Fabrica ia produselor medicinale biologice de uz uman

Anexa 3 Fabrica ia produselor radiofarmaceuticePrincipiuIntroducere Asigurarea calit iiPersonalDocumenta ie Generalit i Fabrica ia de sterile Spa ii i echipamente Fabrica iaControlul calit iiProbe de referin i contraprobe Distribu ia

Glosar

Anexa 4 Fabrica ia produselor medicinale veterinare altele decât cele imunologice

Anexa 5 Fabrica ia produselor medicinale veterinare imunologice de uz veterinar

Anexa 6 Fabrica ia gazelor medicinale PrincipiuPersonalSpa ii i echipamente

Spa iiEchipamente

Documenta ieFabrica ie

Fabrica ie vrac Umplere i etichetare

Controlul calit iiDepozitare i eliberareGlosar

Anexa 7 Fabrica ia produselor medicinale de origine vegetalPrincipiuSpa ii i echipamente

Zone de depozitareZona de fabrica ie

Echipamente

4

Documenta ieSpecifica ii pentru materiile prime Instruc iuni de procesare

Controlul calit ii Prelevare

Anexa 8 Prelevarea materiilor prime i a materialelor de ambalarePrincipiuPersonalMaterii prime Materiale de ambalare

Anexa 9 Fabrica ia lichidelor, cremelor i unguentelorPrincipiuSpa ii i echipamente Fabrica ie

Anexa 10 Fabrica ia produselor medicinale sub form de aerosoli presuriza i pentru inhalat, cu valv dozatoare

PrincipiuGeneralit iSpa ii i echipamente Fabrica ie i controlul calit ii

Anexa 11 Sisteme computerizate PrincipiuPersonalValidareSistem

Anexa 12 Utilizarea radia iilor ionizante în fabrica ia produselor medicinale Introducere Responsabilit iDozimetrie Validarea procesului Punerea în func iune a instala iei

Generalit iSursa de radia ii gama Sursa de radia ii cu fascicul de electroniRepunerea în func iune

Spa iiProcesarea

Sursa de radia ii gama Sursa de radia ii cu fascicul de electroni

Documenta iaMonitorizarea microbiologic

Anexa 13 Fabrica ia produselor medicinale pentru investiga ie clinicPrincipiu Glosar Managementul calit iiPersonal

5

Spa ii i echipamente Documenta ie

ComandFormula de fabrica ie i instruc iunile de procesare Instruc iuni de ambalare Înregistr rile proces rii, test rii i ambal rii seriei Specifica ii i instruc iuni Specifica iile produsului medicinal

Fabrica iaAmbalare Codul de randomizare Etichetare Materiale de ambalare Opera ii de fabrica ieOpera ii de codificare Principii aplicabile produsului de referin

Controlul calit iiEliberarea seriilor Contractul de fabrica ie i de control Transportul Reclama iiRetrageri i return ri

Retrageri Return ri

Distrugere

Anexa 14 Fabrica ia produselor medicinale derivate din sânge i plasm umane

Anexa 15 Calificarea i validareaPrincipiuPlanificarea valid riiDocumente Calificarea

Calificarea proiectuluiCalificarea instal riiCalificarea opera ionalCalificarea performan ei Calificarea facilit ilor, sistemelor i echipamentelor aflate în uz

Validarea procesului Generalit iValidarea prospectivValidarea concurentValidarea retrospectiv

Validarea cur riiControlul schimb rilorRevalidare Glosar

Anexa 16 Certificarea de c tre o persoan calificat i eliberarea seriei ScopPrincipiu Introducere

Generalit iTestarea seriei i eliberarea produselor fabricate în CE/SEETestarea i eliberarea seriei produselor medicinale importate dintr-o ar ter

Generalit iTestarea seriei i eliberarea produselor medicinale importate dintr-o ar cu care CE are un acord de recunoa tere mutualSarcinile de rutin ale persoanei calificate Glosar

Anexa 17 Eliberarea parametricPrincipiuEliberarea parametricEliberarea parametric pentru produse medicinale sterile Glosar

Anexa 18 Partea a II a

Anexa 19 Probe de referin i contraprobe ScopPrincipiuDurata de p strare Cantitatea probelor de referin i contraprobelorCondi ii de p strare Acorduri scriseProbe de referin -aspecte generaleContraprobe-aspecte generaleProbe de referin i contraprobe pentru produsele importate/distribuite paralelProbe de referin i contraprobe în cazul închiderii fabricantului

1

GLOSAR

În în elesul prezentului ghid, termenii i no iunile folosite au semnifica iile de mai jos. În alt context ace tia pot avea semnifica ii diferite.

a) Agen i biologici - microorganisme, inclusiv cele ob inute prin inginerie genetic , culturi de celule i endoparazi i, patogene sau nepatogene;

b) Ambalare - toate opera iile, incluzând umplerea i etichetarea, pe care le suport un produs vrac pentru a deveni un produs finit; Umplerea steril nu trebuie privit în mod normal ca parte a ambal rii, produsul vrac fiind umplut în recipiente primare, dar nu în ambalaj final;

c) Sistem de banc de celule - un sistem prin care loturi succesive dintr-un produs sunt fabricate prin cultivare în celule derivate din aceea ibanc de celule ,,mam ”. Pentru ob inerea unei b nci de celule ,,de lucru” se folose te un num r de flacoane cu celule din banca de celule ,,mam ”.Sistemul de banc de celule este validat pentru un nivel de trecere sau ca num r de dubl ri de popula ie superior celui ob inut în timpul produc ieicurente ;

d) Banca de celule ,,mam ” - O cultur de celule (caracterizatcomplet) divizat în flacoane în cursul unei singure opera ii, procesate împreun astfel încât s se asigure omogenitatea i p strate în condi ii care s garanteze stabilitatea. De obicei, o banc de celule ,,mam ” se p streazla temperatura de - 70°C sau mai sc zut ;

e) Banca de celule ,,de lucru”- O cultur de celule ob inut din banca de celule ,,mam ” i destinat preg tirii produc iei de culturi de celule. De obicei, banca de celule ,,de lucru” se p streaz la temperatura de -70°C sau mai sc zut ;

f) Biogenerator - un sistem închis, cum ar fi un fermentator, în care se introduc agen i biologici împreun cu alte materiale pentru a permite multiplicarea sau producerea de alte substan e, prin reac ie cu alte materiale. Biogeneratoarele au în general sisteme de reglare, control, conectare, ad ugare i îndep rtare de materiale ;

2

g) Calibrare - set de opera ii care stabile te, în condi ii specifice, rela ia dintre valorile indicate de c tre un instrument sau sistem de m sursau valorile reprezentate printr-o m sur material i valorile corespunz toare cunoscute ale unui standard de referin ;

h) Calificare - ac iunea prin care se demonstreaz c orice echipament func ioneaz corect i conduce în mod real la rezultatele a teptate. Conceptul de validare este uneori extins pentru a cuprinde i conceptul de calificare;

i) Carantin - statutul materiilor prime sau materialelor de ambalare, produselor intermediare, vrac sau finite, separate fizic sau prin alte mijloace eficiente, în a teptarea unei decizii asupra eliber rii sau respingerii lor;

j) Control în proces/interfazic - verific ri efectuate în timpul fabrica iei în vederea monitoriz rii i, dac este necesar, a adapt riiprocesului, pentru a se asigura c produsul este conform specifica iilor sale. controlul mediului sau echipamentului poate fi considerat, de asemenea, un element al controlului în proces;

k) Cultur de celule - rezultat din cre terea ,,in vitro” a celulelor izolate din organisme pluricelulare;

l) Izolare - ac iunea de izolare a unui agent biologic sau a altei entit iîntr-un spa iu definit;

(i) Izolare primar - un sistem de izolare care previne trecerea unui agent biologic în mediul imediat învecinat lucrului. Aceasta presupune folosirea unor recipiente închise sau camere biologice sigure împreun cu proceduri de operare sigure;

(ii) Izolare secundar - sistem de izolare care previne trecerea unui agent biologic în mediul extern sau în alte zone de lucru. Aceasta presupune folosirea unor înc peri cu sisteme de tratare a aerului proiectate special, existen a de sas-uri i/ sau sterilizatoare pentru scoaterea materialelor iproceduri de operare sigure. În multe situa ii acest sistem poate contribui la cre terea eficien ei izol rii primare;

m) Lot de s mân(i) Sistem de lot de s mân - Un sistem prin care serii succesive de

produs deriv din acela i lot de s mân ,,mam ”, aflat la un anumit nivel de pasaj. În produc ia curent , lotul de s mân ,,de lucru“ se prepar din lotul de s mân ,,mam “. Produsul final este provenit din lotul de s mân ,,de

3

lucru“ i nu a trecut printr-un num r mai mare de pasaje din lotul de s mân„mam ” decât vaccinul care, în studiile clinice, s-a dovedit satisf c tor din punct de vedere al eficacit ii i al siguran ei. Originea i istoricul pasajului lotului de s mân ,,mam ” i al lotului de s mân ,,de lucru” sunt înregistrate;

(ii) Lot de s mân ,,mam ”; o cultur de microorganisme distribuitdintr-un singur vrac în recipiente, în cadrul unei singure opera iuni, astfel încât s se asigure uniformitatea, s se previn contaminarea i s se asigure stabilitatea. Un lot de s mân ,,mam ” în form lichid este p strat de obicei la temperaturi de -70°C sau mai sc zute. Lotul de s mân ,,mam ”liofilizat se p streaz la temperatura cunoscut care s -i asigure stabilitatea.

(iii) Lot de s mân ,,de lucru“ - o cultur de microorganisme ob inutdin lotul de s mân ,,mam ” destinat utiliz rii în produc ie. Loturile de s mân ,,de lucru“ sunt divizate în recipiente i p strate a a cum s-a descris mai sus, la loturile de s mân ,,mam ”.

n) Produs medicinal veterinar de origine vegetal - un produs medicinal veterinar care con ine ca ingrediente active material exclusiv vegetal i/ sau preparate vegetale;

o) Produs medicinal veterinar radiofarmaceutic - orice produs medicinal veterinar care, atunci când este gata de folosire, con ine încorpora i, în scopuri medicale unul sau mai mul i radionuclizi (izotopi radioactivi);

p) Agent biologic exotic - un agent biologic generator al unei boli inexistente într-o ar sau zon geografic sau al unei boli pentru care s-au ini iat m suri profilactice sau un program de eradicare în acea ar sau zongeografic ;

q) Reconciliere - o compara ie f cut , inând cont de varia iilenormale, între cantitatea de produs sau materiale teoretic i cea produs sau utilizat în mod real;

r) Recuperare - introducerea, într-o alt serie i la un stadiu definit al fabrica iei, a unei serii precedente, în totalitate sau în parte, de calitatea cerut ;

s) Sas - Un spa iu închis, cu dou sau mai multe u i, care este interpus între dou sau mai multe camere, de exemplu de diferite clase de cur enie,

4

cu scopul de a controla fluxul de aer între acele camere când trebuie s se intre. Un sas este proiectat i utilizat fie pentru personal, fie pentru produse.

t) Serie sau lot - O cantitate definit dintr-o materie prim , material de ambalare sau produs procesat într-un singur proces sau serie de procese, astfel încât s poat fi considerat omogen . Pentru realizarea anumitor etape de fabrica ie, poate fi necesar divizarea unei serii într-un num r de subserii, care ulterior sunt reunite, pentru a forma o serie final omogen . În cazul unei fabrica ii continue, seria trebuie s corespund unei frac iunidefinite din produc ie, caracterizat prin omogenitatea ei scontat . Serie în contextul controlului produsului finit: o entitate care cuprinde toate unit ileunei forme farmaceutice, care sunt fabricate din aceea i cantitate ini ial de material i care au suferit acelea i serii de opera ii de fabrica ie i/sausterilizare sau, în cazul unui proces de fabrica ie continuu, toate unit ilefabricate într-o perioad de timp dat ;

) Validare - ac iunea prin care se dovede te c , în concordan cu principiile de Bun practic de fabrica ie, orice procedur , proces, echipament, material, activitate sau sistem conduce în mod real la rezultatele a teptate (de v zut, de asemenea, calificarea);

u) Zon controlat - o zon construit i utilizat astfel încât spermit controlul introducerii unei posibile contamin ri (poate fi adecvat o alimentare cu aer din clas aproximativ D), i al consecin elor unei eliber riaccidentale a unor organisme vii. Nivelul controlului exercitat trebuie sreflecte natura organismului utilizat în proces. O condi ie minim este c o astfel de zon trebuie s fie men inut la o presiune negativ fa de cea a mediului extern imediat i s permit o îndep rtare eficient a cantit ilormici de contaminan i purta i de aer;

v) Zon curat - O zon cu control definit al mediului sub aspectul num rului de particule i al contamin rii microbiene, construit i utilizatastfel încât s reduc introducerea, generarea i re inerea contaminan ilor în interiorul zonei. Gradele diferite de control al mediului sunt definite în Anexa privind fabrica ia produselor medicinalev veterinare sterile.

x) Zon izolat - o zon construit i utilizat astfel încât (echipat cu sistem adecvat de tratare i filtrare a aerului) s previn contaminarea mediului extern cu agen i biologici din interiorul zonei.

PARTEA 1

Cerin e de baz pentru fabrica ia produselor medicinale

1

PARTEA ICERIN E DE BAZ PENTRU PRODUSE MEDICINALE

VETERINARE

CAPITOLUL 1 MANAGEMENTUL CALIT II

PrincipiuPosesorul unei autoriza ii de fabrica ie trebuie s fabrice produse

medicinale veterinare care s corespund scopului pentru care au fost concepute, s fie în conformitate cu autoriza ia de comercializare i s nu expun animalele tratate la niciun risc datorat deficien elor privind siguran a,calitatea i eficacitatea acestora.

Realizarea acestui obiectiv al calit ii este responsabilitatea conducerii unit ii i necesit participarea i implicarea personalului din toate departamentele i de la toate nivelurile unit ii de fabrica ie, precum i a furnizorilor i distribuitorilor.

Pentru a atinge în mod sigur acest obiectiv privind calitatea, unitatea de fabrica ie trebuie s posede un sistem de asigurarea calit ii corect conceput i pus în practic , care include conceptele referitoare la buna practic de fabrica ie, controlul calit ii i managementul riscului calit ii.Acest sistem trebuie s beneficieze de o documentare complet , iar eficacitatea sa trebuie monitorizat .

Toate componentele sistemului de asigurarea calit ii trebuie s aibpersonal competent, spa ii, echipamente i facilit i corespunz toare isuficiente.

De in torul autoriza iei de comercializare i persoanele calificate au ialte responsabilit i legale.

Conceptele de baz referitoare la asigurarea calit ii, buna practic de fabrica ie, controlul calit ii i managementul riscului calit ii se intercondi ioneaz . Descrierea conceptelor men ionate anterior este realizatpentru a eviden ia rela iile dintre acestea i importan a lor fundamental în fabrica ia i controlul produselor medicinale veterinare.

Asigurarea calit ii1.1 (a) Asigurarea calit ii este un concept larg care cuprinde orice

poate influen a calitatea unui produs; reprezint un ansamblu de m suri care urm resc ob inerea de produse a c ror calitate s corespund scopului pentru care au fost concepute. Asigurarea calit ii cuprinde buna practic de fabrica ie i al i factori care nu fac obiectul prezentului ghid.

2

(b) Sistemul de asigurare a calit ii corespunz tor fabrica iei produselor medicinale veterinare trebuie s asigure urm toarele:

(i) crearea i fabricarea produselor medicinale veterinare în conformitate cu cerin ele bunei practici de fabrica ie i ale bunei practici de laborator;

(ii) descrierea clar a opera iilor de produc ie i control i respectarea bunei practici de fabrica ie;

(iii) definirea clar a responsabilit ilor manageriale; (iv) existen a unor prevederi privind fabricarea, aprovizionarea i

folosirea materiilor prime i materialelor de ambalare corecte; (v) efectuarea tuturor controalelor necesare pentru produse

intermediare, efectuarea controalelor în proces i a tuturor valid rilor;(vi) fabricarea i controlul produselor finite în conformitate cu

procedurile stabilite;(vii) interdic ia vânz rii sau distribuirii produselor medicinale

veterinare înainte ca persoana calificat s certifice c fiecare serie de produc ie a fost fabricat i controlat conform cerin elor din autoriza ia de comercializare i conform oric ror alte reglement ri referitoare la produc ia,controlul i eliberarea produselor medicinale veterinare;

(viii) luarea m surilor corespunz toare astfel încât depozitarea, expedierea i manipularea ulterioar a produselor medicinale veterinare s se realizeze în condi ii care s asigure pe cât posibil men inerea calit iiacestora pe perioada de valabilitate;

(ix) existen a unei proceduri de autoinspec ie i/sau audit de calitate care evalueaz în mod regulat aplicarea i eficacitatea sistemului de asigurare a calit ii.

Buna practic de fabrica ie pentru produse medicinale veterinare (BPF)

1.2 (a) Buna practic de fabrica ie este acea parte a sistemului de asigurarea calit ii care garanteaz c produsele sunt fabricate i controlate în mod consecvent dup standarde de calitate adecvate utiliz rii lor iconform cerin elor autoriza iei de comercializare sau ale specifica ieiprodusului.

(b) BPF se aplic atât produc iei cât i controlului calit ii. Cerin ele fundamentale ale BPF sunt urm toarele:

(i) definirea clar a proceselor de fabrica ie i revizuirea lor sistematic în acord cu experien a dobândit , astfel încât acestea s poatasigura fabricarea în mod consecvent a produselor medicinale veterinare la calitatea cerut i care s corespund specifica iilor lor;

3

(ii) validarea etapelor critice ale procesului de fabrica ie i a schimb rilor semnificative ale acestuia;

(iii) asigurarea tuturor mijloacelor necesare pentru aplicarea BPF ianume:

- personal calificat i instruit în mod corespunz tor;- cl diri i spa ii adecvate; - echipamente i între inere corespunz toare;- materiale, recipiente i etichete corespunz toare;- proceduri i instruc iuni aprobate; - depozitarea i transportul corespunz toare; (iv) redactarea clar i f r ambiguit i a instruc iunilor i procedurilor

aplicabile în mod specific facilit ilor respective; (v) instruirea operatorilor pentru respectarea procedurilor; (vi) înregistrarea manual sau cu instrumente de înregistrare a tuturor

rezultatelor din toate etapele procesului de fabrica ie, eviden iindu-se în acest mod respectarea riguroas a procedurilor i instruc iunilor, astfel încât produsul ob inut s corespund calitativ i cantitativ specifica iilor; Orice devia ie semnificativ trebuie înregistrat i investigat ;

(vii) documentele de fabrica ie i de distribu ie trebuie s oglindeascfidel istoricul complet al unei serii; acestea trebuie s fie p strate într-o form complet i u or accesibil ;

(viii) distribu ia angro a produselor medicinale veterinare în condi iicare s reduc riscul modific rii calit ii acestora;

(ix) existen a unui sistem de retragere a oric rei serii de produs, de la vânzare sau distribu ie;

(x) examinarea reclama iilor privind produsele medicinale veterinare comercializate, investigarea cauzelor neconformit ilor de calitate i luarea m surilor adecvate, atât în ceea ce prive te produsul necorespunz torreclamat, cât i pentru prevenirea repet rii neconformit ii.

Controlul calit ii1.3 (a) Controlul calit ii este acea parte din BPF care se ocup de

prelevarea probelor, specifica ii, testare i de procedurile de organizare, documentare i eliberare care garanteaz c testele necesare au fost efectuate, c materialele nu sunt eliberate pentru utilizare i produsele finite nu sunt eliberate spre vânzare sau distribu ie pân când calitatea acestora nu a fost declarat ca fiind corespunz toare.

(b) Cerin ele fundamentale pentru controlul calit ii sunt:(i) existen a facilit ilor adecvate, a unui personal instruit i a

procedurilor aprobate pentru: prelevarea probelor, verificarea i testarea materiilor prime, a materialelor de ambalare, a produselor intermediare, vrac

4

i finite i, unde este cazul, pentru monitorizarea condi iilor de mediu, conform BPF;

(ii) prelevarea de c tre personalul departamentului controlul calit ii,conform metodelor aprobate, a probelor de materii prime, de materiale de ambalare, de produse intermediare, vrac i finite;

(iii) validarea metodelor de testare;(iv) înregistrarea manual sau cu instrumente de înregistrare, astfel

încât s fie dovedit efectuarea real a opera iilor de prelevare, verificare itestare; orice devia ie trebuie înregistrat i investigat complet;

(v) respectarea pentru produsele finite a compozi iei calitative icantitative de materii prime înscrise în autoriza ia de comercializare; produsele finite trebuie s aib puritatea cerut i s fie corect ambalate ietichetate;

(vi) p strarea înregistr rii rezultatelor test rii materiilor prime, produselor intermediare, vrac i finite, a materialelor de ambalare, trebuie sse fac în conformitate cu prevederile specifica iilor de calitate; evaluarea produsului necesit parcurgerea i evaluarea documentelor de fabrica ie,precum i evaluarea devia iilor de la procedurile stabilite;

(vii) interdic ia vânz rii sau distribuirii seriilor de produse medicinale veterinare înainte ca persoana calificat s certifice calitatea acestora în conformitate cu autoriza ia de comercializare;

(viii) obligativitatea p str rii probelor de referin , în cantitate suficient , din materiile prime i din produsele finite, care s permit o examinare ulterioar , dac este necesar; probele de referin din produsul finit se p streaz în ambalajul final, cu excep ia situa iei când ambalajele sunt deosebit de mari.

Analiza calit ii produsului1.4 (a) Trebuie s se efectueze, periodic, analiza calit ii tuturor

produselor autorizate, inclusiv a produselor destinate numai exportului, în scopul verific rii consecven ei procesului existent, corectitudinii specifica iilor curente, atât pentru materiile prime cât i pentru produsul finit, pentru a sesiza orice tendin i pentru a identifica modalit ile de îmbun t ire a produsului i procesului. Astfel de analize trebuie, în mod obi nuit, s fie efectuate i documentate anual, inând cont de evalu rileanterioare i trebuie s includ cel pu in:

(i) o evaluare a materiilor prime i materialelor de ambalare folosite în fabrica ia produsului, în special în cazul celor care provin din surse noi;

(ii) o evaluare a rezultatelor controalelor critice, în proces i ale produsului finit;

5

(iii) o evaluare a tuturor seriilor care nu s-au încadrat în limitele specifica iilor i a investig rii acestora;

(iv) o evaluare a tuturor devia iilor sau neconformit ilorsemnificative, a investig rii acestora i a eficacit ii rezultatelor ac iunilorcorective i preventive întreprinse;

(v) o evaluare a tuturor schimb rilor survenite în procese sau în metodele analitice;

(vi) o evaluare a varia iilor la autoriza ia de comercializare propuse/aprobate/refuzate, inclusiv a celor din dosarele pentru ri ter e(numai pentru export);

(vii) o evaluare a rezultatelor programului de monitorizare a stabilit ii i a oric ror tendin e negative;

(viii) o evaluare a tuturor produselor returnate, retrase i a reclama iilor datorate neconformit ilor de calitate, precum i a investiga iilor efectuate la momentul respectiv;

(ix) o evaluare a acurate ii oric rei ac iuni corective întreprinse privind procesul sau echipamentele folosite pentru produsul anterior;

(x) o evaluare a angajamentelor post-autorizare, în cazul noilor autoriza ii de comercializare i varia ii;

(xi) statutul calific rilor echipamentelor i utilit ilor importante, de ex. înc lzire, ventila ie, aer condi ionat (IVAC), ap , gaze comprimate, etc.

(xii) o evaluare a contractelor/acordurilor tehnice, pentru a garanta cacestea sunt actualizate.

(b) Fabricantul i de in torul autoriza iei de comercializare, dacacesta este diferit, trebuie s evalueze rezultatele acestei analize i s deciddac sunt necesare ac iuni corective, preventive sau revalid ri. Ac iunilecorective trebuie justificate documentat. Ac iunile corective i preventive decise trebuie implementate într-o manier oportun i eficient . Trebuie sexiste proceduri pentru efectuarea i verificarea continu a acestor ac iuni, iar eficacitatea lor se verific în timpul autoinspec iilor. Analiza calit iipoate fi grupat pentru tipuri de produse, de exemplu: forme solide dozate, forme lichide dozate, produse sterile etc. atunci când se justific tiin ific.

(c) În cazul în care de in torul autoriza iei de comercializare nu este fabricantul, trebuie s existe un contract/acord tehnic între diferitele p r icare s defineasc responsabilit ile fiec ruia în ceea ce prive te analiza calit ii. Persoana calificat responsabil cu certificarea final a seriei, împreun cu de in torul autoriza iei de comercializare, trebuie s se asigure c analiza calit ii se efectueaz într-o manier potrivit i c este corect .

6

Managementul riscului în domeniul calit ii1.5. Managementul riscului în domeniul calit ii este un proces

sistematic de evaluare, control, comunicare i analiza riscurilor privind calitatea produselor medicinale veterinare. Acesta poate fi aplicat atât retroactiv cât i în perspectiv .

1.6. Sistemul de managementul riscului în domeniul calit ii trebuie sasigure ca:

- evaluarea riscului calit ii se bazeaz pe cuno tin e tiin ifice, experien a în proces i nu în ultimul rând pe leg tura cu protec ia animalelor tratate.

- nivelul efortului, formalit ile i documentarea procesului de management al riscului în domeniul calit ii corespund nivelului de risc.

Exemple ale proceselor i aplica iilor managementului riscului în domeniul calit ii sunt prezentate în Anexa 20.

1

CAPITOLUL 2 PERSONALUL

PrincipiuStabilirea i men inerea unui sistem optim de asigurare a calit ii i

fabrica ia corect a produselor medicinale veterinare se bazeaz pe personal. De aceea, trebuie s existe personal suficient, calificat corespunz tor, pentru a îndeplini toate sarcinile care sunt responsabilitatea fabricantului. Responsabilit ile individuale trebuie s fie clar descrise în fi a postului itrebuie s fie în elese i însu ite de fiecare persoan . Întregul personal trebuie s - i însu easc principiile bunei practici de fabrica ie specifice locului de munc i s beneficieze atât de o instruire ini ial , cât i de o instruire continu , care s cuprind i regulile de igien corespunz toare activit ii efectuate.

Generalit i2.1 Fabricantul trebuie s dispun de personal în num r suficient, cu

calificarea i experien a practic necesare. Trebuie stabilite responsabilit iindividuale care s fie limitate, astfel încât s nu fie prezinte nici un risc pentru calitate.

2.2. Fiecare fabricant trebuie s aib stabilit organigrama unit ii de fabrica ie.Membrii personalului din posturile cheie trebuie s aib responsabilit ispecifice, detaliate, înscrise în fi a postului i autoritatea necesar pentru le putea exercita. Responsabilit ile acestora pot fi delegate unor înlocuitori desemna i, cu un nivel de calificare adecvat. Nu trebuie s existe lipsuri sau suprapuneri nejustificate în responsabilit ile personalului care se ocup cu aplicarea bunei practici de fabrica ie.

Personalul cheie 2.3 Personalul cheie include eful produc iei, eful controlului calit ii

i, dac cel pu in una din aceste persoane nu este responsabil cu sarcinile descrise în art. 57 al Normei sanitare veterinare privind Codul produselor medicinale veterinare aprobat prin Ordinul pre edintelui Autorit iiNa ionale Sanitare Veterinare i pentru Siguran a Alimentelor nr. 187/2007, persoanele calificate desemnate în acest scop. Posturile cheie trebuie s fie ocupate de personal cu norm întreag . efii de produc ie i ai controlului calit ii trebuie s fie independen i unul fa de cel lalt. În unit ile mari poate fi necesar s se delege anumite func ii prev zute la pct. 2.5 - 2.7.

2

2.4. Sarcinile persoanelor calificate pot fi rezumate dup cum urmeaz :

a) pentru produsele medicinale veterinare fabricate în România sau Comunitatea European , o persoan calificat trebuie s asigure c fiecare serie a fost fabricat i testat în conformitate cu legisla ia specific în vigoare i cu autoriza ia de comercializare;

b) pentru produsele medicinale veterinare fabricate în afara României sau Comunit ii Europene, o persoan calificat trebuie s asigure c fiecare serie importat a fost supus , în ara importatoare, test rii prev zute la art. 59 alin. (1) lit. b) din Norma sanitare veterinare privind Codul produselor medicinale veterinare aprobat prin Ordinul pre edintelui Autorit iiNa ionale Sanitare Veterinare i pentru Siguran a Alimentelor nr. 187/2007;

c) o persoan calificat trebuie s certifice într-un registru sau document echivalent, pe m sur ce opera iile sunt efectuate i înainte de orice eliberare, c fiecare serie de produs îndepline te cerin ele prev zute la art. 59 din Norma sanitar veterinar privind Codul produselor medicinale veterinare aprobat prin Ordinul pre edintelui Autorit ii Na ionale Sanitare Veterinare i pentru Siguran a Alimentelor nr. 187/2007.

Persoanele responsabile cu aceste sarcini trebuie s îndeplineasccerin ele de calificare prev zute la art. 57 din Norma sanitar veterinarprivind Codul produselor medicinale veterinare aprobat prin Ordinul pre edintelui Autorit ii Na ionale Sanitare Veterinare i pentru Siguran aAlimentelor nr. 187/2007 i trebuie s fie permanent i continuu la dispozi ia de in torului autoriza iei de fabrica ie pentru a- i îndeplini responsabilit ile.Responsabilit ile sale pot fi delegate, dar numai unei alte persoane calificate.

2.5 eful departamentului de produc ie are, în general, urm toareleresponsabilit i:

(i) s garanteze c produsele sunt fabricate i depozitate în conformitate cu documenta ia adecvat , în vederea ob inerii calit ii cerute;

(ii) s aprobe instruc iunile cu privire la opera iile de fabrica ie i sasigure aplicarea strict a acestora;

(iii) s se asigure c înregistr rile referitoare la fabrica ie sunt verificate i semnate de o persoan autorizat , înainte ca acestea s fie trimise la controlul calit ii;

(iv) s verifice între inerea departamentului s u, a cl dirilor iechipamentelor;

(v) s se asigure c sunt efectuate valid rile corespunz toare;

3

(vi) s se asigure c instruirea necesar , ini ial i continu a personalului din departamentul s u este efectuat i este adaptatnecesit ilor.

2.6 eful departamentului de control al calit ii are, în general, urm toarele responsabilit i:

(i) s aprobe sau s resping , a a cum consider necesar, materiile prime, materialele de ambalare, produsele intermediare, vrac i finite;

(ii) s verifice înregistr rile seriei;(iii) s se asigure c au fost efectuate toate test rile necesare; (iv) s aprobe specifica iile, instruc iunile de prelevare a probelor,

metodele de testare i alte proceduri ale controlului calit ii;(v) s aprobe i s monitorizeze orice testare efectuat pe baz de

contract; (vi) s verifice între inerea departamentului s u, a cl dirilor i a

echipamentului; (vii) s se asigure c sunt efectuate valid rile corespunz toare; (viii) s se asigure c instruirea necesar , ini ial i continu a

personalului din departamentul s u este efectuat i este adaptatnecesit ilor.

Alte îndatoriri privind controlul calit ii sunt prev zute la Capitolul 6. 2.7 efii departamentului de produc ie i de controlul al calit ii au

unele responsabilit i comune referitoare la calitate. Acestea pot include urm toarele:

- autorizarea procedurilor scrise i a altor documente, incluzând modific rile;

- monitorizarea i controlul mediului înconjur tor fabrica iei;- igiena locului de fabrica ie;- validarea de proces; - instruirea;- aprobarea i monitorizarea furnizorilor de materiale; - aprobarea i monitorizarea fabrican ilor care lucreaz sub contract; - stabilirea i verificarea condi iilor de depozitare a materialelor i a

produselor;- p strarea înregistr rilor;- verificarea respect rii cerin elor bunei practici de fabrica ie; - inspec ia, investigarea i prelevarea probelor în vederea verific rii

factorilor care pot influen a calitatea produsului.

4

Instruire2.8. Fabricantul trebuie s asigure instruirea întregului personal care

î i desf oar activitatea în zonele de produc ie sau în laboratoarele de control, incluzând personalul tehnic, de între inere i de cur enie i a oric ror alte persoane care, prin activitatea lor, ar putea influen a calitatea produselor.

2.9. Personalul nou angajat, pe lâng instruirea de baz teoretic ipractic privind buna practic de fabrica ie, trebuie s fie instruit adecvat în privin a îndatoririlor care îi revin. De asemenea, instruirea trebuie s fie continu i eficacitatea practic a acesteia trebuie s fie evaluat periodic. Programele de instruire trebuie s fie disponibile, aprobate de eful departamentului de produc ie sau dup caz, de eful departamentului de control al calit ii. Înregistr rile instruirilor trebuie s fie p strate.

2.10. Personalul care lucreaz în zonele cu risc de contaminare, de exemplu zonele curate sau zonele unde sunt manipulate materiale puternic active, toxice, cu poten ial infec ios sau sensibilizant, trebuie s beneficieze de o instruire specific .

2.11. Vizitatorii sau personalul neinstruit nu trebuie s intre în zonele de produc ie i de control al calit ii; dac acest lucru nu poate fi evitat, ace tia trebuie s fie informa i, în prealabil, despre practicile de igien ,îmbr c mintea de protec ie necesar i s fie îndeaproape supraveghea i.

2.12. Conceptul de asigurarea calit ii i toate m surile capabile sîmbun t easc în elegerea i implementarea acestuia trebuie s fie discutate pe larg în timpul instruirilor.

Igiena personalului 2.13. Trebuie s fie stabilite programe detaliate de igien , care s fie

adaptate diferitelor cerin e din unitatea de fabrica ie. Acestea trebuie sinclud proceduri referitoare la starea de s n tate, practicile de igien i de îmbr c minte a personalului. Aceste proceduri trebuie s fie în elese irespectate strict de c tre fiecare persoan ale c rei îndatoriri sunt legate de zonele de produc ie i de control. Programele de igien trebuie s fie sus inute de c tre conducerea unit ii de produc ie i discutate pe larg în timpul instruirilor.

2.14. Este obligatorie examinarea medical a personalului la angajare. Fabricantul are responsabilitatea de a avea instruc iuni clare, care sgaranteze c problemele de s n tate care pot afecta calitatea produselor vor fi aduse la cuno tin fabricantului. Dup prima examinare medical trebuie efectuate examin ri ulterioare ori de câte ori este necesar, în vederea protej rii fabrica iei i s n t ii personalului.

5

2.15. Trebuie s fie luate toate m surile practice posibile care sasigure c în fabricarea produselor medicinale veterinare nu este angajatnici o persoan afectat de o boala infec ioas sau având leziuni deschise pe suprafa a expus a corpului.

2.16. Orice persoan care intr în zonele de fabrica ie trebuie s poarte îmbr c minte de protec ie adecvat opera iilor care se efectueaz .

2.17 Sunt interzise: mâncatul, b utul, mestecatul, fumatul sau depozitarea de alimente, b utur , ig ri, medica ie personal în zonele de fabrica ie sau de depozitare.

În general, trebuie s fie interzis orice practic neigienic în interiorul zonelor de fabrica ie sau în orice alt zon unde produsul poate fi afectat.

2.18. Trebuie evitat contactul direct între mâinile operatorilor iprodusul expus, cât i cu orice parte a echipamentului care vine în contact direct cu produsul.

2.19. Personalul trebuie instruit s foloseasc instala iile sanitare pentru sp larea mâinilor.

2.20 Orice cerin e specifice referitoare la fabricarea unor grupe speciale de produse, de exemplu preparatele sterile, sunt descrise în anexe.

1

CAPITOLUL 3

SPA II/CL DIRI I ECHIPAMENTE

PrincipiuCl dirile i echipamentele trebuie s fie situate, proiectate, construite,

adaptate i între inute astfel încât s corespund opera iilor care trebuie realizate. Amplasarea i proiectarea acestora trebuie s reduc la minim riscurile de erori i s permit o cur are i o între inere eficiente în scopul evit rii contamin rii încruci ate, a depunerii de praf sau murd rie i, în general, orice efect nedorit asupra calit ii produselor.

Spa ii/Cl diriGeneralit i3.1. Cl dirile trebuie s fie situate într-un mediu care, împreun cu

m surile de protec ie a fabrica iei, s prezinte un risc minim de contaminare a materialelor sau produselor.

3.2. Cl dirile trebuie s fie riguros între inute, astfel încât opera iile de între inere i reparare s nu prezinte nici un risc pentru calitatea produselor. Cl dirile trebuie s fie cur ate i, unde este cazul, dezinfectate conform unor proceduri scrise, detaliate.

3.3. Iluminatul, temperatura, umiditatea i ventila ia trebuie s fie corespunz toare, astfel încât s nu aib efecte nedorite, directe sau indirecte, nici în timpul fabrica iei i depozit rii produselor medicinale veterinare, nici asupra bunei func ion ri a echipamentului.

3.4 Cl dirile trebuie s fie proiectate i dotate astfel încât s asigure protec ie maxim împotriva p trunderii insectelor sau a altor animale.

3.5 Trebuie luate m suri pentru a împiedica intrarea persoanelor neautorizate. Zonele de fabrica ie, de depozitare i de control al calit ii nu trebuie s fie folosite ca locuri de trecere pentru personalul care nu lucreazacolo.

Zona de fabrica ie3.6 Pentru a reduce la minim riscul unor accidente medicale grave

datorate contamin rii încruci ate, fabrica ia anumitor produse medicinale veterinare con inând materiale puternic sensibilizante (de exemplu

2

penicilinele) sau preparate biologice (de exemplu produsele medicinale veterinare ob inute din microorganisme vii) trebuie s se efectueze în facilit i autonome dedicate numai fabrica iei acestor produse .

Fabricarea altor produse medicinale veterinare cum ar fi: anumite antibiotice, anumi i hormoni, anumite citotoxice, anumite produse medicinale veterinare puternic active sau produse nemedicamentoase nu trebuie s se efectueze în acelea i facilit i. Pentru aceste produse, în cazuri excep ionale, principiul activit ii în campanie în acelea i facilit i poate sfie acceptat cu condi ia s fie luate precau ii deosebite i s fie realizate valid rile necesare. Fabricarea substan elor chimice periculoase, cum ar fi pesticidele i erbicidele, nu trebuie s fie permis în localurile unde se fabric produse medicinale veterinare.

3.7 Cl dirile trebuie s fie amplasate astfel încât s permit efectuarea în ordine logic a etapelor de fabrica ie i a nivelurilor de cur enie impuse.

3.8 Spa iile destinate fabrica iei i depozit rii în timpul fabrica ieitrebuie s permit amplasarea în ordine i în mod logic a echipamentelor i a materialelor, astfel încât s se reduc la minim riscurile de confuzie între diferite produse medicinale veterinare sau între constituen ii acestora, s se evite contaminarea încruci at i s se reduc la minim riscul omiterii sau aplic rii incorecte a unei etape de fabrica ie sau de control.

3.9 Când materiile prime, materialele de ambalare primar , produsele intermediare sau produsele vrac sunt în contact direct cu mediul înconjur tor, suprafe ele interioare (pere i, plafoane i pardoseli) trebuie sfie netede, lipsite de fisuri sau cr p turi i nu trebuie s elibereze particule; acestea trebuie s permit o cur are u oar i eficient i, unde este necesar, dezinfec ia.

3.10 Conductele, instala iile de iluminat, de ventila ie i alte instala iitrebuie s fie proiectate i situate astfel încât s se evite formarea de locuri greu accesibile, dificil de cur at i s poat fi între inute din afara zonei de fabrica ie.

3.11 Canalele de evacuare trebuie s fie de m rime adecvat i s fie prev zute cu sifoane anti-retur. Canalele deschise trebuie s fie evitate, pe cât posibil, dar, dac este necesar, trebuie s fie pu in adânci pentru a permite cur area i dezinfec ia.

3

3.12 Zonele de fabrica ie trebuie s fie eficient ventilate, cu facilit ide control al aerului (incluzând: temperatura i, unde este necesar, umiditatea i filtrarea) adecvate atât produselor manipulate, opera iilorefectuate în interior cât i mediului exterior.

3.13 Cânt rirea materiilor prime trebuie s se efectueze de obicei într-o camer de cânt rire separat , destinat acestui scop.

3.14 În cazurile când se elibereaz praf (de ex. prelevare de probe, cânt rire, amestecare i opera ii de prelucrare, ambalare a produselor uscate) trebuie luate m suri speciale pentru evitarea contamin rii încruci ate iu urarea cur eniei.

3.15 Spa iile destinate ambal rii produselor medicinale veterinare trebuie s fie special proiectate i realizate astfel încât s se evite amestec rile i contaminarea încruci at .

3.16 Zonele de fabrica ie trebuie s fie bine iluminate, în mod deosebit atunci când se efectueaz controale vizuale pe flux.

3.17. Controalele în proces/interfazice se pot efectua în zonele de fabrica ie numai dac acestea nu implic nici un risc pentru fabrica ie.

Zone de depozitare3.18 Zonele de depozitare trebuie s fie de capacitate adecvat pentru

a permite p strarea în ordine a diferitelor categorii de materiale i produse: materii prime i materiale de ambalare, produse intermediare, vrac i finite, produse în carantin , eliberate, respinse, returnate sau retrase.

3.19 Zonele de depozitare trebuie s fie concepute sau adaptate astfel încât s se asigure condi ii bune de p strare. În mod deosebit, ele trebuie sfie curate i uscate i cu o temperatur men inut în limite acceptabile. Atunci când sunt necesare, trebuie s fie asigurate condi ii speciale de p strare (de exemplu temperatur , umiditate) care trebuie s fie controlate imonitorizate.

3.20 Zonele de recep ie i de expediere trebuie s asigure protec ia materialelor i a produselor fa de intemperii. Zonele de recep ie trebuie sfie proiectate i dotate corespunz tor pentru a permite, dac este necesar, cur irea recipientelor cu materiale, înaintea depozit rii lor.

4

3.21 În situa ia în care carantina este asigurat prin depozitare în zone separate, acestea trebuie s fie clar marcate. În aceste zone nu este admis decât personal autorizat. Oricare alt sistem, care înlocuie te carantina fizic ,trebuie s ofere o siguran echivalent .

3.22 În mod normal, prelevarea probelor de materii prime trebuie sse efectueze într-o zon separat . Dac prelevarea probelor este efectuat în zona de depozitare, aceast opera ie trebuie s se fac astfel încât s se evite contaminarea sau contaminarea încruci at .

3.23 Trebuie s se asigure zone separate pentru depozitarea produselor sau materialelor respinse, retrase sau returnate.

3.24 Materialele i produsele puternic active trebuie s fie depozitate în zone sigure.

3.25 Materialele de ambalare imprimate sunt considerate elemente critice pentru conformitatea produselor medicinale veterinare i trebuie s fie depozitate în condi ii de maxim securitate.

Zone de control al calit ii3.26 În mod normal, laboratoarele de control trebuie s fie separate de

zonele de fabrica ie. Aceasta are o importan deosebit pentru laboratoarele de control al produselor biologice, microbiologice i a radioizotopilor, care de asemenea, trebuie s fie separate unele de altele.

3.27 Laboratoarele de control trebuie s fie proiectate corespunz toropera iilor ce se vor desf ura în ele. Acestea trebuie s fie suficient de spa ioase pentru a se evita amestec rile i contaminarea încruci at . Trebuie s fie prev zute cu un spa iu de depozitare corespunz tor pentru probe iînregistr ri.

3.28 Pot fi necesare camere separate pentru a proteja aparatele sensibile la vibra ii, interferen e electrice, umiditate etc.

3.29 Cerin e speciale se impun în laboratoarele în care se lucreaz cu substan e cu propriet i deosebite, ca de exemplu probe biologice sau radioactive.

5

Zone anexe3.30 Camerele de odihn trebuie s fie separate de celelalte zone.

3.31 Vestiarele i grupurile sanitare trebuie s fie u or accesibile iadecvate num rului de utilizatori. Grupurile sanitare nu trebuie s comunice direct cu zonele de fabrica ie sau cu zonele de depozitare.

3.32 Atelierele de între inere trebuie s fie izolate, pe cât posibil, de zonele de fabrica ie. Ori de câte ori sunt p strate piese i ustensile în zona de fabrica ie, acestea trebuie s fie inute în camere sau dulapuri destinate acestui scop.

3.33 Spa iul destinat animalelor de experien trebuie s fie bine izolat de celelalte zone, cu intrare pentru animale i cu facilit i de tratare a aerului separate.

Echipamente3.34 Echipamentul de fabrica ie trebuie s fie proiectat, instalat i

între inut astfel încât s corespund scopului propus.

3.35 Opera iile de repara ie i de între inere nu trebuie s prezinte niciun risc pentru calitatea produselor.

3.36 Echipamentul de fabrica ie trebuie s fie proiectat astfel încât spermit o cur are u oar i complet . Acesta trebuie s fie cur at conform unor proceduri detaliate i scrise i trebuie p strat numai curat i uscat.

3.37 Echipamentul de sp lat i de cur at trebuie s fie ales i folosit astfel încât s nu constituie o surs de contaminare.

3.38 Echipamentul trebuie astfel instalat încât s se evite orice risc de eroare sau contaminare.

3.39 Echipamentul de fabrica ie nu trebuie s prezinte nici un risc pentru produse. P r ile echipamentului de fabrica ie care vin în contact cu produsul nu trebuie s reac ioneze cu acesta, s cedeze sau s absoarbimpurit i astfel încât s afecteze calitatea produsului i, astfel, s prezinte vreun risc.

6

3.40 Pentru opera iile de fabrica ie i de control trebuie s fie disponibile balan e i echipament de m surare, în domeniul i de precizia adecvat .

3.41 Echipamentul de m surare, de cânt rire, de înregistrare i de control trebuie s fie calibrat i verificat la intervale definite prin metode corespunz toare. Trebuie s fie p strate înregistr rile corespunz toare acestor teste.

3.42 Conductele fixe trebuie s fie clar etichetate, indicându-se vehiculul i, unde este cazul, sensul de curgere.

3.43 Conductele de ap distilat i deionizat i, unde este necesar, alte conducte de ap trebuie s fie dezinfectate conform unor proceduri scrise care s detalieze limitele de ac iune pentru contaminarea microbiologic i m surile care trebuie luate.

3.44 Echipamentul defect trebuie s fie îndep rtat din zonele de fabrica ie i de control, dac este posibil, sau cel pu in s fie clar etichetat ca defect.

1

CAPITOLUL 4 DOCUMENTA IA

Cuprins:

PrincipiuDocumenta ia solicitat de buna practic de fabrica ieGenerarea i controlul documenta ieiBuna Practic privind Documenta iaP strarea documentelor Specifica iiFormula de fabrica ie i instruc iunile de procesare Proceduri i înregistr ri

Principiu

O documenta ie bun constituie o parte esen ial a sistemului de asigurare a calit ii ieste cheia func ion rii în acord cu cerin ele bunei practici de fabrica ie. Toate tipurile de documente precum i c ile de comunicare(suporturile) utilizate trebuie definite de fabricant în sistemul s u de management al calit ii. Documenta ia poate exista într-o varietate de forme, inclusiv pe suport de hârtie, electronic sau fotografic. Principalul obiectiv al sistemului de documenta ie utilizat trebuie s fie stabilirea, controlul, monitorizarea i înregistrarea tuturor activit ilor care, în mod direct sau indirect, pot avea impact asupra tuturor aspectelor privind calitatea produselor medicinale. Sistemul de management al calit ii trebuie s includ suficiente detalii pentru a facilita o în elegere comun a cerin elor, pentru demonstrarea continu a aplic riiacestora, în plus fa de înregistrarea diferitelor procese i evaluarea oric ror observa ii.

Exist dou tipuri primare de documente utilizate pentru a administra i înregistra conformitatea cu buna practic de fabrica ie: instruc iuni (indica ii, cerin e) iînregistr ri/rapoarte. Pentru aceste tipuri de documente trebuie aplicat o bun practic privind documenta ia.

Trebuie implementate controale corespunz toare pentru a asigura acurate ea, integritatea, disponibilitatea i lizibilitatea documentelor. Documentele care con in instruc iuni trebuie s fie f r erori i s fie disponibile în scris. Termenul „în scris” înseamn înregistrat sau documentat pe un suport care s prezinte datele într-o form lizibil .Documenta ia solicitat de buna practic de fabrica ie (pe tipuri):

Dosarul Standard al Unit ii este un document care descrie activit ile legate de buna practicde fabrica ie desf urate de fabricant.

Instruc iuni (indica ii, cerin e):

2

Specifica iile descriu în detaliu cerin ele pe care trebuie s le îndeplineasc produsele sau materialele folosite sau ob inute în timpul fabrica iei. Ele servesc ca baz pentru evaluarea calit ii.

Formulele de fabrica ie, instruc iunile de procesare, de ambalare i de testaredescriu în detaliu toate materiile prime, echipamentele i sistemele computerizate (dac este cazul) care vor fi folosite i specific instruc iunile de fabrica ie, ambalare, prelevare i testare. Controlele în proces i tehnologiile analitice de proces care vor fi utilizate trebuie specificate unde este relevant, împreun cu criteriile de acceptare.

Procedurile (numite i proceduri standard de operare sau PSO) furnizeazinstruc iuni pentru realizarea diferitelor opera ii.

Protocoalele furnizeaz instruc iuni pentru efectuarea i înregistrarea anumitor opera ii

Acordurile tehnice sunt agreate de furnizorul i beneficiarul de contract pentru activit ile contractate.

Înregistr ri/rapoarte:

Înregistr rile furnizeaz dovezi ale diferitelor ac iuni efectuate pentru a demonstra conformitatea cu instruc iunile, de ex. activit i, evenimente, investiga ii i, în cazul seriilor fabricate, istoricul fiec rei serii de produs, incluzând i distribu ia acesteia. Înregistr rile includ datele primare care au stat la baza gener rii altor înregistr ri. Trebuie definite ca date primare cel pu in toate datele pe care se bazeaz luarea unor decizii privind calitatea.

Certificatele de analiz furnizeaz un rezumat al rezultatelor test rii probelor de produse sau materiale1 împreun cu evaluarea conformit ii cu o anumit specifica ie.1 În mod alternativ, certificarea se poate baza, par ial sau în totalitate, pe evaluare de date în timp real (rapoarte rezumat i ale excep iilor) din tehnologii analitice de proces (TAP) legate de serii, parametri sau valori conform dosarului de autorizare de punere pe pia aprobat.

Rapoartele documenteaz modul de efectuare al anumitor exerci ii, proiecte sau investiga ii, împreun cu rezultate, concluzii i recomand ri.

Generarea i controlul documenta iei

4.1 Toate tipurile de documente trebuie definite i respectate. Cerin ele se aplic în mod egal pentru toate tipurile de stocare a documentelor. Sistemele complexe trebuie în elese, bine documentate, validate i s dispun de sisteme adecvate de control. Multe documente (instruc iuni i/sau înregistr ri) pot exista în form hibrid , de exemplu pot con ine elemente în format electronic, precum i alte elemente pe format de hârtie. Rela iile dintre documente standard, copii oficiale, date i înregistr ri, precum i i m surile de control aferente trebuie definite atât pentru sistemele omogene cât i pentru cele hibride. Pentru documentele electronice cum ar fi abloane, formulare i documente standard trebuie stabilite controale adecvate, astfel încât s se asigure integritatea înregistr rii pe toat perioada p str rii sale.

3

4.2 Documentele trebuie s fie concepute, preg tite, revizuite i distribuite cu grij ; trebuie s corespund cu p r ile relevante ale specifica iei produsului i ale dosarelor de autorizare de fabrica ie i de punere pe pia . Reproducerea documentelor de lucru din documentele standard nu trebuie s permit introducerea unor erori ca urmare a procesului de reproducere.

4.3 Documentele care con in instruc iuni trebuie s fie aprobate, semnate i datate de persoane competente i autorizate. Documentele trebuie s aib un con inut care s nu fie ambiguu i s fie unic identificate. Data intr rii lor în vigoare trebuie definit .

4.4 Documentele care con in instruc iuni trebuie s fie prezentate într-un mod ordonat i u orde verificat. Stilul i limbajul utilizat în documente trebuie s fie adecvat utiliz rii sale. Documentele reproduse trebuie s fie clare i u or de citit. Reproducerea documentelor de lucru din documentele standard nu trebuie s permit nicio eroare. Procedurile standard de operare, instruc iunile i metodele de lucru trebuie scrise în mod imperativ în ceea ce prive teobligativitatea lor. 4.5 Documentele din cadrul sistemului de management al calit ii trebuie s fie revizuite cu regularitate i actualizate.

4.6 Documentele nu trebuie s fie scrise de mân ; totu i, când documentele necesitintroduceri de date, trebuie alocat suficient spa iu pentru acestea.

Buna practic privind documenta ia

4.7 Înregistr rile scrise de mân trebuie s fie clare, cite e i de ne ters.

4.8 Înregistr rile trebuie s fie efectuate sau completate în momentul în care fiecare ac iune a fost realizat astfel încât toate opera iile semnificative privind fabrica ia produselor medicinale s poat fi reconstituite.

4.9 Orice modificare a datelor introduse într-un document trebuie s fie semnat i datat ;corectura trebuie s permit citirea informa iei originale. Dac este cazul, trebuie s fie înregistrat motivul corecturii.

P strarea documentelor

4.10 Trebuie s se stabileasc cu claritate ce înregistr ri sunt legate de fiecare activitate de fabrica ie i unde sunt p strate aceste înregistr ri. Trebuie s existe controale de securitate care s asigure integritatea înregistr rilor pe toat perioada lor de valabilitate; aceste controale trebuie validate dup caz.

4.11 Cerin e specifice se aplic documenta iei privind seria de fabrica ie, care trebuie p stratun an dup data de expirare a seriei respective sau cel pu in cinci ani dup certificarea seriei de c tre Persoana Calificat , oricare dintre aceste perioade este mai lung . Pentru produse medicinale de investiga ie clinic , documenta ia referitoare la seria de fabrica ie trebuie p stratpentru cel pu in cinci ani dup finalizarea sau întreruperea oficial a ultimului studiu clinic în

4

care seria a fost utilizat . Alte cerin e privind perioada de p strare a documentelor pot fi descrise în legisla ia na ional în rela ie cu tipuri specifice de produse (de ex. produse medicinale pentru terapii avansate) i pot prevedea ca anumite documente s fie p strate pentru perioade mai lungi.

4.12 Pentru alte tipuri de documente, perioada de p strare va depinde de tipul de activitate pe care acele documente o sus in. Documenta ia critic , inclusiv datele primare (de exemplu cele referitoare la validare sau studii de stabilitate) care stau la baza informa iilor din autoriza ia de comercializare trebuie p strate pe toat perioada valabilit ii autoriza iei. Se poate considera acceptabil eliminarea anumitor documente (de exemplu datele primare care stau la baza rapoartelor de validare sau de stabilitate) atunci când acele date au fost înlocuite cu un nou set de date. Trebuie s existe o justificare documentat pentru aceast ac iune, care s in seama de cerin ele de p strare a documenta iei seriei; de exemplu, în cazul datelor de validare de proces, acestea trebuie p strate pentru o perioad cel pu in la fel de lung ca i înregistr rile tuturor seriilor a c ror eliberare s-a f cut pe baza exerci iului de validare.

Urm toarea sec iune ofer unele exemple privind documentele necesare. Sistemul de management al calit ii trebuie s descrie toate documentele necesare pentru a asigura calitatea produsului i siguran a pacientului.

Specifica ii

4.13 Trebuie s existe specifica ii aprobate corespunz tor i datate pentru materii prime, materiale de ambalare i produse finite.

Specifica ii pentru materii prime i materiale de ambalare 4.14 Specifica iile pentru materii prime i materiale de ambalare primar sau imprimate trebuie s con in sau, dac este cazul, s fac referire la:

a) descrierea materialelor, inclusiv:

- numele folosit în unitatea de fabrica ie i num rul de cod intern de referin ;- referin a la o monografie din Farmacopee, dac este cazul; - numele furnizorului aprobat i, dac este posibil, al fabricantului original al materialului; - o mostr din materialele de ambalare imprimate;

b) instruc iuni de prelevare i testare;

c) caracteristici calitative i cantitative, cu limite de admisibilitate;

d) condi ii de depozitare i precau ii;

e) perioada maxim de depozitare înainte de reexaminare.

5

Specifica ii pentru produse intermediare i vrac 4.15 Specifica iile pentru produsele intermediare i pentru produsele vrac trebuie s fie disponibile pentru etapele critice sau atunci când acestea sunt cump rate sau livrate. Aceste specifica ii trebuie s fie similare cu cele ale materiilor prime sau ale produselor finite, dup caz.

Specifica ii pentru produse finite 4.16 Specifica iile pentru produsele finite trebuie s con in sau s fac referire la:

a) numele folosit în unitatea de fabrica ie i, dac este cazul, num rul de referin (codul);

b) formula;

c) descrierea formei farmaceutice i precizarea detaliilor privind ambalarea;

d) instruc iuni de prelevare i testare;

e) caracteristici calitative i cantitative, cu limite de admisibilitate;

f) condi ii de depozitare i precau ii speciale de manipulare, dac este cazul;

g) perioada de valabilitate.

Formula de fabrica ie i instruc iunile de procesare

Pentru fiecare produs i pentru fiecare m rime de serie de fabrica ie trebuie s existe formula de fabrica ie i instruc iunile de procesare scrise i autorizate. Aceste dou documente sunt adesea reunite într-unul singur.

4.17 Formula de fabrica ie trebuie s con in :

a) numele produsului cu codul de referin din specifica ia sa;

b) o descriere a formei farmaceutice, concentra ia produsului i m rimea seriei;

c) o list a tuturor materiilor prime care intr în fabrica ie, cu cantitatea fiec reia, cu numele desemnat i codul de referin care este unic pentru acel material; se men ioneaz orice substancare poate s dispar în cursul fabrica iei;

d) o declara ie privind randamentul final estimat, cu limitele admise i randamentele intermediare relevante, dac este cazul.

4.18 Instruc iunile de procesare trebuie s con in :

a) declararea locului de procesare i a principalelor echipamente care se vor folosi;

6

b) metodele sau referirea la metodele care urmeaz s fie folosite pentru preg tirea echipamentului critic (de exemplu cur are, asamblare, calibrare, sterilizare);

c) verific ri privind faptul c echipamentele i posturile de lucru nu mai con in produse anterioare, documente sau materiale care nu sunt necesare în procesul planificat i faptul cechipamentele sunt curate i adecvate utiliz rii;

d) instruc iuni detaliate pentru fiecare etap de procesare [de exemplu verificarea materialelor, pre-tratamente, secven a de ad ugare a materialelor, parametrii critici de proces (timp, temperatur etc)];

e) instruc iuni pentru oricare controale în proces, cu limitele lor;

f) unde este cazul, cerin ele referitoare la depozitarea produselor vrac cuprinzând informa iiprivind recipientul, etichetarea i condi iile speciale de depozitare dac este necesar;

g) orice precau ie special care trebuie respectat .

Instruc iuni de ambalare 4.19 Instruc iunile de ambalare trebuie s fie aprobate pentru fiecare produs, pentru fiecare tip im rime de ambalaj. Acestea trebuie s con in sau s fac referire la urm toarele:

a) numele produsului, inclusiv num rul seriei de vrac i produs finit;

b) descrierea formei farmaceutice i, dac este cazul, concentra ia;

c) m rimea ambalajului exprimat în num r de unit i, greutate sau volum de produs în recipientul final;

d) o list complet a tuturor materialelor de ambalare necesare, cuprinzând cantit i, m rimi itipuri, cu codul sau num rul de referin din specifica ia fiec rui material de ambalare;

e) dac este cazul, un model sau o copie a materialelor de ambalare imprimate relevante ispecimenele indicând locul unde se aplic num rul de serie i perioada de valabilitate a produsului;

f) verific ri privind faptul c echipamentele i posturile de lucru nu con in produse anterioare, documente sau materiale care nu sunt necesare opera iei de ambalare planificat (eliberarea liniei) i faptul c echipamentele sunt curate i adecvate utiliz rii;

g) precau ii speciale care trebuie avute în vedere, incluzând examinarea atent a zonei i a echipamentului, cu scopul de a confirma eliberarea liniei de ambalare înainte de începerea opera iilor;

h) o descriere a opera iei de ambalare, cuprinzând oricare opera ii secundare semnificative iechipamentul care va fi folosit;

7

i) detalii ale controalelor în proces, cu instruc iuni de prelevare i limite de admisibilitate.

Înregistr ri de procesare a seriei 4.20 Înregistr rile de procesare a seriei trebuie s fie p strate pentru fiecare serie procesat .Acestea trebuie s se bazeze pe p r ile relevante ale formulei de fabrica ie i ale instruc iunilor de procesare aprobate, în vigoare i trebuie s con in urm toarele informa ii:

a) numele i num rul seriei produsului;

b) datele i orele de începere a etapelor intermediare importante i cele de încheiere a fabrica iei;

c) identificarea (ini ialele) operatorului(operatorilor) care a (au) efectuat fiecare etapsemnificativ a procesului i, unde este cazul, numele persoanei care a verificat aceste opera ii;

d) num rul seriei i/sau num rul buletinului de analiz i cantit ile din fiecare materie primcânt rit în mod efectiv (incluzând num rul de serie i cantitatea oric rui material recuperat sau reprocesat care a fost ad ugat);

e) orice opera ie de procesare sau eveniment important i principalele echipamente folosite;

f) înregistrarea controalelor în proces i ini ialele persoanelor care le-au efectuat, precum irezultatele ob inute;

g) randamentul produsului ob inut în diferitele etape relevante ale fabrica iei;

h) note detaliate privind orice problem special , cu aprobare semnat pentru orice devia ie de la formula de fabrica ie i instruc iunile de procesare.

i) aprobarea pesoanei responsabile pentru opera iile de procesare.

Not : Atunci când un proces validat este monitorizat i controlat continuu, rapoartele generate automat se pot limita la rezumate privind conformitatea i rapoarte privind excep iile/rezultatele în afara specifica iilor (RAS).

Înregistr ri de ambalare a seriei 4.21 Înregistr rile de ambalare a seriei trebuie s fie p strate pentru fiecare serie sau parte de serie ambalat . Ele trebuie s se bazeze pe p r ile relevante ale instruc iunilor de ambalare. Înregistr rile de ambalare a seriei trebuie s con in urm toarele informa ii:

a) numele i num rul seriei produsului;

b) data/datele i orele opera iilor de ambalare;

c) identificarea (ini ialele) operatorului/operatorilor care a (au) efectuat fiecare etapsemnificativ a procesului i, unde este cazul, numele persoanei care a verificat aceste opera ii;

8

d) înregistr ri ale verific rilor privind identitatea i conformitatea cu instruc iunile de ambalare, cuprinzând rezultatele controalelor în proces;

e) detaliile opera iilor de ambalare efectuate, care s cuprind referiri la echipamentele i liniile de ambalare folosite; f) oricând este posibil, mostre de materiale de ambalare imprimate folosite, cu modele de coduri de serie, date de valabilitate i orice alt inscrip ionare;

g) note privind orice problem special sau evenimente neobi nuite, incluzând detalii, cu aprobare semnat pentru orice devia ie fa de formula de fabrica ie i instruc iunile de procesare;

h) cantit ile i num rul de referin sau identificarea tuturor materialelor de ambalare imprimate, cât i a produselor vrac eliberate, folosite, distruse sau returnate în stoc i cantit ile de produs ob inut, astfel încât s se realizeze o reconciliere adecvat . Acolo unde exist un control electronic robust în timpul opera iei de ambalare, pot exista justific ri privind neincluderea acestor informa ii;

i) aprobarea persoanei responsabile cu opera iile de ambalare.

Proceduri i înregistr ri

Recep ia4.22 Trebuie s existe proceduri scrise i înregistr ri privind recep ia fiec rei livr ri de materie prim (inclusiv produs vrac, intermediar sau finit), materiale de ambalare primar , secundar sau imprimate.

4.23 Înregistr rile de recep ie trebuie s con in :

a) numele materialului înscris pe nota de livrare i pe recipiente;

b) numele dat materialului în unitatea de fabrica ie (dac este diferit de cel prev zut la punctul a) i/sau codul s u;

c) data recep iei;

d) numele furnizorului i numele fabricantului;

e) num rul seriei alocat de fabricantul materiei prime sau num rul de referin ;

f) cantitatea total i num rul de recipiente primite;

g) num rul de serie atribuit produsului dup recep ia sa;

h) orice comentariu relevant.

9

4.24 Etichetarea intern , carantina, depozitarea materiilor prime, materialelor de ambalare ialtor materiale, dup caz, trebuie s fac obiectul procedurilor scrise.

Prelevarea 4.25 Trebuie s existe proceduri scrise pentru prelevare, care s includ metodele iechipamentele care se vor folosi, cantit ile de prelevat i orice precau ie care trebuie luat în vederea evit rii contamin rii materialului sau a oric rei deterior ri a calit ii acestuia.

Testarea4.26 Trebuie s existe proceduri scrise pentru testarea materialelor i produselor în diferite etape de fabrica ie, detaliindu-se metodele i echipamentele folosite. Testele efectuate trebuie s fie înregistrate.

Alte documente 4.27 Trebuie s existe proceduri scrise pentru acceptarea i respingerea materialelor i produselor i, în special, pentru certificarea pentru vânzare a produsului finit de c tre persoana/persoanele

calificat /calificate. Toate înregistr rile trebuie s fie disponibile persoanei calificate. Trebuie stabilit un sistem pentru a indica observa iile speciale i orice schimb ri ale datelor critice.

4.28 Trebuie p strate înregistr ri privind distribu ia fiec rei serii de produs, pentru a u uraretragerea în caz de necesitate.

4.29 Trebuie s existe politici, proceduri, protocoale, rapoarte scrise i înregistr ri aferente privind m surile luate i concluziile ob inute, dac este cazul, pentru:

- validarea i calificarea proceselor, echipamentelor i sistemelor;

- instalarea echipamentelor i calibrarea lor;

- transferul tehnologic;

- între inere, cur are i dezinfec ie;

- problemele personalului, incluzând lista de semn turi, instruirea privind buna practic de fabrica ie i aspectele tehnice;

- monitorizarea mediului înconjur tor;

- controlul d un torilor;

- reclama ii;

- retrageri;

- return ri;

10

- controlul schimb rilor;

- investiga ii privind devia iile i nconformit ile ;

- audituri interne/audituri de conformitate cu buna practic de fabrica ie ;

- rezumate ale înregistr rilor (de ex. analiza calit ii produsului) ;

- audituri ale furnizorilor.

4.30 Trebuie s existe proceduri de operare clare pentru cele mai importante echipamente de fabrica ie i testare.

4.31 Trebuie s se p streze caiete de eviden pentru fiecare echipament de fabrica ie sau testare analitic important sau critic, i pentru zonele în care produsul a fost procesat. Acestea trebuie folosite pentru a înregistra în ordine cronologic , dup caz, orice utilizare a zonei, echipamentului/metodei, opera ie de calibrare, de între inere, de cur are sau de repara ie, incluzând data i identitatea persoanelor care au realizat aceste opera ii.

4.32 Trebuie p strat un inventar al documentelor din cadrul sistemului de management al calit ii.

1

CAPITOLUL 5 FABRICA IA

PrincipiuOpera iile de fabrica ie trebuie s se efectueze conform unor proceduri

clar definite, trebuie s fie conforme cu principiile de bun practic de fabrica ie pentru a ob ine produse de calitatea cerut i trebuie s fie în acord cu autoriza iile de fabrica ie i de comercializare.

Generalit i5.1 Fabrica ia trebuie efectuat i supravegheat de c tre persoane

competente.

5.2 Orice manipulare a materialelor i produselor, cum ar fi recep ia icarantina, prelevarea probelor, depozitarea, etichetarea, divizarea, procesarea, ambalarea i distribu ia, trebuie efectuat în conformitate cu proceduri sau instruc iuni scrise i, unde este necesar, înregistrat .

5.3 Toate materialele recep ionate trebuie s fie verificate pentru a se asigura c expedi ia corespunde cu nota de comand . Recipientele trebuie sfie cur ate, dac este necesar i etichetate cu datele stabilite dinainte.

5.4 Deteriorarea recipientelor, precum i orice alte probleme care pot afecta calitatea unui material trebuie investigate, înregistrate i raportate departamentului de control al calit ii.

5.5 Materialele recep ionate i produsele finite trebuie s fie puse în carantin , fizic sau administrativ, imediat dup recep ie sau procesare, pânîn momentul în care sunt eliberate pentru a fi folosite sau distribuite.

5.6 Produsele intermediare i vrac, achizi ionate ca atare, trebuie tratate la recep ie ca i cum ar fi materii prime.

5.7 Toate materialele i produsele trebuie depozitate în condi iicorespunz toare, stabilite de fabricant, în mod ordonat permi ând separarea seriilor i rota ia stocurilor.

5.8. Trebuie s se verifice, când este cazul, randamentele ireconcilierea cantit ilor, pentru a asigura c nu sunt abateri fa de limitele acceptate.

2

5.9 Opera iile de fabrica ie pentru diferite produse se pot desf urasimultan sau consecutiv, în aceea i înc pere, numai dac nu exist nici un risc de amestecare sau contaminare încruci at .

5.10 În fiecare etap a proces rii, produsele i materialele trebuie sfie protejate împotriva contamin rii microbiene sau de alt natur .

5.11 Când se lucreaz cu materiale i produse uscate trebuie luate m suri speciale de protec ie pentru a preveni generarea i r spândireaprafului. Aceast prevedere se aplic în mod deosebit la manipularea materialelor puternic active sau sensibilizante.

5.12 În orice etap de procesare, toate materialele, recipientele cu produse vrac, p r ile cele mai importante ale echipamentului i, unde este cazul, înc perile folosite, trebuie s fie etichetate sau identificate prin alt mijloc, în a a fel încât s fie indicat numele produsului sau al materialului care se proceseaz , concentra ia acestuia, unde este cazul, i num rul seriei. De asemenea, se va indica i etapa de fabrica ie dup caz.

5.13 Etichetele aplicate pe recipiente, echipamente sau localuri trebuie s fie clare, f r ambiguit i i în forma agreat de unitatea de fabrica ie. În afara informa iilor de pe etichete, este adesea util s se foloseasc culori pentru a se indica statutul, de exemplu: în carantin , eliberat, respins, curat etc.

5.14 Trebuie s se verifice dac toate conductele i alte echipamente folosite pentru transportul produselor dintr-o zon în alta sunt corect conectate.

5.15 Orice devia ie de la instruc iuni sau proceduri trebuie evitat , pe cât posibil. În cazul unei devia ii, aceasta trebuie aprobat în scris de o persoan competent , cu implicarea departamentului de control al calit ii,dac este cazul.

5.16 Accesul în zonele de fabrica ie trebuie s fie permis numai persoanelor autorizate.

5.17 În mod normal, fabricarea altor produse decât produsele medicinale veterinare în zonele i cu echipamentul destinat fabrica iei de produse medicinale veterinare trebuie s fie evitat .

3

Prevenirea contamin rii încruci ate în fabrica ie 5.18 Contaminarea unei materii prime sau a unui produs cu un alt

material sau produs trebuie s fie evitat . Riscul contamin rii încruci atesurvenite accidental are la origine eliberarea necontrolat a prafului, gazelor, vaporilor, aerosolilor sau organismelor din materialele i produsele în curs de fabrica ie, din reziduurile provenite de la echipamente i din îmbr c mintea operatorilor. Semnifica ia acestui risc variaz în func ie de tipul contaminantului i de produsul care este contaminat. Printre contaminan ii cei mai periculo i se afl materialele puternic sensibilizante, preparatele biologice con inând organisme vii, anumi i hormoni, citotoxice i alte materiale puternic active. Produsele pentru care evitarea contamin rii

este deosebit de important sunt cele injectabile i cele administrate în doze mari i/ sau timp îndelungat.

5.19 Contaminarea încruci at trebuie s fie evitat prin m suritehnice sau organizatorice adecvate, ca de exemplu:

a) fabricarea în zone separate solicitat pentru produse ca: peniciline, vaccinuri vii, preparate bacteriene vii i alte produse biologice, sau în campanie, urmat de o igienizare corespunz toare;

b) existen a unor sas-uri i sisteme de extrac ie a aerului; c) reducerea la minim a riscului contamin rii cauzate de recircularea

sau reintrarea aerului netratat sau insuficient tratat; d) purtarea echipamentului de protec ie în zonele în care sunt fabricate

produsele cu risc major de contaminare încruci at ;e) folosirea unor proceduri de cur are i de decontaminare cu

eficien cunoscut , cur area insuficient a echipamentului fiind o sursobi nuit de contaminare încruci at ;

f) folosirea de ,,sisteme închise” de fabrica ie;g) verificarea absen ei reziduurilor i folosirea de etichete privind

starea de cur enie a echipamentelor.

5.20 M surile de prevenire a contamin rii încruci ate i eficacitatea acestora trebuie s fie controlate periodic în conformitate cu procedurile stabilite.

Validarea5.21 Studiile de validare trebuie s consolideze buna practic de

fabrica ie i trebuie s fie conduse în conformitate cu proceduri definite. Rezultatele i concluziile trebuie s fie înregistrate.

4

5.22 În cazul adopt rii unei noi formule de fabrica ie sau a unei noi metode de preparare, trebuie s se ia m suri pentru a demonstra reproductibilitatea procesului de fabrica ie pentru procesarea de rutin .Procesul definit, care folose te materialele i echipamentele specificate trebuie s demonstreze ob inerea sistematic a unui produs de calitatea cerut .

5.23 Orice modificare important a procesului de fabrica ie, inclusiv modificarea unor echipamente sau materiale, care poate afecta calitatea produsului i/sau reproductibilitatea procesului, trebuie validat .

5.24 Periodic, procesele i procedurile trebuie supuse unei revalid ricritice în vederea confirm rii c acestea r mân capabile s conduc la rezultatele scontate.

Materii prime5.25 Achizi ionarea materiilor prime este o opera ie important i

necesit personal care s de in cuno tin e aprofundate referitoare la furnizori.

5.26 Materiile prime trebuie s fie achizi ionate numai de la furnizorii aproba i men iona i în specifica ii i, unde este posibil, achizi ionarea trebuie s se fac direct de la fabricant. Se recomand ca fabrican ii s discute cu furnizorii despre specifica iile stabilite pentru materiile prime. De asemenea, este util ca toate aspectele fabrica iei i controlului materiilor prime, inclusiv manipularea, etichetarea i cerin ele de ambalare, precum i procedurile de reclama ii i retragere, s fie discutate de c tre fabricant i furnizor.

5.27 La fiecare livrare, recipientele trebuie verificate din punct de vedere al integrit ii ambalajului i sigiliului i al coresponden ei între factura de livrare i eticheta furnizorului.

5.28 Dac o livrare de materie prim este constituit din serii diferite, fiecare serie trebuie s fie tratat separat în ceea ce prive te prelevarea, testarea i eliberarea.

5.29 Materiile prime depozitate trebuie s fie corect etichetate(de v zut Cap.5, pct. 13).Etichetele trebuie s con in cel pu in urm toareleinforma ii:

5

(i) numele desemnat al produsului i codul intern de referin , daceste cazul;

(ii) num rul de serie atribuit la primire; (iii) unde este cazul, statutul con inutului recipientului, de exemplu: în

carantin , în curs de testare, eliberat, respins; (iv) unde este cazul, data de expirare sau o dat dup care se impune

retestarea. Când este folosit un sistem complet computerizat pentru depozitare,

nu este necesar ca toate informa iile de mai sus s apar într-o form lizibilpe etichet .

5.30 Trebuie s existe proceduri sau m suri corespunz toare care sasigure identitatea con inutului fiec rui recipient de materie prim .Recipientele cu produs vrac din care au fost prelevate probe trebuie s fie identificate (de v zut Cap. 6, pct. 13).

5.31 Numai materiile prime care au fost eliberate de departamentul controlul calit ii i care sunt în perioada de valabilitate pot fi folosite în fabrica ie.

5.32 Materiile prime pot fi cânt rite numai de persoane desemnate în acest scop i numai pe baza unei proceduri scrise, pentru a asigura cmaterialele corecte sunt cânt rite sau m surate cu exactitate, în recipiente curate i corect etichetate.

5.33 Fiecare material cânt rit, greutatea sau volumul s u, trebuie s fie independent verificate i aceast verificare înregistrat .

5.34 Materialele cânt rite pentru fiecare serie trebuie s fie p strate împreun i etichetate ca atare, în mod vizibil.

Opera ii de procesare: produse intermediare i vrac5.35 Înaintea începerii oric rei opera ii de procesare trebuie luate

m suri care s asigure c zona de fabrica ie i echipamentele sunt curate; trebuie s fie îndep rtate materiile prime, produsele, reziduurile sau documentele care nu este necesare.

5.36 Produsele intermediare i cele vrac trebuie s fie p strate în condi ii corespunz toare.

6

5.37 Procesele critice trebuie s fie validate (de v zut sec iunea „Validare” din prezentul capitol).

5.38 Orice control în proces necesar i controlul mediului înconjur tortrebuie efectuate i înregistrate. Orice devia ie semnificativ de la randamentul scontat trebuie înregistrat i investigat .

Materiale de ambalare5.40 Achizi ionarea, manipularea i controlul materialelor de ambalare

primar i materialelor imprimate trebuie s fie realizate cu aceea i aten ie ca i în cazul materiilor prime.

5.41 O aten ie deosebit trebuie s se acorde materialelor imprimate. Acestea trebuie s fie depozitate în condi ii de securitate corespunz toare,pentru a se împiedica orice acces neautorizat. Etichetele t iate i celelalte materiale imprimate r mase trebuie s fie depozitate i transportate în cutii individuale închise pentru a se evita orice amestecare. Materialele de ambalare trebuie eliberate pentru folosire numai de c tre persoane autorizate, în conformitate cu o procedur documentat i aprobat .

5.42 Fiecare livrare sau fiecare serie de materiale de ambalare primarsau de materiale imprimate trebuie s primeasc un num r de referinspecific sau s fie identificate printr-o alt modalitate.

5.43 Materialele de ambalare primar sau materialele imprimate perimate sau ie ite din uz, trebuie s fie distruse i aceast opera ie trebuie sfie înregistrat .

Opera ii de ambalare5.44 Atunci când se stabile te un program pentru opera iile de

ambalare trebuie s se acorde o aten ie deosebit reducerii la minim a riscurilor de contaminare încruci at , amestecare sau substituire. Nu trebuie s fie ambalate produse diferite în locuri apropiate unele de altele, cu excep ia cazurilor în care exist o separare fizic între ele.

5.45 Înaintea începerii oric rei opera ii de ambalare, trebuie s se verifice dac zona de lucru, liniile de ambalare, ma inile de impri