vitamine lipo+hidro

129
Vitamine - Schema de studiu 1. Surse naturale 2. Structura chimică. Relaţii structură-activitate 3. Aspecte de biosinteză 4. Formele biologic active 5. Rol în reglarea proceselor metabolice şi în procese fiziologice 6. Necesarul zilnic 7. Antivitamine 8. Tulburări de aport vitaminic 1

Upload: andra-coman

Post on 26-Nov-2015

110 views

Category:

Documents


12 download

DESCRIPTION

vitamine

TRANSCRIPT

  • Vitamine - Schema de studiu

    1. Surse naturale

    2. Structura chimic. Relaii structur-activitate

    3. Aspecte de biosintez

    4. Formele biologic active

    5. Rol n reglarea proceselor metabolice i n procese fiziologice

    6. Necesarul zilnic

    7. Antivitamine

    8. Tulburri de aport vitaminic

    1

  • Vitamine liposolubile

    Vitaminele A Vitaminele D Vitaminele E Vitaminele K

    2

  • Vitaminele A (retinoli, axeroftoli)

    Coninutul n vitamina A a unor alimente de origine animal i vegetal

    McCollum factor alimentar liposolubil (1913 1920)

    1. Surse naturale de vitamina A

    3

  • Provitaminele A (carotenii)

    sunt rspndite n regnul vegetal n marea majoritate a

    speciilor, ncepnd de la bacterii, pn la plantele superioare,

    funcionnd n general ca pigmeni nsoitori ai clorofilei i

    participnd la procesul de fotosintez.

    Provitaminele A se gsesc n morcovi (6-10 mg%), fructe de

    ctin i mcee (6-7 mg%), citrice (5 mg%), spanac (3-4 mg%)

    i polen (2-3 mg%).

    4

  • Carotenoidele - natur terpenoidic

    sistem de duble legturi conjugate (sistem cromofor) care le imprim o coloraie caracteristic galben, portocalie sau roie.

    -caroten

    2

    6

    2

    6 1

    3 712 16

    -caroten 5

    Ciclu -iononic

    Ciclu -iononic

  • Licopen

    OH Criptoxantina

    OH

    OH

    Zeaxantina

    Luteina

    Structurile unor carotenoide naturale

    6

    Rest

    pseudo-

    iononic

  • Vitamerele A

    vitamina A1 este cunoscut n prezent ca retinol, iar

    vitamerele sale sunt denumite retinal i acid retinoic.

    R

    R = -CH2OH

    R = -CHO

    R = -COOH

    all-trans-retinol

    (all-E-retinol)

    all-trans-retinal

    (all-E-retinal)

    acid all-trans-retinoic

    (acid all-E-retinoic)

    7

  • Structurile formelor active ale vitamerelor A

    2

    3

    4

    5

    6

    1 11

    13

    CH2-OH

    1511-cis-retinol

    11

    12

    13

    CHO1511-cis-retinal

    13

    COOH

    acid 13-cis-retinoic

    8

  • CH2-OH

    -3,4-dehidroretinolul, izolat din ficatul petilor, este denumit i vitamina A2

    - are 40% din activitatea biologic a vitaminei A1

    9

    3

    4

  • Transformarea provitaminelor n vitaminele A

    Provitaminele A nu au activitate vitaminic n forma nativ, ele fiind transformate la nivel intestinal n vitamina A.

    Cel mai activ carotenoid din plante este -carotenul.

    Transformarea -carotenului n vitamina A are loc la nivel intestinal, sub aciunea unei carotenaze (caroten-15,15-dioxigenaza), n prezena oxigenului i a srurilor biliare.

    Se obin astfel 2 molecule de vitamin A n timp ce din orice alt pigment carotenoidic, rezult o singur molecul !

    15

    O2

    CHO CH2-OH

    caroten

    15, 15'-dioxigenaza

    NAD+NADH + H+

    Retinol-dehidrogenaza

    (EC 1.1.1.105)

    -caroten

    all-trans-retinal all-trans-retinol

    + sruri biliare

    2 2

    10

  • Vitaminele A Rol fiziologic

    I. Procesul vederii

    II. Integritatea epidermei

    III. Procesul de cretere

    IV. Funcia de reproducere

    11

    Polimorfism funcional !!!

    Moduleaz activitatea unor enzime care intervin n metabolismul lipidic, glicoproteic i al hormonilor steroizi

    Moduleaz biosinteza proteic (ca i hormonii) prin intermediul receptorilor nucleari

  • I. Vitaminele A rol esenial n structura i activitatea pigmenilor vizuali (rodopsina, iodopsina). Retinalul i mecanismul vederii

    Vitamina A, sub form de retinal, intervine direct n procesul vederii

    Intr n structura FOTORECEPTORILOR dispui n celulele specializate din

    structura retinei:

    - Celulele conuri (conin iodopsin)

    - Celulele bastonae (conin rodopsin)

    Forma aldehidic a vitaminei A (11-cis-retinalul) reprezint astfel partea

    prostetic din structura pigmenilor fotoreceptori (heteroproteine), care

    alctuiesc celulele implicate n procesul vederii 11

    12

    13

    CHO1511-cis-retinal

    12

  • Elementele funcionale din structura celulelor specializate

    din structura retinei

    (celulele conuri i bastonae)

    Structura ochiului

    13

  • n celulele bastonae pigmentul vizual este rodopsina, heteroprotein n care partea neproteic, 11-cis-retinalul, este legat de partea proteic denumit opsin

    n celulele conuri 11-cis-retinalul este legat de proteine cu structuri diferite fa de opsin = iodopsin.

    Rodopsina este o heteroprotein de 40kDa, care conine apte -helixuri dispuse transmembranar;

    11-cis-retinalul formeaz o baz Schiff cu gruparea amino din a lizinei din poziia 296, acest aminoacid fiind situat pe cel de-al aptelea helix, n interiorul membranei celulare

    14

  • Mecanismul biochimic al ciclului vizual

    2

    3

    4

    5

    1 11

    CH NH

    CH NH

    CH N

    Rodopsina activat

    Batorodopsina

    Lumirodopsina

    Metarodopsina I

    Metarodopsina II

    Opsina

    all-trans-retinal

    all-trans-retinol

    11-cis-retinol

    11-cis-retinal

    Rodopsina reductaza

    izomeraza

    reductaza

    Lumina

    (h)

    Opsina

    Opsina+

    Opsina

    Maxim

    de absorbtiet1/2

    543 nm 20 ns

    497 nm 20ms

    478 nm 500ms

    380 nm 60 s

    + all-trans-retinal

    Metarodopsina III

    Impulsul nervos

    Transducina activ

    (proteina GT)

    Fosfodiesteraza activ

    (PDE)

    GMPc GMP

    Inchiderea canalelor

    Sodiu/calciu

    Hiperpolarizare

    membranar

    Percepia vizual

    La nivelul retinei exist echipamentul enzimatic necesar: pentru a izomeriza all-trans-retinolul obinut prin scindarea carotenului din alimentaie, la 11-cis-retinol; pentru oxidarea retinolului la retinal; pentru legarea retinalului de opsin => rodopsin

    15

    n celulele BASTONAE

  • Ciclul vederii Metarodopsina II, (rodopsina activat) formeaz un complex cu transducina -

    protein G, notat GT, (GDPT). Formarea complexului metarodopsin II - transducin determin scindarea transducinei n dou fragmente ( i ) i nlocuirea GDP-ului din structura sa cu GTP-ul care va fi legat de subunitatea , proces care de fapt nseamn activarea proteinei GT denumit transducin

    Subunitatea a transducinei (T) activeaz sistemul efector, care este reprezentat de fosfodiesteraz (protein heterotetrameric, alctuit din dou subuniti catalitice - i - i din dou subuniti reglatoare - )

    Hidroliza GMP-ului ciclic intracelular (realizat de fosfodiesteraz ) modific activitatea canalelor de sodiu care menin potenialul transmembranar al celulelor vizuale. Canalele de sodiu nu mai pot fi meninute deschise iar potenialul transmembranar devine negativ (-35mV), avnd loc hiperpolarizarea membranar.

    Astfel semnalul luminos este transformat n impuls electric, care va fi transmis la nivelul sistemului nervos central pe calea nervului optic.

    Stoparea ciclului vizual are loc prin hidroliza T-GTP dar i prin inactivarea rodopsinei sub aciunea rodopsin-kinazei, care o fosforileaz => o afinitate mare pentru arestin, o alt protein citoplasmatic => complex inactiv (nu se mai combin cu transducina). 16

  • Cascada reaciilor biochimice implicate n ciclul vizual 17

  • II. Integritatea epidermei i a epiteliilor

    Vitamina A = substana de protecie pentru ntregul ectoderm;

    Structura normal a pielii i mucoaselor (cornee, mucoasele tractului respirator, digestiv, urogenital) este dependent de aportul de vitamin A.

    Retinolului i acidul retinoic stimuleaz celulele epiteliale bazale s secrete mucus protector.

    Stimuleaz la nivelul esutului epitelial sinteza anumitor proteine (fibronectina) i inhib sinteza altora (colagenaza, anumite tipuri de cheratin).

    Aceste aciuni sunt parial corelate cu funcia coenzimatic a retinil-fosfatului.

    Particip la sinteza de glicoproteine, retinil-fosfatul fiind implicat n transferul de resturi monozaharidice, n special de galactoz i manoz.

    18

  • Conversia retinolului n retinil-fosfat la nivelul celulelor epiteliale are drept consecin formarea, n fraciunea microzomal, a manozil-retinil-fosfatului,

    derivat ce mediaz transferul manozei pe anumite glicoproteine.

    CH2

    O

    CH2

    O P

    OH

    O

    O

    OH

    OH

    OH

    O

    P OH

    OH

    O

    HO-H2C

    Retinil-fosfat

    GDP-manoza

    GDP

    4-manozil-retinil-fosfat

    Glicoproteina

    Retinil-fosfat

    Manozil-glicoproteina19

  • Vitaminele A cofactor enzimatic pentru enzime din biosinteza glicoproteinelor

    Glicoproteinele i glicolipidele n sinteza crora este implicat retinil-fosfatul au funcii multiple n organismul uman:

    au un rol structural, asigurnd protecia ectodermului;

    sunt implicate n comunicarea intracelular;

    sunt implicate n procesele de reproducere;

    sunt substane ce determin grupul sangvin;

    intr n structura anticorpilor, asigurnd buna funcionare a sistemului imunitar.

    20

  • III. Procesul de cretere

    Capacitatea acidului retinoic de a regla expresia genic a unor gene int justific implicarea vitaminei A n procesele de cretere ale organismului, precum i n diferenierea celular i carcinogenez

    La animalele tinere, o alimentaie lipsit de vitamina A determin o ncetare brusc a creterii, de unde i denumirea de factor liposolubil de cretere atribuit acestei vitamine.

    Retinolul i acidul retinoic sunt eseniali n dezvoltarea intrauterin a animalelor i omului intervenind:

    n embriogenez (sptmnile 3-8 de sarcin);

    n fetogenez (sptmnile 9-40) - acidul retinoic este implicat n formarea membrelor, a miocardului, a ochilor i urechilor.

    Acidul retinoic regleaz expresia genic a hormonului de cretere, stimuleaz biosinteza hormonilor corticosteroizi i a hormonilor sexuali.

    21

  • IV. Procesele de reproducere

    Vitamina A este indispensabil pentru desfurarea normal a proceselor de reproducere, asigurnd o dezvoltare i funcionare normal a testiculului ct i a ovarului. Aciunea efectoare asupra procesului de reproducere este asigurat de retinol.

    Deficitul de vitamin A influeneaz procesul de spermatogenez, diferenierea spermatozoizilor din populaiile de celule stem spermatogoniale fiind dependent de aportul de vitamin A.

    n deficitul grav de vitamin A apare o cheratinizare la nivelul epiteliilor germinative ale testiculelor la masculi, precum i modificri ale mucoasei vaginale i uterine la femele, ceea ce prejudiciaz implantarea zigotului.

    22

  • Perturbarea structurii i funciei pigmenilor vizuali( concentraiei retinolului la nivelul retinei)

    Perturbarea sintezei glicoproteinelor

    Perturbarea procesului de transcripie genetic

    MODIFICRI LA NIVEL OCULAR

    reducerea capacitii de adaptare la ntunericxeroftalmieedemul corneancheratomalaciecheratinizarea glandelor lacrimale

    risc de perforare cornean i orbire

    MODIFICARI LA NIVEL CUTANAT

    IMUNITII

    MODIFICARI ALE MUCOASELOR

    atrofia foliculilor piloi, i a glandelor sudoripare i sebaceecheratinizareangroarea i uscarea epidermeiiritaii i infecii cutanate

    afeciuni respiratorii (ragueal, rinit)afeciuni digestive (diaree, modificarea secreiei gastrice)afeciuni genito-urinare (modificri ale epiteliului, calculoza,avort spontan)

    PERTURBAREA CRETERII GENERALE A ORGANISMULUI

    dezechilibre ale procesului de reproducereapariia malformaiilor

    DEFICITUL DE VITAMINA A

    Reducerea activitiienzimelor dependente de retinil-fosfat

    Perturbarea activitii receptorilornucleari pentru acizi retinoici(RAR, RXR)

    Perturbarea sistemului imunitar

    Efectele metabolice, la nivel celular ale hipovitaminozei A

    23

  • Vitaminele D Calciferolii

    Alte denumiri: vitaminele antirahitice,

    hormoni ai calciului)

    24

  • Vitaminele D Calciferolii

    n 1921 Mc Collum face diferena ntre vitaminele A i D

    Coninutul n vitamina D al unor alimente

    1. Surse naturale de viatmina D

    25

  • Provitaminele D

    Compui cu structur sterolic (monoalcooli ciclici derivai de la

    hidrocarbura de baz steran) care se transform uor n

    vitamine D sub aciunea radiaiilor ultraviolete.

    Caracteristici structurale:

    - nucleul steranic (ciclopentanperhidrofenantrenic)

    - grupare hidroxil la C3 al nucleului de baz,

    - dou duble legturi conjugate n ciclul B (5 i 7),

    - la C17 o caten lateral, ramificat, format din 8 atomi de

    carbon, specific fiecrei provitamine, care poate fi saturat

    sau parial nesaturat

    - sunt biosintetizate de organismele vegetale i animale 26

  • Structura general a provitaminelor D

    2

    3

    4

    1

    5

    6

    7

    98

    12

    11

    14 15

    1617

    OH

    19

    18R

    A B

    C D ciclopentan-perhidrofenantren

    CH20

    CH22

    CH23

    CH24

    CH3

    CH 26

    CH3

    21

    CH3

    27

    CH3

    28

    CH20

    CH2

    22

    CH2

    23

    CH2

    24

    CH 25

    CH3

    21

    CH3

    26

    CH3

    27

    R

    R

    Ergosterol (provitamina D2)

    7-dehidrocolesterol (provitamina D3)

    22,23 - dihidroergosterol (provitamina D4)

    7-dehidrositosterol (provitamina D5)

    7-dehidrostigmasterol (provitamina D6)

    7-dehidrocampesterol (provitamina D7)

    NU exist provitamina D1

    27

  • Vitaminele D

    NU mai sunt compui steroidici !

    - sunt cunoscute sub denumirea de seco-steroizi, compui care

    provin din ciclopentanperhidrofenantren prin deschiderea ciclului B.

    Caracteristici structurale comune:

    sunt compui triciclici;

    au un nucleu indanic;

    au o grupare hidroxilic liber la C3;

    au trei legturi duble conjugate (C5-C6, C7-C8, C10-C18,) rezultate prin

    scindarea inelului B;

    au inelul B deschis, legtura dubl 5-6 => izomerie Z-E (cis-trans);

    au o caten lateral legat la C17 (R), aceasta fiind caracteristic

    fiecrei vitamine.

    denumirea farmacologic: colecalciferoli 28

  • 17

    4

    3

    5

    1

    OH

    CH2

    6

    R

    3 5

    6

    17

    OH

    CH2

    R

    5, 6-trans-vitamina D(5,6-E-vitamina D)

    5, 6-cis-vitamina D(5,6-Z-vitamina D)

    Structura general a vitaminelor D

    29

  • BIOSINTEZA

    formelor active

    de vitamina D3

    Colesterol Colesterol-DH

    NAD+

    NADH + H+

    FICAT PIELE

    h

    FICAT RINICHI

    15% 85%

    +

    1-- hidroxilaza Cit P450

    NADPH+H+

    OH OH

    CH3

    OH

    CH2

    CH2

    CH2

    OH

    CH2

    OH

    A B

    C D

    3 5

    6

    7

    89

    19

    18

    17

    20

    21

    22

    23

    2425

    26

    27

    10

    7-dehidrocolesterol(provitamina D3)

    A

    C D

    18

    17

    20

    21

    22

    23

    2425

    26

    27

    precolecalciferol

    A

    C D

    18

    17

    20

    21

    22

    23

    2425

    26

    27

    5,6-cis-colecalciferol

    A

    C D

    18

    17

    20

    21

    22

    23

    2425

    26

    27

    5,6-trans-colecalciferol

    HO

    5

    6

    5

    6

    1

    2

    3

    4

    25

    25-hidroxi-colecalciferol(calcidiol)

    HO

    25

    1,25-dihidroxi-colecalciferol(calcitriol)

    HO1

    25-hidroxilazaNADPH+H+

    OH 30

  • Activarea vitaminelor D n organismul uman

    - Vitaminele D2 i D3 sunt inactive ca atare n organismul uman;

    - Vitaminele D sufer reacii de hidroxilare, cu obinerea formelor active:

    25-hidroxicolecalciferolul (calcifediolul) (FICAT)

    1,25 dihidroxicolecalciferolul (calcitriolul) (RINICHI)

    esuturi int

    Circulaie sangvin, legat de o protein

    specific

    31

  • ERGOSTEROL

    (provitamina D2)

    (plante)

    7-DEHIDRO-

    COLESTEROL

    (provitamina D3)

    (piele keratinocite)

    h

    ERGOCALCIFEROL

    (vitamina D2) COLECALCIFEROL

    (vitamina D3) FICAT

    25-hidroxilaza

    h

    25- hidroxivitamina (25(OH)D)

    RINICHI

    24-hidroxilaza 1--hidroxilaza

    1,25 (OH)2D3

    + PTH, Estrogeni, STH

    +

    24,25 (OH)2D

    Metabolit inactiv al

    vitaminei D3

    Reglarea biosintezei

    formelor active de

    vitamina D

    -

    32

  • Calciferolii rol fiziologic

    Forma activ: 1,25 dihidroxicolecalciferol

    REGLEAZ METABOLISMUL FOSFO-CALCIC

    prin aciunile asupra esuturilor int:

    1.INTESTIN

    2.ESUT OSOS

    3.ESUT RENAL

    1. INTESTIN: 1,25(OH)2 vitamina D3 STIMULEAZ ABSORBIA Ca

    2+ i PO43-

    se fixeaz pe receptori citoplasmatici, ajunge n nucleu, unde induce

    biosinteza de proteine transportoare de calciu;

    stimuleaz i absorbia PO43- prin mecanisme independente de parathormon.

    33

  • 2. ESUT OSOS stimuleaz mineralizarea osoas

    1,25(OH)2 vitamina D3 asigur FIXAREA CALCIULUI I A FOSFATULUI

    n spaiile produse prin aranjarea specific a moleculelor de colagen;

    - Stimuleaz sinteza OSTEOCALCINEI - proteina care leag calciul,

    proces dependent de vitamina K;

    - Intervine n formarea MATRICEI OSOASE .

    3. RINICHI - meninerea echilibrului calciu-fosfat

    - 1,25(OH)2 vitamina D3 stimuleaz SINTEZA PROTEINEI

    TRANSPORTOARE DE CALCIU la nivelul tubilor renali;

    - Prentmpin excreia excesiv a calciului;

    - Poate chiar stimula reabsorbia de fosfat.

    34

  • Mecanismul aciunii antirahitice a vitaminelor D

    1OHase - 1-hidroxilaza 24OHase 24-hidroxilaza PTH parathormonul 1,25(OH)2D3 calcitriolul 24,25(OH)2D3 24,25 dihidroxi-vitamina D3

    1,24,25(OH)3D3 1,24,25 trihidroxi-vitamina D3

    (dup Sutton A.L.M., Mol Endocrinol, 2003) 35

  • Tulburri de aport vitaminic - HIPOVITAMINOZA D

    Copil => RAHITISM

    Adult => OSTEOMALACIE

    Schelet srac n calciu => scderea rezistenei mecanice a oaselor (nmuierea oaselor)

    HIPOCALCEMIA poate dezvolta OSTEOPOROZA = reducerea masei osoase pe unitatea de volum.

    Cauze ale hipovitaminozei D:

    -Formarea endogen neadecvat a vitaminei D3 n piele - Aport dietar insuficient

    - Incapacitatea intestinului subirea de a absorbi cantitile necesare din diet - Medicamente care antagonizeaz aciunea vitaminei D - Alterarea metabolismului i activrii vitaminelor D la nivel hepatic i renal - Rspuns inadecvat al receptorilor tisulari

    36

  • Deficitul de vitamine D

    Tulburri ale absorbiei intestinale

    a ionilor de calciu

    Tulburri la nivelul activitii celulelor osoase

    (osteoblaste i osteoclaste)

    Tulburri ale reabsorbiei renale a calciului i

    a fosfatului

    Rahitism - la copii

    Osteomalacie - la aduli

    Perturbri ale scheletului

    Perturbri ale dentiiei

    Alterarea structurii i funciilor

    esutului muscular, cartilagiilor i

    tendoanelor

    Reducerea tranzitului intestinal

    Iritabilitate,

    Tetanie, spasme glotice

    Oprirea respiraiei

    Hipertensiune arterial

    Boli autoimune:

    -diabet zaharat de tip I,

    -scleroza multipl

    -artrita reumatoid

    Depresie

    Cresterea riscului instalrii

    unor maladii

    Perturbarea mecanismelor

    care regleaz procesul de

    apoptoza i transcripia

    genetic

    Transformarea tumoral a celulelor

    Instalarea maladiilor canceroase

    Manifestrile clinice ale deficitului de vitamina D

    Necesarul zilnic:

    - copiii normali ca i prematuri: 400 UI/zi; - n sarcin: 500 UI/zi, - aduli: 200 UI/zi

    37

  • Vitamine liposolubile

    Vitaminele A Vitaminele D Vitaminele E Vitaminele K

    38

  • Tocoferolii. Tocotrienolii (Vitaminele E) (vitaminele fecunditii, vitaminele antisterilitii)

    Coninutul n tocoferoli al unor alimente de origine animal i vegetal

    1. Surse naturale de vitamine E

    Evans, 1920 observaii privind tulburri ale procesului de reproducere la animalele de

    experien tocos = a nate Karrer, 1933 - structura chimic

    Tocoferolii sunt

    substane organice larg rspndite n natur; se gsesc n plante, unde se i sintetizeaz

    39

  • Biosinteza are loc numai la plante, de la acetatul activat

    Acid mevalonic

    Poliizopreni

    Din alimente se

    absoarbe n condiiile absorbiei lipidelor

    La nivel tisular, cele mai mari concentraii se gsesc n testicul,

    uter, esut adipos

    40

  • 8 vitamere cu structuri derivate de la 6-cromanol

    6

    7

    8

    5

    O1

    2

    3

    4

    OH

    4 8

    CH3

    6-cromanol

    ' '

    Structura tocolului

    Structura chimic. Relaii structur-activitate.

    un rest hidrocarbonat

    (saturat) ramificat (C16H33)

    nucleu oxicroman

    41

  • patru tocoferoli i patru tocotrienoli (, , i )

    6

    7

    8

    5

    O1

    2

    3

    4

    CH3

    HO

    H3C

    CH3

    CH3

    8

    5

    O

    CH3

    HO

    CH3

    CH3

    7

    8 O

    HO

    H3C

    CH3

    CH3

    8 O

    2

    HO

    CH3

    CH3

    -tocoferol (5, 7, 8-trimetiltocol)

    -tocoferol (5, 8-dimetiltocol)

    -tocoferol (7, 8-dimetiltocol)

    -tocoferol (8-metiltocol)

    un rest triizoprenic (C16H27) un rest hidrocarbonat

    ramificat (C16H33)

    6

    7

    8

    5

    O1

    2

    3

    4

    CH3

    HO

    H3C

    CH3

    CH3

    -tocotrienol

    Prin hidrogenarea lor

    enzimatic, n organismele vegetale,

    se formeaz tocoferolii.

    42

  • Relaii structur aciune antioxidant

    6

    7

    8

    5

    O1

    2

    3

    4

    C16

    H33

    CH3

    H3C

    CH3

    CH3

    -tocoferoxil"scavenger" de radicali liberi

    radical.O

    R-OO

    R-OOH

    hidroperoxid

    radical peroxil alfa-tocoferol

    alfa-tocoferoxil

    -TOH

    -TO

    .

    .

    43

  • Vitaminele E n reglarea proceselor metabolice

    Tocoferolii i tocotrienolii particip n diferite sisteme redox celulare. Efect sinergic cu vitamina C

    Una din cele mai importante proprieti ale tocoferolilor este capacitatea lor de a se oxida cu uurin, motiv pentru care sunt cei mai eficieni antioxidani naturali liposolubili membranari n sistemele biologice.

    Capacitatea antioxidant variaz invers proporional cu activitatea vitaminic.

    Vitaminele E protejeaz diferii compui biologic activi (lipide, acizi grai polinesaturai, hormoni hipofizari, hormoni suprarenali, vitamine A, caroteni, biotina, etc) de modificrile oxidative induse in vivo sau in vitro de radicalii liberi ai oxigenului i ai azotului.

    Vitaminele E intervin i n procesele de oxidoreducere mitocondrial. Activeaz cuplarea oxidrii cu fosforilarea

    44

  • Tulburri de aport vitaminic

    Perturbrile de aport ale vitaminelor E sunt foarte rare.

    Simptomele hipovitaminozei au fost studiate pe modele animale:

    tulburri ale funcionrii aparatului reproductor;

    la mascul: leziuni testiculare, tulburri ale spermatogenezei, degenerarea spermatozoizilor, pierderea capacitii de fecundare, atrofierea tubilor seminali, cu instalarea unei steriliti permanente ;

    la femel: fixarea dificil a ovulului fecundat, avortul spontan i resorbia embrionului ;

    perturbri ale procesului de embriogenez ;

    45

  • tulburri la nivelul sistemului nervos central;

    - distrofia axonal i procese degenerative la nivelul coarnelor posterioare ale mduvei spinrii;

    - neuropatia periferic este probabil determinat de atacul exercitat de radicalii liberi la nivel neuronal ;

    tulburri hepatice, datorate alterrilor metabolice globale determinate de lipsa vitaminelor E ;

    la nivelul miocardului, instalarea cardiomiopatiei i a insuficienei cardiace ;

    tulburri ale hematopoiezei: anemie, scderea duratei de via a eritrocitelor ;

    perturbri ale permeabilitii capilare, cu apariia de hemoragii discrete;

    Tulburri de aport vitaminic

    46

  • tulburri ale sistemului muscular: distrofii musculare, miopatia necrozant, scderea cantitii de creatin din muchi;

    scderea rezistenei generale a organismului (tulburri ale sistemului imun).

    La pacienii cu sindroame de malabsorbie, vitamina E nu se absoarbe la nivel intestinal, i apar semnele clinice ale hipovitaminozei: sterilitate, manifestri neurologice (tulburri ale echilibrului i ale coordonrii, ataxie, disritmie), hiporeflexie, scderea sensibilitii la vibraie, oftalmoplegie, distrofie muscular, afeciuni cardiace ischemice, scderea rezistenei osmotice a eritrocitelor la aciunea oxidanilor, mai ales la aciunea H2O2, tulburri ale funciei hipofizei i tiroidei.

    Tulburri de aport vitaminic

    47

  • Vitamine liposolubile

    Vitaminele A Vitaminele D Vitaminele E Vitaminele K

    48

  • FILOKINONELE (VITAMINELE K) (vitaminele antihemoragice)

    H. Dam - 1929; o diet lipsit de grsimi, determin la animale apariia de hemoragii spontane

    1. Surse naturale de filochinone

    + Biosintez de ctre bacteriile saprofite de la

    nivel intestinal =>

    organismul uman

    nu este

    dependent de

    aportul exogen.

    49

  • Structura chimic. Relaii structur-activitate.

    3 vitamere Nucleul de baz al vitaminelor K este 1,4-naftochinona

    Structura vitaminei K1 (fitonadiona, fitomenadiona, filochinona)

    (2-metil-3-fitil-1,4-naftochinona)

    O

    4 3

    21

    O

    CH3

    CH2

    CH2

    CH2

    C

    CH3

    CH2

    CH

    CH3

    CH3

    CH

    3

    O

    O

    CH3

    CH2

    CH2

    HC

    CH3

    CH

    n

    A

    Structura vitaminelor K2 (menachinonele, n = 2 - 13)

    lan poliizoprenic

    50

  • OO

    CH3

    Structura vitaminei K3 (menadiona)

    Vitamina K3 sau

    menadiona, care este 2-

    metil-1,4-naftochinona,

    reprezint precursorul din care se pot sintetiza

    menachinonele n organismul animal, i este la fel de activ ca i filochinona

    Aciunea specific a vitaminelor K este determinat de ciclul naftochinonic; pentru activitatea antihemoragic sunt indispensabile urmtoarele elemente structurale: inelul benzenic nesubstituit (ciclul A) i gruparea metil din poziia 2 a ciclului naftochinonic.

    Structura chimic. Relaii structur-activitate.

    A

    51

  • Vitaminele K n reglarea proceselor metabolice

    1. Vitaminele K sunt cofactori enzimatici pentru enzime din clasa ligazelor carboxilaze ale acidului glutamic din structura unor proteine care conin cantiti mari din acest aminoacid (Glu-proteine);

    2. Vitaminele K funcioneaz ntr-un sistem redox cu rol n oxidarea mitocondrial dar i n generarea de radicali liberi ai oxigenului.

    52

  • Vitaminele K n activarea unor factori ai coagulrii prin -carboxilarea acidului glutamic

    Vitaminele K stimuleaz transformarea unor

    factori ai coagulrii inactivi n formele lor active

    (modificri post-translaionale)

    - Cofactori ai enzimelor implicate n activarea:

    factorilor procoagulani din cascada

    coagulrii, sintetizai la nivel hepatic (ca

    precursori inactivi):

    - factorul II (protrombina);

    - factorul VII (proconvertina);

    - factorul IX (factorul Christmas);

    - factorul X (factorul Stuart-Power)

    proteinelor anticoagulante C,S i Z

    Cascada coagulrii 53

    Ca2+

    Vitamina K

  • CH2

    COO

    CH2

    COOOOC

    O2

    CO2

    CH2

    CH

    O

    O

    NH - CH - C -

    -

    Precursor inactiv al factorilor II, VII, IX, X -

    protein cu acid glutamic necarboxilat

    (Glu-proteine)

    --

    Vitamina K+

    +

    NH - CH - C -

    Factori activi ai coagularii

    protein cu acid glutamic -carboxilat (Gla-proteine)

    } Rest de acid glutamic

    } Rest de acid -carboxi-glutamic

    Resturile -carboxiglutamice

    permit chelarea

    ionilor de calciu la

    nivelul proteinelor ce

    intervin n coagulare.

    CCOO

    OO

    CH2

    CH

    NH - CH - CO -

    Ca2+

    Implicarea vitaminei K n carboxilarea precursorilor

    inactivi din cascada coagulrii 54

  • COOH

    CH2

    CH2 CH2

    COOHCOO

    OH

    OH

    CH3

    R R

    CH3

    O

    O

    C

    HN

    HC

    ORest de acid glutamic din polipeptide

    (Glu)

    C

    HN

    HC

    O

    H

    CH

    Rest de acid gama-carboxiglutamic din polipeptide

    (Gla)

    + O2+CO2

    Gama-glutamil carboxilaza

    Filochinon

    (forma redus)

    Filochinon 2,3-epoxid

    R - radical fitil

    O

    Epoxid reductaza

    Rolul vitaminelor K de cofactori enzimatici n procesele de carboxilare a resturilor de acid glutamic din structura Glu-proteinelor

    - Dicumarol

    Warfarin (analog sint. al vit K)

    55

  • Vitaminele K - implicate n activarea unor Gla-proteine din esutul osos

    Osteocalcina = protein secretat de osteoblaste, a crei sintez este controlat de vitamina D, joac un rol deosebit de important n remodelarea osoas;

    activat prin carboxilarea acidului glutamic, dependent de vitamina K;

    resturile -carboxiglutamice din structura sa intervin n legarea de cristalele de hidroxiapatit din os => procesul de mineralizare osoas;

    concentraia osteocalcinei necarboxilate n snge este un indicator al riscului de fractur.

    56

  • Tulburri de aport vitaminic

    La om, avitaminozele K apar destul de rar, ntruct aceste substane sunt sintetizate de flora bacterian intestinal

    Vitaminele K sunt larg rspndite n alimente, iar n organism, se realizeaz o reciclare a formelor active ale vitaminei K (n prezena vitamin K-reductazelor).

    Situaii clinice asociate cu deficitul de vitamin K:

    obstrucia biliar i sindroamele de malabsorbie;

    diaree asociat cu vrsturi, datorit unei absorbii ineficiente a vitaminelor K;

    administrarea per os de ulei de parafin sau crbune medicinal care mpiedic absorbia vitaminelor K;

    57

  • maladiile parenchimului hepatic;

    ciroze, tromboze, flebite, compresii ale venei porte cnd este mpiedicat transportul spre ficat al vitaminei K;

    administrare prelungit a unor antibiotice cu spectru larg care pot distruge flora intestinal;

    administrarea unor medicamente cum ar fi anticonvulsivantele, anticoagulantele sau salicilaii care reduc biosinteza bacterian de vitamin K.

    Nou-nscuii nu au flor microbian intestinal => hipoprotrombinemie fiziologic de 60-70%. n condiii normale, n primele 2-3 zile dup natere, se formeaz, odat cu primirea de hran, flora microbian necesar biosintezei vitaminei K.

    Tulburri de aport vitaminic

    58

  • deficitul marginal al vitaminei K, afecteaz n principal metabolismul osos i nu coagularea sangvin.

    Deficitul de vitamin K determin hipoprotrombinemia i se manifest clinic printr-o tendin crescut la sngerare datorat unei coagulabiliti reduse a sngelui;

    Apar frecvent echimoze, gingivoragii, epistaxis, hematurie, hemoragie gastrointestinal sau postoperatorie. Mai rar, hipovitaminoza K se poate manifesta prin instalarea hemoragiei intracraniene

    Tulburri de aport vitaminic

    59

  • Antivitaminele K

    substane asemntoare structural cu vitaminele K, care sunt lipsite de activitatea biologic a acestora, i acioneaz antagonic lor.

    derivai de 4-hidroxicumarin i de indandion care sunt utilizate ca anticoagulante

    Anticoagulantele inhib competitiv epoxid-reductaza care reface forma activ a vitaminei K, dup ce aceasta a participat la carboxilarea resturilor glutamice.

    O O

    OH

    CH

    CH2

    C O

    CH3

    OOO O

    CH2

    OH OHWarfarina Dicumarol

    60

  • Vitamine hidrosolubile

    Vitamina C

    Complexul vitaminelor B

    61

  • ACIDUL ASCORBIC (VITAMINA C) (acid hexuronic sau factor antiscorbutic)

    1937 W.N. Haworth i A. Szent-Gyrgyi au primit premiul Nobel pentru

    cercetrile lor asupra vitaminei C

    1. Surse naturale - una din cele mai

    rspndite vitamine din natur

    Coninutul n vitamina C din diferite alimente

    62

  • Structura chimic. Relaii structur-activitate

    -lactona acidului 2,3-dienol-L-gulonic izomeri optici (R, S), datorit faptului c are n structur un atom de carbon asimetric (C5). Forma activ biologic a acidului ascorbic face parte din seria L.

    Enantiomerul D este lipsit de semnificaie fiziologic

    6 atomi de carbon 2 grupri alcoolice 2 grupri enolice => aciditatea

    O4

    3 2

    1

    O

    OHOH

    CH

    CH2

    OH

    OH

    63

  • Biosinteza acidului

    ascorbic

    la plante i mamifere

    O

    OH

    OH

    COOH

    O P O P

    O

    OH

    OH

    COOH

    OH

    C

    HO-CH

    HO-CH

    HC

    HO-CH

    CH2-OH

    O

    O

    C

    C

    HC

    C

    O

    O

    O

    O

    O

    CH2OH

    OH

    OH

    OP

    OPO

    O

    CH2OH

    OH

    OHO

    OH

    NH

    NP

    O

    OH

    O CH2

    O

    OH OH

    O

    O

    CH

    CH

    CH

    CH

    COOH

    OH

    OH

    OH

    OH

    CHO

    CH

    CH

    CH

    CH

    OH

    OH

    OH

    OH

    CH2

    OH

    COOH

    CH

    CH2

    OH

    OH

    C

    C

    HC

    C

    O

    O

    OH

    OH

    CH

    CH2

    OH

    OH

    2NAD++ H2O 2(NADH + H+)

    UDP-glucozo-6-dehidrogenaza

    EC 1.1.1.22 HO

    Riboza

    Uracil

    Acid UDP-glucuronic

    + H2O

    UDP

    HO

    Acid D-glucuronic

    NADPH + H+ NADP+

    Glucuronat-reductaza

    EC 1.1.1.19

    (cu izomerizare)

    Acid L-gulonic

    H2O

    L-gulono-1,4-lactona

    L-gulonolacton-

    oxidaza

    EC 1.1.13.8

    Acid L-ascorbic

    - 2[H]

    + 2[H]

    Acid L-dehidroascorbic

    HO

    -D-Glucozo-1 fosfat

    + UTP

    HO

    UDP-glucoza

    Acid D-glucuronic

    H2O2

    gulonolactonaza

    EC 3.1.1.25

    La om, maimu, cobai, peti, psri exotice gena corespunztoare

    L-gulonolacton-oxidazei a suferit o mutaie, enzima nu este exprimat iar acidul ascorbic

    nu poate fi sintetizat

    UDP-glucuronidaza

    EC 3.2.1.31

    LA MAJORITATEA MAMIFERELOR

    66

    6

    1

    O2

    64

  • Catabolismul i eliminarea acidului ascorbic

    Acidul ascorbic provenit din diet se transform, n prezena enzimei ascorbat-2,3-dioxigenaza (enzim dependent de ionii de fier) i a oxigenului molecular n acid treonic i acid oxalic

    C

    C

    C

    C

    CH

    CH2

    OH

    OH

    O

    O

    OH

    OHO

    2

    H

    HC OH

    HO-CH

    HC2-OH

    CO

    OHCOOH

    COOH

    Acidul L-ascorbic

    Ascorbat 2,3-dioxigenazaEC 1.13.11.13

    +

    Acid treonic Acid oxalic

    a)

    Vitamina C din diet se metabolizeaz n organism n proporie de 50-70% la compui inactivi; restul se elimin ca atare prin urin, rinichiul avnd un prag de eliminare de 1,1-1,5 mg/100mL plasm

    65

  • Activitatea vitaminic a acidului ascorbic -determinat de prezena gruprii en-diolice specifice

    Forma biologic activ gr. en-diolice libere pentru a trece reversibil n grupe cetonice.

    Sistemul acid ascorbic-acid dehidroascorbic este unul din sistemele redox extrem de active ale organismului uman

    Transformarea ntre cele dou forme, cea redus i cea oxidat, se realizeaz printr-un intermediar acidul semidehidroascorbic sau monodehidroascorbic care are dou forme mezomere

    Structura chimic. Relaii structur-activitate

    C

    C

    C

    C

    CH

    CH2

    OH

    OH

    OH

    O

    O

    O

    H

    C

    C

    C

    C

    CH

    CH2

    OH

    OH

    O

    O

    O

    OH

    H

    C

    C

    C

    C

    CH

    CH2

    OH

    OH

    OH

    OH

    O

    O

    H

    C

    C

    C

    C

    CH

    CH2

    OH

    OH

    O

    O

    O

    O

    H

    .

    .

    Formele mezomere

    ale acidului monodehidroascorbic

    Acid L-ascorbic

    -[H] -[H]

    Acid L-dehidroascorbic

    66

  • Acidul ascorbic n reglarea proceselor metabolice

    Funcia biologic a acidului ascorbic este datorat capacitii

    sale de a forma un sistem oxidoreductor foarte activ,

    constituit din acid ascorbic i acid dehidroascorbic precum i

    participrii sale la un numr mare de reacii enzimatice n care

    nu ndeplinete rol tipic enzimatic, ci are funcie de co-

    substrat, cofactor, transportor.

    67

  • Acidul ascorbic modulator al proceselor redox la nivel celular

    Trecerea de la acidul ascorbic la acidul dehidroascorbic se face prin intermediul radicalului liber de acid monodehidroascorbic (semi-dehidroascorbic), care reprezint forma biologic activ a vitaminei C

    Acidul ascorbic i ndeplinete funcia de antioxidant :

    - printr-un mecanism direct, reacionnd cu specii prooxidante;

    - indirect, asigurnd regenerarea antioxidanilor membranari, aa cum este -tocoferolul, care la rndul lor sunt scavengeri de radicali liberi.

    H2O2 Acid ascorbic

    Acid dehidroascorbic

    2GSH

    GSSG

    NADP+

    Monodehidroascorbat-reductaza

    Glutation-reductaza

    NADPH + H+

    Ascorbat-peroxidaza

    2 H2OAcid monodehidroascorbic

    Dehidroascorbat-reductaza

    68

  • Acidul ascorbic i exercit capacitatea antioxidant i printr-un mecanism biochimic antioxidant indirect. n acest sens coopereaz cu vitaminele E (vitaminele C i E se protejeaz reciproc de aciunea antioxidanilor) dar i cu vitaminele A (vitaminele A i C i stimuleaz reciproc biosinteza). Ascorbatul poate reaciona cu radicalul tocoferoxil, regenernd tocoferolul.

    Interrelaia acidului ascorbic cu alte sisteme antioxidante celulare

    Regenerarea unor sisteme antioxidante celulare: glutation, vitamina E

    -tocoferoxil + acid ascorbic -tocoferol + acid monodehidroascorbic

    2 monodehidroascorbat ascorbat + dehidroascorbat

    monodehidroascorbat + 2 NADH NAD+ + 2 ascorbat

    Monodehidroascorbat

    reductaza

    EC 1.6.5.4

    69

  • Acidul ascorbic n procesul de hidroxilare microzomal hidroxilarea prolinei i lizinei n procesul de sintez a colagenului

    hidroxilarea tirozinei n procesul de biosintez a catecolaminelor (noradrenaliza, adrenalina, dopamina);

    metabolizarea fenilalaninei i tirozinei;

    biosinteza serotoninei;

    multiple etape din biosinteza carnitinei;

    activarea vitaminei D la nivel hepatic i renal;

    transformrile colesterolului n acizi biliari;

    biosinteza hormonilor cu structur steroidic;

    biosinteza unor hormoni cu structur polipeptidic;

    hidroxilarea xenobioticelor.

    O2

    H2O

    acid ascorbic

    acid dehidroascorbic

    acid monodehidroascorbic

    NADP+

    NADPH + H+

    substrat H (SH)

    substrat hidroxilat (SOH) 70

  • Acidul ascorbic n procesul de biosintez a colagenului

    Procesul de hidroxilare a

    procolagenului i deci maturarea colagenului

    este dependent de ascorbat.

    Hidroxilarea prolinei

    stabilizeaz moleculele de colagen, iar hidroxilarea

    lizinei genereaz situsurile de formare a

    legturilor (cross-linking) ntre helixurile de colagen precum i situsurile unde se vor realiza glicozilrile post-translaionale

    NH2

    CH2

    CH CH2

    CH2

    CH COOH

    NH2

    OH

    Hidroxilizina

    CH

    CH2

    CH

    CH2

    NH

    OH

    COOH

    Hidroxiprolina

    Prolina Prolina

    OH

    -cetoglutarat Succinat

    Ascorbat

    Fe2+

    (Peptidil-prolina)Procolagen Colagen

    Prolin hidroxilaza

    EC 1.14.11.2

    71

  • Acidul ascorbic n biosinteza neuromediatorilor OH

    CH2

    CHNH2

    COOH

    OH

    CH2

    CHNH2

    COOH

    OH

    O2

    CO2

    OH

    CH2

    CH2

    NH2

    OH

    O2

    OH

    CH

    CH2

    NH2

    OH

    OH

    CH2

    CHNH2

    COOH

    H2OTirozin-hidroxilaza

    NADPH2, Cu2+,

    acid ascorbic,

    cit P450

    L-tirozina Dioxi-L-fenilalanina

    Dopa-

    decarboxilaza

    EC 4.1.1.28

    (PLP)

    Dopamina

    H2O

    Dopamin-hidroxilaza

    Ascorbat

    Monodehidroascorbat

    Noradrenalina

    Melaninele (implicate n pigmentarea pielii)

    L-fenilalanina

    NADPH2, Cu2+,

    acid ascorbic,

    cit P450 Fenilalanil-

    4-hidroxilaza

    EC 1.14.16.1

    Hormoni tiroidieni

    72

  • Acidul ascorbic n biosinteza serotoninei

    NH

    CH2 CH

    NH2

    COOH

    NH

    CH2 CH

    NH2

    COOHOH

    NH

    CH2

    CH2

    NH2OH

    NH

    CH2

    CH2

    NHH3CO C

    O

    CH3

    Triptofan

    Triptofan hidroxilaza

    (tetrahidrobiopterina)

    EC 1.14.16.45-Hidroxitriptofan

    Decarboxilaza (PLP)

    EC 4.1.1.28

    5-Hidroxitriptamina (Serotonina) Melatonina

    Acetilare

    Metilare

    73

  • OH

    CH2

    5, 6-trans-colecalciferol

    Colesterol-dehidrogenaza

    Lumina

    25-Hidroxilaza

    CYP 27

    25-hidroxi-colecalciferol 1, 25-dihidroxi-colecalciferol

    1-Hidroxilaza

    EC 1.14.13.13

    NADPH2, Cu2+,

    acid ascorbic, cit P450

    NADPH2, Cu2+,

    acid ascorbic, cit P450

    Ficat Rinichi

    Colesterol

    Acidul ascorbic n activarea vitaminelor D

    74

  • Acidul ascorbic n metabolismul fierului i n procesul de hematopoieaz

    Favorizeaz procesul de absorbie a fierului la nivelul duodenului i a jejunului incipient, asigurnd reducerea fierului feric la fier feros i formarea unor complexe uor absorbabile.

    Rol n biosinteza hemoglobinei i a altor feroproteine, precum i n transportul fierului prin intermediul siderofilinei i n depozitarea sa sub form de feritin

    Fe3+ + Acid ascorbic Fe2+ Acid monodehidroascorbic+

    2 Acid monodehidroascorbic Acid ascorbic + Acid dehidroascorbic

    75

  • Acidul ascorbic n creterea rezistenei organismelor la infecii

    n stri careniale de vitamin C, scade rezistana organismului la infecii

    Pacienii cu viroze respiratorii, afeciuni virale sau infecioase, au un coninut redus de vitamina C n leucocite i plasm.

    Acidul ascorbic stimuleaz proliferarea celulelor T ca rspuns la stimulii infecioi, determinnd o cretere a sintezei de citokine i de imunoglobuline. Acest efect apare ca urmare a capacitii vitaminei C de a inhiba apoptoza celulelor T.

    Vitamina C se gsete n concentraii importante la nivelul leucocitelor, avnd un rol activ n fagocitoz.

    Acidul ascorbic intensific proprietile chemotactice ale neutrofilelor. Unele studii in vitro arat c acidul ascorbic determin creterea proliferrii limfocitare stimulat de ageni mitogeni, precum i intensificarea activitii celulelor natural killer.

    76

  • Tulburri de aport vitaminic

    Perturbarea sintezei

    colagenului

    Destabilizarea structurii

    cuaternare a colagenului

    Perturbarea sintezei carnitinei

    HIPOVITAMINOZA C

    Anemie feripriv

    Perturbarea sintezei

    unor hormoni (adrenalina, ACTH,

    melanotropina)

    Perturbarea reaciilor de hidroxilare(prolina, lizina, carnitina, etc) Perturbarea utilizrii

    fierului n organism Diminuarea activitiisistemelor antioxidante ale

    organismului

    Diminuarea activitiisistemelor antioxidante ale organismului

    Diminuarea proliferrii celulelor TDiminuarea activitii celulelor

    natural killer

    Creterea susceptibilitiila infecii bacteriene i virale

    Creterea riscului de afeciuni cardiovasculare

    Stoparea procesului general de cretere a organismului

    Diminuarea capacitii de adaptare la condiiile de mediu, la stres

    Hemoragii subcutanate, peteii,Vindecarea dificil a rnilor,Hemoragii subunghiale,

    Hemoragii subperiostale,

    Hemoragii gingivale,

    Gingii friabile,

    Pierderea dinilor, infecii dentare,Leziuni osoase,

    Oboseal

    77

  • Antivitamine C

    Acidul D-glucoascorbic = analogul structural al vitaminei C folosit cel mai des n cazuri experimentale, deoarece, administrat la animalele de experien produce simptome similare scorbutului.

    C

    C-OH

    C-OH

    CH

    HC-OH

    HC-OH

    O

    O

    CH2-OH

    Acid D-glucoascorbic

    78

  • Vitamine hidrosolubile

    Vitamina C Complexul vitaminelor B

    Vitamina B1 Vitamina B2 Vitamina B3 Vitamina B6

    79

  • Vitamina B1 (tiamina) (aneurin, vitamin anti beri-beri)

    1. Surse naturale

    Coninutul n vitamina B1 al unor alimente

    Foarte rspndit n natur, fiind prezent n toate alimentele de

    origine vegetal i animal

    1906, C. Eijkman - factor anti-polinevritic, extras din pericarpul boabelor de orez

    80

  • TIAMINA - Structura chimic

    CH3

    CH2

    NH2

    N

    N1

    2

    3

    5

    3'

    4'

    5'

    1'

    2'

    6

    CH2

    N

    S

    CH3

    CH2

    OH

    pirimidin

    substituit tiazol

    substituit

    4

    +

    81

  • Tiamina + ATP + AMP

    Tiamin pirofosfokinaza

    Mg2+

    TPP

    TIAMINA - Forma biologic activ

    CH3

    CH2

    NH2

    N

    N

    2'

    N

    CHS

    CH3

    CH2

    CH2

    O P

    O

    O P

    O

    O

    O

    O

    +

    proton disociabil

    atom de carbon reactiv

    Enzima

    1

    2

    3

    4

    56

    1'

    3'4'

    5'

    Tiaminpirofosfat (TPP) sau tiamin difosfat - cofactor legat de partea proteic

    82

  • Tiamina n reglarea proceselor metabolice

    Tiaminpirofosfatul (TPP) = rol de cofactor enzimatic pentru enzime din clasa liaze, subclasa liaze carbon-carbon (EC 4.1) i pentru enzime din clasa transferaze , subclasa transferaze ale gruprilor aldehidice i cetonice (EC 2.2), care catalizeaz reacii eseniale ale metabolismului intermediar:

    decarboxilarea anaerob (simpl) a acidului piruvic;

    decarboxilarea oxidativ a acidului piruvic ;

    decarboxilarea oxidativ a acidului -cetoglutaric;

    transcetolarea din ciclul pentozo-fosfatului de degradare a glucozei.

    Enzima Reacia catalizat

    Piruvat decarboxilaza (drojdie)

    Complexul piruvat-

    dehidrogenazic

    Complex -cetoglutarat-dehidrogenazic

    Transcetolaza

    Piruvat Acetaldehid + CO2 Acetil~SCoA + CO2 + NADH + H

    +Piruvat

    -Cetoglutarat Succinil~SCoA + CO2 + NADH + H+

    Xilulozo-5-fosfat + ribozo-5-fosfat

    Sedoheptulozo-7-fosfat + gliceraldehid-3-fosfat

    83

  • TPP n decarboxilarea simpl a acidului piruvic

    CH3

    C=O

    COOH

    CH3

    CHO

    CO2acid piruvic

    acetaldehida

    alcool etilic

    piruvat decarboxilaza

    acid acetic

    TPP; Mg2+

    NADH + H+

    NAD+

    CH3

    C=O

    COOHCH

    2CH

    2O PP

    CO2

    CH3

    CHO

    N

    C

    SH

    N

    C

    S

    N

    C

    SOH

    COOH

    CH3

    CH3

    OH

    Acid piruvic

    (substrat)

    +

    +

    -

    Acid piruvic activat

    Complex [ES]

    Acetaldehid

    C

    C

    Enzim

    C

    C

    +

    EnzimC

    C

    +

    derivat - Hidroxietil - TPP

    Enzim

    TPP - Enzim

    TPP - Enzim

    2'

    C CH

    carbanion

    Mecanismul

    de reacie:

    84

  • TPP n decarboxilarea oxidativ a acidul piruvic

    E1

    E2

    E3

    Acid piruvic Acetil~SCoA + NADH + H+ + CO2

    TPPacid lipoic

    HSCoA

    FAD

    NAD+ Go' = - 33,44 kJ/mol (- 8,0 kcal/mol)

    CH3

    C=O

    COOH

    E1

    E2 E

    3

    TPP CH CH3

    OH

    SH

    CH3-C~S

    SH

    SH

    S

    S

    FAD

    FADH2

    O

    H S-CoA

    CH3-C~SCoA

    O

    Acid piruvic

    CO2

    NADH+H+

    NAD+

    Acetil-CoA

    Lan lipoillizil

    Mecanismul de aciune al complexului multienzimatic piruvat

    dehidrogenazic, alctuit din: piruvat dehidrogenaz (E1), dihidrolipoil transacetilaz (E2) dihidrolipoil dehidrogenaz (E3)

    Decarboxilarea oxidativ a acidului piruvic este o reacie cheie n metabolismul intermediar, i n acelai timp o etap obligatorie i ireversibil prin care trebuie s treac glucoza inainte de a intra n ciclul citratului. 85

  • Tiaminpirofosfatul (TPP) n decarboxilarea oxidativ a acidului -cetoglutaric

    Cetoglutaratul se formeaz n cursul ciclului Krebs i este, n acelai timp, compusul care prin transaminare poate trece n acid glutamic realiznd astfel legtura ntre metabolismul glucidic i cel proteic.

    CH2

    CH2

    COOH

    C

    COOH

    O

    CH2

    CH2

    COOH

    CO SCoA~

    E1 E2

    NAD+ FADH2

    Acid -cetoglutaric

    Succinil~SCoA

    TPP Acid lipoic; HS-CoA

    + NADH + H+ + CO2

    E3

    Go' = -7,2 kcal/mol

    86

  • TPP cofactor pentru transcetolazele (EC 2.2) ce intervin n metabolizarea glucozei pe calea pentozo-fosfailor

    Transcetolarea = transferul a dou grupri carbonilice ntre dou glucide.

    CH2

    C=O

    CH

    CH

    CH2

    OH

    OH

    OH

    O PO3H

    2

    CH2-OH

    C=O

    CH2

    O PO3H

    2

    CH OH

    CH OH

    CH OH

    CHOH

    CH2

    O PO3H

    2

    CH

    C

    O

    H

    CH OH

    CH OH

    OHCH

    2O PO

    3H

    2

    CH

    C

    O

    H

    OH+ +

    Transcetolaz a

    TPP

    Mg2 +

    Xilulozo-5-fosfat Ribozo-5-fosfat Sedoheptulozo-7-fosfat

    Gliceraldehid-

    3-fosfat

    GLICOLIZA(5C) (5C) (7C)

    (3C)

    CH2

    C=O

    CH

    CH

    CH2

    OH

    OH

    OH

    O PO3H

    2

    CH2

    O PO3H

    2

    C

    O

    H

    CH OH

    CH OH

    CH2

    O PO3H

    2

    CH2-OH

    C=O

    CH OH

    CH OH

    CHOH

    CH2

    O PO3H

    2

    CH

    C

    O

    H

    OH+

    Xilulozo-5-fosfat

    (5C)

    Eritrozo-4-fosfat

    (4C)

    Transcetolaz a

    TPP

    Mg2 +

    +

    Fructozo-6- fosfat

    (6C)

    Gliceraldehid-

    3-fosfat

    (3C)

    Activitatea

    transcetolazic eritrocitar este un indicator

    biochimic al

    statusului

    tiaminic al

    organismului,

    cu valoare

    diagnostic

    87

  • NADH2Energie (ATP)

    CO2 + H2O

    Glucoz Glucozo-6-fosfat Ribulozo-5-fosfat

    Transcetolaza Mg

    2+

    Fructozo-6-fosfat

    Gliceraldehid-3-fosfat

    DROJDII

    Piruvat decarboxilaza

    Piruvat Acetaldehid

    Piruvat-DH

    acid lipoic,SH-CoA NAD

    +, FADH2

    Acetil-CoA

    Pentoze

    NADPH+H+

    CO2

    Alcool etilic

    Acid acetic

    CO2

    -cetoglutarat-DH acid lipoic, CoA-SH NAD

    +, FADH2

    Succinil-CoA

    -cetoglutarat

    CitratOxaloacetat

    Ciclul

    KREBS

    CALEA PENTOZO-

    FOSFATILOR

    acizi grasi, colesterol, hormoni steroizi

    METABOLISM PROTEIC

    METABOLISM GLUCIDIC

    METABOLISM LIPIDIC

    TPP

    TPP

    TPP

    TPP

    Proteine

    Lipide

    Reprezentarea schematic a reaciilor i a enzimelor care implic participarea tiaminpirofosfatului (TPP) n procesele metabolice

    88

  • Antivitamine B1

    CH3

    CH2

    N+

    CH2

    OHNH

    2

    N

    CH3

    CH2

    N

    CH2

    N

    CH3

    N OH

    N

    SNH NH

    2SO2

    CH2

    CH2

    OH

    N

    CH3

    S

    Piritiamina

    Oxitiamina

    Sulfatiazol

    +

    CH3

    CH2-OH

    NH2

    N

    N1

    2

    3

    5

    6

    3'

    4'

    5'

    1'

    2'

    N

    S

    CH3

    CH2

    CH2

    OH

    Tiamin

    4-metil-5-(2 hidroxietil)tiazol

    Tiaminaza

    H2O

    4

    Piramin(2-metil-4-amino--5-hidroximetil-

    pirimidina)

    +

    Tiaminazele au fost puse n eviden n unii peti de ap dulce sau srat, cum sunt: crapul, heringii i la unele crustacee.

    Excesul de glucide i de alcool n alimentaie se comport indirect ca antivitamine B1. Metabolizarea glucidelor este mare consumatoare de tiamin. 89

  • Tulburri de aport vitaminic

    La om, avitaminoza B1 cunoscut sub numele de beri-beri se exprim prin manifestri generale, cardiace, neuro-musculare i psihice. Simptomele majore ale deficitului sunt legate de sistemul nervos (beri-beri uscat

    sau paralitic) sau de aparatul cardiovascular (beri-beri umed, hidropic sau

    edematos).

    Manifestri clinice neuro-musculare i neurologice ale deficitului de tiamin (dup F. Netter, 2005)

    90

  • Scderea activitii

    decarboxilazelor cetoacizilor

    toxicitate nervoas

    - Oboseal

    - Instabilitate emoional- Modificri cardiace

    - Crampe musculare

    - Edeme

    - Inflamarea nervului optic

    - Parestezii

    - Polinevrite

    - Diferite encefalopatii

    Activitatea inadecvat a enzimelor dependente de coenzima

    tiaminpirofosfat (TPP)

    - Metabolizarea incomplet

    a glucidelor

    - Acumularea de pentoze n

    snge (mai accentuat n

    eritrocite)

    - Neuropatii

    - Oboseal

    - Dureri de cap

    - Tulburri de memorie

    - Tulburri gastro-intestinale

    Perturbarea ratei

    de formare a

    echivalenilorreductori

    NADPH+H+

    NADPH+H+

    - Blocarea a numeroase

    sinteze de compuibiologic activi care necesit

    NADPH+H+

    - Acumularea n celul a cetoacizilor (n special a acidului piruvic)

    - Blocarea metabolismului energetic celular

    Scderea activitii transcetolazelor din ciclul

    pentozelor de metabolizare a

    glucidelor

    - Activitate modificat aenzimelor dependente de

    NADPH

    - Activitate deficitar a

    eritrocitelor

    Manifestrile clinice ale carenei n vitamin B1

    91

  • RIBOFLAVINA (VITAMINA B2) (lactoflavin, ovoflavin, uroflavin)

    1932, O. Warburg i W. Christian au descris un ferment galben din drojdia de bere, cu rol n procesul de respiraie

    1. Surse naturale

    La om vitamina B2

    este sintetizat de flora intestinal, dar aceast producie endogen este insuficient pentru satisfacerea nevoilor

    metabolice

    Coninutul n vitamina B2 al unor alimente 92

  • Structura chimic

    O

    4N3

    2

    N10

    6

    9

    7

    N5

    N1

    CH3

    CH3

    8

    H

    O

    CH CH

    OH

    CH2

    OHCH

    OH

    CH2

    OH1' 5'2' 3' 4'

    Derivat dimetilat al izoaloxazinei, substituit cu un rest de ribitil, provenit din D-ribitol (polialcoolul corespunztor monozaharidului D-riboz). Legtura dintre ribitol i dimetil-izoaloxazin nu este N-heterozidic. Nucleul izoaloxazinic este format din trei nuclee condensate : benzenic, pirazinic i pirimidinic

    93

  • Formele biologic active ale riboflavinei

    Riboflavina + ATP FMN + ADP

    Flavokinaza

    FMN + ATP FAD + acid pirofosforicFAD-Pirofosforilaza, Mg2+

    O

    4NH

    3

    2

    N10

    6

    9

    7

    N5

    N1

    CH3

    CH3

    8

    O

    CH CH

    OH

    CH2

    OCH

    OH

    CH2

    OH

    P

    OH

    O

    OH

    Riboflavin - fosfat = Flavin mononucleotid (FMN)

    O

    4NH

    3

    2

    N10

    6

    9

    7

    N5

    N1

    CH3

    CH3

    8

    O

    P

    O

    O

    OCH CH

    OH

    CH2

    OCH

    OH

    CH2

    OH

    P

    O

    O

    O

    CH2

    OH OH

    N

    NN

    NH2

    NO

    Riboflavin - ribitil - fosfat - fosfat - riboz -

    Adenin = Flavin adenindinucleotid (FAD)

    94

  • FAD i FMN reprezint grupri prostetice pentru un numr relativ mare de flavoproteine i flavin enzime, cu rol n procesele celulare de oxidoreducere (clasa oxidoreductaze EC 1); aceste grupri sunt legate covalent de partea proteic a apoenzimei

    C

    O

    C

    O

    CNH

    CH NH

    NH

    C

    CH

    NH

    NH

    CH NH

    O O

    C

    O

    CH2

    O

    CH2

    CH2

    CH2

    CH2

    NH3

    CH2

    CH2

    CH2

    CH2

    H3N

    N

    N

    N N

    CH3CH3

    O

    O

    CH2

    C C C C O P

    H H H H

    OH OH OH H O

    O

    O

    H

    + ++

    -

    +

    H

    3

    4

    105

    1

    2

    6

    78

    9

    Partea proteic

    (apoenzima)

    95

  • Riboflavina n reglarea proceselor metabolice Mecanism biochimic de aciune al flavin enzimelor

    O

    NH

    N

    N

    NCH

    3

    CH3

    O

    O

    NH

    NCH

    3

    CH3

    OH

    N

    N

    R

    R

    R

    N

    H

    O

    NH

    N NCH

    3

    CH3

    O

    H

    H+ + e - H+ + e -

    2 [H]

    FAD sau FMN

    (forma oxidat)

    FADH. sau FMN

    .

    (semichinon)

    FADH2 sau FMNH2

    (forma redus)

    2 [H]

    1

    5

    +

    96

  • Tip de reactie Exemple Grupare

    prostetic

    Oxidaze

    L-aminoacid oxidaza (dezaminare)

    D-aminoacid oxidaza

    Monoaminoxidaz

    Xantin oxidaza

    Piridoxin-5-fosfat oxidaza

    FMN

    FAD

    FAD

    FAD

    FMN

    Dehidrogenaze

    Acil-CoA dehidrogenaza

    Glicerol-3-fosfat- dehidrogenaza

    Succinat- dehidrogenaza

    NAD(P)H dehidrogenaza

    Glutation reductaza

    NADPH citocrom P450 reductaza

    Dihidroorotat- dehidrogenaza

    Metilen-TH4-reductaza

    Kinurenin-monooxigenaza

    Tioredoxin-reductaza

    FAD

    FAD

    FAD

    FMN

    FAD

    FAD+FMN

    FAD+FMN

    FAD

    FAD

    FAD

    Enzime dependente de FAD sau FMN

    97

  • Riboflavina n reaciile biochimice din ciclul Krebs

    COOH

    CH2

    CH2

    COOH

    C

    C

    HHOOC

    COOHH

    Succinat - DH+ FAD + FADH2

    Acid succinic Acid fumaric

    Enz Enz

    Riboflavina n lanul respirator mitocondrial

    NADH+H+

    NAD+

    FMN

    Fe-Sulf

    proteine

    Complexul I

    Succinat

    Fumarat

    FAD

    Complexul II

    CoQ

    CoQH2

    Citocromi b c1 a-a3

    1/2 O2

    H2OComplexul III

    Complexul IV

    Complexul V

    ATP ATP ATP

    Fe-Sulf

    proteine

    98

  • Riboflavina n procesele de hidroxilare microzomal

    R-H O

    R-HO

    2

    R-H

    O2

    O

    O2-

    citP450-Fe3+

    (Oxidat)

    Produs

    hidroxilat

    citP450-Fe3

    +

    citP450-Fe3+

    citP450-Fe2

    citP450-Fe2+

    Citocrom P450

    reductaza

    Substrat (R-H)

    NADPH+H+

    1e-

    primul

    electron

    al doilea

    electron

    2H+

    H2O

    (R-OH)

    R-OH

    A

    NADP+

    FAD

    FADH2 2Fe3+-Sulf

    proteine

    2Fe2+-Sulf

    proteine

    2e-

    1e-

    R-H + NADPH + H+ + O2

    R-OH + NADP+ + H2O

    99

  • Riboflavina n dezaminarea oxidativ a aminoacizilor

    R CH

    NH2

    COOH R C COOH

    NH

    R C COOH

    NH

    R C

    O

    COOH

    R CH

    NH2

    COOH R C COOH

    O

    NH3

    Aminoacid Iminoacid

    Iminoacid

    + HOH

    Cetoacid

    +

    + O2 + H2O2

    H2O2 H2O + 1/2 O2Catalaza

    Reactia global: + 1/2 O2+ NH3

    Aminoacid Cetoacid

    + Enz FMN

    Enz FMNH2 Enz FMN

    Enz FMNH2+

    100

  • Riboflavina n metabolismul aminelor biologic active

    Monoamin oxidazea (MAO, EC 1.4.3.4) = flavinenzim dependent de FAD

    CH

    OHOH

    OH

    CH2

    NHCH3

    CH

    OHOH

    OH

    CH2

    NH2

    OH

    OH

    CH

    C=O

    OH

    OH

    CH

    OHCH

    3O

    OH

    CH2

    NHCH3

    CH

    OHCH

    3O

    OH

    CH2

    NH2

    3

    4

    CH3O

    OH

    CH

    C=O

    OH

    OH

    NH3

    NH3

    NH3

    NH3

    Adrenalin Noradrenalin

    Acid dihidroximandelic

    Metoxi-adrenalin Metoxi-noradrenalin

    Acid vanilmandelic

    (acid 3-metoxi-4-hidroximandelic)URIN

    MAO

    MAO MAO

    MAO

    COMTCOMT

    COMT

    demetilare

    dezaminare

    metilare metilare

    metilare

    eliminare

    demetilare

    dezaminaredezaminare

    oxidativ

    dezaminare

    oxidativ

    101

  • Riboflavina n ciclul redox al glutationului

    Glutation redus

    (2GSH) NADP+

    Glutation reductaza Glutation peroxidaza

    H 2 O NADPH + H+ Glutation oxidat

    (GSSG)

    Riboflavin (FAD) Seleniu dependent

    H 2 O 2

    102

  • Riboflavina n catabolismul nucleotidelor purinice AMP i GMP

    N

    NH

    O

    NH

    N

    N

    NH

    NH

    O

    O NH

    NH

    NH

    O

    O NH

    NH

    O

    AMP (adenozin 5'-fosfat) GMP (guanozin 5'-fosfat)

    Xan tin oxid az a

    O2

    H2O2

    Xan tin oxid az a

    O2

    H2O2

    HipoxantinaXantina

    Acid uric

    ADN; ARN

    +

    FAD FADH2

    FAD

    FADH2

    Structura tridimensional a xantin oxidazei

    103

  • Tulburri de aport vitaminic

    Nu exist o boal datorat carenei n vitamina B2. Hipovitaminoza

    riboflavinic se ntlnete de obicei asociat cu alte hipovitaminoze i

    avitaminoze B, cum este cazul pelagrei, cnd survin concomitent

    hipovitaminoza niacinic i piridoxinic.

    Simptomele caracteristice ale deficienelor n vitamina B2 sunt dermatitele

    i tulburrile oculare.

    Astfel apare alopecia (pierderea prului), nsoit de dermatit n zonele

    afectate. Un sindrom destul de caracteristic l constituie conjunctivita,

    opacifierea difuz a corneei i ulcerarea. n cursul carenei de vitamin B2

    la obolan apare hiperglicemie, care scade n urma administrrii de

    riboflavin.

    104

  • Tulburri de aport vitaminic

    La animalele tinere lipsa riboflavinei determin n primul rnd ncetarea creterii.

    La om, semnele clinice sunt: leziunile pielii, mucoaselor i ochiului;

    cheilita, o leziune situat la colurile gurii;

    buze strlucitore, uscate, cu cruste i fisuri;

    stomatite angulare (zblue), cu limb purpurie i atrofia papilelor;

    tulburri oculare : lcrimare, hipervascularizaie conjunctival, fotofobie, cataract;

    prurit, dermatit seboreic la nivelul feei i la nivelul scrotului;

    tulburri hematologice (anemie normocrom, normocitar) i gastrointestinale (aclorhidrie gastric);

    afeciuni nervoase: tulburri ale reflexelor, astenie, pareze, nistagmus, ataxia membrelor inferioare, tremurturi;

    oboseal accentuat.

    Adesea ariboflavinoza se asociaz cu anemie feripriv, o precede sau i urmeaz acesteia. Prezena anemiei se explic prin alterarea concomitent a metabolismului fierului i dereglri n sinteza hemoglobinei.

    105

  • VITAMINA B3 niacin (acid nicotinic), niacinamida (nicotinamida), vitamin PP,

    factor pelagro-preventiv

    1915, J. Goldberger emite ipoteza c pelagra se datorete absenei din alimentaie a unui factor indispensabil denumit factor pelagro-preventiv sau vitamina PP

    1. Surse naturale

    Cantiti apreciabile sunt sintetizate de

    flora intestinal. n plante coninutul vitamerelor piridinice

    este mai mic dect n organismele animale.

    O excepie o reprezint drojdia de bere al crei coninut n acid nicotinic este semnificativ mai mare

    Figura 1

    Drojdie de bere ...28 106 mg% Tre de orez..42 96 mg% Germeni de gru ..5 53 mg% Ficat.. 5 25 mg% Carne, rinichi, pete..... 2 15 mg% Spanac.....0,5 8mg% Castravei....0,8 8 mg% Nuci ...3,0 6,5 mg% Cartofi .....0,9 5,5 mg% Varz alb ..................................................................4,5 4,7 mg% Pine integral ..2,9 3,9 mg% Mazre .. ...0,1 2,4 mg% Lapte parf ..2,2 2,4 mg% Morcovi ..0,4 1,4 mg% Ciuperci0,2 1,0 mg % Fulgi de cereale ..0,9 1,7 mg% Fasole uscat0,6 1,7 mg% Pine alb..0,5 1,5 mg% Brnzeturi0,2 1,1 mg%

    Legume verzi fierte, fructe 0,1 - 0,6 mg%

    Coninutul n vitamina B3 al unor alimente 106

  • Structura chimic 2 vitamere

    Niacina (acidul nicotinic- acid piridin-3-carboxilic) i niacinamida (nicotinamida- piridin-3-carboxilamida).

    Precursorul lor biosintetic este triptofanul, dar n laborator acidul nicotinic a fost produs pentru prima oar n anul 1867 de C. Huber prin oxidarea produsului natural nicotina (alcaloid extras din tutun), de unde provine i denumirea sa

    N

    COOH

    N

    NH2

    N

    N CH3

    O

    Acid nicotinic

    (niacina)Nicotinamida

    (niacinamida)Nicotina

    1

    2

    35

    6

    C

    107

  • Formele biologic active NAD+ i NADP+

    O

    O CH2

    PO

    O

    OH OH

    CH2

    O

    O

    PO O

    N

    N

    N

    N

    O

    OH OH

    NH2

    O

    NH2

    N

    Adenina

    +

    NAD+

    NADP+

    esterificat cu H3PO4

    1'

    2'3'

    4'

    5'

    1'

    2'3'

    4'

    5'

    C

    OPO3H2

    Nicotinamid

    108

  • Mecanism de aciune

    109

  • 110

  • Exemple de reacii la care particip coenzimele nicotinice

    111

  • 112

  • Antivitaminele B3

    Analogi structurali ai niacinei i nicotinamidei. Mecanismul lor de aciune se bazeaz pe faptul c nlocuiesc nicotinamida n structura NAD+ i NADP+, rezultnd astfel pseudocoenzime lipsite de activitate biologic.

    N

    CO CH3

    N

    SO3H

    N

    F COOH

    N

    SO2NH

    2

    N

    CO

    NH2

    NH2

    3- Acetil piridina Acid piridin-3-sulfonic

    Acid 5-fluoronicotinic

    Piridin-3-sulfonamida

    1

    2

    3

    4

    5

    6

    6- Amino-nicotinamida

    113

  • Tulburri de aport de vitamin B3

    Tulburri prin caren n niacin s-au pus cu certitudine n eviden numai la om i la cine. La cine, avitaminoza niacinic produce boala denumit limb neagr (black tongue) sau pelagra canin.

    La om carena niacinic produce pelagra, caracterizat clinic prin: simptome generale: astenie, anorexie, pierdere n greutate

    simptome dermatologice: dermit (piele uscat, umflat, rugoas), eritem dureros

    simptome digestive: mucoasa bucal rou-carmin, stomatit, glosit, diaree, gastrit, enterocolit

    simptome neuropsihice: tulburri senzoriale periferice, depresie, anxietate, confuzie.

    Pelagra a fost definit prin boala celor 3 D: dermatit, diaree, demen, a cror apariie determin un diagnostic precis.

    ntruct triptofanul ndeplinete rolul de pro-vitamin B3, se poate concluziona c pelagra poate s apar numai la persoanele la care lipsesc din hran acidul nicotinic, nicotinamida sau triptofanul.

    114

  • PIRIDOXINA (VITAMINA B6) (adermin, vitamina anti-pelagroas a obolanului)

    Goldberger i Lillie (1926) - acrodinia, o

    dermatit caracteristic ce aprea la obolanii supui experimental unei diete careniale n vitamine B

    1. Surse naturale

    Foarte rspndit n regnul animal i vegetal, asociat cu celelalte vitamine ale

    complexului B

    Coninutul n vitamina B3 al unor alimente 115

  • Structura chimic 3 vitamere

    N

    CH2-OH

    CH2-OHOH

    CH3

    N

    CH2-OHOH

    CH3

    CHO

    N

    CH2-OHOH

    CH3

    CH2-NH

    2

    Piridoxol

    Piridoxal

    Piridoxamin

    1

    2

    3

    4

    5

    6

    4,5-di(hidroximetil)-3-hidroxi-2-metilpiridin

    5-hidroximetil-3-hidroxi-2-metilpiridin

    5-hidroximetil-4-metilamin3-hidroxi-2-metilpiridin

    1

    2

    3

    4

    5

    6

    1

    2

    3

    4

    5

    6.. ..

    ..

    116

  • Formele biologic active ale piridoxinei

    N

    CH2

    OH

    CH3

    CHO

    O P

    O

    O

    O

    N

    CH2

    OH

    CH3

    CH2-NH

    2

    O P

    O

    O

    O

    Piridoxamin- 5-fosfatPiridoxal -5-fosfat

    (PLP)

    Piridoxal + ATP piridoxal kinaza

    Piridoxal-5-fosfat + ADP

    117

  • Mecanismul biochimic de aciune al piridoxal PLP

    Principalul rol biologic al piridoxinei este acela de cofactor enzimatic.

    Sub form de piridoxalfosfat, vitamina B6 intervine n toate transformrile neoxidative ale aminoacizilor: transaminri, decarboxilri, racemizri

    Reacia enzimatic Exemple - Transaminarea aminoacizilor

    (transferaze, amino-transferaze)

    - Decarboxilarea aminoacizilor

    (liaze) i obinerea de amine biologic active

    - Eliminarea H2O din aminoacizi (liaze)

    - Eliminarea H2S din unii aminoacizi cu sulf

    (liaze)

    - Reacii de racemizare i epimerizare a

    aminoacizilor

    - Condensri ale aminoacizilor

    (ligaze)

    - Alte degradri ale aminoacizilor

    - Alte transformri ale aminoacizilor

    - Aspartat transaminaza (AST sau GOT), alanin

    transaminaza (ALT sau GPT) i alte transaminaze

    - Tyr, His, Try, 5-hidroxi-Try, Glu decarboxilaza i

    alte decarboxilaze ale aminoacizilor

    - Serin dehidrataza, treonin dehidrataza, homoserin

    dehidrataza

    - Liaze: cistein desulfhidraza, homocistein

    desulfhidraza (numai la microorganisme)

    - Alaninracemaza, treoninepimeraza, etc

    - -Aminolevulinat sintetaza, cistationin -

    sintetaza

    - Kinureninaza, treonin aldolaza, serin aldolaza

    - Hidroximetil-transferaze, hidroxietil-transferaze,

    triptofanaza, cisteinaza, treoninaza,

    triptofansintetaza, cisteinliaza (transsulfurare)

    118

  • Mecanismul biochimic de aciune al piridoxal PLP

    n structura enzimelor, PLP este legat de partea proteic, apoenzimatic prin legturi puternice, de tip covalent. Iniierea procesul de cataliz enzimatic presupune legarea PLP i de aminoacidul pe care urmeaz s-l transforme (substrat) printr-o structur de tip baz Schiff

    Natura apoenzimei (care

    imprim specificitatea de substrat) va antrena specific

    ruperea uneia din legturile a, b, sau c ale atomului de carbon din

    poziia care astfel va determina iniierea unor reacii specifice : transaminare (ruperea legturii de tip a), decarboxilare (ruperea

    legturii de tip b), eliminare (ruperea legturii de tip c) N

    OH

    CH3

    CH2

    C

    H N

    O P

    H

    H

    O

    O

    5

    O

    O

    O+

    C C

    b

    ac

    5'4

    4'

    R1

    119

  • Piridoxina n procesul de transaminare a aminoacizilor

    COOH

    CH

    CH2

    COOH

    CH2

    CH2

    COOH

    C

    COOH

    O

    CH2

    COOH

    C

    COOH

    O

    CH2

    CH2

    COOH

    COOH

    CNH2 NH2

    +

    AST (GOT)

    +

    Acid L-aspartic Acid -cetoglutaric Acid L-glutamic

    H

    Acid oxalilacetic

    CH2

    CH2

    COOH

    COOH

    C O

    CH3

    C

    COOH

    O

    CH2

    CH2

    COOH

    COOH

    CHCHNH

    2

    CH3

    COOH

    NH2

    +

    ALT (GPT)+

    L-Alanina Acid -cetoglutaric Acid piruvic Acid L-glutamic

    120

  • NH2

    C COOH

    H

    CH O

    CH

    N

    C COOH

    H

    CH2

    COOH

    N

    C COOH

    O

    C COOH

    O

    C

    CH2

    COOH

    N

    C

    CH

    N

    C COOH

    H

    NH2

    C COOH

    H

    CH O

    CH2

    NH2

    CH2

    NH2

    N

    OH

    CH3

    CH2

    O P

    H

    O P

    HN

    OH

    CH3

    CH2 O P

    HN

    OH

    CH3

    CH2

    O P

    HN

    OH

    CH3

    CH2

    O P

    HN

    OH

    CH3

    CH2

    O P

    HN

    OH

    CH3

    CH2 O P

    HN

    OH

    CH3

    CH2

    O P

    HN

    OH

    CH3

    CH2

    +

    H2O

    Aminoacid 1

    Baz Schiff I

    +

    Enzim - piridoxamin fosfat

    Cetoacid 1

    + H2O

    Cetoacid 2

    +

    Enzim - piridoxamin fosfat

    H2O + H2O

    Aminoacid 2

    +

    Enzim - piridoxal fosfat

    Baz Schiff II Baz Schiff I

    ETAPA I

    ETAPA a -II-a

    +

    +

    R1

    R1 R1 R1

    R2

    R2 R2

    R2

    Baz Schiff II

    +

    +

    +

    + +

    +

    Enzim - piridoxal fosfat

    izomerizare

    izomerizare

    Rolul formelor biologic active ale piridoxinei n transaminarea aminoacizilor

    121

  • Piridoxina n procesul de decarboxilare a aminoacizilor

    CH COOH

    NH2 CO

    2

    CH2

    NH2

    RRaminoacid decarboxilaz

    PLP

    Aminoacid

    Amin

    "biologic activ"

    Aminoacidul Produsul de decarboxilare Funcia biologic

    Acid glutamic

    Dihidroxifenilalanina

    (DOPA)

    Triptofanul

    5-Hidroxitriptofanul

    Tirozina

    Histidina

    Serina

    Arginina

    Lizina

    Ornitina

    Treonina

    Acid aspartic

    Cisteina

    -Aminobutiric (GABA)

    Dopamina

    Triptamina

    Serotonina

    Tiramina

    Histamina

    Etanolamina

    Agmatina

    Cadaverina

    Putresceina

    Propanolamina

    -Alanina

    Cisteamina

    Neuromediator

    Neuromediator

    Neuromediator

    Neuromediator

    Neuromediator

    Hormon tisular

    Constituent al fosfolipidelor *

    Produs de putrefacie

    Produs de putrefacie

    Produs de putrefacie

    Constituent al vitaminei B12

    Constituent al coenzimei A i al ACP

    Constituent al coenzimei A i al ACP

    122

  • Piridoxina cofactor n reaciile de deshidratare i desulfurare ale aminoacizilor

    CH

    COOH

    CH2

    OH

    NH2 CH

    3 C

    O

    COOHSerin dehidrataza

    NH3 L-SerinaAcid piruvic

    PLPH2O

    H2O

    CH

    COOH

    CH2

    SH

    NH2 CH3 C COOH

    O

    L-cistein hidrogen

    sulfid liaza (EC 4.4.1.15)

    PLPH2O

    NH3

    Acid piruvic

    L-Cisteina H2S

    123

  • Piridoxina n metabolismul homocisteinei

    CH2

    SHCH2

    CHHOOC

    NH2

    CH COOHCH2

    NH2

    OH

    CH COOHCH2

    NH2

    SCH2CH2CHHOOC

    NH2

    CH3

    CH2

    CHOOC

    O

    CH COOHCH2

    NH2

    SH

    +

    L-Homocisteina L-Serina

    PLPCistationin -sintaza

    H2O

    Cistationina

    PLPCistationin -liaza

    Acid -cetobutiric L-Cisteina

    H2O

    +

    NH3

    124

  • Piridoxina n biosinteza hemului

    COOH

    CH2

    CH2

    CO

    N

    CH2

    COOH

    COOH

    CH

    COOH

    C

    CH2

    CH2

    O

    NH2

    CO2

    OCH2

    N

    OH

    CH3

    COOH

    CH2

    C

    CH2

    CH2

    O

    NH2

    ~ SCoASuccinil~SCoA

    +

    CH

    Glicocol

    "Glicocol activat"

    (cu piridoxal fosfat)

    -aminolevulinat sintetaza

    HSCoAPLP Acid -amino-

    -cetoadipic

    Acid -aminolevulinic

    decarboxilare

    spontanP

    Pirol

    HEM

    125

  • Piridoxina n metabolismul lipidelor complexe sfingolipide

    N

    OH

    CH3

    CH2

    N

    O

    CHHOOC CH2 OH

    CO2

    CH3

    (CH2)14

    C

    O

    CH2

    OHCH

    NH2

    HSCoA

    FADH2

    C

    O

    (CH2)14

    CH3

    CH3

    (CH2)12

    C

    OH

    CH2

    CH2

    CH2

    OHCH

    NH2

    CH3

    (CH2)12

    C

    OH

    CC

    H

    H

    CH2

    OHCH

    NH2

    CH

    "Serin activat"

    (cu piridoxal fosfat)

    P

    ~ SCoA

    Palmitoil-CoA

    +

    PLP

    NADPH + H+

    NADP+

    Dihidrosfingozin FAD

    Sfingozin

    ceramide(nucleul structural al sfingolipidelor)

    sfingomieline

    gangliozide

    cerebrozide

    Mn2+serin palmitoil

    transferaza

    3-ceto-

    dihidrosfingozin

    H2O

    H

    H

    126

  • Glicogen

    PLP

    Glucozo-1-P

    Fosfoenol piruvat

    Alanin (GPT) Piruvat

    Lactat

    Acetil-CoA

    Aspartat

    CO2

    PLP

    Triptofan 5-hidroxitriptofan Serotonin CO2

    PLP

    Tirozin DOPA Dopamin Noradrenalin Adrenalin CO2

    PLP

    Histidin Histamin Acid xanturenic

    PLP Triptofan NAD

    +

    CO2

    Glutaril-CoA Energie

    Glicocol activat cu PLP

    Acid aminolevulinic HEM Succinil-CoA

    PLP

    Serin + Palmitoil-CoA Sfingolipide

    Succinil-CoA

    Citrat Oxaloacetat

    -Cetoglutarat acid glutamic

    (GOT)

    PLP

    PLP

    PLP

    Ciclul

    KREBS

    3-Hidroxikinurenina

    Acid 3-hidroxi antranilic

    3-ceto-dihidrosfingozina

    fosforilaza

    127

  • Antivitaminele B6

    NCH3

    CH2-O-CH

    3

    CH2-OHOH

    NCH3

    CH3

    CH2-OHOH

    N

    C NH NH2O

    4-Metoxipiridoxin Deoxipiridoxin

    Hidrazida izonicotinic

    (HIN)

    1

    2

    3

    4

    5

    6

    128

  • Tulburri de aport vitaminic simptomele clinice ale deficitului de vitamin B6

    biosinteza sfingolipidelor

    biosinteza unor neuromodulatori

    (GABA, serotonin, dopamin...)

    biosinteza unor hormoni:

    - medulosuprarenali (adrenalin, noradrenalin)

    - tisulari: histamin

    TULBURRI

    PSIHONEUROLOGICE

    activitatea aminotransferazelor

    Perturbri ale metabolismului proteic

    (accentuarea oxidrii aminoacizilor)

    biosinteza lipidelor din glucide si

    aminoacizi

    biosinteza vitaminei B3

    biosinteza anticorpilor

    continutul de CoA

    activitatea fosforilazelor musculare

    TULBURRI METABOLICE

    - ncetarea cresterii

    - afectiuni dermice

    - anemie

    - scderea rezistentei organismului

    la infectii

    - hipertrofia organelor

    excretia de oxalat, uree, acid

    xanturenic alantoin, creatinin si

    homocistein

    - hiperexicitabilitate

    - convulsii

    - oboseal

    - depresie

    biosinteza hemului

    129