varianta 3 scanare suspensii - gabriel saramet(1)

TEHNOLOGIE FARMACEUTICĂ

CAPITOLUL XXVII

SuspensiiŞef lucr.Dr. Gabriel Şaramet

1. Definiţii si generalităţi

Suspensiile sunt forme farmaceutice lichide obţinute prindivizarea (dispersarea) fină a unei substanţe medicamen-toase solide, insolubile într-un lichid.

Denumirea de suspensie provine de la adjectivul latinescsuspensas, -a, -uni — atârnat, ridicat sau verbul suspendo,ere = a atârna.

în general, termenul suspensie desemnează un sistemdispers bifazic, format dintr-un solid, fin divizat într-unmediu de dispersie lichid, gaz sau solid. Această definiţiedenotă varietatea de dispersii, în care faza solidă estedispersată tip suspensie, dar acestea nu sunt numai înstare de agregare fluidă (tabelul 1).

Tabelul 1. Clasificarea sistemelor disperse grosiere,în funcţie de starea de agregare a fazelor participante

(BAUER K.M. - 1999)

Faza dispersată Fazadispersată

Denumire

1. Lichidă gaz aerosol, aerosoli cu picături,ceaţă

2. Solidă gaz aerosol, aerosol cu faza soli-dă, fum

3. în formă de gaz lichid spumă4. în formă de gaz solid spumă solidă5. Lichidă lichid emulsie6. Lichidă solid emulsie solidă7. Solidă lichid suspensie8. Solidă solid pulbere

Spre deosebire de emulsii care sunt tot dispersii grosiere,microeterogene de lichid în lichid, suspensiile sunt dis-persii mecanice de solid în lichid. Dar numeroase pro-bleme şi proprietăţi ale suspensiilor sunt identice cu aceleaale emulsiilor.

Din punct de vedere fizico-chimic, suspensiile suntsisteme disperse grosiere, microeterogene (microscopice),fluide, constituite din două faze :• faza dispersată, solidă, fin divizată, discontinuă, internă,

reprezentată de substanţa medicamentoasă; aceastapoate fi o pulbere insolubilă sau cu o solubilitate limitatăîn cea de-a doua fază;•faza dispersantă, lichidă, continuă, externă, numitămediu de dispersie sau vehicul.

Suspensiile pot conţine şi un al treilea component:agentul de suspensie, de dispersie sau de stabilitate, carese adaugă în general într-o suspensie dacă substanţa medi-camentoasă este sub 20%, dar stabilizantul poate lipsi dinformulă.

Mărimea particulelor solide suspendate este cuprinsăîntre 0,1 şi 100 pm; datorită acestui grad de dispersie, sus-pensiile sunt clasificate în grupa dispersiilor microeterogene,particulele solide fiind, în general, vizibile cu ochiul liber.

Limita minimă de mărime a particulelor solide dispersateeste de 0,1 pm şi preparatele fluide cu această dimensiunesau mai mare sunt denumite farmaceutic, suspensii.

Dacă particulele solide insolubile sunt sub 0,1 pm,sistemul dispers este considerat coloidal (ultramicroete-rogen) şi este clasat, după cum s-a prezentat, între soluţiilemoleculare, care sunt dispersii omogene şi suspensiile cuparticule vizibile, care sunt dispersii eterogene, grosiere,(tabelul 1, cap. XVIII, DISPERSII ETEROGENE).Mediul de dispersie poate fi:• o fază hidrofilă: apă, soluţii apoase, soluţii extractive

apoase, dispersii hidrofile macromoleculare, asociatesau nu cu alcool, glicerol, propilenglicol etc. ;

• o fază lipofilă : uleiuri vegetale, parafină lichidă, soluţiiuleioase sau alte substanţe miscibile cu acestea ca:lanolina, ceara, span-uri.Particulele solide insolubile sunt destinate fie:

• absorbţiei fiziologice, în cazul administrării suspensieipe căile orală şi parenterale (acţiune sistemică);

410


• pentru o acţiune locală, pe piele şi mucoase.

Faza dispersată internă este formată din particule solidediscrete sau dintr-o reţea de particule, rezultată dininteracţiunea parţiculă-particule.

Ca urmare a evoluţiei conceptului de suspensie, acesteforme disperse sunt definite modern astfel: suspensiilefarmaceutice constituie un sistem de eliberare a substanţeimedicamentoase în care particulele solide insolubile suntdispersate ca unităţi individuale sau ca o reţea de particuleîntr-un mediu lichid continuu.

410


Suspensiile pot fi considerate forme farmaceutice lichideîn care o pulbere de particule insolubile, cu o dimensiuneadecvată este suspendată (dispersată într-un lichid, astfelîncât omogenitatea preparatului să fie asigurată până înmomentul administrării.

Aproape toate sistemele de suspensii depun faza solidăîn repaus; de aceea nu este absolut necesar să se evitesepararea celor două faze, ci să se micşoreze viteza desedimentare şi produsul final să permită o redispersareuşoară a particulelor suspendate.

Astfel, o suspensie de bună calitate trebuie :• să asigure o dispersie adecvată a particulelor solide în

vehicul;• să prezinte o sedimentare mică a particulelor;• să rămână omogenă, după agitarea recipientului, o

perioadă de timp suficientă, necesară pentru prelevareaşi administrarea dozei de către pacient.

De aceea, particulele solide trebuie să prezinte o astfelde mărime, încât să nu sedimenteze rapid.

Farmacopeea defineşte suspensiile ca: preparatefarmaceutice lichide, constituite din una sau mai multesubstanţe active, insolubile, suspendate într-un mediu dedispersie lichid şi destinate administrării interne sauexterne (SUSPENSIONES - FR X).

Industria de medicamente fabrică şi suspensii solide,numite şi suspensii uscate {suspensiones siccae) sau„instant", sub formă de: pulberi, granule, asocieri depulbere cu granule sau comprimate, condiţionate în saşeteunidoză sau recipiente multidoză, ce permit obţinerea extempore a suspensiei lichide şi utilizarea imediată saupăstrarea câteva zile (în general 8 zile, la temperaturăscăzută); această formulare rezolvă o problemă de instabi-litate a substanţei active, care suferă reacţii de degradareîn mediu apos, cât şi instabilitatea suspensiei în timpuldepozitării.

Formele farmaceutice conţin şi substanţe auxiliare, carefacilitează dispersarea şi conferă calităţile necesare, înfuncţie de calea de administrare.

în momentul utilizării, se adaugă o cantitate de apă sauun vehicul apos aromatizat şi prin agitare uşoară se obţineo suspensie lichidă.Astfel sunt:• Pulberi suspendabile : obţinute prin amestecarea com-

ponentelor formulei; un principal dezavantaj îl consti-tuie omogenitatea scăzută după reconstituirea suspensiei;

• Granule pentru suspensii: forme farmaceutice solide cuaspect de fragmente sferice, cilindrice vermiculare,uniforme, obţinute mai ales prin procedeul de granulareumedă ; oferă avantajul unei curgeri mai bune şi a uneiredispersări omogene în vehicul pentru a refacesuspensia;

• Asocieri de pulberi cu granule: se recurge la aceastăformulare în cazul în care produsul conţine substanţetermostabile, ce se granulează şi substanţe termostabilece se amestecă, sub formă de pulbere cu granulele fabri-cate anterior; un dezavantaj al acestui produs constă înneuniformitatea dozării;

• Comprimate pentru suspensii: forme farmaceutice solide,obţinute prin comprimarea substanţelor insolubile în apăşi a excipienţilor adecvaţi; prin agitarea unui comprimatîn apă se obţine o suspensie.în literatura farmaceutică, alături de termenul suspensie

sunt întâlnite şi alte denumiri ca: mixturi, mixturiagitante, loţiuni, magme, lapte sau geluri.• Mixturi: sunt şi astăzi oficializate în B.Ph. şi definite ca ■

lichide orale conţinând una sau mai multe ingrediente

dizolvate, suspendate sau dispersate într-un vehiculadecvat. Solidele suspendate pot separa încet în repausdar sunt uşor redispersate prin agitare.

Frecvent pentru acestea se aplică şi termenul de mixturiagitante; fiind preparate lichide ce conţin ingredienteinsolubile şi de aceea trebuie să fie agitate înainte deîntrebuinţare ; de asemenea, se mai utilizează şi terme-nul de suspensie.• Loţiuni: uzual sunt suspensii de substanţe solide in-

solubile în mediul apos, care se aplică pe piele, prinfricţie ; substanţa medicamentoasă este fin divizată, deordin coloidal; se utilizează în dermatologie şi cos-metică. Puţine loţiuni sunt şi soluţii sau emulsii. Pentruloţiuni se utilizează bentonita, ca agent de suspensie.U.S.P. XXIII (1993) înscrie pe lângă suspensii şi altesisteme disperse asemănătoare, cu denumirea de: magma,lapte şi geluri.

• Magma şi laptele sunt definite ca: suspensii apoase desubstanţe anorganice insolubile, ce au particule suspen-date mari; la preparare ele sunt viscoase şi groase şi dinaceastă cauză nu au nevoie de agent de suspensie, deexemplu, magma de bentonita 5 %, o suspensie lichidăcenuşie, care se depune în timp ; laptele de bismut, careconţine o suspensie de hidroxid şi carbonat bazic de bismut.

• Geluri, numite şi jeleuri (U.S.P. XXIII) sunt sistemedisperse semisolide constând dintr-o suspensie obţinutădin particule anorganice mici sau molecule organicemari, interpenetrate de un lichid.

Când masa gelului este formată dintr-o reţea de particuleanorganice mici, discrete, gelul este clasificat ca un sistemcu două faze (de exemplu, gelul de hidroxid de aluminiu,utilizat pentru proprietăţile terapeutice - ca antiacid; la felşi gelurile de fosfat de aluminiu şi carbonatul de aluminiu).

Dacă mărimea particulei fazei dispersate este relativmare, aceste sisteme sunt denumite şi magme (de exemplu,magma de bentonita).

Ambele sisteme bifazice - magmele şi gelurile sunttixotrope, formând stări semisolide, care prin agitare devinlichide (trec din gel în sol).

Spre deosebire de gelurile anorganice, gelurile obţinutedin macromolecule organice prezintă 6 singură fază, încare particulele sunt distribuite uniform în lichid, în aşafel încât să nu apară suprafeţe de separare ; acestea suntutilizate ca baze de unguente şi nu vor fi descrise în acestcapitol.

în Ph. Eur. aşa cum s-a prezentat şi la EMULSII, SUS-PENSIILE sunt încadrate împreună cu soluţiile în grupade PREPARATE LICHIDE PERORALE (Praeparationesliquidae peroraliae).

Sistemul dispers de suspensie a unei substanţe solideinsolubile poate fi întâlnit şi în cadrul altor forme farma-

ceutice, în care mediul de dispersie este :•fluid: picături pentru nas (PREPARATE NAZALE),

picături pentru ureche (PREPARATE AURICULARE),picături pentru ochi (PREPARATE OFTALMICE),

suspensii parenterale (PREPARATE PARENTALE);• gazos : aerosuspensii, aerosoli;

410

SUSPENSII

• semisolid: unguente de tip suspensie (paste);• solid: supozitoare de tip suspensie (PREPARATE

RECTALE), pulberi (PULVERES), comprimate (COM-PRESSI), pilule, capsule gelatinoase cu suspensii uleioase(CAPSULAS), aerosoli cu substanţe solide, forme farma-ceutice cu eliberare modulată.

Toate aceste forme farmaceutice sunt prezentate la capi-tolele respective şi ele trebuie să îndeplinească condiţiilede calitate prevăzute în monografiile corespunzătoare.

Suspensiile au numeroase aplicaţii în farmacie, ele sepot administra pe diferite căi: orală, parenterală, pe pieleşi mucoase, reprezentând una dintre cele mai importanteforme farmaceutice, cu următoarele avantaje:• formularea de preparate lichide pentru unele substanţe

medicamentoase insolubile în vehiculul prescris (anes-tezină, terpinhidrat, mentol, sulf);

• sunt o metodă eficientă de dispersare a unor substanţeinsolubile sau greu solubile, permiţând administrareaacestora în concentraţii ridicate în forma lichidă desuspensie ; astfel multe substanţe sunt hidrofobe şi deciau o solubilitate mică în apă; soluţiile unor astfel desubstanţe pot avea un volum mare inacceptabil (astfelsunt preparatele de tip „pasta cu apă" şi pastele de dinţi.Numite incorect paste, ele sunt suspensii de substanţeinsolubile dispersate în concentraţii mari avândconsistenţă semisolidă).

• rezolvarea unor interacţiuni farmaceutice fizico-chimicedintre componentele asociate într-o soluţie; în urmareacţiei dintre componente rezultă o substanţă inso-lubilă, de exemplu, clorhidratul de papaverină, solubilîn apă este salefiat în prezenţa bromurilor, în concen-traţie de peste 5 % sau precipită în mediu alcalin (în asocierecu fenobarbitalul sodic);

• prepararea de suspensie a unei substanţe insolubile carese formează prin diluarea cu apă a unor soluţii alcoolice(de exemplu, de camfor, mentol);

• preparatele lichide în general, deci şi suspensiile repre-zintă o posibilitate de administrare comodă şi uşoară amedicamenelor pentru mulţi pacienţi cu dificultăţi deînghiţire a formelor farmaceutice solide: comprimatesau capsule ; suspensia poate fi dozată corect în funcţiede vârsta pacientului;

• formularea în medicaţia pediatrică (copii mici şi sugari)a unor produse lichide cu gust şi miros plăcut, prinasocierea substanţei medicamentoase insolubile cu sub-stanţe auxiliare ca : aromatizanţi, edulcoranţi, coloranţi;suspensiile fiind uşor de administrat faţă de formelesolide: pulberi, comprimate, capsule, drajeuri, ceprezintă dificultăţi de administrare (la copii sub 2 aninu se poate admite administrarea de forme solide !) ;astfel aceste suspensii îmbunătăţesc şi complianţa;

• evitarea gustului dezagreabil al unor substanţe medica-mentoase solubile, prin înlocuirea cu derivaţi insolubilişi fără gust, ca esteri sau alte săruri. Se ştie că gustulunor substanţe este mai evident dacă acestea au fostdizolvate în solvent, decât dispersate ca suspensie. Deexemplu: în locul paracetamolului în soluţie hidro-alcoolică (elixir), se preferă administrarea la copii asuspensiei de paracetamol; în locul cloramfenicoluluisolubil în apă 0,25%, cu gust foarte amar, se utilizeazăsuspensia cu palmitat de cloramfenicol, fără gust amar ;

• asigurarea stabilităţii unor substanţe medicamentoase înmediul apos faţă de descompunerea hidrolitică, prinformularea ca suspensie, evitându-se reacţia de hidroliză,care este mai rapidă într-o soluţie, unde substanţa estedizolvată, decât în suspensia substanţei solide, insolubile(de exemplu, acidul acetilsalicilic, procain-penicilina etc.);

• formularea ca suspensie într-un vehicul anhidru, dacăsubstanţa madicamentoasă se degradează în mediul apos;

• micşorarea solubilităţii unei substanţe medicamentoasecare se degradează în mediu apos, prin înlocuirea uneipărţi de apă, cu un solvent apropiat, miscibil: alcool,glicerol, care frânează hidroliză;

• realizarea de forme farmaceutice solide pentru reconsti-tuirea de suspensii, ce sunt preferate în medicaţia pedia-trică, mai ales pentru tratamentul cu antibiotice şi sulfamide.

în acest mod, se evită posibila creştere a solubilităţiisubstanţei active, datorită schimbării de pH, transformareaîn forme polimorfe, creşterea cristalelor, fenomenele decimentare a sedimentului, modificarea viscozităţii etc. ;• contactul prelungit între particulele de substanţă solidă

şi mediul de dispersie lichid poate fi redus şi mai multprin prepararea suspensiei de către farmacist, înainte dea elibera medicamentul pacientului. De exemplu, ampici-lina este livrată de fabricant, în unele ţări, fie sub formade bază, fie ca trihidrat, asociată cu substanţe auxiliare,ca pulbere sau granule. Farmacistul va prepara suspensia,adăugând apă, înainte de a elibera produsul pacientului.Un astfel de medicament are o valabilitate de aproxi-mativ 7 zile, la temperatura camerei sau de 14 zile, dacăprodusul va fi păstrat în frigider;

• asigurarea stabilităţii unor substanţe medicamentoasecare hidrolizează uşor, în special a antibioticelor, prinfabricarea în industria de medicamente sub forma desuspensii solide, pulberi, granule, comprimate. Formu-lările pot fi realizate în aşa fel, încât mediul de dispersielichid (apă) să fie adăugat de către pacient, odată cuadministrarea medicamentului, obţinându-se o suspensiesatisfăcătoare;

• facilitatea de administrare a unor pulberi instabile,voluminoase, cum ar fi: caolinul, carbonatul de calciu,oxidul de magneziu, sub formă de suspensie, în scopulde a acţiona ca adsorbanţi ai toxinelor sau pentru a reduceexcesul de aciditate în tractul gastrointestinal (suspensiiantiacide); sau a unor substanţe insolubile radiooapace,de contrast, utilizate pentru investigaţiile radiologice,cu raze X, ca sulfatul de bariu, în concentraţii mari:40-60 %, pe cale orală sau rectală ;

• formularea sub formă de suspensie pentru administrareaparenterală, cu acţiune prelungită, care permite con-trolarea vitezei de absorbţie a substanţelor medicamen-toase. De exemplu, realizarea unui efect terapeuticprelungit pentru substanţele medicamentoase, care înforma farmaceutică de soluţie prezintă o absorbţie şi oeliminare rapidă (insulin-zinc-protamina);

• obţinerea unui stimul antigenic prelungit, care duce larealizarea unor concentraţii mari de anticorpi, prinformularea de vaccinuri sub formă de suspensii;

• formularea de aerosoli sub formă de suspensie a substan-ţelor insolubile în amestec cu propulsori;

• formularea unor inhalaţii prin folosirea unor proprietăţiabsorbative a unor pulberi insolubile fine ; de exemplu,mentolul şi uleiul volatil de eucalipt pot fi pierdute rapiddintr-o soluţie în timpul utilizării unui medicament; o

cedare prelungită se va obţine, dacă cele două substanţe

411


volatile sunt adsorbite pe carbonat de calciu şi preparateca suspensie;• suspensiile pot fi administrate pe căile diferitelor

mucoase, pentru o acţiune locală: suspensii oftalmice,nazale, otice, buco-faringiene, rectale;

• utilizare frecventă pentru administrarea pe piele; în acestcaz, prin evaporarea fazei lichide, rămâne un depozit foartefin şi aferent de substanţă medicamentoasă pe piele;

• suspensiile prezintă o biodisponibilitate superioară faţăde formele farmaceutice solide: granule, capsule,comprimate, drajeuri, care mai întâi trebuie să sedezagrege în particule, pe când în cazul suspensiilor,substanţa activă se află fin divizată în lichid, disponibilăpentru dizolvare şi absorbţie.

Ca orice formă farmaceutică şi suspensiile prezintă uneledezavantaje:• faţă de comprimate sau capsule cu aceeaşi substanţă

medicamentoasă, formularea eficace şi elegantă dinpunct de vedere farmaceutic a suspensiilor este dificilă;

• suspensiile reprezintă una dintre cele mai instabile formefarmaceutice, caracterizate printr-o energie superficialăliberă mare (datorită pulverizării avansate a substanţeiactive). Instabilitatea termodinamică sau cinetică conduceîn timp la sedimentarea fazei solide, aglomerarea şi creş-terea cristalelor de substanţă activă sau la cimentareasedimentului, ceea ce, uneori, face imposibilă redisper-sarea şi agitarea;

• această instabilitate fizică poate fi rezolvată prin inter-mediul unei formulări adecvate;

8 stabilitatea suspensiilor depinde de caracteristicileparticulelor solide, dar şi de interacţiunea lor cu mediulde dispersie lichid; în timpul depozitării pot apăreamodificări ale sistemulu dispers, mai ales dacă existăfluctuaţii de temperatură;

• instabilitatea sistemelor eterogene manifestată prinsepararea celor două faze: solidă şi lichidă, impuneagitarea produsului, înainte de prelevarea fiecărei dozede administrare;

• uniformitatea şi exactitatea dozei este mai puţin sigurăprin administrarea de suspensie şi nu este comparabilăcu aceea prezentată de soluţii, comprimate sau capsule,în plus, suspensiile, ca şi soluţiile, sunt un produs lichid,relativ voluminos şi cu masă mare, ceea ce necesită echi-pament de producţie, spaţii mari de depozitare şi trans-port dificil al recipientelor; aceste proprietăţi sunt dez-avantajoase atât pentru farmacist, cât şi pentru pacient;

• pulverizarea avansată a substanţei medicamentoase învederea preparării suspensiei poate fi cauza unor feno-mene secundare, toxice : de exemplu, micşorarea parti-culelor de acid acetilsalicilic accentuează caracterululcerogen, iar în cazul sulfatului de bariu producemărirea absorbţiei prin mucoasa gastrointestinală, cuformarea de granuloame;

• polimorfismul unor substanţe medicamentoase este ocauză de activitate sau inactivitate : de exemplu, formeleamorfe de palmitat de cloramfenicol prezintă o absorbţiemărită, iar formele cristaline, o absorbţie scăzută;

• ca şi soluţiile apoase, pot fi uşor invadate de microorga-nisme, fapt ce impune adăugarea de conservanţi pentruprodusele industriale;

• control de calitate destul de complex şi dificil.

2. istoric

Iniţial, suspensiile au fost cunoscute sub denumirea de mixturiagitante, o grupă din cadrul mixturilor (lat. mixtura, -ae =amestec), forme farmaceutice lichide incluse în grupa

soluţiilor ce conţineau substanţe medicamentoase dizolvatesau suspendate într-un vehicul şi destinate administrăriiinterne sau externe pe piele şi mucoase.

Suspensiile de uz intern au fost incluse, iniţial, în grupapoţiunilor (lat. potio, -onis = băutură), o altă denumiredată soluţiilor, definite ca : soluţii de uz intern, care au cavehicul apa, ape aromatice, soluţii extractive apoase, edul-corate sau nu şi aromatízate. Aceste poţiuni erau clasificateîn două grupe:• poţiuni care conţin substanţe solubile şi• poţiuni care conţin substanţe insolubile, ce au fost

ulterior denumite suspensii.

Prima suspensie oficinală, înscrisă de FR V, în 1943, este:Suspensia uleioasă de iodobismutat de chinină, o formăfarmaceutică injectabilă, iar prima monografie de genera-lităţi cu denumirea de SUSPENSIONES este înscrisă abiaîn 1965, în FR VIII, fără a fi însoţită de exemple, denumirecare se menţine şi în prezent (FR IX, 1976, FR X, 1993).

începând cu FR IX, 1976, suspensiile injectabile, darşi acelea administrate pe mucoase au fost incluse şi înmonografiile de generalităţi de la: PREPARATE OFTAL-MICE, PREPARATE NAZALE, PREPARATE AURICU-LARE Şi PREPARATE PARENTERALE.

3. Clasificare

Suspensiile pot fi clasificate în funcţie de criterii variate :• modul de formulare :- suspensii lichide

■ forme magistrale,■ forme industriale;

-suspensii solide, „instant", forme reconstituibile:pulberi, granule, comprimate, care se transformă „extempore" în suspensie lichidă (forme industriale);

• natura şi originea fazei solide suspendate :- suspensii în care faza solidă, insolubilă se dispersează

în faza lichidă;- suspensii în care faza solidă insolubilă rezultă în

timpul preparării;• dimensiunea particulelor solide suspendate :- suspensii monodisperse : particulele solide au aceeaşi

mărime sau o dimensiune apropiată;- suspensii polidisperse: particulele solide au dimensiuni

diferite;• natura mediului de dispersie lichid :1. hidrodispersii: suspensii apoase ;2. organosuspensii:a. suspensii în amestec de vehicule miscibile cu apa:

- suspensii hidroalcoolice,- suspensii hidroglicerolate,- suspensii hidro-alcoolo-glicerolate,- suspensii hidro-propilenglicolice,

b. suspensii în vehicule anhidre hidrofile :- suspensii alcoolice,- suspensii glicerolate,

412

SUSPENSII

- suspensii propilenglicolice,- suspensii în polietilenglicoli lichizi;

c. suspensii în vehicule anhidre lipofile :- suspensii uleioase;

• modul de preparare :- suspensii obţinute pe cale fizică, prin pulverizarea

substanţei medicamentoase insolubile în vehicul;- suspensii obţinute pe cale chimică, prin precipitarea

substanţei medicamentoase (metoda condensării) învehicul;

• raportul fazelor suspensiei:- suspensii diluate în care predomină mediul de dis-

persie lichid, iar substanţa solidă insolubilă, dispersatăeste în concentraţie mică de până la 2% (suspensiicare urmează legea lui STOKES);

- suspensii concentrate, în care faza solidă insolubilăeste între 2-20% (în medie 10%);

- suspensii foarte concentrate, impropriu numite şi paste,în care faza solidă insolubilă se află în cantitate de20-50% sau chiar mai mare decât mediul de dispersiefluid (suspensii care urmează legea lui KOZENY);

• în funcţie de stabilitate şi aspectul sedimentului:- suspensii defloculate (peptizate), în care particulele

solide insolubile sedimentează individual, lent,formând un sediment compact, cu volum redus, ce seredispersează greu şi în timp poate deveni compact,cimentat, neredispersabil;

- suspensii floculate, care se caracterizează prin sedi-mente înalte, formate din particule legate în agregatelaxe, numite flocoane, care ocupă aproape întregvolumul suspensiei şi se redispersează prin uşoarăagitare;

• din punct de vedere reologic :- suspensii cu comportare la curgere: newtoniană

(suspensii diluate);- suspensii cu comportare la curgere : nenewtoniană :

plastică, pseudoplastică, elastică, cu viscozitate tixo-tropă şi netixotropă;

• calea de administrare :- suspensii care se administrează pe calea orală (sus-

pensii de uz intern);- suspensii administrate pe căile parenterale : i.m., s.c.;- suspensii administrate pe mucoasele : oculară, otică,

nazală, rectală, vaginală, pulmonară;- suspensii administrate pe piele ;• acţiunea farmacologică:- suspensii medicamentoase;- suspensii cosmetice.

4. Căile de administrare

Suspensiile, ca şi emulsiile se pot administra pe toate căile :• calea orală;• căile parenterale: i.m., s.c, i.a. (articulaţii);• căile mucoaselor: oculară, nazală, otică, buco-farin-

giană, pulmonară, rectală, vaginală;• calea cutanată (piele).

Caracteristicile anatomo-fiziologice ale diferitelor căide administrare au fost deja descrise în capitolele ante-rioare, la formele farmaceutice respective.Bibliografie

1. Amorosa M. : Principi di Tecnica Farmaceutica, 4e

edizione, Libreria Tinarelli-Bologna, 1992.2. Earbăroşie I., Diug E., Ciobanu N. : Tehnologia medica-

mentelor industriale, Ed. Ştiinţa, Chişinău, 1993.

3. Bauer K.H., Frömming K.H., Führer C. : Lehrbuch derPharmazeutischen Technologie, 6 Auflage, G. ThiemeVerlag, Stuttgart, 1999.

4. Billany M.R. : Suspensions, cp. 15, in: Aulton M.E. : TheScience of Dosage Form Design, Ed. Churchill Livingstone,Edinburgh, 1988, pp. 269-281.

5. Collet M.D. : Suspensions, cp. 12, in: Collet M.D.,Aulton M.E. : Pharmaceutical Practice, Ed. ChurchillLivingstone, Edinburgh, 1990, pp. 99-107.

6. Fauli I., Trillo C. : Tratado de Farmacia Galenica, Ed.Luzan-2000, Madrid, 1993.

7. Le Hir A. : Pharmacie Galenique, 7eme edition, Ed. Masson,Paris, 1997.

8. Moisescu Şt. : Chimie fizică. Sisteme farmaceutice, Editurauniversitară „C. Davila", Bucureşti, 2002.

9. Nairn, LG.: Solutions, Emulsions, Suspensions and Extracts,cp. 86, in: Gennaro A.R. : Remington: The Science andPractice of Pharmacy, 19th Edition, Mack Publishing Co.,Easton, Pennsylvania, 1995, vol. II, pp. 1515-1517.

10. Rhodes C.T. : Disperse System. IV. Suepsnions, in:Banker G.S., Rhodes C.T. : Modern Pharmaceutics, vol. 40,M. Dekker Inc., New York, 1990, pp. 339-343.

11. Roland M. : Les suspensions, cp. 5, in : Pharmacie Galenique,Ecole de Pharmacie, Université Catholique de Louvain,Bruxelles, 1989, pp. 330-389.

12. Stănescu V. : Tehnică farmaceutică, Ed. Medicală,Bucureşti, 1983.

13. Swarbrick L : Coarse dispersions, cp. 21 in: GennaroA.R., Remington : The Science and Practice of Pharmacy,19th Edition, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania,1995, vol. I, pp. 278-282.

14. *** : Farmacopea Română, ed. a X-a, Ed. Medicală,Bucureşti, 1993 şi supl. 2004.

5. Formularea suspensiilor

Dezvoltarea formei farmaceutice de suspensie constituie oproblemă complexă şi dificilă pentru formulator şi începecu procesul de preformulare, care furnizează caracteristicilefizico-chimice, farmaceutico-tehnologice, farmacologiceşi toxicologice ale substanţei medicamentoase.

în funcţie de aceste caracteristici, se alege calea deadministrare şi se propune forma de suspensie: lichidăsau solidă (reconstituibilă), tipul de suspensie - defloculatăsau floculată, se selectează substanţele auxiliare - vehi-culul, adjuvanţii şi aditivii, se propune tehnologia depreparare, tipul de recipient şi ambalarea.

Aceste cercetări sunt continuate cu trierea formulărilorprin teste in vitro şi in vivo, formulările selectate vor fifabricate la scară pilot şi vor fi supuse studiilor de sta-bilitate, pentru fixarea termenului de valabilitate şi aevaluării eficacităţii terapeutice.

Etapele formulării unei forme farmaceutice au fostdescrise pe larg în voi. 1, cap. I, pct. 6 - Crearea de medica-mente.

Este imperativ ca formulatorul să cunoască profilulcomplet al proprietăţior substanţei medicamentoase înaintede a începe formularea.

413


Utilizarea parametrilor preformulării măresc şansele desucces în formularea unei suspensii stabile, acceptabile,netoxice, eficiente şi în acelaşi timp oferă bazele pentru ooptimizare a calităţii acesteia.

Culoarea, mirosul şi gustul unei substanţe medica-mentoase prezintă o importanţă imensă în dezvoltarea uneisuspensii acceptabile, mai ales pentru calea orală.

Unii termeni care descriu proprietăţile organoleptice alesubstanţelor medicamentoase sunt redate în tabelul 2.

In funcţie de aceste proprietăţi organoleptice se selec-tează diferiţii adjuvanţi care se vor asocia : edulcoranti,aromatizanţi, coloranţi, pentru a atenua problemele degust neplăcut, aspect inestetic şi miros urât.

Alţi parametri semnificativi furnizaţi de studiile de pre-formulare includ : puritatea substanţei medicamentoase,mărimea, forma şi aria suprafeţei particulelor, sarcinaelectrostatică, solubilitatea, dizolvarea, coeficientul derepartiţie, constanta de ionizare, proprietăţile cristalelorşi polimorfismul, stabilitatea fizică şi chimică, stabilitateaîn apă, densitatea, higroscopia, flotarea sau sedimentareaşi compatibilitatea cu substanţele auxiliare.

Tabelul 2. Terminologia de descriere a proprietăţilororganoleptice a substanţelor medicamentoase

(BHARGAWA H.N. - 1989)

Culoare Miros Gustalbă puternic acidcrem-gălbuie sulfuros amarcafenie de fructe metalic

aromatic intens

lucioasă fără miros dulcefără gust

Dintre acestea : proprietăţile cristalelor, mărimea, formaşi aria suprafeţei particulelor solide, dizolvarea, caracterelede curgere şi compatibilitatea cu substanţele auxiliareprezintă o importanţă primordială pentru formulareasuspensiilor şi vor fi descrise în continuare.

Ca şi la emulsii, pentru formularea unei suspensii suntnecesare două elemente de bază:• substanţa medicamentoasă insolubilă;• mediul de dispersie lichid• la care se pot asocia şi alte substanţe auxiliare ca: agenţi

de dispersie, agenţi de suspensie, corectori de gust şimiros, coloranţi etc, în funcţie de calea de administrareşi scopul urmărit: utilizare terapeutică sau cosmetică.

Faţă de alte forme farmaceutice lichide, formulareasuspensiilor este destul de dificilă, deoarece, pentru aasigura administrarea medicamentului în doze exacte,produsul va trebui să îndeplinească următoarele condiţii:• suspensia trebuie să prezinte un aspect omogen, cu

eleganţă farmaceutică, care să placă pacietnului;Exemplu: suspensiile de uz intern, să aibă miros şi culoare

atractive şi gust agreabil (îmbunătăţirea complianţei);

• particulele de substanţă solidă trebuie să fie mici şi săprezinte o dimensiune uniformă, în scopul obţinerii unuiprodus omogen, fără textură rugoasă; particulele mariprezintă riscul de a produce o diferenţă în repartiţia pedoza unitară, cât şi o senzaţie neplăcută în timpul admi-nistrării, indiferent de cale, cu posibilitatea apariţieiunor fenomene de iritaţie mecanică ;

• viscozitatea suspensiei trebuie să fie adecvată, pentru cadupă agitare, produsul să devină fluid, să curgă uşor dinrecipient, să aibă o omogenitate suficientă pentru a per-mite o prelevare şi o administrare exactă şi corectă întot-deauna ;

• readucerea substanţei solide în suspensie trebuie să fieuşoară, prin simpla agitare ; formularea trebuie să pre-vină aglomerarea particulelor solide care formează sedi-mentul, cât şi excluderea prezenţei sedimentelor compactecimentate (engl. cake = aglutinat);

• viteza de sedimentare a particulelor solide trebuie să fielentă şi constantă în timp ;

• sedimentul format în repaus să fie voluminos, uşor şiomogen de redispersat prin agitare ; după omogenizare,substanţa solidă trebuie să rămână suspendată suficientde mult timp, pentru ca doza de medicament să poată fimăsurată cu exactitate;

• suspensiile de uz extern, aplicate pe piele, trebuie să fiedestul de fluide pentru a se etala liber pe zona afectatăşi să fie mobile, pentru a se întinde pe aria de tratat; deasemenea, să se evapore repede şi să confere un film(peliculă) elastic, protector, fiziologic, care să nu se rupăuşor;

• în final, suspensia trebuie să fie stabilă din punct de vederefizico-chimic şi microbiologic (rezistentă la atacul micro-organismelor), bine tolerată, netoxică şi cu eficacitateterapeutică.

Aceste condiţii se asigură printr-o formulare adecvată asuspensiilor, care are următoarele obiective principale:• dispersarea : divizarea şi suspendarea substanţei insolu-

bile în vehiculul lichid şi stabilizarea suspensiei formate;• asigurarea stabilităţii fizice, chimice şi microbiologice a

suspensiei în timp;• realizarea caracterelor subiective ale suspensiei;• inocuitatea, toleranţa şi eficacitatea terapeutică.

5.1. Dispersarea: divizarea şi suspendarea

substanţei insolubile în vehiculul lichid

şi stabilizarea suspensiei

Prepararea suspensiilor, sisteme disperse eterogene, caşi emulsiile, constă în dispersarea fazei solide, insolubile,interne în faza lichidă externă, continuă, proces care areloc în principal în două etape :• un proces de divizare, de pulverizare a substanţei solide

insolubile prin procedee mecanice sau chimice;• un proces de suspendare prin amestecarea substanţei

pulverizate cu mediul de dispersie lichid şi stabilizareasuspensiei prin diferite procedee.

5.1.1. Procesul de divizare a substanţei solide

Substanţa solidă insolubilă sau puţin solubilă reprezintăfaza internă, dispersată a unei suspensii.

Concentraţia de substanţă solidă insolubilă dintr-osuspensie poate varia, dar nu poate depăşi anumite limite,deoarece produsul final trebuie să fie lichid.

într-o suspensie se pot utiliza una sau mai multe sub-stanţe medicamentoase solide insolubile, care în mod obiş-nuit sunt supuse iniţial unor tratamente mecanice, inprincipal de micşorare a dimensiunii particulelor, faraschimbarea caracterelor chimice.

414

SUSPENSII

în general, particulele solide sunt suspendate uşor, totuşiacestea vor sedimenta rapid, când amestecarea este întreruptă.

în cazul suspendării particulelor solide în lichide viscoaseagitarea, amestecarea este dificilă, dar particulele suspen-date se vor depune mult mai încet, decât în prezenţa unorlichide cu viscozitate mică.

De asemenea, particulele solide cu dimensiuni mari sedi-mentează foarte rapid, faţă de acelea cu dimensiuni mici.

în plus, dimensiunile relativ mari ale particulelor solidedetermină:• posibilitatea observării lor cu microscopul sau cu ochiul

liber;• instabilitatea formei farmaceutice, care are ca urmare

sedimentarea substanţei solide, dacă densităţile celordouă faze nu sunt suficient de apropiate şi dacăviscozitatea mediului nu este mare ;

• particulele solide nu difuzează, deci suspensiile nu vorprezenta mişcare browniană şi nici presiune osmotică.

Ţinând seama de aceste considerente, procesul de dis-persare a substanţei solide va consta iniţial din divizareaavansată a fazei interne, insolubile, urmat apoi de ames-tecarea şi suspendarea în mediul de dispersie lichid.

Divizarea avansată, la gradul de dispersie cerut, asubstanţei solide, se efectuează prin:• diferite procedee de pulverizare în mediu uscat sau umed;• procedee de precipitare (condensare) a unei soluţii

apoase a substanţei cu un solvent organic miscibil cuapa, în condiţii controlate. Procedeele de pulverizarevor fi descrise la tehnologia de preparare a suspensiilor.

5.1.2. Procesul de stabilizare a suspensiei

Micşorarea particulelor prin pulverizare conduce lacreşterea suprafeţei totale a particulelor şi deci la creştereaenergiei libere superficiale (F) a acestora, fenomen întâlnitşi în cazul emulsiilor, la dispersarea fazei interne, lichideîn picături cât mai mici, în faza externă, tot lichidă:

AF=y•AS

Prin suspendarea acestor particule solide şi amestecarealor cu mediul de dispersie lichid, sistemul dispers capătăo energie liberă superficială mare şi devine instabil, dinpunct de vedere termodinamic.

Această stare este reversibilă, sistemul manifestând ten-dinţa de a trece spontan într-o formă stabilă, prin micşo-rarea rezervei de energie superficială liberă, respectiv printendinţa de reunire a particulelor solide, încât suprafaţa decontact cu mediul de dispersie să scadă.Instabilitatea suspensiei se manifestă pe două planuri:• tendinţa particulelor fazei solide de a sedimenta, numită

instabilitate cinetică;• modificarea gradului de dispersie, prin creşterea dimen-

siunii particulelor, numită instabilitate agregativa, carese manifestă prin diferite fenomene ca: agregarea, creş-terea cristalelor sau întărirea sedimentului (cimentare).

Forţele de atracţie interparticulare care se opun disper-sării pot fi micşorate sau anihilate temporar prin folosireade diferite procedee de preparare şi stabilizare a suspensiilor.

Astfel, pentru a obţine o valoare redusă a lui F, se varealiza un grad de dispersie mare şi se va micşora tensiuneainterfacială, prin utilizarea unui surfactant şi prin feno-menul de umectare a particulelor solide.

Dar în cazul suspensiilor fluide, o stabilitate ideală dinpunct de vedere fizic, ce presupune absenţa totală asedimentării particulelor solide nu este posibilă, deoarecesubstanţa solidă va sedimenta treptat, sub acţiunea forţei

gravitaţionale şi cele două faze separă, sistemul disper.:,devenind neomogen.

în procesul de formulare a unei suspensii stabile învehiculul prescris, intervin următoarele proprietăţi alecelor două faze:• proprietăţile structurale şi dimensionale ale substanţei

solide;• proprietăţile interfaciale solid/lichid ;• proprietăţile cinetice şi optice ;• proprietăţile electrice;• proprietăţile reologice, cât şi factori ca:- pH-ul;- densitatea;- gravitaţia;- adăugarea altor substanţe.

5.1.2.1. Proprietăţi structurale şi dimensionaleAceste proprietăţi se referă atât la structura, aspectul,forma geometrică a particulelor solide, cât şi la dimen-siunea lor. Particulele de substanţă solidă utilizate laprepararea suspensiilor pot fi:• amorfe (gr. a = fără + morphe = formă), forma meta-

stabilă, cu structură regulată; mai puţin stabilă dinpunct de vedere termodinamic, dar cu o solubilitate maimare în apă, deci cu o biodisponibilitate mai mare decâtforma cristalină;

• cristaline (gr. krystalos = gheaţă), cu formă geometricădefinită, mărginită de suprafeţe plane ; cristalele pot fiizotrope (care prezintă aceleaşi proprietăţi fizice (optice,electrice, magnetice) în toate direcţiile şi anizotrope, cuvariate proprietăţi fizice în diferite direcţii ale cristalului.

Aspectul cristalin sau amorf prezintă o deosebit de mareimportanţă în procesele de pulverizare, sedimentare,redispersare, aspectul suspensiei, stabilitatea fizică.

Substanţele cristaline formulate ca suspensii prezintăproprietăţi fizice variate, datorită influenţei aspectuluicristalin diferit, de la o substanţă la alta.Aspectul cristalin a fost clasificat pe baza formeigeometrice în diferite forme : plăcuţe, ace, prisme etc.Exemplu, zaharoza se poate prezenta în mai multe sorturicomerciale, toate cu aspect cristalin: zahăr candel,bucăţi, granulat şi pulbere, cu forma geometricăidentică, dar fiecare se dizolvă în apă cu viteză diferită.La suprafaţa particulelor solide există forţe de atracţieslabe, de tip Van der Waals, care menţin cristalele subformă aglomerată. Structura cristalină a substanţei solidepoate fi influenţată de diferiţi factori; aceştia potproduce sau nu modificări în aspectul cristalin.

Dacă nu există nici o modificare în aspectul cristalin, seva ţine seama de următorii factori:• descompunerea substanţei;• modificarea pH-ului, cu modificarea mărimii particulelor;• efectul temperaturii.

Dacă există o modificare a aspectului cristalin, foarteimportante sunt două fenomene :• solvatarea şi• polimorfismul (prezenţa uneia sau a mai multor forme

cristaline şi/sau amorfe).

415


Substanţele active pot prezenta reacţii adverse, deoareceproduşii de descompunere determină modificări ale pH-ului,care vor influenţa solubilitatea şi stabilitatea acesteia.

De asemenea, temperaturile înalte induc o instabilitatechimică, mai accentuată decât cele scăzute. Efectul tempe-raturii depinde de intervalul de timp în care au loc modi-ficările ; de exemplu, influenţa asupra solubilităţii substan-ţelor solide suspendate şi fenomenul de recristalizare.

O substanţă solidă anhidră, în suspensie, poate formamai rapid sau mai lent un hidrat.

Timpul de păstrare, mediul lichid utilizat pentru crista-lizare, viteza de răcire sunt factor importanţi ce intervin înprocesul de cristalizare şi determină polimorfismul.

Polimorfismul poate expune diferite proprietăţi fizice:solubilitate, dizolvare, stabilitatea în stare solidă sau înmediu lichid, proprietăţi de curgere, comportare lacompactare şi viteză de absorbţie.

Polimorfismul substanţelor şi influenţa lui asupra bio-disponibilităţii a fost descris învoi. 1, cap. 4, pct. 4.3.1.3.

Deşi o substanţă poate exista în mai multe forme poli-morfe, numai una din aceste forme este stabilă din punctde vedere termodinamic şi formele instabile (metastabile)trec, în timp, în forma stabilă.

Multe substanţe solide pot fi fabricate în formapolimorfă dorită, prin utilizarea de solvenţi adecvaţipentru recristalizare şi o viteză de răcire potrivită. Pentrumajoritatea substanţelor, polimorfii au fost mult studiaţi.

în general, substanţele organice cristaline se pot afla înmai multe forme polimorfe şi suferă transformări poli-morfe atunci când vin în contact cu mediul de dispersielichid; astfel sunt: cortizonul, prednisolonul, sulfatiazolul,cloramfenicolul.

De exemplu, acetatul de hidrocortizon se află în patrustări polimorfe; dintre acestea doar o formă este stabilă înmediul apos ; la fel şi prednisolonul.

Astfel, prin suspendarea în apă a hidrocortizonului areloc transformarea dintr-o formă cristalină în alta, ceea cese manifestă printr-o creştere rapidă a dimensiunii crista-lelor şi prin aglomerarea lor.

Viteza de trecere din forma metastabilă Informa poli-morfă stabilă poate fi mai mare sau mai mică; atunci cândviteza de conversie este foarte lentă, este posibilă folosireaformei metastabile.

Dar utilizarea formelor polimorfe metastabile trebuie săfie evitată în mod obligatoriu, deoarece poate produce:• creşterea cristalelor;• întărirea (cimentarea) sedimentului;• reducerea stabilităţii fizice ;• tranziţii ale cristalului care îşi poate modifica proprie-

tăţile fizico-chimice şi terapeutice;• reducerea biodisponibilităţii.

Tranziţia de la o formă structurală la alta se poate obţineprin fluctuaţii de temperatură ; o formă polimorfă poate fischimbată reversibil cu alta.

Proprietăţile particulelor solide care afectează în măsurămai mare formularea suspensiilor sunt:• dimensiunea (mărimea) medie ;• distribuirea mărimii;• suprafaţa specifică;

Dintre acestea, dimensiunea sau mărimea particuleloreste o indicaţie a gradului de dispersie a fazei solide şiinfluenţează multe proprietăţi fizice, chimice şi biologice:• uniformitatea suspensiei;• viteza de sedimentare;• gustul şi textura suspensiei;• stabilitatea chimică;• eficacitatea terapeutică.

De aceea, primul lucru care se urmăreşte înainte deformularea unei suspensii este să se verifice dacă substanţasolidă care urmează să fie suspendată prezintă gradul dediviziune adecvat.

Controlul mărimii particulelor este direct relatat laproprietăţile de curgere, separare şi sedimentare.

Relaţia între mărimea particulei şi aria suprafeţei acesteiaeste inversă; reducerea mărimii conduce la creşterea arieisuprafeţei.

Deşi o micşorare a particulei favorizează suspendarea,energia liberă superficială a pulberii micronizate duce la oarie mare a suprafeţei, rezultând o capacitate de umectareslabă şi aglomerarea în suspensie.

Cea mai eficientă metodă de a produce particule cu omărime optimă este pulverizarea, înainte de introducereaîn mediul de dispersie.

Importanţa acestui factor rezultă din ecuaţia lui G. STOKES,care exprimă viteza de sedimentare a particulei solidedintr-o suspensie:

v = 2r2(Pl-p2) g;în care.

9n.

v = viteza de sedimentare a particulelor solide (în cms-1);r = raza particulei (sferei) (în cm);p! = densitatea particulei solide (g-cnr3);p2 = densitatea fazei lichide (g-cnr3);g = acceleraţia gravitaţională (980 cm s~2);r| = viscozitatea (Pa-s).

Se constată că dimensiunea particulei solide este unfactor esenţial în asigurarea stabilităţii suspensiei, vitezade sedimentare fiind direct proporţională cu pătratul razeiparticulei şi anume: cu cât particulele solide au dimen-siuni mai mici, cu atât sedimentarea se va produce într-untimp mai lung.

Astfel, viteza de sedimentare a unor particule suspendatepoate fi întârziată prin reducerea dimensiunii lor.

Probleme speciale în tehnologia suspensiilor pot apăreadatorită mărimii particulelor şi distribuţiei mărimii acestoraîn faza internă, precum şi structurii, formei (habitus-ul)externe a particulelor solide şi suprafeţelor cristalografice,care participă la construcţia particulelor suspendabile;ele pot determina formarea sau nu a unui amestec omogen,care separă în timp mai lent sau mai rapid.

De asemenea, particulele mici (1 pm) pot fi obţinutenumai prin intermediul unor tehnologii speciale, care suntlaborioase şi costisitoare, ca de exemplu, acelea care sedesfăşoară în condiţii speciale de precipitare sau careutilizează mori coloidale sau cu flux de aer.

Pentru majoritatea suspensiilor lichide, diametrul mediual fazei solide este cuprins între 1 şi 50 pm.

Dimensiunea particulelor poate varia atât în funcţie deforma farmaceutică, care conţine substanţe medicamentoasesolide, de tip suspensie, cât şi de calea de administrare(tabelul 3). FR X prevede aducerea substanţei solide la gradulde fineţe corespunzător scopului şi modului de administrare.

416

Tabelul 3. Diametrul particulelor suspendate din diferite

forme farmaceutice, în pm

Tabelul 4. Densitatea, diametrul mediu şi suprafaţa specifică a unor pulberiutilizate pentru suspensii (ISHIKAWA S. - 1992)

SUSPENSII

Pentru formele farmaceutice de la 1-4 sunt prevăzutediametrele respective ale particulelor în FR X; pentrususpensiile injectabile nu se indică mărimea particulelor.

Particulele solide mai mari de 5 pm în diametru vortransmite o textură nisipoasă (rugoasă) produsului şi astfelpot produce iritaţii în caz de injectare sau de utilizare înochi (colir).

Uşurinţa la administrare a unei suspensii parenteralepoate depinde de mărimea şi forma particulelor solide şieste foarte posibil să se producă o blocare a acului seringii,mai ales dacă forma cristalelor este aciculară, în loc să fieizodiametrică.

Un domeniu particular al mărimii particulelor poate fiales în mod deliberat de către formulator pentru a controlaviteza de cedare a substanţei active şi deci biodisponibi-litatea ei.

Structura cristalină sau amorfă a unei substanţe activeadministrate sub formă de suspensie influenţează multviteza de absorbţie fiziologică. De exemplu, palmitatul decloramfenicol este activ „in vivo" numai după hidrolizaenzimatică; diferitele sorturi de cristale au acţiunevariată:

• dacă se prezintă în particule solide, sub formă de plăcuţecu o mărime de 6 pm, esterul va fi hidrolizat doar par-ţial ; cea 45 % ;

• când particulele solide au formă aciculară, cu dimen-siuni sub 5 pm, hidroliza va fi de 100% ;

• iar dacă particulele solide din suspensie au dimensiunide 10 pm şi peste această valoare, esterul nu este hidrolizat.

Chiar dacă iniţial, la prepararea suspensiei, mărimeaparticulelor solide ale unei substanţe active poate fi mică,pe parcurs, în timpul păstrării apare întotdeauna un gradde creştere a cristalelor, mai ales dacă există şi fluctuaţiiale temperaturii.

Acest proces apare ca urmare a faptului că solubilitateasubstanţei medicamentoase poate creşte, cu creşterea tem-peraturii, dar la răcire substanţa va cristaliza ; fenomenuleste un caz particular, întâlnit la substanţe mai puţin solu-bile, de exemplu, paracetamol.

în cazul unei suspensii cu substanţe medicamentoase dediferite mărimi (polidispersie), cristalele foarte mici, cudiametrul sub 1 pm, vor prezenta o solubilitate mai maredecât cele mari. Ca urmare, cristalele mici vor deveni chiarmai mici, în timp ce diametrul particulelor mari va înre-gistra o creştere şi din această cauză este mult mai avan-tajos să se utilizeze o substanţă sau mai multe substanţesuspendate, având un domeniu îngust de mărime a parti-culelor solide. Acesta se obţine separând fracţiunile depulbere prin cernere.

Variatele forme polimorfe ale unei substanţe pot avea so-lubilităţi diferite, starea metastabilă fiind cea mai solubilă.

Transformarea formei metastabile dintr-o suspensie, înstarea stabilă mai puţin solubilă şi precipitarea ei ulterioară,va conduce de asemenea, la modificări ale mărimii particulelor.

Reducerea dimensiunii particulelor produce o creştere asuprafeţei specifice; aceasta are ca urmare o creştere acapacităţii substanţei solide de a adsorbi lichidele şi gazele(tabelul 4).

Această proprietate poate fi folosită pentru formulareasuspensiilor constituite din pulberi adsorbante, care suntutilizate pentru acţiunea lor antiinflamatoare şi care suntadministrate pe cale topică.

în formularea suspensiilor se va ţine seama de densitateaşi fluiditatea pulberii de substanţă solidă. O pulbere careare un unghi de repaus mic va curge uşor, deci are o fluidi-tate bună şi facilitează amestecul, realizându-se o disper-sie omogenă în vehiculul lichid.

Pulberile care au o densitate mică şi prezintă sarcinielectrice (statice) au un unghi de repaus mare şi, ca atare,caracteristici insuficiente de curgere.

De asemenea, forma particulelor afectează proprietăţilereologice ale suspensiilor, proprietăţile de curgere a pulberii,fluiditatea şi facilitatea de redispersare a particulelorsedimentate.

Faza dispersată internă trebuie să conţină particule solidede aceeaşi formă, însă datorită diferenţei de densitate acelor două faze apar fenomenele de flotare sau sedi-mentare.

Ideală este forma sferică a particulelor solide sau câtmai apropiată de aceasta, pentru ca ele să se menţină însuspensie.

Particulele anizodimensionale au formă de ace, plăcuţe,se aglomerează în flocoane, care duc la formarea unuivolum de sedimentare mare sau uneori nu mai sedimen-tează deloc, prin umplerea spaţiului dintre ele.

Neregularitatea formei particulelor solide se poateaprecia cu ajutorul unui indice care variază între 0-1,

apropiindu-se cu atât mai mult de unitate, cu cât particulaeste mai sferică (tabelul 5).

417

Tabelul 5. Indicele formei şi fluiditatea unor pulberi utilizate pentru suspensii(BUSTAMANTE-MARTINEZ P. - 1993)

Tabelul 6. Diferenţe între dispersiile coloidale liofobe şi suspensii(RHODES C.T. - 1990)


O comparaţie între dispersiile liofobe coloidale şisuspensii, care sunt dispersii grosiere, în ceea ce priveşte :forma particulelor solide insolubile, mărimea, distribuţia

mărimii şi concentraţia în substanţă medicamentoasă esteredată în tabelul 6.

5.1.2.2. Proprietăţi interfaciale solid/lichidProprietăţile superfaciale solid/lichid care prezintăinteres major pentru tehnologia de preparare a suspensiilorfarmaceutice sunt acelea legate de :• umectarea particulelor solide cât şi de• capacitatea particulelor solide de a adsorbi substanţele

dizolvate în faza externă.

5.1.2.1. Umectarea particulelor solideUşurinţa cu care o pulbere poate fi dispersată într-un

lichid se numeşte dispersabilitate.Procesul care are loc atunci când o fază solidă vine în

contact cu o fază lichidă, astfel încât suprafaţa solid-aereste înlocuită cu interfaţa solid-lichid se numeşte umectare.

Condiţia de bază pentru formarea unei suspensiiomogene este capacitatea de umectare a particulelor solideşi repartizarea lor în mediul de dispersie lichid.

Subtanţele solide cristalizate au suprafaţa construită dinsuprafeţe diferite din punct de vedere cristalografie, carese comportă diferit la umectare.

Prin urmare, caracteristicile de umectare ale unei pulberisunt dominate de raportul mărimii suprafeţelor care parti-cipă la construirea suprafeţei propriu-zise.

Acest raport al mărimilor suprafeţelor rezultă din ultimulproces tehnologic utilizat pentru obţinerea substanţei solide.

Astfel, pentru substanţele cristalizate, cu cât soluţia--mamă a fost mai polară, cu atât mai polară va fi suprafaţapropriu-zisă.

Substanţele străine care se găsesc simultan în soluţie,alături de substanţa medicamentoasă care urmează să fiecristalizată, pot influenţa proprietăţile acesteia - proprietăţileinterfaciale ale diferitelor suprafeţe cristalografice, una înraport cu cealaltă.

Planurile de alunecare şi de clivare sunt în mod pre-ferenţial planuri nepolare, aşa încât particulele deformatepe cale mecanică, de exemplu, prin măcinare, posedăsuprafeţe nepolare. De aceea, se observă că produselemăcinate în mori se umectează mai dificil decât aceleaobţinute prin cristalizare sau precipitare.

Astfel, pulberea iniţială care se utilizează pentru pre-pararea suspensiei va conţine particule de mărimi diferitecât şi agregate sau conglomerate de particule; în acestcaz umectarea este foarte diferită, deoarece lichidul trebuiesă umecteze suprafeţele externe şi totodată să deplasezeaerul din interiorul aglomeratelor, ceea ce impune ca acesteasă fie rupte în particule fine ; aceasta se realizează printr-opulverizare prealabilă a substanţei, cât şi prin triturare culichidul de umectare.

Deci umectarea are ca scop înlocuirea aerului aflat încontact cu suprafaţa substanţei solide (de exemplu, aeruladsorbit electrostatic, în procesul de pulverizare mecanică,cu ajutorul unui lichid.

Fenomenul de umectare reprezintă prima fază în caresubstanţa solidă insolubilă trebuie să se disperseze în modomogen în vehicul, asigurând în modul acesta uniformitateadozei de suspensie.

Problema umectării este foarte importantă, deoarecemulte substanţe medicamentoase sunt suspendate în apă,

care este vehiculul cel mai frecvent utilizat pentruprepararea suspensiilor.

în funcţie de capacitatea de umectare şi dispersare inmediul lichid, substanţele solide insolubile se pot clasificaîn trei grupe:• solide insolubile care se umectează (liofile) şi care se

dispersează uşor (difuzibile);• solide insolubile care se umectează greu (liofobe);

418

SUSPENSII

compact şi poate fi greu de redispersat. Totuşi, particulelesolide au şi tendinţa de a forma un sediment cimentat,care nu se mai redispersează.

Sedimentul se formează lent, în cursul timpului, subacţiunea gravitaţiei, particulele solide tasându-se progresivla baza recipientului.

După umplerea vidului interparticular, cu cele mai finecristale, particulele sunt presate unele peste altele, degreutatea straturilor superioare ale sedimentului.

Forţele de respingere sunt învinse de forţele de atracţieşi sedimentul se organizează într-un strat compact, caredevine dificil de redispersat prin simpla agitare mecanică.

Supernatantul unui sistem dispers defloculat va rămâneopalescent pe o durată apreciabilă de timp după agitare,datorită vitezei foarte lente de sedimentare a particulelorfoarte mici.

Datorită acestei viteze lente de sedimentare, sistemeledisperse defloculate au avantajul că permit astfel prele-varea unei doze uniforme de suspensie din recipient, daratunci când are loc sedimentarea, se obţine un sedimentcompact şi prin urmare ireversibil de redispersat, fenomennumit caking sau claying (engl. aglutinare, cimentare).

Din punct de vedere farmaceutic, produsul este accep-tabil atâta timp cât omogenitatea sa este satisfăcătoare şicât timp rămânerea în suspensie a particulelor este posi-bilă : aceasta poate dura luni sau chiar ani. După acesttimp, produsul devine inutilizabil, din cauza formăriidepozitului cimentat.

Acest fenomen reprezintă una dintre problemele cele maidificile care se referă la stabilitatea fizică a suspensiilor.

In fig. 17 redăm organizarea progresivă a unui sedimentîntr-o suspensie defloculată.

Fig. 17. Organizarea unui sediment într-o suspensiedefloculată (ROLAND M. - 1990)

Se observă succesiv mai multe straturi:• o zonă de lichid clar;• o zonă de sediment cu particule foarte fine;• o zonă de sedimentare frânată de viscozitatea mediului

de dispersie lichid;• o zonă de tranziţie foarte concetrată în particule solide ;• o zonă cu sediment compact.

Sedimentul evoluează progresiv, spre formarea unui stratcompact (engl. cake), cu înălţimea h„, care corespundeultimului volum al depozitului.

Pentru cuantificarea sedimentării se utilizează raportulde sedimentare F, între volumul zonei de sedimentare alunei suspensii în repaus Hu şi volumul iniţial H0 aisuspensiei:

F = MlJ-

în cazul unei suspensii defloculate, acest raport scadeprogresiv, pentru ca în final să atingă valoarea:

HaF = -

Hfl

H0 = volumul iniţial al sedimentului;Ha = volumul ultim al sedimentului.

Valoarea Ha corespunde deci aceleia unui cake final (fig. 18).

Un

Baza

Timp

Fig. 18. Fazele sedimentării unei suspensii defloculate

Starea defloculată este aceea a unor particule caresedimentează individual şi evoluează mai mult sau maipuţin lent, spre o agregare, care este o stare ireversibilă,ca rezultat al fuziunii cristalelor.Sistemele disperse defloculate pot conţine :

• particulele defloculate în vehicul newtonian :în acest tip de suspensii, particulele solide individuale

sunt obţinute în general, cu ajutorul unui agent dedispersie umectant, tip surfactant, care scade tensiuneainterfacială şi mediul de dispersie, este un vehicul cucomportare newtoniană.

Dacă un astfel de sistem sedimentează, atunci se va formaun sediment compact {cake) şi va fi dificil de redispersat.

Pentru a menţine stabilă starea de suspensie este nece-sară creşterea viscozităţii fazei continue, care rămâne încontinuare cu o curgere newtoniană.

Aceasta se realizează prin asocierea la apă sau înlocuireaapei cu vehicule viscoase: glicerol, sorbitol, zahăr, diferiţipolioli.

Totuşi, există o limită până la care viscozitatea poate ficrescută, din cauza dificultăţii de prelevare a suspensieidin recipient.

Mai mult, dacă apare sedimentarea, redispersareaulterioară a suspensiei va fi mai dificilă.

• particule defloculate în vehicul nenewtonian:în acest tip de suspensii se utilizează ca mediu de dis-

persie vehicule pseudoplastice sau plastice şi ambele vorîntârzia sedimentarea particulelor mici, deoarece viscozi-tatea lor aparentă rămâne mărită, sub acţiunea unor forţede forfecare mici.

► Zonă clară

>• Sediment cu particule fine

► Sedimentare frânată

Zonă de tranziţie

► Zonă de tasare

Tranziţie

Tasare

437


Dacă acţionează forţe de frecare mari, mediul de dispersieva suferi o rupere a structurii, astfel încât agitarea şicurgerea suspensiei din recipient vor fi facilitate.

Aceşti agenţi de suspensie întârzie sedimentarea şi aglo-merarea particulelor, acţionează ca o barieră de energie,care micşorează atracţia dintre particule şi reduc agre-garea.Se folosesc:• agenţi de dispersie : umectanţi (surfactanţi) şi peptizanţi

(electroliţi);• coloizi protectori (stabilizare sterică): guma arabică,

tragacanta;• agenţi viscozifianţi: asociaţi în diferite concentraţii

pentru a realiza proprietăţile reologice specifice tipuluide suspensie şi căii de administrare: derivaţii deceluloză, proteine ca gelatina, agenţi plastici şi tixotropi.

Mult utilizaţi sunt derivaţii de celuloză semisintetici ca:metilceluloza, carboximetilceluloza sodică, hidroxipropil-celuloza, hidroxipropilmetilceluloza, celuloza microcti-stalmă (Avicel RC - 591).

• în concentraţii în care are loc o curgere pseudoplastică,agenţii de viscozitate se utilizează dacă nu se pot folosi ceitixotropi. Agenţii pseudoplastici nu conferă limită decurgere vehiculului şi nici tixotropie, iar sedimentarea seva produce imediat, cu o viteză ce depinde de forţa deforfecare aplicată şi de viscozitatea mediului de dispersie.

Se pot utiliza diferite concentraţii de agenţi viscozifianţi,de exemplu, de tip celulozic, în cantităţi stabilite experi-mental ; acestea diferă în funcţie de gradul de polimerizare,pentru a realiza o viscozitate cât mai mare, care va întârziasedimentarea, dar în acelaşi timp suspensia să rămânăfluidă, pentru prelevarea dozei de medicament.

• Ca agenţi de viscozitate tixotropi se indică derivaţii detip argile ca: bentonita, veegum, care formează o reţeade gel, tridimensională, ce închide în ea particuleledefloculate şi astfel sedimentarea suspensiei este întârziatăsau prevenită complet. Reţeaua de gel este distrusă întimpul agitării, aşa fel încât facilitează administrarea.

Este de dorit ca reţeaua de gel să se reformeze rapidpentru ca dispersia particulelor să fie menţinută.

• Ca agenţi de viscozitate plastici se utilizează : carbo-polii, dioxidul de siliciu coloidal (aerosil) ce conferă sis-temului dispers o limită de curgere, fără o creştere exage-rată a viscozităţii, ceea ce va permite o utilizare uşoară asuspensiei.

în cazul suspensiilor uleioase, viscozitatea poate fi mărităcu dioxid de siliciu coloidal (aerosil) 1 % în parafină lichidă,când formează o dispersie fluidă, concentraţia de 4%conduce la o consistenţă mare (asemănătoare vaselinei;alt viscozifiant este : stearatul de aluminiu. Aceste substanţeauxiliare vor fi prezentate la materiile prime.

Se constată că un sistem dispers defloculat, dar cu oviscozitate suficientă pentru a preveni sedimentarea, poatefi o situaţie ideală, stabilitatea fizică a suspensiei deflo-culate fiind obţinută cu ajutorul unor vehicule cu oviscozitate de structură (vehicule structurate).

Totuşi, nu se poate garanta că suspensia va rămâneomogenă pe toată perioada de valabilitate.

Tipul de suspensie defloculată se preferă pentru căile deadministrare parenterale i.m., s.c., i.a. şi oftálmica.5.1.3.2. Sisteme disperse floculateSunt numite şi sisteme disperse agregate cu reţea deschisă.

Starea floculată reprezintă o alternativă pentru evoluţiaunei suspensii spre un sistem termodinamic stabil. Unele

căi de obţinere a suspensiilor stabile utilizează vehiculestructurate pentru a păstra particulele defloculate însuspensie ; acestea au fost deja prezentate anterior.

O a doua cale de obţinere a unor suspensii stabiledepinde ătflocularea controlată, ca un mijloc de a prevenicompactizarea (engl. cake).

O a treia cale combină primele două metode, rezultândo suspensie cu stabilitate optimă.Aceste căi variate sunt redate în fig. 19.

Suspensiile floculate se obţin plecând tot de la particulesolide - pulverizate sau prin cristalizarea controlată asubstanţei medicamentoase, urmată de umectare şi disper-sarea într-un vehicul, când se obţine iniţial o suspensiedefloculată (fig. 19).

înainte de agregarea particulelor unei suspensii într-oreţea deschisă, este important să ne asigurăm că acesteasunt bine dispersate, distribuite în faza apoasă sau altvehicul.

Ca umectant al particulelor solide hidrofobe se utilizeazăîn general, un surfactant adecvat (cu HLB= 7-9) şi înconcentraţia potrivită, care îmbunătăţeşte dispersia şireduce tensiunea interfacială.

Etapa următoare urmăreşte organizarea particulelor indi-viduale în mici aglomerări, numite flocoane, pe diferitecăi, ce vor fi prezentate în continuare.

Flocularea se produce în condiţii controlate prinmăsurarea potenţialului electrocinetic zeta sau a raportuluide sedimentare, când se realizează, cel mai frecventstabilizarea suspensiei în vehicul structurat.

Formarea de agregate are loc datorită faptului că parti-culele solide prezintă o energie superficială crescută şi sepot regrupa, formând flocoane; acestea sunt aglomerate(conglomerate) laxe, pufoase, uşoare, responsabile deaspectul suspensiei floculate.

Starea floculată se caracterizează prin:• particule solide care se organizează rapid în agregate

laxe, cu aspect floconos; gradul de împachetare a par-ticulelor este redus, flocoanele închid în interiorul lor şio cantitate din mediul de dispersie lichid, astfel se evităsedimentarea şi cimentarea;

• agregarea particulelor solide într-un sistem dispersfloculat va duce la o viteză de sedimentare mult mairapidă sau de liniştire (engl. subsidence), din cauză căfiecare agregat este mare, dar este compus din particulesolide individuale.

Liniştirea este un termen referitor la stabilitatea în timpcare priveşte finalizarea separării sedimentului de supernatant.• viteza de sedimentare va depinde, de asemenea, de

porozitatea agregatelor; dacă acestea sunt poroase,mediul de dispersie poate curge prin şi în jurul fiecăruiflocon sau agregat, pe măsură ce are loc sedimentarea.

• natura sedimentului unui sistem dispers floculat estediferită de aceea a unui sistem dispers defloculat. Deşiagregarea va produce iniţial flocoane compacte, în timp,în cea de-a doua fază, va produce flocoane afânate sauspongioase, cu porozitate mare, volumul final alsedimentului va fi mai mare şi acesta va fi uşor deredispersat printr-o agitare moderată.

438

SUSPENSII

PARTICULE SOLIDE

IAdăugarea agentului de umectare şi a mediului de dispersie lichid

________l___________DISPERSIE UNITARĂ DE PARTICULE DEFLOCULATE

0 © ©Introducere de

vehicul structuratAdăugarea unuiagent floculant

Adăugarea unuiagent floculant

SUSPENSIEDEFLOCULATĂ

în vehicul structuratnenewtonian

SUSPENSIEFLOCULATĂ

în vehiculnewtonian

SUSPENSIEFLOCULATĂ

TAdăugarea unuivehicul structurat

SUSPENSIE FLOCULATĂÎN VEHICUL STRUCTURAT

nenewtonian

Fig. 19. Căi alternative de formulare a suspensiilor farmaceutice(SWARBRICK J. - 1995)

Porozitatea flocoanelor indică o structură foartedispersată : particulele solide nu sunt adunate strâns unelede altele şi chiar după un timp prelungit, ele nu formeazăun strat dens şi dur (cake).

Sedimentul se redispersează uşor şi după o agitare mică,este reconstituită suspensia originală.• lichidul supernatant separat din suspensia floculatădevine repede clar, deoarece flocoanele caresedimentează rapid sunt compuse din particule de toatemărimile, în raport cu aspectul lăptos (opalescent) şiomogen al unei suspensii defloculate.

Sedimentele afânate pot fi redispersate uşor, dar vitezade sedimentare fiind rapidă, există pericolul să nu se poatăpreleva doza exactă de suspensie în plus, produsul nu areaspect elegant, din cauza flocoanelor.Totodată, volumul sedimentului rămâne important (fig. 20).

Raportul de sedimentare se determină la fel ca şi pentrususpensiile defloculate:

F = HJJ/HO, în carevolumul iniţial al suspensiei;volumul sedimentului la un timp dat.

100

Fig. 20. Organizarea sedimentului într-o suspensiedefloculată (a) şi floculată (b) (SWARBRICK J. - 1995)

în unele cazuri, volumul sedimentului poate să fie mare şisă ocupe volumul total al suspensiei. Volumul de sedimentare

439

H0 =H„ =

Tabelul 10. Proprietăţile relative ale particulelor în suspensiile defloculate şi floculate(SWARBRICK J. - 1995)


în procesul de formulare se va asigura absenţa oricăreiincompatibilităţi între agentul floculant şi polimerulhidrofil utilizat pentru vehiculul structurat.

Majoritatea vehiculelor structurate utilizează coloizihidrofili anionici (cu o sarcină electrică negativă). Aceastapoate fi o incompatibilitate dacă sarcina electrică originalăa particulelor solide este negativă.

în aceast caz, flocularea va necesita adăugarea unui agentfloculant sau a unui ion, cu sarcină electrică pozitivă; înprezenţa unui astfel de material, agentul de suspensie, cusarcină electrică negativă va coagula şi suspendabilitatease pierde.

Această situaţie nu rezultă dacă particulele solide poartăsarcini electrice pozitive, aşa că agentul de floculare

c. F = 1,5; adăugând 50 ml de vehicul la 100 mlsuspensie, sedimentul floconos se va destinde spontan,fără agitare.

Sistemele disperse floculate pot conţine, ca şi sistemeledefloculate:

• particule floculate în vehicul newtonianAstfel de particule vor sedimenta, dar vor forma un volum

mare de sediment, uşor de redispersat, deoarece agre-gatele sunt difuze.

Aceste sisteme sunt rareori îmbunătăţite prin creştereaviscozităţii mediului de dispersie, deoarece acesteainfluenţează numai viteza de sedimentare.

Problema majoră a acestor suspensii o constituie faptulcă produsele nu prezintă eleganţă farmaceutică, deoarecesedimentul nu va ocupa tot volumul de lichid. O astfel decale este indicată în fig. 19.2.

• particule floculate în vehicul nenewtonianAceste sisteme disperse sunt cel mai mult preferate, mai

ales pentru calea orală (suspensii pediatrice). Se utilizeazăca mediu de dispersie vehicule pseudoplastice şi plasticecu caracter tixotrop (vehicule structurate), numite şi vehi-cule nenewtoniene, care sunt preferate faţă de vehiculelenewtoniene, dacă particulele sunt floculate, deoarece sefluidifică prin agitare şi facilitează redispersarea.

Formularea ideală a unei suspensii pare să fie cândparticulele floculate sunt suspendate într-un vehiculstructurat, cale indicată în fig. 19.3.

Se observă că procesul necesită dispersarea particulelorca urmare a floculării.

în final, se adaugă un polimer hidrofil, care va forma unvehicul structurat.

Proprietăţile relative ale particulelor în suspensiiledefloculate şi floculate sunt redate în tabelul 10.

este caracterizat de raportul de sedimentare F, care poatevaria între 0 şi 1.

în cazul suspensiilor floculate, raportul de sedimentareeste apropiat de 1.

Ideal, volumul sedimentului poate să depăşească volumulsuspensiei: prin diluare, sedimentul floculat se dilatăspontan, fără agitare, pentru a ocupa în totalitate volumulde lichid disponibil (fig. 21).

L

1

1

5

A

150 150▼ T ▼

100

50

100

50

T

F=0,5 F=l F=l,5a b c

Fig. 21. Volumul de sedimentare a trei suspensii floculate(ROLAND M. - 1990)

în fig. 21 sunt reprezentate cazurile a trei suspensii floculate :a. suspensia are un volum de sedimentare, evaluat de

F = 0,5; această suspensie nu este prea elegantă dinpunct de vedere farmaceutic, dar se redispersează uşor;

b. F = 1; acest aspect convine foarte bine ca suspensiefarmaceutică;

440

SUSPENSII

utilizat de formulator trebuie să fie compatibil cu agentulde suspensie (viscozifiant) cu sarcină electrică similară.

Sistemul dispers de tip floculat poate fi ales în cazulsuspensiilor care trebuie să rămână stabile pe perioadede depozitare foarte lungi.

Este important să subliniem că cele două tipuri de sistemedisperse sunt adecvate pentru suspensiile care se adminis-trează pe cale orală, pe piele şi mucoase.

Starea defloculată este adecvată pentru suspensiile injec-tabile şi oftalmice.

La nivelul zonei oculare, flocoanele cu dimensiuni impor-tante ar putea fi la originea unor iritaţii. în cazulsuspensiilor injectabile, există riscul de blocare a aculuiseringii hipodermice.

Flocularea controlatăîn mod obişnuit se recurge la un compromis în care

suspensia este floculată parţial şi viscozitatea este con-trolată în aşa fel, încât viteza de sedimentare a particulelorsă fie minimă. De aceea este foarte important să se obţinăgradul corect de floculare.

O floculare situată sub acest grad va transmite aceleproprietăţi nedorite, care sunt asociate cu sistemeledisperse defloculate.

Dar şi o suprafloculare poate fi ireversibilă, de aceeapractic se procedează pentru a obţine o floculare controlată.

Scopul floculării controlate este ca, prin adăugarea unuiagent floculant, să se menţină o mărime rezonabilă a flocoa-nelor, pentru a ameliora dispersarea şi să conducă la unvolum de sedimentare maxim; în acest caz, redispersareaşi viteza de sedimentare sunt în echilibru.

Conceptul de floculare controlată a fost introdus în 1961de B.A. HAINES şi A.N. MARTIN, care au formulatdiferiţi agenţi terapeutici (hidrocortizon, sulfamide,norgestrel).

Pentru flocularea controlată a particulelor solide ale uneisuspensii se utilizează diferite substanţe auxiliare numiteagenţi fioculanţi, care acţionează prin mecanisme diverse :• electroliţi;• surfactanţi;• polimeri hidrofili;

• lichide (pentru suspensii cu mediu nepolar).

1. Flocularea cu electroliţi

Electroliţii sunt probabil cei mai utilizaţi agenţi defloculare a particulelor solide dintr-un sistem dispers.

Aceştia scad potenţialul electrocinetic zeta al suspensieidefloculate pentru a se obţine o suspensie floculată.Se utilizează trei procedee :

a. scăderea potenţialului zeta al particulelor încărcatecu sarcini electrice prin adăugarea unui electrolit.

5-a prezentat că într-o suspensie, particulele solide alesubstanţei medicamentoase dobândesc sarcini electricepozitive sau negative, prin intermediul diferitelor meca-nisme, care menţin sistemul dispers în stare defloculată.

Adăugarea unui elecrolit, cu sarcini electrice de semnopus, în cantităţi controlate, într-un astfel de sistem dis-pers, poate determina o neutralizare parţială (sau totală) asarcinii electrice a particulelor, scăzând potenţialul zeta şiprovocând flocularea.

Aceasta se datorează adsorbţiei electrolitului la suprafaţaparticulelor solide, întărind structura stratului de contraionidin jurul acestora, acţionând prin reducerea forţelor electro-statice, de respingere dintre particulele suspensiei, permi-ţând ca forţele de atracţie să domine.

Astfel, particulele solide se apropie unele de altele şi seagregă, formând flocoane, care sunt caracteristice sistemelordisperse floculate (teoria DLVO).

Deoarece capacitatea particulelor solide de a se uni împre-ună şi de a forma flocoane depinde de sarcina elctrică asuprafeţei lor, prin măsurarea potenţialului zeta al sus-pensiei, după adăugarea de electroliţi, se obţin informaţiiutile privind gradul de floculare a sistemului dispers.

Dar o cantitate mare de electroliţi adăugată poate duce,după neutralizarea sarcinilor electice ale particulelor solidela procesul invers, de defloculare, în acest caz, particuleledobândind o sarcină electrică de semn opus sarcinii loriniţiale.

Pentru a obţine o suspensie floculată, cu un volum desedimentare maxim, potenţialul zeta trebuie să fie con-trolat în aşa fel încât să fie în general sub 25 mV.

Concentraţia de electrolit necesară pentru a produceflocularea depinde de valenţa ionului: conform teorieiSCHULZE-HARDY (cap. XX - DISPERSII LIOFOBE),valenţa ionilor cu sarcină opusă ionilor particulelor hidrofobedetermină eficienţa electrolitului în agregare.

Deci valoarea agregării sau eficienţa electroliţilor semăreşte odată cu valenţa ionilor: ionii divalenţi sunt de10 ori mai eficienţi decât cei monovalenţi, cei trivalenţisunt de 1.000 de ori mai activi decât cei monovalenţi.

Această teorie este valabilă numai pentru sistemele dis-perse, în care nu există interacţiuni chimice între electrolitşi unii ioni din stratul electric dublu de la suprafaţa parti-culelor solide.

Forţele de agregare au o mărime suficientă pentru a întârziarespingerea electrostatică dintre particulele ce nu au sarcinielectrice de acelaşi semn.

De exemplu, în cazul suspensiilor de: hidrocortizon,sulfamerazină şi grizeofulvină, ordinea de eficacitate aelectroliţilor este următoarea:

AlClj > CaCl2 > NaCl

O floculare corespunzătoare se manifestă la următoareleconcentraţii aproximative ale ionilor :25-150 mmoli/1 pentru ionii monovalenţi;0,5-2 mmoli/1 pentru ionii divalenţi;0,01-0,1 mmoli/1 pentru ionii trivalenţi.

Analog cu legea lui SCHULZE-HARDY, pentru parti-culele hidrofile, se aplică seria lui HOFMEISTER, ţinândseama nu numai de sarcina electrolitului, ci şi de mărimeaionică şi de capacitatea de hidratare.

Redăm anionii şi cationii monovalenţi în ordineadescrescătoare a capacităţii de agregare :

Cs + , Rb + , NH4+, K\ Na+, Li+ şi

F~, I03-, H2PCV, Br03", CI", ClOy, Br, N03", CIO/, I", CNS".

Adăugând urme de electroliţi: citrat de sodiu, fosfat mono-sodic, fosfat monopotasic, este posibil să se stabilizeze, peo durată de timp determinată, suspensii cu substanţe foartedense ca: sulfat de bariu, nitrat bazic de bismut în apă distilată.

Ionii negativi adsorbiţi pe particulele insolubile vorinduce formarea unui strat electric dublu, care va stabilizasistemul dispers defloculat (fenomen de peptizare) prinrespingerea dintre particule.

441


Această stabilizare nu survine decât la concentraţii micide electrolit.

Dacă se creşte concentraţia de electrolit, grosimea stratuluielectric dublu se micşorează şi se pot observa fenomenede aglomerare şi floculare.

Aceste suspensii sunt deci foarte sensibile la concentraţiide electroliţi.

Astfel, suspensia de nitrat bazic de bismut, în apă distilatăcu potenţial zeta pozitiv crescut, este un sistem dispers deflo-culat, care poate forma, mai lent sau mai rapid un sedimentcompact (cake), aşa cum se observă în etapa întâi, din fig. 22.

Fig. 22. Influen}a concentraţiei de fosfat diacid monopotasic asupra stabilizăriiunei suspensii de nitrat bazic de bismut în apă (ROLAND M. - 1990)

• pe ordonată în stânga: potenţialul zeta• pe ordonată în dreapta : raportul de sedimentare

F = volumul final / volumul iniţial• pe abscisă : concetraţia de KH2P04

Adăugarea de electrolit în cantitatea ce creşte progresivpermite iniţial, prin adsorbţia de ioni fosfat H2P04", oscădere a potenţialului zeta.

Dacă reducerea potenţialului este suficientă, se obţineîn locul suspensiei iniţiale defloculate, o suspensie flocu-lată, aşa cum se observă în etapa a doua din fig. 22.

în etapa a treia, adăugarea de electrolit în exces, pesteconcetraţia cerută, pentru a atinge punctul de dispersie maxi-mă, produce apariţia unei valori negative a potenţialului zeta,ca urmare a adsorbţiei de ioni fosfat; se obţine din nou osuspensie defloculată, dar cu sarcină electrică opusă aceleiadin prima etapă, care are tendinţa de caking (compactare).

Influenţa valenţei ionilor şi concentraţiei unui electrolitasupra floculării suspensiilor cu particule liofobe se poatedetermina experimental, după cum se observă din fig. 22prin:• măsurarea schimbării potenţialului zeta ;• sau prin observarea gradului de floculare, stabilind

raportul de sedimentare (F).

Practic, pentru a obţine o suspensie cu agregare controlatăse procedează astfel:• particulele solide de substanţă medicamentoasă pulve-

rizate se umectează cu un surfactant (de obicei, anionicsau neionic, netoxic);

• se poate asocia şi un polimer hidrofil, compatibil cusubstanţa medicamentoasă, cu surfactantul sau electro-litul, pentru a asigura un volum cât mai mare al sediniefl"tului;

Raport

VTJ/VQ

- 90.0

- 0.03

442

E3HCu

CDN

GCU

Floculare masivă Floculare controlată

SUSPENSII

• se adaugă o cantitate suficientă de electrolit pentru aproduce agregarea particulelor;

• se verifică dacă alţi adjuvanţi asociaţi în formulare numodifică semnificativ proprietăţile suspensiei;

• se evaluează stabilitatea suspensiei prin depozitare pediferite perioade de timp, inclusiv în recipientul decondiţionare finală.

în cazul suspensiei de sulfamerazină în apă, cu particulesau cu sarcini electrice negative, adăugarea gradată declorură de aluminiu creează o reducere progresivă a poten-ţialului zeta negativ ; aceasta se datorează adsorbţiei catio-nului de Al3+ (fig. 23).

g £Cg <[_> W

0 j i

--------------►A1C13

Fig. 23. Influenţa concentraţiei de clorură de aluminiuasupra stabilizării suspensiei de sulfamerazină

(SWARBRICK J. - 1995).

Eventual potenţialul zeta poate fi redus la zero şi devinepozitiv, dacă adăugarea de clorură de aluminiu continuă.

b. Scăderea potenţialului electrocinetic al particulelorunei substanţe, care a fost obţinut prin încărcarea cu sarcinielectrice date de moleculele unui surfactant anionic, prinadăugarea unui electrolit (A1C13) care formează cu surfac-tantul un derivat insolubil. Astfel, particulele micronizatede grizeofulvină (antifungic foarte puţin solubil în apă)pot fi încărcate electric negativ, prin adăugarea de lauril-sulfat de sodiu, care saturează, prin adsorbţie, interfaţaparticulelor solide şi conduce la un potenţial zeta negativ.

Adăugarea în concentraţii progresive, crescătoare a uneisări solubile de Al3+ (clorura de aluminiu), provoacă oprecipitare de laurilsulfat de aluminiu, insolubil, care esteînsoţită de o scădere a potenţialului zeta, până la obţinereaunei suspensii floculate, având drept consecinţă o creşterea volumului de sedimentare a suspensiei, care se reomoge-nizează uşor.

Totodată, în acest caz, este foarte important să se eviteadăugarea de ioni de Al3+ în exces, căci particulele degrizeofulvină vor achiziţiona atunci o sarcină electricăopusă celei iniţiale şi se va obţine din nou o suspensiedefloculată.

Avantajul esenţial al acestor metode este că permiteselectarea condiţiilor precise de floculare, având structuraideală de textură laxă, pufoasă.

Astfel, suspensia de sulfamerazină formează un floculatmasiv şi sedimentează rapid, dar nu prezintă caracteristicilenecesare unui produs farmaceutic.

Adăugarea de dioctilsulfosuccinat de sodiu permitedeflocularea, conferind particulelor de sulfamidă o sarcinăelectrică negativă, care ulterior poate fi scăzută, prinadăugare de clorură de aluminiu, în aşa fel ca să se obţinăo floculare controlată în aglomerate, uşor de readus însuspensie (fig. 24).

Fig. 24. Diferite tipuri de floculare a particulelor suspensiei de sulfamerazină preparatăcu docusat de sodiu şi clorură de aluminiu (ROLAND M. - 1990)

443

TEHNOLOGIE FARMACEUTICA

c. Scăderea potenţialului electrocinetic al particulelorîncărcate cu sarcini electrice, prin adăugarea unor can-tităţi mici de surfactant ionic, cu sarcină electrică opusă.

Potenţialul zeta se scade până se obţine o suspensie flocu-lată, surfactantul acţionând ca un electrolit, prin neutralizareasarcinilor electrice ale particulelor solide. Şi în acest caz,un exces de surfactant anionic poate provoca revenirea lastarea defloculată.

2. Flocularea cu surfactanţiAceastă metodă de floculare controlată se bazează pe

acoperirea incompletă a particulelor solide într-un sistemdispers cu molecule de surfactant.

Spre deosebire de electroliţi, moleculele de surfactantacţionează, în general, prin fenomenul de adsorbţie fizicăde orientare.

Datorită structurii amfifile, molecule de surfactant seadsorb pe suprafaţa particulelor solide insolubile, dinsuspensie, formând un film interfacial monomolecularcontinuu (cap. XXI EMULSII).

a. Această acoperire se produce dacă surfactantul este înconcentraţii aproape de c. m. c. (concentraţia micelară critică)şi suprafaţa solidă se saturează cu molecule de tensid, astfelîncât se va produce o scădere a tensiunii interfaciale solid/lichid (YS/L) la o valoare la care particulele nu pot să seapropie unele de altele pentru a se agrega şi rămân caunităţi individuale.

în acest caz, are loc o umectare completă a particulelorşi se formează o suspensie defloculată.

După cum s-a prezentat şi în cap. V. EMULSII, scădereatensiunii interfaciale yS/L produce o scădere a energieilibere a suprafeţei particulelor AF, care tinde să măreascăsuprafaţa particulelor AS, pentru a se ajunge la o staretermodinamic stabilă:

AF = ys/L AS

Moleculele de surfactant sunt orientate perpendicularpe suprafaţa particulei solide, cu grupările polare spre mediulde dispersie hidrofil şi cu grupările nepolare pe suprafaţaparticulei hidrofobe.

b. Dacă se adaugă o cantitate mică de surfactant, aceastanu poate asigura o acoperire suficientă a suprafeţei parti-culelor solide şi nu se mai formează stratul (filmul) mono-molecular continuu, iar moleculele de surfactant se pla-sează paralel, culcate pe suprafaţa solidului. în acest caz,pe suprafaţa particulelor rămân locuri goale, neacopritede moleculele de surfactant, în care tensiunea interfacialăYs/L are valoare mare, ceea ce favorizează adeziunea inter-particulară şi flocularea (pentru a diminua suprafaţa siste-mului dispers).

Acest fenomen se produce în cazul umectării particulelorsolide ale unui sistem dispers, cu un surfactant în cantitatemică : zonele umectate dintre particule se leagă între ele,prin forţe de atracţie (LONDON - Van der WAALS).

Se formează agregate floconoase iar sistemul disperseste floculat.

c. Acelaşi rezultat poate fi obţinut dacă se adaugădeodată o cantitate suficientă de surfactant, pentru a seobţine un sistem defloculat şi apoi se anulează parţial acţiuneatensidului, prin transformarea într-un produs insolubil.

Aceasta are ca urmare scăderea tensiunii interfaciale,care va favoriza adeziunea interparticulară, formându-semicroagregate. Metoda a fost aplicată pentru preparareasuspensiilor cu sulfamide şi palmitat de cloramfenicol:particulele pulverizate sunt umectate în întregime cu o

cantitate suficientă de polisorbat 80 şi apoi surfactantuleste precipitat parţial prin adăugarea de acid tanic, cu careformează un complex insolubil.

în practică, adăugarea de surfactant este indispensabilăpentru umectarea diferitelor solide :• substanţe medicamentoase hidrofobe ce trebuie dis-

persate în mediu hidrofil (apă etc.); de exemplu, disper-sarea sulfului în apă cu cetrimid (sare de amoniucuaternar).

• substanţe hidrofile care se dispersează în mediu lipofil:oxid de zinc dispersat în ulei, în prezenţă de acid oleic.

Dacă umectarea va fi efectuată cu surfactanţi ionici:anionici sau cationici, la acţiunea stabilizatoare asuprasuspensiei, exercitată de tensiunea interfacială se adaugăaceea dată de formarea stratului electric dublu.

O atenţie mare se va acorda surfactanţilor neionici carenu se vor folosi în concentraţie prea mare; peste c.m.c,se pot adsorbi micelele intacte, pe suprafaţa particulelor,formând un film continuu.

în general suspensiile floculate preparate numai cu sur-factanţi, indiferent de calea de administrare : orală, paren-terală, piele sau mucoase, nu apar elegante din cauza tendinţeide aglomerare a flocoanelor în clusteri (engl. ciorchini),în timp, în recipientele de condiţionare : fiole şi flacoane.

Aceste proprietăţi pot fi îmbunătăţite prin adăugarea decoloizi protectori, care diferă de surfactanţi prin faptul cănu scad tensiunea interfacială.

Soluţiile hidrocoloizilor diferă ca viscozitate şi pot fifolosite şi în concentraţii mai mari decât surfactanţii.

De asemenea, hidrocoloizii diferă de ceilalţi agenţi flocu-lanţi, prin faptul că efectul lor se datorează nu numaicapacităţii de a creşte potenţialul zeta (polielectroliţii), cişi datorită formării unei bariere mecanice, de viscozitate,în jurul particulelor solide dintr-un sistem dispers.

Mecanismul de acţiune a polimerilor hidrofili va fi pre-zentat în continuare.

Şi agenţii de gelificare ca: hidroxidul de aluminiu gelsau silicagelul, aerosilul pot fi utilizaţi în concentraţii mari10-50%, în asociere cu surfactanţii, dar se va ţine seamade alcalinitatea, posibilul efect asupra substanţelor medi-camentoase sau gelificarea surfactantului.

Deci şi folosirea unui agent de gelificare poate fi avanta-joasă pentru stabilizarea suspensiilor floculate.

Utilizarea surfactanţilor în asociere cu electroliţii estede asemenea o situaţie folosită; prin aceasta se reducecantitatea necesară de surfactant.

Şi unii polioli ca sorbitolul produc flocularea unorsubstanţe, de exemplu, sulfamerizina în suspensiile careconţin polisorbaţi 20 şi 80 ca umectanţi.

în cazul acesta flocularea nu se datorează efectelor exer-citate asupra sarcinii electrice a particulelor solide, cideshidratării, pe care o induce sorbitolul în catenele depolioxietilen ale surfactantului.

Efectul sorbitolului variază cu concetraţia sa insuspensie, după cum se observă în fig. 25.

444

SUSPENSII

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

10 20 30 40 50 60Concentraţia de

sorbitol %

• sorbitol 0,2 %A sorbitol 1 %■ sorbitol 5 %

Fig. 25. Efectul sorbitolului asupra volumului de sedimentarea suspensiilor (ZATZ J.L. - 1987).

Se observă că volumul de sedimentare creşte când semăreşte gradul de floculare.

3. Flocularea cu polimeri hidrofiliO a treia cale de floculare controlată o constituie utili-

zarea de polimeri hidrofili, care se adaugă în faza apoasăcontinuă şi formează vehicule structurate tixotrope.

Hidrocoloizii pot fi cei mai eficienţi aditivi pentru a induceflocularea.

Aceşti polimeri hidrofili, care sunt şi agenţi de creşterea viscozităţii acţionează prin fenomene de adsorbţie fizicăla interfaţa solid-lichid; ei conţin grupări chimice capabilesă interacţioneze cu particulele solide dintr-un sistemdispers şi să formeze un complex de tip polimer-particulă.

Astfel sunt hidrocolizii ce conţin grupări hidrofile,de exemplu, metilceluloza, carboximetilceluloza sodică,argilele ca bentonita, în contact cu substanţele hidrofobe.

Această adsorbţie fizică se poate produce în două mo-duri cu efecte contradictorii, ce au ca rezultat fie obţinerea:• unui sistem dispers floculat sau, din contra,• a unui sistem dispers defloculat.

a. în cazul concentraţiilor scăzute de polimeri hidrofili,o macromoleculă poate fi adsorbită de mai multe particulesolide vecine; punctele de ancorare fiind constituite dingrupări funcţionale care alternează periodic, pe scheletulmacromolecular.

în aceste condiţii, se produce o floculare prin formareade punţi de polimer, între particulele solide (fig. 26a).

Floculare

a

Respingere

bFig. 26. Adsorbţia polimerilor hidrofili pe suprafaţa particulelor solide

ale unui sistem dispers (BUSTAMANTE-MARTINEZ P. - 1993).

a. floculare prin punţi de polimerb. defloculare prin respingere, din cauza adsorbţiei polimerului

care acoperă total suprafaţa particulei

Astfel, o parte din catena polimerului se uneşte cuparticula solidă şi restul lanţului se dirijează spremediul dispersant, acţionând ca o punte între particule,care se unesc, pentru a forma un agregat sau un flocon.

Acest proces de floculare prin punţi de polimer depindede concentraţia acestuia.

Efectele adăugării unui polimer asupra floculării suntvariabile (fig. 27):după importanţa adsorbţiei macromoleculelor şi deci înfuncţie de natura suprafeţei adsorbite ;în funcţie de concentraţia de polimer în timpul fazeiiniţiale de adsorbţie (reacţiile 1 şi 4 din fig. 27);după posibilitatea de interacţiune între particulele solide(reacţiile 2 şi 3);după intensitatea şi durata de agitare (reacţiile 5 şi 6:flocularea este sensibilă la o agitare prelungită,deplasând echilibrul în sensul unei defloculări.

C

T3

T3

3

445

Particulă nestabilăPolimer

Particule nestabile


Reacţia 1

Adsorbţia iniţială la dozarea optimă de polimer

OParticulă

Rea

cţia 2

Formarea

floconului

Floculare

Flocon de particule

+

446

Particulă nestabilă

Particulă stabilă(Fără locuri libere)

Flocon de particule

Fragment de floconrestabilizatFragment de flocon


Reacţia 4Adsorbţie iniţială în

excesDozarea polimerului

TV^\ + oExces de polimeri

Reacţi

a 5

Ruperea

floconului

Agitare intensă sauprelungită

Fragmente de flocon

Reacţia 6Adsorbţia secundară a polimerului

Fig. 27. Efectele adăugării de polimeri asupra floculării

(ROLAND M. - 1989)

în general, adsorbţia polimerului pe particulele solideeste puţin sensibilă la schimbările de temperatură.

Polimerii hidrofili pot fi utilizaţi în concentraţii maimari de 0,1% şi se pot asocia cu surfactanţii.

în cazul adăugării simultane a unui polimer şi a unuisurfactant există o competiţie între cele două procese deadsorbţie.

b. în cazul unor concentraţii mari de polimer, din contraare loc o acţiune coloid-protectoare sau stabilizare sterică,cu formarea unui sistem dispers defloculat (fig. 26 b).

Acest proces se datorează adsorbţiei

macromolecular depolimer hidrofil în mod diferit de primul caz.

Lanţul polimeric lung este ataşat prin grupările adsorbiteîn mai multe puncte de ancorare pe suprafaţa particulei solide.

în acest condiţii se obţine un efect de protecţie coloidală,numit modern, stabilizare sterică întâlnit şi la coliziiliofobi (cap. XX DISPERSII LIOFOBE, fig. 14), mergândîn sensul unei defloculări.

Ca urmare, particulele solide vor fi acoperite cu un stratde polimer multimolecular, la care se asociază şi apa desolvatare.

Reacţia 3

Adsorbţia secundară de polimer

Fără contact cu locurilelibere sau cu altă particulă

Particulă restabilizată

446

Particulă


Se obţine o barieră hidratată înjurai particulelor solide,care favorizează umectarea, dar produce deflocularea, efectcauzat de respingerea sterică, iar volumul de sedimentarescade.

446

SUSPENSII

4. Flocularea cu lichideAcest tip de floculare este cunoscut în special pentru

suspensiile de coloranţi (pigmenţi) hidrofili dispersaţiîntr-o fază continuă nepolară: de mult timp s-a observatcă urmele de apă erau utilizate pentru a împiedica formareade sedimente compacte, în picturile pe bază de ulei.

Fenomenul are la bază faptul că mici cantităţi de apăsunt colectate de particulele solide hidrofile şi realizeazăun strat de hidratare în jurul acestora, sub forma unui filmapos periferic.

Acest film apos va permite, la rândul lui, formarea depunţi lichide între mai multe particule solide organizând ostructură floculată, care stabilizează suspensia şi creşteviscozitatea ei.

Posibilitatea aceasta poate fi exploatată şi în cazulsuspensiilor uleioase.

După un mecanism similar, particulele solide hidrofobedispersate în mediu apos, vor putea flocula, prin adăugareaunor mici cantităţi de ulei.

Observaţii privind metodele de floculare controlată :a. utilizând flocularea controlată nu se renunţă bineînţeles

să se ţină seama de factorii care influenţează viteza desedimentare ca:• dimensiunea particulelor şi• viscozitatea (în special, utilă pentru a evita o floculare

prea rapidă);b. în toate cazurile trebuie să se evite o coagulare cu un

volum mic de sediment şi în cheaguri, dificil de redispersatîn suspensie.în timpul studiilor de formulare se vor distinge stadiilede tranziţie, evaluând starea suprafloculată, uşor flocu-lată, uşor subfloculată sau subfloculată.Se vor verifica următorii parametri mai importanţi:

• viteza de sedimentare ;• volumul de sedimentare ;• facilitatea de redispersare, cu obţinerea unei suspensii

omogene;• facilitatea de prelevare din recipient.

c. metodele de formulare şi fabricare a suspensiilor flocu-late sunt mai sensibile decât acelea ale sistemelordisperse defloculate.Toţi parametrii vor trebui să fie fixaţi bine, căci variaţiimici ale acestora pot da rezultate diferite :

• pH-ul (câteva zeci de unităţi, uneori modifică sensibilsarcinile electrice);

• puritatea şi calitatea surfactanţilor şi a polimerilor;• condiţiile de preparare : durata agitării, temperatura,

ordinea de adăugare a materiilor prime ;d. în toate cazurile, ideal este să se disperseze şi să se

umecteze de la început particulele de substanţe solideinsolubile, în scopul de a obţine o suspensie concentratăşi defloculată.

Adăugarea agenţilor de floculare şi a altor substanţeauxiliare se va efectua în funcţie de scopul urmărit:• fie direct în suspensia finală;• fie în suspensia floculată intermediară, care va fi diluată

într-un vehicul viscos, preparat separat.

5.2. Asigurarea stabilităţii fizice, chimice

şi microbiologice a suspensiei în timp

Suspensiile reprezintă una din cele mai importante formefarmaceutice. Fiind sisteme disperse eterogene, trebuie săli se asigure o metodă de dispersare efectivă a substanţelormedicamentoase insolubile în mediul de dispersie lichid.

în cadrul formulării au fost prezentate diferite criterii decare farmacistul trebuie să ţină seama pentru realizareaunor suspensii stabile.

Stabilitatea suspensiilor ca şi a celorlalte forme farma-ceutice este definită de capacitatea formulei, în recipientînchis, de a-şi menţine proprietăţile fizice, chimice, micro-biologice, terapeutice şi toxicologice specificate.

O suspensie stabilă poate fi redispersată prin agitaremoderată şi poate fi turnată uşor, dacă în timp nu prezintănici o schimbare în distribuţia mărimii particulelor solidedispersate, a formei şi mărimii cristalelor sau a disponibili-tăţii biologice.

Fenomenele de instabilitate a suspensiilor se manifestăprin modificări în:• stabilitatea fizică;• stabilitatea chimică;• stabilitatea microbiologică.

Aceste modificări pot avea repercusiuni asupraeficacităţii terapeutice a medicamentelor.

5.2.1. Stabilitatea fizică

Suspensiile sunt sisteme disperse instabile din punct devedere termodinamic, prezintă o instabilitate cinetică şi unaagregativa şi în timp au tendinţa de separare a celor douăfaze : substanţa medicamentoasă şi mediul de dispersie.

Aceasta se observă în primul rând prin apariţia unuisediment la baza recipientului.

Instabilitatea fizică se manifestă prin următoarelefenomene:• sedimentare;• agregare, cimentare, maturare ;• creşterea cristalelor fazei interne ;• modificarea viscozităţii suspensiei.

5.2.1.1. SedimentareaS-a arătat că scopul principal al formulării suspensiilor

îl constituie realizarea unui produs cu o sedimentareînceată a particulelor de substanţă medicamentoasă sauprevenirea sedimentării.

Dar, în timp, în majoritatea suspensiilor se producefenomenul fizic de sedimentare, care conduce la formareaunui sediment (lat. sedimentum, -i - depunere): materialinsolubil care se află în suspensie într-un lichid şi care sedepune la baza recipientului.

Prin sedimentarea particulelor solide insolubile rezultăo distribuţie neuniformă a substanţelor medicamentoase.

a. Viteza de sedimentareFenomenul de sedimentare are loc în absenţa interacţiu-

nilor dintre particule. Viteza de sedimentare este diferităîn funcţie de tipul de suspensie.

Cu scopul de a controla sedimentarea materialului dis-persat în suspensie, farmacistul trebuie să ţină seama defactorii care vor afecta viteza de sedimentare a parti-culelor, în condiţii ideale şi neideale.

Sisteme disperse diluateîn suspensiile diluate, particulele insolubile suspendate,

de formă sferică se depun liber, sub influenţa acţiunii inegalea forţei gravitaţionale şi a mediului de dispersie lichid,comportarea aceasta fiind guvernată de legea lui STOKES :

447

Tabelul 11. Procentul de glicerol estimat a influenţa NSD-ulparticulelor cu d = 1,3 g/CTnJ(RHODES C.T. - 1990)


V-2r2 <P . - P 2 > - D2 (P,-P 2)-g îneare:,9r| 18TI

V = viteza de sedimentare (cm-s*1);r = raza particulelor solide (cm);D = diametrul particulelor solide (cm);pj = densitatea particulei (g-cm~3);p2 = densitatea mediului de dispersie lichid (g-cm-3);g = acceleraţia dată de gravitaţie (980,7 cm-s-2);n = viscozitatea newtoniană a mediului de dispersie(Pa-s-g-cm_1-s)

Această lege se aplică numai dacă mişcarea de sus în josa particulelor nu este suficient de rapidă pentru a cauzaturbulenţă.

Din formulă se observă că viteza de sedimentare poatefi redusă, deci stabilitatea suspensiei va fi îmbunătăţită,prin scăderea mărimii particulelor solide şi este inversproporţională cu viscozitatea mediului de dispersie.

Totuşi, o viscozitate prea mare nu este dorită, mai alesdacă mediul de dispersie este newtonian, decât dacă estefluidizat prin agitare (mediu nenewtonian), deoarece, înprimul caz, materialul suspendat devine dificil de redispersat.

în plus, există inconvenientul de a efectua dificil operaţiiletehnologice şi de a preleva suspensia viscoasă din recipient.

Dacă mărimea particulelor solide care suferă sedimen-tarea ajunge la 2 pm, se observă apariţia mişcării browniene,la întâmplare şi viteza de sedimentare scade şi se depăr-tează de prevederile legii lui STOKES.

Existenţa unei mişcări browniene semnificative depindede densitatea particulelor, dar şi de viscozitatea mediuluide dispersie.

Viscozitatea majorităţii suspensiilor este mai mare de5 mPa-s şi în aceste condiţii mişcarea browniană se reducemult.

Din ecuaţia lui STOKES se poate observa că dacădiferenţa de densitate dintre cele două faze este eliminată,sedimentarea poate fi prevenită.

Este posibil să se crească densitatea, prin utilizarea depolioli, ca glicerol sau sorbitol şi astfel să se prindă strânsfaza solidă, dar această metodă se utilizează mai rar pentrustabilizarea suspensiilor farmaceutice, de exemplu, pentrucele aplicate pe mucoasa bucală.

Chiar dacă este posibil să se crească valoarea densităţiimediului de dispersie, nu este posibil să se mărească den-sitatea particulelor solide, pentru a reduce diferenţa dintredensităţile acestora.

De asemenea, dacă raza particulelor suspendate creşte,mişcarea browniană devine mai puţin importantă şi sedi-mentarea particulelor este mai mare.

Pentru orice sistem dispers dat se poate defini diametrulparticulei care nu sedimentează, abreviat NSD (engl.non-sedimentation diameter), sub a cărui valoare, miş-carea browniană poate fi suficientă să reţină particulele casă nu sedimenteze.

Valoarea NSD depinde în mod obişnuit de valorile den-sităţii şi viscozităţii sistemului dispers.

în tabelul 11 sunt redate procentele de glicerol asupra va-lorii NSD a unor particule solide cu densitatea de 1,3 g/cm3.

Se constată că pentru o substanţă cu un diametru maimic de 7 pm, un procent de 70% glicerol este suficientpentru a preveni sedimentarea.

Particulele solide trebuie să fie sferice, cu aceleaşidimensiuni şi să formeze un sistem homodispers.

Din ecuaţia lui STOKES reiese că stabilitatea unui sistemdispers va fi cu atât mai mare cu cât:• raza particulei solide va fi mai mică;

• viscozitatea mediului de dispersie va fi mai mare ;• diferenţa dintre densităţile celor două faze: substanţa

medicamentoasă insolubilă şi mediul de dispersie va fimai mică;

• forţa gravitaţională, de asemenea, mai mică.

De exemplu, apa are o viscozitate de r\ = 1 cP = 0,01 P

Sistemele disperse ce conţin mai puţin de 2 g substanţemedicamentoase la 100 ml urmează legea lui STOKES.

Dacă cele două densităţi au valori diferite, încât rezul-tatul diferenţei este negativ, în acest caz are loc fenomenulde flotare invers sedimentării.

în acest caz, are loc fenomenul fizic de separare a fazeiinterne insolubile din sistemul dispers, cu particule dedensitate mai mică decât a mediului; ce conduce la laridicarea, plutirea lor şi formarea unui strat la suprafaţalichidului.

De exemplu, o particulă cu raza de 4 um şi densitatea = 4într-un mediu lichid cu ii = 100 cP şi densitatea = 1,2

Utilizând ecuaţia lui STOKES, v = 1 ■ 10"4 cm-s-1

Sisteme disperse concentrateîn aceste sisteme disperse, căderea liberă a oricărei

particule solide este imposibilă.Particulele solide suspendate nu sunt sferice şi pot avea

diferite dimensiuni, ceea ce face posibilă ciocnirea acestora,dar şi exercitarea unor forţe de atracţie LONDON-Van derWAALS, între acestea, astfel încât sedimentarea individualăva fi înlocuită cu o sedimentare împiedicată, en bloc, aunor grupe de particule.

Această sedimentare va avea o delimitare bine definităîntre masa depusă şi supernatantul fluid.

în acest caz, de suspensiipolidisperse, cu o concentraţiede substanţe peste 10%, în care particulele sunt anizo-diametrice fenomenul de sedimentare poate fi interpretatca o mişcare a fazei externe fluide, printr-un strat poros,reprezentat de faza internă solidă.

L. DAVIES a definit fenomenul de împiedicare a sedimen-tării (sau sedimentare împiedicată) ca un proces de sedi-mentare în care o suspensie limpede (supernatantul de lainterfaţă, format anterior) este delimitată de faza solidă cesedimentează cu o viteză liniară într-o perioadă de timp.

în aceste suspensii, sedimentarea este neînsemnată.T. HIGUCHI a formulat o ecuaţie a vitezei de sedimentarepentru suspensiile concentrate, privind împiedicarea relativăa sedimentării particulelor, prin aplicarea relaţiei lui KOZENY,care se referă la viteza de curgere a fluidelor prin straturileporoase ale fazei interne, obţinând o formulă asemănătoare:

(P, -P,)-g 8 3 .V = —!-----------------------, m care :

k-u-Sv2 1-e

k = constanta lui KOZENY, aprox. = 5 ;Sv2 = suprafaţa specifică a stratului solid (cm2'g_1);E = factorul de porozitate a stratului solid suspendat;1- £ = volumul fazei solide.

448

SUSPENSII

Se observă că din această formulă lipseşte raza particuleir, dar apare fracţiunea de volum a fazelor, o măsură a poro-zităţii fazei solide, cât şi suprafaţa specifică a particulelor.

£ = porozitatea fazei suspendate este dată de relaţia:

masa substanţei solides=l--------------------------------------------------------

(densitatea substanţei)(volumul suspensiei)

Această ecuaţie nu ţine seama de mărimea particulelor(un avantaj faţă de legea lui STOKES) şi poate fi folosităşi în sistemele mai concentrate, în care faza suspendatăformează un strat (paste) sau în care structura de agregateeste relativ stabilă (solidă).

Viteza de sedimentare scade cu creşterea concentraţieifazei solide interne : în sensul uzual, pastele nu sedimen-tează, deşi mici cantităţi din componentele lor lichide potsepara.

Odată cu creşterea concentraţiei de solid, se măreşte şiviscozitatea sistemului dispers.

Discuţiile privind sarcina particulelor, agregarea, poten-ţialul zeta, viteza de sedimentare, flocularea etc. se duc înspecial asupra sistemelor disperse apoase.

Vehiculele utilizate pentru suspensiile farmaceutice suntîn special apoase, dar pot fi şi uleioase.

De exemplu, vehiculele lipofile includ: uleiul de floarea-soarelui,de arahide, de cacao, de porumb, de seminţe de bumbacşi ulei de castor şi de asemenea hidrocarburi fluorurateca propulsori ai aerosolilor.

Interacţiunea particulă-particulă şi particulă-lichiddepinde foarte mult de vehicul.

De aceea, potenţialul electric dintre două particuleîncărcate cu sarcini electrice este invers proporţional cuconstanta dieléctrica a mediului dispers, distribuţia deioni în stratul electric dublu depinde de asemenea, deconstanta dieléctrica a vehiculului.

în lichide cu constanta dieléctrica mică, aşa ca uleiurile,stratul electric dublu este mult mai subţire ca în sistemeledisperse apoase, cu constanta dieléctrica mare.

De aceea este mult mai dificil să se producă o structurăde agregate ale particulelor într-un mediu dispers cuconstanta dieléctrica mică.

Dacă particulele solide ale unei suspensii concentrate autoate aceeaşi formă sferică şi aceeaşi dimensiune, ecuaţiadevine:

v_(pi - p 2 )g-r 2 e 3 fa care:9-k-n 1-e

r = raza particulei.

Din ambele ecuaţii redate se evidenţiază doi factori carefavorizează stabilitatea suspensiilor concentrate :• dimensiunea particulelor solide ;• viscozitatea mediului de dispersie lichid.

Viteza de sedimentare este direct proporţională cu pătratulrazei particulei, din formula lui STOKES sau invers pro-porţional cu pătratul suprafeţei specifice, din ecuaţia luiHIGUCHI.

b. Volumul sedimentuluiîn sedimentul unui sistem dispers este atinsă o anumită

stare fizică şi anume particulele solide ale fazei internecapătă o coerenţă, prin intermediul unor puncte de contactopuse, formând o reţea.

Tasarea acestor particule, care se depun, poate fi foarteafânată sau poate fi foarte densă.

Volumul de sedimentare este volumul total al porţiuniide substanţă solidă sedimentată, inclusiv volumul de lichidreţinut în sediment.

Important, în cazul suspensiilor, este ca sedimentul să nuse prindă în masă şi ca, după o agitare rapidă, să se resta-bilească omogenitatea, pentru prelevarea exactă a dozelor.

Aceasta depinde de natura sedimentului, care se poateforma, cu sau fără floculare.

Pentru evaluarea calităţilor tehnologice ale unei suspensiise recomandă să se observe comportarea la sedimentare.

Pentru aceasta se diferenţiază două tipuri diferite deformare a sedimentului:

1. sedimentarea prin adăugarea progresivăPrimul sediment se depune la baza recipientului şi fiecare

porţiune ulterioară de sediment se depune peste acesta.Masa de sediment astfel formată, în cazul unei distribuţii

largi a dimensiunii particulelor, conţine particule a cărormărime se reduce de jos în sus.

Astfel particulele mici rămân dispersate în suspensiepentru un timp mai lung şi nu se distinge nici o limită deseparare între sediment şi supernatant.

Chiar dacă sedimentul se observă, supernatantul rămâneopalescent.

Astfel se obţine un volum crescător al sedimentului maiîntâi vor sedimenta particulele mari şi apoi cele mai mici.

Acest tip de sedimentare este observat în cazul suspensiilordefloculate, ale căror particule nu floculează, ci sedimenteazăindividual.

Particulele rămân suspendate în vehicul şi nu sunt afectatede particule vecine, ci numai de mediul de dispersie lichid.

Aceste particule, care sunt mici şi uşoare, dar de diferitemărimi, sedimentează pe rând, fiecare, încet, dar odatăformat, acest sediment se va tasa în timp, se va compacta,devine tare, cimentat (engl. hard cake), dificil de redis-persat, dacă nu imposibil.

Suspensiile defloculate pot fi îmbunătăţite, reducându-seposibilitatea de cimentare prin :• micşorarea mărimii particulelor suspendate;• creşterea densităţii mediului de dispersie ;• mărirea viscozităţii mediului de dispersie.

2. Sedimentarea prin depunereAcest fenomen se produce în cazul suspensiilor floculate,

care sunt mai stabile decât suspensiile defloculate.în aceste sisteme disperse, particulele solide suspendate

sunt legate împreună, prin forţe fizice, în structurisemirigide, pufoase, laxe şi ele exercită forţe însemnateasupra mediului de dispersie lichid.

Particulele sedimentate ale unei suspensii floculate potfi uşor şi rapid redispersate, prin agitare moderată.în acest caz, sedimentarea se produce diferit.După floculare, apar imediat două efecte :• primul, flocoanele tind să cadă împreună, aşa încât se

constată, încă de la început, formarea unui supernatanttransparent, sub care se observă sedimentul. întresediment şi supernatant se observă repede o separare;

• al doilea efect: supernatantul este clar, arătând că şiparticulele fine au fost incluse în flocoane.

în cursul timpului, sedimentarea continuă şi limita deseparare între sediment şi supernatantul transparent esteîmpinsă treptat în jos.

449

transformare in funcţie de timp ,

transformare in funcţie de timp»

// Sediment// compact


La tipul acesta de sedimentare, volumul sedimentuluiscade treptat, dar procesul poate atinge starea de repaus lavolume mari de sediment; refacerea stării omogene sepoate realiza uşor prin agitare, datorită interacţiunilor micidintre particule.

Viteza de sedimentare iniţială din sistemele floculateeste determinată de mărimea flocoanelor şi de porozitateamasei agregate.

în aceste cazuri se poate utiliza mai bine termenulliniştire (engl. subsidence), decât cel de sedimentare.

S-a observat că formularea unor suspensii floculate sepoate realiza prin:• controlul sarcinii electice a particulelor solide (cu electroliţi);• controlul cantităţii de surfactant;

• utilizarea de vehicule structurate evită formarea sedimentelortásate şi cimentate.

Expresiile cantitative ale sedimentăriiPentru a exprima cantitativ sedimentarea unei suspensii

şi a o compara cu alte formulări se utilizează următorii treiparametri:• volumul de sedimentare;• gradul de floculare ;• facilitatea de redispersare.

a. Volumul de sedimentareAşa cum am prezentat la formularea suspensiilor, acest

parametru se determină prin măsurarea volumului iniţialşi a volumului total sau a înălţimii supernatantului şi avolumului sau înălţimii sedimentului.

Limpede

Compoziţie •'. constantă ■'.

Limpede

Limpede

TRANSFORMARE IN FUNC Ţ IE DE TIMP,

Fig. 28. Comportarea suspensiilor la sedimentare

a. suspensie concentrată defloculată ; b. suspensie concentrată floculată ;c. suspensie concentrată parţial floculată

Compoziţie!• constantă Compoziţie! •

— Sediment !

■ Sediment X1

450

SUSPENSII

Ca o suspensie să fie acceptabilă, sedimentul format trebuie

să se redisperseze uşor şi să formeze un produs uniform şi

omogen.

Volumul de sedimentare este definit prin raportulde sedimentare (F) calculat prin raportul dintre volumul

de sedimentare în echilibru final (Vu) şi volumul iniţial

(Vo) al suspensiei, înainte de a începe procesul de

sedimentare :

F = Vu/V0

Valorile lui F sunt de la 0 la 1. Astfel volumul unei

suspensii cu un sediment mare are valoarea aproape de 1.

De exemplu, V0 = 100 ml V0 = 80 ml F = 80/100 = 0,8în procente: F = 0,75 • 100 = 75%

Un astfel de sistem în care F = 0,75 înseamnă că 75%din volumul total al suspensiei este ocupat cu sediment

format din flocoane pufoase, poroase, suspensia va fi

floculată.

Dacă F = 1, nu apare nici un sediment, deşi sistemul

dispers este floculat; mai mult, suspensia are un aspect

estetic şi supernatantul este clar.

Atunci când valoarea lui F devine constantă, înseamnă

că procesul de sedimentare a încetat.

Cu cât valoarea lui F este mai apropiată de 1, cu atât

suspensia este mai stabilă.

Unii autori consideră că o suspensie este corespun-

zătoare dată în 24 de ore volumul ocupat de sediment este

de 85-90% din volumul total, iar prin redispersare devine

omogenă.

Comportarea la sedimentare a suspensiilor poate fi

urmărită în fig. 28, în care se observă transformarea în

funcţie de timp a unor suspensii concentrate : defloculate,

floculate şi parţial floculate.

b. Gradul de floculareAl doilea parametru de sedimentare este gradul de

floculare ((3), numit şi valoarea floculării; acesta este de

asemenea mult utilizat pentru măsurarea sedimentării

suspensiilor floculate şi se calculează conform relaţiei:

P = F/Fa, în care :

F = volumul ultimului sediment al suspensiei floculate ;Fa = volumul ultimului sediment al aceleiaşi suspensii, care afost defloculată.

Mai întâi se măsoară F = Vu/V0 pentru suspensia

floculată, apoi raportul Fa = V/V0 pentru suspensia

defloculată.

De exemplu, FQ = 0,15 (suspensie defloculată)F = 0,75 (suspensie floculată)P = 0,75/0,15 = 5

Această valoare arată că volumul sedimentului într-un

sistem dispers floculat este de 5 ori mai mare decât în

stare defloculată.

Dacă într-o formulare floculată p =6,5, această

suspensie este preferată, în cazul în care scopul urmărit

este producerea unui sistem dispers floculat.

Deci gradul de floculare este o expresie a creşteriivolumului de sedimentare, ca rezultat al floculării.

c. Facilitatea de redispersare a suspensieiAcest parametru este de asemenea foarte important

pentru evaluarea stabilităţii unei suspensii - uşurinţa la

redispersare fiind una din consideraţiile majore cerute

unei suspensii. Suspensia trebuie să formeze un sistem

dispers omogen printr-o agitare moderată şi rapidă.

5.2.1.2. Agregare, cimentare, maturare

Aceste fenomene fizice sunt determinate de forţele care

există la suprafaţa particulelor insolubile suspendate

într-un sistem dispers.

Aceste forţe depind de :

• natura substanţelor medicamentoase insolubile ;

• distanţa de separare dintre particulele de substanţă;

• orientarea moleculelor substanţelor auxiliare adăugate ;

• natura mediului de dispersie lichid.

în cadrul formulării s-a prezentat deja că particulele

suspendate pot forma prin alipire un ansamblu mărginit de

suprafeţe libere, numit agregat.Asemenea agregate coerente pot apărea în toate sistemele

disperse care conţin faza internă în stare solidă ; suspensii

şi pulberi, mai ales.

Indiferent de mecanism, agregarea particulelor solide

ale unei suspensii se poate clasifica pe baza caracterelor

morfologice ale agregatelor, în două tipuri:

1. agregate tip reţea deschisă, numite şi flocoane,caracteristice sistemelor disperse floculate.

Agregarea este un fenomen fizic de unire a particulelor

solide în unităţi mari numite agregate şi apoi în flocoanecare sunt unităţi superordonate, în formă de clusters (engl.

ciorchini) sau de lanţuri cu structuri reticulate, de

dimensiuni mari.

Sedimentarea acestor flocoane are loc cu o viteză

determinată de mărimea şi porozitatea flocoanelor, care

includ şi o parte din mediul de dispersie lichid, ocupând

un volum important.

Ordonarea în formă de lanţ a elementelor, unul lângă

altul sau aglomeratele asemănătoare unui castel din cărţi

de joc, conferă fazei interne solide, o anumită coerenţă, care

acţionează asupra proprietăţilor mecanice ale întregului

sistem, în funcţie de rezistenţa legăturilor interparticulare.

în fig. 29 este reprezentat un agregat în formă de lanţ,

caracterizat prin coerenţă.

Fig. 29. Agregate de tip reţea deschisă(BAUER K.H. - 1993)

a. agregate în formă de lanţ

b. agregate cu structură asemănătoare castelelor din cărţi de joc

Agregatele în formă de lanţ (a) apar mai ales la parti-

culele izometrice ; al doilea tip (b) se formează din particule

solide aciculare sau plăcuţe (de exemplu, suspensie de

bentonită în apă).

451


Deşi structura lor este complet rigidă, aceste agregatesedimentează rapid, pentru a forma un sediment înalt,lax, pufos, dar şi uşor de redispersat, din cauză că parti-culele, formate din agregate individuale, sunt suficient demult îndepărtate una de alta.

Starea floculată reprezintă o stabilizare a sistemuluidispers de suspensie şi a fost descrisă la floculareacontrolată.

2. agregate cu reţea închisă, numite şi coagulateSpre deosebire de suspensiile floculate, în sistemeledisperse defloculate, stabilizate prin diferite procedee,care au fost prezentate, în timp, are loc o agregare caracte-rizată printr-o împachetare strânsă, produsă de filmul(stratul) superficial de legătură, existent la suprafaţaparticulelor solide : surfactanţi, gaze, lichide nemiscibileşi în cazul suspensiilor neapoase, urme de apă.

După sedimentarea individuală, particulele solide,agregatele închise tind să formeze un singur agregat mare,care este dificil de redispersat, uneori chiar imposibil(fig. 30), care în timp se cimentează.

Fig. 30. Agregate tip reţea închisă(RHODES C.T. - 1990)

Acest tip de agregate sedimentează încet, formândsedimente joase (cu volum mic), datorită densităţii mari aparticulelor solide.

Caracteristic pentru sedimentele compuse din agregateînchise este faptul că acestea nu se redispersează uşor.

După cum s-amai arătat, aceste două tipuri de suspensii,după agregare şi sedimentarea agregatelor suferă.fenomenulde liniştire.

Liniştirea (engl. subsidence) este un termen folositpentru a descrie stabilitatea unui sistem agregat şi se referăla separarea sedimentului de supernatantul clar (lasuspensiile floculate) sau opalescent (la cele defloculate).

în sistemele defloculate, cu particule polidisperse,particulele mari sedimentează mai repede decât cele mici;pe când în suspensiile agregate concentrate, particulelemari expun o sedimentare împiedicată şi sedimentareaeste mai neînsemnată.

în aceste suspensii, separarea sedimentului de supernatanteste mai greu de realizat, deoarece nu este netă şi superna-tantul rămâne tulbure, opalescent, el mai conţine particulemici.

în suspensiile agregate în flocoane, iniţial, sedimentareaare loc în funcţie de mărimea flocoanelor şi porozitateamasei agregate.

Mai târziu, procesul de liniştire este influenţat defenomenul de rearanjare a particulelor. Se formează unsupernatant clar, din momentul în care şi particulele micisunt incluse în reţeaua flocoanelor, împreună cu o cantitatede lichid.

Sunt posibile şi stări intermediare, în care nu toateparticulele sunt asociate în flocoane (floculare parţială).

Aceste diferite aspecte au fost ilustrate în fig. 28. întresuspensiile defloculate şi floculate sunt o serie dediferenţe, sumarizate în tabelul 12.

Tabelul 12. Diferenţe între suspensiile defloculateşi floculate

Proprietatea Suspensiedefloculată

Suspensiefloculată

• Viteza de sedimentare lentă rapidă• Sediment compact voluminos• Supernatant opalescent clar• Redispersare dificilă uşoară

Faţă de aceste tipuri de agregare sunt cunoscute şiformeledezagregate sau dispersate.

în acest tip de suspensie, particulele individuale suntdispersate ca entităţi individuale şi această stare fizică estespecifică sistemelor disperse defloculate formate numaidin substanţa medicamentoasă şi un vehicul newtonian.

Particulele din acest tip de suspensie sedimentează încet,în comparaţie cu acelea din sistemele cu agregate deschisesau închise, formând un sediment mic, jos şi datorităapropierii suprafeţelor particulelor, după sedimentare, setasează şi prezintă un potenţial mare pentru compactare,din cauza formării unor legături slabe între cristale.

Procesul de compactare sau cimentare (engl. caking sauclaying) este definit de formarea în timp a unui sedimentcare nu se mai redispersează şi reprezintă una din cele maidificile probleme întâlnite în formularea suspensiilor.

Cauza majoră a cimentării o constituie formarea de punţiîntre cristale şi de agregate închise.

în cazul formării punţilor între cristale, suprafaţa parti-culei cristalului creşte pe seama a două sau mai multeparticule simultan şi rezultă formarea de particule înlăn-ţuite de cristale, conducând la formarea unui sedimentînalt, care tinde să se taseze şi să se cimenteze, formândun sediment compact. Deoarece suspensiile sunt soluţiisaturate de particule de substanţe, schimbările mici de tem-peratură care pot apărea în timpul depozitării produselor,pot conduce la o cimentare rapidă via punţi de cristale, multmai mult decât prin fenomenul de creştere a cristalelor.

Acest proces numit maturare, ce poate fi mărit prinalternarea de răciri şi încălziri ale suspensiei, a fostevidenţiat de OSTWALD şi este inevitabil în sistemele detip dispersabil.

Cimentarea via punţi de cristale poate fi redusă prinformularea de suspensii floculate, cu flocoane ce au reţeadeschisă, ale căror particule nu pot sedimenta una pestealta, din cauza rigidităţii agregatelor.

Din punct de vedere practic, chiar suspensiile agregatesunt puţin vizibile, agregarea parţială este obiectivul doritşi aceasta conduce la rezistenţa la cimentare şi totodatăoferă calităţi estetice formulei de suspensie.

S-a prezentat că cimentarea se poate produce în timp şila sistemele cu agregate închise (coaguli), deşi mecanismulde neredispersare este diferit şi nu sunt implicate punţileîntre cristale.

O suspensie cu agregate închise (coaguli) prin sedimentaretinde să formeze coaguli mari şi filmul superficial prezentpe particule agregate nu lasă particulele să se prindă unade alta.

452

SUSPENSII

Deşi creşterea cristalelor nu apare în acest caz dupăsedimentare, din cauza prezenţei filmului superficial, înfinal rezultă un sediment legat de film, care nu poate firedispersat şi poate fi observat.

Cimentarea sedimentului poate fi evitată prin reducereamărimii particulelor şi creşterea viscozităţii mediului dedispersie.

Uneori, prezenţa de hidrocoloizi în concentraţii neco-respunzătoare poate grăbi fenomenul de cimentare asedimentului.

Dar odată ce s-a format un sediment cimentat, acestfenomen nu poate fi remediat, dar compactarea poate fiprevenită printr-o floculare controlată.

O atenţie în plus se acordă agenţilor de umectare, pentrua nu creşte posibilitatea de cimentare, deoarece particuleleacoperite total rezistă formării agregatelor, sedimentândindividual şi pot forma un sediment dens.

5.2.1.3. Modificarea cristalelorFenomenul de modificare a cristalelor este una dintre

cauzele cele mai importante de instabilitate a sistemelordisperse şi se produce în suspensiile cu particule cristaline,având ca urmare o sedimentare şi o cimentare a sedimen-tului format.

în fenomenul de cimentare, pe lângă creşterea cristalelorare loc şi o îndepărtare a stratului de solvatare (hidratare)a particulelor, ceea ce are ca urmare o grăbire a procesuluide agregare.

Aceste modificări se datorează procesului de micro-nizare, când pulberile obţinute dobândesc o suprafaţăspecifică mare, care creşte considerabil activitatea lor.

Modificările cristalelor se produc în decursul timpuluişi sunt agravate de :

1. Distribuţia granulometrică a particulelor micronizatede substanţă medicamentoasă dispersată în suspensie.

Faţă de particulele mari, particulele mici prezintă oenergie superficială liberă crescută şi vor avea tendinţa săo diminueze în cursul păstrării suspensiei; acest procesdepinde de solubilitatea lor în mediul dispersam.

De aceea este de dorit să se evite ca o suspensie să aibăparticule ultrafine, care sunt mai solubile decât cele mari.

în principal, particulele sunt insolubile, dar nu există oinsolubiltate absolută şi o mică solubilitate favorizeazăcreşterea cristalelor mari, pe seama celor mici, care disparprogresiv, pentru ca suspensia să evolueze spre un sistemtermodinamic mai stabil.

Fenomenul de creştere a cristalelor va fi cu atât mailent, cu cât solubilitatea substanţei va fi mai mică.

Se ştie că solubilitatea unei substanţe creşte proporţionalcu scăderea dimensiunii particulelor, după ecuaţia:

, S 2V-ylog— =-------------------------, in care :

S0 2,303-R-T-r

S = solubilitatea particulelor solide micronizate ;S0 = solubilitatea particulelor solide nemicronizate ;V = volumul molar, în cm3/mol;y = tensiunea interfacială solid/lichid ;r = raza finală a particulei micronizate, în cm ;R = constanta gazelor ;T = temperatura absolută.

Pe această bază este posibil să se arate dacă solubilitateaunor particule de 1 pm este ameliorată cu 1 %, în raport cucristalele convenţionale, pentru particulele de 0,1 pm,mărirea solubilităţii este de 8 %.

Ca urmare, faza lichidă riscă să devină supersaturată înraport cu particulele mari şi astfel va fi accelerată recrista-lizarea.

Din aceste considerente trebuie ca în procesul defabricare a suspensiilor să se utilizeze pulberi cu ogranulometrie cât mai posibil, omogenă.

2. Variaţiile de temperaturăîntr-un sistem dispers, fluctuaţiile temperaturii vor avea

ca rezultat, în cazul substanţelor polimorfe, o tranziţie dela o formă structurală la alta. O formă polimorfă a uneisubstanţe poate fi schimbată reversibil în alta, curepercusiuni asupra:• solubilităţii;• stabilităţii;• dar mai ales asupra eficacităţii terapeutice.

în caz de polimorfism, creşterea mărimii cristalelor prinrecristalizarea într-un sistem cristalin mai stabil conducela o formă mai solubilă.

Astfel, novobiocina amorfă este de 10 ori mai solubilă şideci mai bine absorbabilă decât novobiocina cristalizată,în cursul timpului, o suspensie apoasă de novobiocinaevoluează lent spre faza cristalină, ceea ce este însoţită deo scădere a biodisponibilităţii.

La fel, palmitatul de cloramfenicol, sub formă amorfăsau sub forma B (cele două forme polimorfe fiind hidro-lizate rapid la nivelul intestinal de către enzimele pancreatice),evoluează progresiv, în suspensia apoasă înspre varietateaA cristalizată, mai stabilă, dar insensibilă la hidrolizaenzimatică şi neabsorbabilă.

Pentru a obţine o stabilitate fizică prelungită a suspen-siilor se va avea în vedere alegerea unor derivaţi mai puţinsolubili şi mai stabili, dar această selecţie poate, în unelecazuri, să nu corespundă exigenţelor unui efect terapeuticoptim.

Aspectul cristalelor (habitus-ul, forma externă acristalelor) deşi nu are importanţă ca polimorfismul, poatede asemenea avea influenţă asupra proprietăţilor produsului,dacă particulele sunt mici.

Creşterea temperaturii în timpul transportului şi aldepozitării suspensiilor poate duce la creşterea solubilităţiicristalelor, care are drept consecinţă dizolvarea cristalelormici şi când temperatura scade are loc o dizolvare supra-saturată. Substanţa dizolvată tinde să recirstalizeze înparticule mari sau chiar pe suprafaţa particulelor mariexistente, stimulând procesul de creştere a cristalelor.

Astfel, particulele mari vor creşte în mărime, pe seamacelor mici.

Suspensia va deveni mai grosieră, cu cât spectrul demărime a particulelor se schimbă spre valori mai mari.

Astfel, fluctuaţiile de temperatură schimbă distribuţiamărimii particulelor şi aspectul cristalelor şi pot conducela cimentarea sedimentului.

3. Diluarea suspensiilorSuspensiile diluate sunt cele mai facile medii pentru

modificarea cristalelor: astfel, o suspensie de sulfamide10 % nu pare să fie afectată prin cristalizare, pe când parti-culele unei suspensii de sulfamide 1% avansează rapid, întimp spre cristale mari.

453


Printre metodele care pot diminua tendinţa de creştere amărimii cristalelor în cursul timpului sau chiar de a oinhiba sunt enumerate:• evitarea pe cât posibil a variaţiilor de temperatură;• selectarea unor derivaţi puţin solubili, dar mai stabili;• scăderea tensiunii interfaciale, cu surfactanţi, care

acţionează prin adsorbţie fizică de orientare, la suprafaţaparticulelor solide, formând un film monomolecular,ceea ce împiedică apropierea moleculelor de substanţădizolvată, una de alta ;

• adăugarea de hidrocoloizi, care acţionează la fel casurfactanţii, prin adsorbţie fizică de orientare, darformează un film multimolecular;

• mărirea viscozităţii sistemului dispers, care va scădeaviteza de difuziune a moleculelor, deci şi vitezaschimburilor solid/lichid.

Testele de stabilitate fizică ciclice la care sunt supuse sus-pensiile : de răcire şi încălzire, prin utilizarea de tempera-turi diferite pot dovedi modificările cristalelor şi acţiuneainhibitorilor de creştere a particulelor: o păstrare alternativăa suspensiei timp de 12 ore la 50 °C şi apoi 12 ore la +4 °C.

Dacă nu se poate aplica nici unul din aceste procedee,rămâne posibilitatea de a formula o suspensie solidă şireconstituirea formei lichide, în momentul întrebuinţării:se va elibera pacientului o pulbere sau un granulat, la careeste suficient să se adauge o cantitate dată de lichid şi săse agite, pentru a obţine suspensia.

5.2.1.4. Modificarea viscozităţii suspensieiUn alt parametru important care caracterizează şi

influenţează stabilitatea din punct de vedere fizic îlconstituie viscozitatea sistemelor disperse.

în timpul depozitării suspensiilor, pot apărea unele con-diţii care măresc sau reduc viscozitatea produselor.

Dacă variaţiile valorii viscozităţii sunt mici, ele pot fiacceptate.

S-a prezentat că polimerii hidrofili pot avea efectfloculant sau defloculant asupra particulelor solide aleunui sistem dispers.

Totuşi, dacă viscozitatea variază mult, atunci ea poateafecta rezistenţa la sedimentare, viteza de sedimentare şicapacitatea de redispersare a suspensiei.

Factorii care sunt responsabili de schimbările în valoareaviscozităţii dispersiilor în timpul depozitării sunt listaţi întabelul 13.

Tabelul 13. Cauze de modificare a viscozităţii suspensiilorîn timp (ZATZ J.L. - 1988)

Cauze Efectul asupra viscozităţiiCreşterea cristalelor de substanţămedicamentoasă

reducere

Depolimerizarea hidrocoloizilor reducereHidratarea slabă a polimerului creştereSchimbări chimice în dispersie variabilSchimbarea pH-ului mediului variabil (reducere sau creştere)Creşterea floculării creştereMigrarea componentelor mezofazei variabil

Astfel, unele cauze se datorează alterărilor în structuraagentului de viscozitate sau interacţiunilor cu restulcomponentelor sistemului.

Alţi factori cum ar fi: creşterea particulelor, ce depindede natura substanţei medicamentoase, poate fi indepen-dentă de polimerul conţinut de sistemul dispers, cu toatecă polimerul prezent poate reduce viteza de modificare amărimii cristalelor.

Depolimerizarea macromoleculei are ca rezultat scădereamasei moleculare relative a hidrocolidului şi deci scădereaviscozităţii.

Dacă procesarea suspensiei are loc sub o viteză deforfecare înaltă, poate rezulta o depolimerizare, cuschimbarea valorii viscozităţii.

Degradarea derivaţilor celulozei de către enzima celulază,este un astfel de exemplu. Celulazele pot fi introduse cumicroorganismele sau pot impurifica materiile prime.

Schimbările chimice, în timp, produse de modificareapH-ului sistemului dispers sau formarea de ioni pot deasemenea altera viscozitatea iniţială.

Viscozitatea sistemelor disperse poate fi examinată latemperaturi înalte, pentru a determina caracteristicile deîmbătrânire a hidrocoloizilor şi a sistemului dispers, îngeneral.

Concentraţia în agentul viscozifiant din sistemul dispersare o influenţă neglijabilă asupra stabilităţii suspensiei,totuşi la carboximetilceluloza sodică, cu creştereaconcentraţiei de polimer se produce o scădere a vitezei demodificare a viscozităţii.

5.2.2. Stabilitatea chimică

Suspensiile pot conţine diferite substanţe medicamentoaseşi, numai dacă particulele acestora sunt total insolubile înmediul de dispersie lichid, nu suferă reacţii de degradarechimică.

Totuşi, unele substanţe formulate ca suspensii prezintă ooarecare solubilitate, chiar dacă aceasta este de ordinul amicrograme/ml.

Ca urmare, substanţa medicamentoasă existentă în soluţieva fi susceptibilă de degradare.

Multe suspensii farmaceutice conţin substanţe organicesau vehicule care pot fi degradate prin: oxidare, reducere,hidroliză, decarboxilare, racemizare, fotooxidare sauradiaţii ionizate.

TINGSTAD a dezvoltat o teorie pentru a determinastabilitatea chimică a substanţelor medicamentoase dinsuspensii:• degradarea are loc numai în soluţii şi este de ordinul I;• efectul temperaturii asupra solubilităţii substanţelor

medicamentoase şi viteza de reacţie sunt conforme cuteoria clasică;

• dizolvarea nu este limitată de viteza de degradare.

Determinarea finală a datei de expirare a unui produs sebazează pe date de timp real, obţinute pe probe care au fostdepozitate la temperatura camerei şi studiate la intervaleregulate.

Dacă datele studiului real nu sunt conforme cu aceleadin studiile de testare accelerată, se va face o ajustareadecvată a datei de expirare.

O altă problemă de care formulatorul va ţine seama oconstituie incompatibilităţile chimice potenţiale dintrecomponentele suspensiei.

Agenţii de suspensie sunt adesea molecule anionice mari,care pot precipita sau gelifica în prezenţa moleculelor cationice.

454

SUSPENSII

Componentele cationice pot fi: substanţe medicamen-toase, agenţi de umectare, electroliţi şi agenţi de floculare.

Surfactanţii anionici sunt uzual incompatibili cu surfac-tanţii cationici.

Incompatibilităţi pot exista şi între electroliţii di- şitrivalenţi şi surfactanţii cu sarcină electrică opusă.

Diferitele sisteme-tampon pot reacţiona cu substanţelemedicamentoase sau cu agenţii de suspensie.De asemenea, coloranţii por reacţiona cu surfactanţii.

Stabilitatea chimică este asigurată prin evitarea dife-ritelor interacţiuni, iar reacţiile de degradare sunt înlă-turate prin asocierea de agenţi stabilizanţi: antioxidanţi,chelatanţi etc, ce vor fi prezenaţi la materiile prime.

5.2.3. Stabilitatea microbiologică

Un alt obiectiv major al formulării suspensiilor îl constituieasigurarea stabilităţii microbiologice, care se obţine prinincluderea de agenţi conservanţi.

Aceste substanţe auxiliare sunt necesare în cele maimulte formulări de suspensii, datorită prezenţei agenţilorde suspendare (coloizi hidrofili), edulcoranţilor şi altormaterii prime, de origine naturală, organică sau minerală,mai ales care sunt medii prielnice pentru dezvoltareamicroorganismelor: carbohidraţi, argile, polizaharide,electroliţi, gume, derivaţi celulozici, surfactanţi, solvenţipolari.

Microorganismele pot fi prezente în materiile prime saupot fi introduse în cursul fabricării sau chiar al utilizăriisuspensiilor.

Unele materii prime ca argilele (bentonitele) suntsusceptibile la dezvoltarea de mucegaiuri.

Materiile prime utilizate pentru fabricarea suspensiilorcare vor fi administrate pe pielea lezată, arsuri cât şipentru suspensiile cu antibiotice vor trebui să fie sterilizateînainte de a fi introduse în procesare.

De exemplu, bentonita poate conţine spori de Clostridiumtetani, la fel şi talcul, de aceea pulberea va fi sterilizatăprin căldură uscată (etuve), la 160 °C 1 h sau prin auto-clavarea dispersiilor apoase.

Suspensiile injectabile şi colirele trebuie să fie sterile,iar formele administrate pe piele şi pe mucoase, care vinîn contact prelungit cu ţesuturile şi organele corpuluiuman, trebuie să aibă un înalt standard de integritatemicrobiologică.

Toate suspensiile orale şi topice trebuie să fie lipsite demicroorganisme protogene ca : Escherichia coli, Pseudo-monas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Candidaalbicans, Aspergillus niger şi Salmonella species.

Recipientele de procesare, echipamentele de producţie,componentele sistemelor de condiţionare şi operatorii potde asemenea contribui la contaminarea microbiană asuspensiilor.

Contaminarea cu microorganisme şi fungi poate afectanegativ proprietăţile fizice, chimice, reologice, cât şi efica-citatea terapeutică a suspeniilor, având ca urmare :• modificări fizice:- schimbări de culoare, gust, miros ;- formarea de gaze (datorită fermentaţiei, în special la

suspensiile orale);- modificarea comportamentului la curgere, scăderea

viscozităţii;• modificări chimice:- modificarea pH-ului;- hidroliza substanţelor medicamentoase şi auxiliare dinsuspensie : hidrocoloizi, conservanţi;- inactivarea sistemului conservam;

- oxidarea substanţelor medicamentoase etc.• modificări biologice:- efecte toxice;- reducerea biodisponibilităţii.

Sursele de contaminare a suspensiilor sunt aceleaşi caşi în cazul emulsiilor, unde au fost descrise pe larg(cap. XXI - EMULSII).

Pentru selectarea agenţilor conservanţi antimicrobienise vor avea în vedere eventualele interacţiuni cu compo-nentele asociate, deoarece activitatea antimicrobiană poatefi redusă prin degradare chimică, iar modificarea pH-uluireduce substanţial efectul conservanţilor.

De asemenea, în unele suspensii se poate ca substanţamedicamentoasă să fie stabilă la o valoare de pH, la careagentul conservam nu este stabil.

Un exemplu îl constituie suspensia de hidroxid demagneziu, pentru care se utilizează un surfactant anti-microbian: clorura de cetilpiridiniu - acesta trebuie să fiefolosit cu prudenţă, datorită potenţialului de incompatibi-litate. Unele argile, de exemplu, caolinul, are capacitateade a adsorbi şi a reduce activitatea unor conservanţi cat-ionici : clorura de benzalconiu, dar nu şi a celor neionici.

O scădere a cantităţii eficace de conservam se poateproduce prin:• repartizarea între faza polară şi nepolară;• solubilizarea lui de către agentul de umectare;• disocierea dată de schimbarea de pH;• interacţiunea cu polimerii macromoleculari;• sau adsorbţia pe particulele solide de substanţe

medicamentoase sau auxiliare asociate.De aceea conservarea unei suspensii pune multe pro-

bleme formulatorului şi suspensiile farmaceutice trebuiesă conţină un conservant antimicrobian eficient pentru aelimina microorganismele contaminante : bacterii, muce-gaiuri şi fungi şi trebuie să fie fabricate şi condiţionateconform normelor G.M.P.

în practică, pentru a fi eficiente se utilizează asociaţii deconservanţi cu acţiune sinergică.

Deşi nu există, un conservant ideal pentru suspensiitrebuie să îndeplinească condiţiile :• să aibă un spectru larg de acţiune;• să prezinte o acţiune susţinută, continuă;• să nu aibă incompatibilităţi fizice şi chimice;• să fie eficient într-un interval mare de pH;• să nu influenţeze pH-ul produsului şi invers;• să nu aibă miros, gust, culoare;• să nu fie toxic, iritant, alergic.

Agentul sau asociaţia de agenţi conservanţi este aleasăîn funcţie de proprietăţile fizico-chimice ale materiilorprime din formulare, calea de administrare, designul decondiţionare, frecvenţa utilizării, procesul de fabricare şitermenul de valabilitate a suspensiei.

Se pot utiliza diferiţi agenţi conservanţi, care aparţin ladiferite clase chimice, ce sunt folosiţi pentru soluţii şiemulsii (cap. XXI - EMULSII).

455


5.3. Realizarea caracterelor subiective

Acest obiectiv al formulării se asigură după stabilizareasuspensiilor şi are ca scop obţinerea unor caracteresubiective, care să crească complianţa :• aspect;• gust;• miros;• culoare.

Aceste caractere depind de calea de administrare a pro-duselor - uz intern, pe mucoase sau pe piele - suspensiidermatologice şi cosmetice.

Suspensia poate fi acceptată de pacient pe baza gustului,culorii şi calităţilor cosmetice (eleganţei cosmetice); ultimiidoi factori fiind importanţi pentru produsele de uz extern.

Aceleaşi cerinţe care au fost prezentate la emulsii şi la alteforme farmaceutice lichide sunt valabile şi pentru suspensii.

Caracterele optime ale suspensiilor de ambele tipuri:floculate sau defloculate sunt realizate de formulator prinadăugarea de diferite substanţe auxiliare: adjuvanţi şiaditivi în cantităţi mici:• corectori de gust şi miros; aromatizanţi şi edulcoranţi;• coloranţi;• agenţi de parfumare (suspensii dermocosmetice).

în general, se utilizează aceleaşi substanţe auxiliare, pre-zentate pentru formele lichide (voi. 1, cap. VI SOLUŢII,pct. 6.2.2.).

5.3.1. Edulcoranţi

Aceste substanţe auxiliare sunt numite şi îndulcitori sauagenţi de îndulcire şi au rolul de a asigura un gust plăcut,dulce produsului.

Frecvent un edulcorant este introdus în formula uneisuspensii orale (de uz intern) şi mai ales în medicaţia pedia-trică, pentru a produce un gust dulce acceptat de copii.

Unele substanţe medicamentoase pot avea gust amar, iaragenţii de suspensie ca argilele pot avea gust metalic.Se utilizează edulcoranţi naturali sau sintetici.

în selectarea edulcorantului se va ţine seama de concen-traţiile mari de zaharoză, sorbitol sau glicerol, care vorprezenta proprietăţi de curgere newtoniene şi pot afectaproprietăţile reologice ale suspensiilor, iar edulcoranţiisintetici, sub formă de săruri, pot afecta gradul de floculare.

Zaharoza poate cauza fenomenul de cap locking, datorităcristalizării în jurul striurilor dintre dopul şi gâtul fla-conului, prin evaporarea apei. Pentru evitarea cimentăriizaharozei în suspensii, se asociază glicerol, care pe lângărolul edulcorant reduce fenomenul de „cap locking".

5.3.2. Aromatizanţi

Aceste substanţe auxiliare sunt foarte importante pentrususpensiile de uz oral, în particular pentru produsele anti-acide şi cele destinate medicaţiei pediatrice, având rolulde a mări complianţa pacienţilor pentru produs,în selecţia unui aromatizant, formulatorul va ţine seama de :• stabilitatea la diferite valori de pH, iar în cazul suspen-

siilor antiacide la o valoare înaltă de pH ;• stabilitatea în recipiente de sticlă sau plastomeri, saşete

de plastomer sau aluminiu, staniol;• capacitatea de a acoperi gustul neplăcut al unor

componente;• atracţie către un mare segment de populaţie;• disponibilitatea produselor şi în forme de suspensie

solidă atât în cazul antibioticelor, cât şi al antiacidelor.

Adesea aromatizanţii sunt sub formă de uleiuri volatile

şi necesită solvenţi adecvaţi, iar pentru a menţine întregulefect pe toată durata de valabilitate produsele trebuiepăstrate la frigider, altfel uleiul volatil se poate pierde.

în acest caz, formulatorul trebuie să ia în considerare căpin păstrarea produselor în frigider pot apărea fenomenede creştere a viscozităţii, date de scăderea temperaturii.

Se utilizează aceiaşi aromatizanţi descrişi la soluţii.

5.3.3. Agenţi de parfumare

Aeste substanţe auxiliare se utilizează numai în suspensiilede uz extern - pe piele - dermatologice şi mai ales cosmetice.

Suspensiile topice cu stabilitate şi eficacitate optimătrebuie să fie atractive pentru a fi acceptate, cu atît mai multprodusele cosmetice care sunt alese direct de consumator,prin simpla cerere.

Un produs cu miros neplăcut poate să nu fie acceptat decumpărător, care-1 va schimba cu altul, de aceea, mirosulunui produs cosmetic poate fi determinant pentru selec-tarea şi succesul comercial sau eşecul acestui produs O.T.C.;întotdeauna se preferă un produs cu miros plăcut.

Pentru a acoperi un miros neplăcut şi a conferi atracţieunui produs cosmetic se utilizează diferite parfumuri, încantităţi mici, sub 5%.

în general, un parfum conţine mai multe componentecare-i conferă diferite note - florale, aldehidice, de fructe,aromate etc.

Selectarea parfumului va depinde de mirosul produsuluifinal, ce va fi acoperit.

Este obligatoriu ca parfumurile selectate pentru pro-dusele topice să nu fie sensibilizante şi să nu conţină aler-gene şi să fie compatibile cu componentele asociate înformulă.

Deoarece parfumurile conţin numeroase ingrediente,stabilitatea şi integritatea lor este influenţată de pH-ulmediului; multe parfumuri se degradează dacă formulade suspensie are pH peste 7 ; pentru produsele cu pH maimare se preferă parfumuri aromatice sau pe bază dementă.

Cele mai multe parfumuri sunt uleiuri volatile insolubileîn apă şi sunt dizolvate în cosolvenţi sau alţi agenţi.

5.3.4. Coloranţi

Coloranţii sunt incluşi în suspensiile farmaceutice oralesau topice (pe piele) pentru mai multe consideraţii:• în primul rând, culoarea conferă suspensiei un aspect

estetic şi plăcut, oferind avantaje pentru marketing ;• în al doilea rând măreşte complianţa în medicaţia

pedriatică;• în al treilea rând, culoarea poate fi utilizată pentru a

identifica produsele de suspensii cu aspect asemănător,cât şi pentru a acoperi un aspect neplăcut sau degradareasubstanţei medicamentoase sau a celor auxiliare.

Dar colorantul indică şi omogenitatea amesteclui de suspen-sie care este un sistem dispers eterogen în timpul fabricării.

Selectarea unui colorant este efectuată în funcţie deproprietăţile fizico-chimice ale substanţelor componente

456

SUSPENSII

de calea de administrare a suspensiei; în general, colorantuleste introdus într-o soluţie apoasă.

La noi în ţară se utilizează coloranţii aprobaţi deMinisterul Sănătăţii; unii coloranţi aprobaţi într-o ţarăpot să nu fie permişi în alte ţări.

De aceea înante de formularea unui produs de tip sus-pensie, care va fi comercializat în mai multe ţări, for-mulatorul va trebui să cunoască ce coloranţi sunt aprobaţiîn acele ţări.

în suspensii se utilizează coloranţii indicaţi şi pentrusoluţii.

Se va ţine seama în formulare de compatiblitatea cucomponentele formulărilor.

Datorită structurii lor de anioni sau cationi, coloranţiipot fi incompatibili cu alte componente din suspensie;de exemplu, sărurile cuaternare de amoniu ce au rol desurfactanţi.

De asemenea, unii coloranţi pot fi alergenici (eozina).Coloranţii organici, mai ales, pot suferi reacţii de degra-dare ca: hidroliză, oxidare, fotoliză, iar solubilitatea şistabilitatea lor depinde de valoarea pH-ului suspensiei.

Datorită ariei mari a suprafeţei pulberilor dispersate însuspensii, absorbţia coloranţilor poate fi un fapt obişnuit,ceea ce reduce din concentraţia lor efectivă.

De exemplu, cu cât gradul de diviziune a fazei internesolide dispesate este mai fin, cu atât culoarea unei suspensiipoate părea mai pală, la o concentraţie dată de colorant.

De asemenea, includerea acestor adjuvanţi poatemodifica proprietăţile fizico-chimice ale suspensiilor.

Şi prezenţa electroliţilor sau efectul lor asupa valoriipH-ului suspensiei va influenţa gradul de floculare.

în general, ca şi la soluţii, culoarea se asortează cuaromatizantul, de exemplu, culoarea galbenă cu aroma debanane sau lămâie, culoarea roşie cu cea de zmeură, vişinesau cireşe, culoarea portocalie cu esenţa de portocală,culoarea verde, cu esenţa de mentă etc.

5.4. Inocuitate, toleranţă, eficacitate terapeutică

Formulările de suspensii vor include numai componentelipsite de toxicitate, ca pentru toate medicamentele.

Toate materiile prime utilizate trebuie să corespundăcondiţiilor de calitate înscrise în farmacopee sau în fişaproducătorului.

Componentele vor fi selectate în funcţie de calea deadministrare, forma farmaceutică şi de compatibilitateadintre ele şi recipientele de condiţionare primară. Ca şi încazul emulsiilor, având în vedere marea diversitate aagenţilor de dispersie - umectanţi, peptizanţi; agenţilorde suspensie - viscozifianţi; antioxidanţi, antispumanţi,coloranţi, parfumuri, conservanţi antimicrobieni etc. seva ţine seama de eventualele interacţiuni dintre aceştia,pentru a nu se produce precipitări, modificarea pH-ului,scăderea acţiunii conservanţilor şi chiar scăderea efectuluiterapeutic sau transformarea într-un produs toxic.

De asemenea, în cazul suspensiilor dermatologice şicosmetice pot apărea riscuri de intoleranţă şi alergie, dincauza unor conservanţi antimicrobieni sau a unor colo-ranţi, parfumuri etc.

Eficacitatea terapeutică a suspensiilor trebuie demonstratăprin studii in vitro şi in vivo.Bibliografie

1. Adamson A.W. : Physical chemistry of surfaces, 4th ed.,John Willey, New York, 1982.

2. Alexander R.S., Dollimore D., Tata S., Merthy A., J.Pharm. Sei., 1992, 81, pp. 787-790.

3. Atkins P.W. : Macromolecules, in : Physical Chemistry II,Oxford University Press, 1990, pp. 708-710.

4. Basu A., Tong P., Alexander K.S., Dollimore D. :Extension of the comportament theory of hindered settingsuspensions, STP Pharma Sei., 1997, 7, 3, pp. 215-222.

5. Bauer K.H., Frömming K.H., Führer C. : Lehrbuch derPharmazeutischen Technologie, 6 Auflage, G. ThiemeVerlag, Stuttgart, 1999.

6. Bhargava H.N., Nicolai D.W. : Topical Suspensions cp. 7,in : Pharmaceutical Dosage Forms : Disperse Systems, vol.2, ed. Liebermann H.A., Rieger M.M., Banker G.S.,M. Dekker Inc., New York, 1989, pp. 265-316.

7. Bhargava H.N., Nicolai D.W.: Topical suspensions in:Pharmaceutical Technology, ed. Bhargava H.N., NarurkarA., Lieb L.M., M. Dekker Inc., New York, 1988.

8. Bikerman J.J. : The physical basis of wetting kolloid,Z.Z. Polymere, 1967, 218, pp. 52-56.

9. Billany M.R. : Suspensions, cp. 15, in: Aulton M.E., Thescience of dosage forms design, Ed. Churchill Livingstone,Edinburgh, 2002, pp. 269-281.

10. Birö, E.J., Racz, I: The role of zeta potential in the stabilityof albendazole suspensions, STP Pharma Sei, 1998, 8, 5,pp. 311-315.

11. Bisrat M., Nyström C. : Physico-chemical aspects of drugrelease. VIII. The relation between particle size and surfacespecific dissolution rate in agitated suspensions, Int. J. Pharm.,1988, 47, pp. 223-231.

12. Bonhomme-Faivre L., Mathieu M.C., Grossiord J.L.,Depraetere P., Couarraze G., Puisieux F., Seiller M. :Formulation of a choarcoal suspension for intratumorinjection, part I. Study of nature, granulometry and concen-tration, Pharm. Res., 1997, 14, 2, pp. 218-223.

13. Bustamante Martinez P. : Suspensiones, cap. 30, in: FauliJ. Trillo, Farmacia 2000, Madrid, 1993.

14. Chauveau C, Maillols H., Delonca H., Fortune R. :Nastrósol 250 HI; caracterization du comportementrhéologique, Acta Pharm. Helv., 1980, 61, pp. 292-297.

15. Connors C.A., Amidon G.L., Stella J.V.: Chemical stabilityof Pharmaceuticals, 2nd ed., J. Willey, New York, 1986.

16. Danjo K., Kinoshita K., Kitagawa K., Iida K., Otsuka A.:Chem. Pharm. Bull., 1989, 37, pp. 3070-3073.

17. Davies S., Dollimore D., Bridge G.B. : Sedimentation ofsuspension: simple method of calculating sedimentationparameters, Powder Technology, 1977, 16, pp. 45-49.

18. Duckova K. Bukovsky M., Kucera J. : Study of topicaldispersions with an immunomodulatory activity, STPPharma Sei., 1997, 7, 3, pp. 223-228.

19. Duro R., Alvarez C, Martinez - Pacheo R., Gomez -AMOZA J.L., CONCHEIRO A., SOUTO C. : Theadsortion of cellulose ethers in aqueaus suspensions ofpyrantel pamoate: effect on zeta potential and solubility.Eur. J. Pharm. Biopharm. 1998, 45, pp. 181-188.

20. Duro R., Vasquez M.J., Martinez-Pacheco R., Gomez--Amoza J.L., Concheiro A.. Souto C. : Stabilization ofmebendazole suspensions with cellulose ethers, Pharmazie,1993, 48, 6, pp. 602-605.

21. Ecanow, B., Wilson R.G. : Powered particle interactions :suspension floculation and caking, II, J. Pharm. Sei., 1963,52, pp. 1031-1038.

22. Ecleston G.M. : Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,vol. 5, M. Dekker Inc., New York, 1992.

23. Erös I., Sourbaji M., Cserne A. : Optimisation of stabilityand drug release of suspensions, Proc. 2nd world MeetingAGPI/APV, Paris 25-28 may, 1998, pp. 807-808.

457


24. Falkiewich M.J. : Theory of suspensions, in: PharmaceuticalDosage Forms: disperse systems, ed. Lieberman H.A.,Rieger M.M., Banker G.S., M. Dekker Inc., New York,vol. 1, 1988, pp. 13-48.25. Florence A.T., Atwood D. : Physicochemical principles ofpharmacy, Ed. McMillan, London, 1981.26. Fritz A., Riehl J.: Stabilizaton of suspensions by simultaneousaddition of polymers and peptizing salts, Pharm. Ind.,1989, 51, pp. 1150-1156.27. Greenwood R., Luckham P.F., Gregory T. : The effect ofdiameter ratio and volume ratio on the viscosity of bimodalsuspension of polymer latices, J. Colloid. Interf. Sei., 1997,191, 1, pp. 11-17.28. Haines B.A., Martin A.N. : Interfacial properties ofpowered material; caking in liquid dispersions, part 2, J.Pharm. Sei, 1961, 50, pp. 753-756, part. 3, pp. 756-759.29. Haines B.A., Martin A.N. : Physicochemical factorsinvolved in controlled flocculation of suspensions, J.Pharm. Sei, 1961, 50, pp. 228-232.30. Harwood R.Y. : Antacid and clay products cap. 5, in:Lieberman H.A., Rieger M.M., Banker G.S. : Pharma-ceutical dosage forms : Disperse systems, Ed. M. DekkerInc., New York, 1989, vol. 2, pp. 205-230.31. Hiestand E.N. : Theory of coarse suspension formulation,J. Pharm. Sei., 1972, 61, pp. 268-272.32. Higuchi W.I., Swarbrick J., Ho N.F.H., Simonelli P.,Martin A. : Fenómenos de las partículas y dispersionesgroseras, en Remington Farmacia 17e, ed. Buenos Aires,by A.R. Gennaro, Editorial Media Panamericana, 1989,pp. 423-460.33. Hu Y. : Effects of an inner Helmholtz layer on the dielectricdispersion of coloidal suspensions, Langmuir, 1998, 14, 2,pp. 271-275.34. Hunt J.W., Zukoski C.F. : Consistent surface potentialsfrom bulk suspensions proprties, J. Colloid Interf. Sei.,1997, 195, 1, pp. 32-37.35. Ishikawa S., Kobayashi M. : Chem. Pharm. Bull., 1992,40, pp. 1897-1901.36. Kayes J.B. : Disperse sytems, cp. 6, in : Aulton M.E., Thescience of dosage forms design, Ed. Churchill Livingstone,Edinburgh, 2002, pp. 81-118.37. Law S.L., Kayes J.B. : Adsorbtion of non-ionic water solublepolymers at the solid-water interface and their effect onsuspension stability, Int. J. Pharm., 1983, 15, pp. 251-260.38. Le Hir A. : Pharmacie Galenique, 7eme ed., Masson, Paris,1997.39. Lechner H. : Charactrization of wetting behaviour ofpharmaceutical powders by contact angle measurementusing capillary rise technology, Proc. 1st World MeetingAGPI/APV, Budapest 9-11 may, 1995, pp. 137-138.40. Leong Y.K., Scales P.J., Healy T.W., Boger D.V.: Inter-particle forces arising from adsorbed polyelectrolytes incolloidal suspensions, Coll. Surfaces/A, 1995, 95,1, pp. 43-47.41. Lerk C.F., Lagas M., Boelstra J.P., Broersma P. : Contactangles of pharmaceutical powders, J. Pharm. Sei., 1977, 66,pp. 1480-1482.42. Lerk C.F., Schoonen A.J., Fell J.T. : Contact angles andwettability of pharmaceutical powders, J. Pharma Sei. 1976,65, pp. 843-847.43. Lieberman H.A., Riger M.M., Banker G.S. : PharmaceuticalDosae Forms: Disperse Systems, vol. 2, Ed. M. Dekker,New York, 1989.44. Lippold B.C., Ohm A.M. : Effect of surfactants polymersand gastric juice on contact angle of drugs, Acta Pharm.Tech., 1986, 32, 1, pp. 20-25.45. Lockhead R.Y. : Water soluble polymers. Solution adsorbtionand interaction charactristics. Cosmet. Toilet, 1992, 107,pp. 131-156.46. Martin A.: Physical Pharmacy, 4th ed., PhilapdelphiaLea and Febiger, 1993, pp. 362-422.47. Mathews B.A., Rhodes C.T. : Some studies of flocculationphenomena in pharmaceutical suspensons, J. Pharm. Sei1968, 57, pp. 569-575.

48. Moisescu Şt. : Chimie fizică.Sisteme farmaceutice, Editurauniversitară „C. Davilla", Bucureşti, 2001.49. Mosharaf M., Nyström C. : The effect of partide size andshape on the surface specific dissolution rate of suspended,practically insoluble drugs. Proc. 1st World Meeting APGI/APV, Budapest, 9-11 may, 1995, pp. 94-95.50. Nairn J.G. : Solutions, Emulsions, Suspensions ad Extracts,cp. 86, in: Gennaro A.R. - Remingotn - The Science andPractice of Pharmacy, Mack Publishing Co., Easton,Pennsylvania, 1995, vol. 2, pp. 1515-1517.

51. Nash R.A., Haeger B.E. : Zeta potential in the developmentof pharmaceutical suspensions, J. Pharm. Sei., 1966, 55,pp. 829-837.52. Nash R.A.: Pharmaceutical suspensions, in : PharmaceuticalDosage Forms: disperse systems, ed. Liebermann H.A.,Rieger M.M., Banker G.S., M. Dekker Inc., New York,vol. 1, 1988, pp. 151-158.53. Ofner .N., Schnaare R.L., Schwarz LB.: Oral aqueoussuspensions, cp. 6, in: Lieberman H.A., Rieger M.M.,Banker G.S., Pharmaceutical Dosage Forms, Dispersesystems, ed. M. Dekker Inc., New York, 1989, pp. 231-264.54. Ohshima H. : Dynamic electrophoretic mobility of sphericalcolloidal particles in concentrated suspensions, J. ColloidInterf. Sei., 1997, 195, 1, pp. 137-141.55. Patel N.K., Kennon L., Levinson R.S. : Pharmaceuticalsuspensions, cp. 16, in: The Theory and Practice of IndustrialPharmacy, ed. by : Lachman L., Lieberman H.A., KanigJ.L., Ed Lea and Febiger, Philadelphia, 1986, pp. 479-501.56. Ping T. : The investigation of concentrated suspensions ofcalcium phosphate and calcium oxalate and their relation-ship to gall stone formation, M.S. Thesis, The Universityof Toledo, College of Pharmacy, Toledo, 1995.57. Rawlins D.A., Kayes J.B. : Pharmaceutical suspensions III.The redispersibility of suspensions. Int. J. Pharm., 1983, 13,pp. 171-181.58. Rawlins D.A., Kayes Y.B. : Steric Stabilizaton of Suspensions,Drug Dev. Ind. Pharm., 1980, 6, pp. 427-440.59. Rhodes C.T. : Disperse systems, cp. 9, in : Modern Pharma-ceutics, ed. Banker G.S., Rhodes C.T., vol 40, M. DekkerInc., New York, 1990, pp. 327-343.60. Richardson J.F., Zaki W.N. : Sedimentation and fluidi-zation, Trans. Inst. Chem. Eng., 1954, 32, pp. 35-39.61. Roivas K., Neuvonen P.J. : Medium pH influence of invivo acidum nicotinum adsorbtion on choarcoal, J. Pharm.Sei., 1992, 81, pp. 917-919.62. Roland M.: Les suspensions, cp. 5, in : Pharmacie Galenique,Ecole de Pharmacie, Université Catholique du Louvain,Bruxelles 1989, pp. 330-389.63. Ruckenstein E. : The instability of the solid/liquid interfaceand the hydrophobic force, J. Colloid. Interf. Sei., 1997,188, 1, pp. 218-221.64. Shaw D.J. : Introduction to colloid and surface chemistry,3rd ed. Butterworths, London, 1980.65. Stăncscu V. : Tehnică farmaceutică, Ed. Medicală, Bucureşti,1983.66. Stanley-Wood N.G. : Partide characterization by size,shape and surface for contacted particles, in : Enlargementand compaction of particles solid, Ed. Butterworths,London, 1983.67. Stein H.N. : The preparation of dispersion in liquid, in:Surfactant Science Devices, M. Decker Inc., New York,1996, pp. 15-39.68. Steinour H.N. : Rate of sedimentation, Inst. Eng. Chem.1944, 36, pp. 618, 840, 901.

458

SUSPENSII

69. Swarbrick, J.: Coarse dispersions, cp. 21, in: GennaroA.R., Remington: The science and practice of pharmacy,19 th edition, Mack Publishing Co., Easton Pennsylvania,1995, vol. 1, pp. 278-282.70. Tiwary A.K., Panpalia G.M. : Influence of crystal habit ontrimethoprim suspension formulation, Pharm. Res., 1999,16, 2, pp. 261-265.71. Tong P., Basu A., Alexander K.S., Dollimore D. : Developmentof a new theory for hindered setting suspensions, STPPharma Sei., 1998, 8, 4, pp. 241-247.72. Tuncel T., Gürek F. : Studies of formulation of loperamidehydrochloride suspensions, Eur. J. Pharm. Biopharm., 1992,38, pp. 82-88.73. Vadas E.B. : Stability of pharmaceutical products cp. 38,in: Gennaro AR. - Remington - The Science and practiceof Pharmacy, 19 th edition, Mack Publishing Co., Easton,Pennsylvania, 1995, vol. 1, p. 640-641.74. Vaslin-Reimann S., Lafuma F., Audebert R.: Reversibleflocculation of silica suspensions by water-soluble polymers,Cooloid Polym. Sei., 1990, 268, pp. 476-483.75. Vinogradov G.V., Malkin J.K. : Rheology of Polymers.Viscoelasticity and flow of polymers, Ed. Springer, Berlin,1980.76. Wilson, R.G., Ecanow B. : Powered particle interactions :suspension floculation and caking, I, J. Pharm. Sei., 1963,52, pp. 752-762.77. Yazan Y., Isikdag I., Unucu U.: Fomulation of somenematocides as suspensions, Proc. 1st World MeetingAGPI/APV, Budapest 9-11 may, 1995, pp. 674-675.78. Zatz .L., Berry J.J., Alderman D.A. : Viscosity impartingagents in disperse systems, in: LiebermanH.A., Rieger M.M.,Banker G.S.: Pharmaceutical Dosage Forms: dispersesystems, M. Dekkerlnc, New York, 1989, vol. 2, pp. 171-203.79. xxx U.S.P. XXIII, General cp., 1994. p. 1077.80. xxx. Martindale, The Extra Pharmacopoeia 30th ed.,Pharmaceutical Press, London, 1993.

6. Materii prime

Pentru formularea şi prepararea diferitelor tipuri desuspensii se utilizează diverse materii prime :• substanţe medicamentoase;• substanţe auxiliare:- vehicule,- adjuvanţi şi aditivi;• materiale şi recipiente de condiţionare, ambalare.

6.1. Substanţe medicamentoase

Toate substanţele medicamentoase utilizate pentru preparareasuspensiilor trebuie să îndeplinească condiţiile de calitateînscrise în farmacopee sau în fişa de fabricare.

Substanţele vor fi selectate de către formulator în funcţiede scopul terapeutic urmărit şi de calea de administrare asuspensiei. în funcţie de aceste considerente se va alegeraportul substanţă medicamentoasă (substanţe auxiliare)pentru realizarea formei farmaceutice dorite.Astfel:• pentru calea orală, concentraţia de substanţă medicamen-

toasă variază între 0,1-10% ; în general suspensiile cuantibiotice vor conţine o cantitate mai mare: 0,125-0,500 gantibiotic în 5 ml suspensie (o linguriţă);

• pentru suspensiile radioopace se utilizează concentraţiimai mari de sulfat de bariu : 35%, 60% şi 75% ;

• suspensiile antiacide conţin cantităţi de substanţe solideneutralizante, cuprinse între 5-15%, iar ca geluri anor-ganice, până la 50% din masa suspensiei;

• în cazul substanţelor puternic active şi toxice (Separandum,Venenum), masa prelucrată sub formă de suspensie nu

trebuie să depăşească doza trapeutică maximă pentru24 h (FR X).

• suspensiile injectabile conţin substanţe medicamentoaseîn raport de 0,5-5% (voi. 1, cap. XIII, „Medicamenteinjectabile");

• suspensiile pentru uz extern pot conţine peste 10-20%substanţe solide;

• pastele de dinţi conţin 35-66% agenţi abrazivi insolubili.

După cum s-a prezentat la formularea suspensiilor, dimen-siunea particulelor solide insolubile dintr-o suspensie admi-nistrată pe cale orală sau pe piele şi mucoase trebuie să fede 50 pm (FR X), cu excepţia căilor parenterale, undeparticulele suspendate au mărimea fecventă de 40 pm.Particulele sub 20 pm sunt mai puţin dureroase şi iritantepentru ţesuturi.

S-a prezentat în voi. 1 cap. XIII că suspensiile injectabilereprezintă o formă farmaceutică cu acţiune prelungită, maiexact, depot care depozitează substanţa medicamentoasăla locul injectării (ţesutul muscular sau subcutanat).

De asemenea, în cazul căii oftalmice (voi. 1, cap. XVII,„Medicamente oftalmice"), particulele solide suspendateau dimensiuni de 5-10 pm, ochiul fiind foarte sensibil laparticulele mai mari de 20-25 pm (FR X prevede o mărimede 25 pm).

Studiile substanţă medicamentoasă-substanţe auxiliareefectuate în etapa de dezvoltare sunt desemnate să selecteze :• mediul de dispersie adecvat (vehiculul);• alte diferite substanţe auxiliare, care vor fi utilizate în

scopul asigurării calităţii suspensiei; adjuvanţii selectaţivor fi utilizaţi în formularea suspensiei finale.

Substanţele medicamentoase formulate ca suspensii facparte din variate clase farmacologice :• antibiotice: cefalosporine : cefalexin şi cefadrin; cloram-

fenicol: palmitat; tetracicline : tetraciclină, minociclina,doxicilina; macrolide : eritromicine, clindamicina, olean-domicina (triacetil), josamicina, amfotericina B ; peni-ciline : benzilpenicilina potasică, ampicilina, amoxi-cilina, dicloxacilina, pivampicilina ; aminoglicozide :kanamicina, novabiocina calcică ; polimixine : colistin;

• antimicotice: nistatină, grizeofulvină, clotrimazol,metronidazol;

• sulfamide : sulfamerazina, sulfametazina, sulfametoxazol,sulfametoxidiazina;

• antimicrobiene diverse: clotrimazol, trimetoprim +sulfametoxazol, fenitoină, nitrofurantoin, acid nalidixic(Negram), acid salicilic;

• diuretice: hidroclorotiazida ;• sedative : acid fenilbarbituric ;• anticonvulsivante: primidon;• expectorante : terpinhidrat;• antiinflamatoare steroidiene şi nesteroidiene : hidro-

cortizon, prednison, prednisolon, dexametazonă, indo-metacin, ketoconazol, ketazol;

• antihipertensive: metildopa;• antitermice : paracetamol, acid acetilsalicilic ;• radioopace: sulfat de bariu;

459


• antidiareice : salicilat bazic de bismut, furazolidon;• antipruriginoase : mentol, camfor ;• antiscabie: sulf;•. antiflatulente : simeticona ;• cheratolitice : acid salicilic ;• anstezice locale : benzocaina (anestezina);• analgezice: propoxifen;• antiacide: carbonat de calciu, oxid de magneziu,

carbonat de magneziu, hidroxid de aluminiu, hidroxidde aluminiu coloidal (Alucol), hidroxid de magneziu,azotat bazic de bismut, trisilicat de magneziu, bioxid desiliciu coloidal (aerosil), caolin, glicinat de aluminiu capulbere, iar ca geluri: hidroxid de aluminiu, fosfat dealuminiu, sucralfat, magma de bentonită, magaldrat,simeticona;

• absorbante: oxid de zinc, caolin, talc;• abrazive, în paste de dinţi: carbonat de calciu, fosfat de

calciu, pirofosfat de calciu, gel de fosfat de calciu secundar;• antihelmintice : pyrantel, tiabenzadol.

6.2. Substanţe auxiliare

în principal, acestea sunt reprezentate de două marigrupe:• vehiculul sau mediul de dispersie;• adjuvanţi şi aditivi ce sunt substanţe auxiliare cu rol în

asigurarea calităţii suspensiei.

6.2.1. Vehicule (mediul de dispersie)

Grupa principală de substanţe auxiliare o constituie vehicululce reprezintă mediul de dispersie lichid (prin definiţiasuspensiei), cea de-a doua fază a unei suspensii, în carese dispersează substanţa sau substanţele solide, insolubile.

Fără această fază, forma farmaceutică lichidă, de suspensienu ar fi posibilă.

în cazul suspensiilor solide se recurge la formularea şiprepararea medicamentului din substanţa insolubilă, cuajutorul unor substanţe auxiliare specifice formei solide:pulberi, granle, comprimate, iar vehiculul se va adăuga înmomentul administrării suspensiei: ex tempore.

Mediul de dispersie lichid va fi selectat de formulator înfuncţie de caracteristicile substanţei medicamentoase, deforma farmaceutică (tipul de suspensie) şi de calea deadministrare. Selecţia fazei externe se bazează pe: gust,stabilitate, densitate şi viscozitate.

1. Pentru suspensiile orale, vehiculul (ingredientul) încea mai mare proporţie, care are efect asupra stabilităţii şigustului suspensiei, îl constituie apa.

Apa acţionează ca vehicul în general pentru substanţasau substanţele medicamentoase insolubile, cu rol îndispersia şi transportarea la locul de acţiune în organism,dar poate fi şi un solvent pentru difertele componente asociateîn suspensie.

Se utilizează apa distilată sau apa obţinută prin osmozainversată (USP, Ph. Jap.).

Se pot folosi şi diferite soluţii apoase, sirop simplu,soluţia de sorbitol, ape aromatice, soluţii extractiveapoase, soluţii coloidale macromoleculare.

Lichidele polare ca: glicerolul şi alcoolul pot fi luate înconsiderare, cu scopul de a controla solubilitatea,stabilitatea şi gustul suspensiei.

Densitatea unui vehicul apos poate fi mărită prin adaosde : glicerol, zaharoză, sorbitol.

Viscozitatea vehiculelor apoase poate fi de asemeneacrescută prin adaos de macromolecule hidrofile, când se

obţin vehicule structurate, cu viscozitate mare în starea derepaus, care scade în timpul agitării suspensiei (vehiculepseudoplastice, plastice sau tixotrope).

2. Pentru uz extern se pot utiliza şi alte vehicule: etanolde diferite concentraţii, glicerol, propilenglicol, polietil-englicoli lichizi, singure sau în amestec între ele sau cuapa (cosolvenţi).

Mai rar se pot folosi şi vehicule lipofile: uleiuri vege-tale, hidrocarburi alifatice (parafina lichidă), estri aiacizilor graşi sau chiar emulsii.

Parafina lichidă nu se poate utiliza ca vehicul pentrususpensiile orale, deoarece are acţiune purgativă.

6.2.2. Adjuvanţi şi aditivi

Rareori o suspensie farmaceutică stabilă şi de calitateconţine numai substanţa medicamentoasă insolubilăsuspendată în vehicul. Uzual, formele dozate de suspensiişi alte sisteme disperse pot conţine un număr mare de altesubstanţe auxiliare, în proporţii mici. Pe lângă mediul dedispersie lichid se asociază diferiţi adjuvanţi şi aditivi curol în asigurarea calităţii suspensiei, prin mărirea stabi-lităţii fizice, chimice, microbiologice, a eficacităţii tera-peutice, dar oferă şi atribuţii estetice, care vor creşte com-plianţa produsului, mai ales în cazul suspensiilor de uzpediatric.

Astăzi, formulatorul are de ales dintr-un număr mare dematerii prime pentru a dezvolta o suspensie stabilă,netoxică, sigură şi eficace.

Principalele consideraţii pentru substanţele auxiliareselectate sunt următoarele:1. compatibilitatea cu substanţa medicamentoasă ;2. stabilitatea la pH-uri specifice şi la temperatură;3. compatibilitatea cu alţi adjuvanţi din formulare ;4. facilitatea procesării;5. preţul de cost.

în etapa de dezvoltare a unei noi formulări de suspensii,aceste substanţe auxiliare vor fi supuse la diferite teste destabilitate accelerată: astfel o suspensie ce conţine o sub-stanţă medicamentoasă, mediul de dispersie şi substanţeauxiliare va trebui depozitată tip de 2-12 săptămâni şi la otemperatură ridicată de 50-60 °C şi la lumină, în condiţii deagitare constantă, pentru a se observa eventualele modificări.

La diferite intervale de timp se examinează fizic şi chimicintegritatea substanţei medicamentoase şi uneori a substan-ţelor auxiliare (de exemplu, conservanţi).

Se determină parametri ca : mărimea cristalelor, pH-ul,sedimentarea, cimentarea, schimbarea culorii, studii canti-tative etc.

Frecvent, suspensiile includ numeroase şi diferite substanţeauxiliare ca:• agenţi de dispersare ;• agenţi de suspensie ;• agenţi pentru floculare;• agenţi de control ai pH-ului;• agenţi de modificare a densităţii;• agenţi antigelifianţi şi contra cimentării;• agenţi de inhibare a creşterii cristalelor;

460

SUSPENSII

• antioxidanţi;• sechestranţi;• antispumanţi;. • agenţi conservanţi antimicrobieni;• edulcoranţi;• aromatizanţi;• coloranţi;• agenţi de parfumare ;• agenţi osmotici;• promotori de absorbţie.

6.2.2.1. Agenţi de dispersareAceste substanţe auxiliare se utilizează pentru o disper-

sare optimă a substanţei medicamentoase în vedereaamestecării omogene cu mediul de dispersie lichid.

Utilizarea agenţilor de dispersare depinde de tipul desuspensie, de concentraţia necesară şi de proprietăţilefizico-chimice ale substanţei medicamentoase solide carese va dispersa.

Agenţii de dispersare se clasifică în trei grupe :• agenţi de umectare;• agenţi de dispersare adevăraţi numiţi şi agenţidefloculanţi sau agenţi peptizanţi;• coloizi protectori.

1. Agenţii de umectareAgenţii umectanţi trebuie să fie compatibili cu substan-

ţele asociate în formula suspensiei şi să utilizeze în cantitateaminimă, necesară pentru a produce o dispersare adecvată.

Agenţii umectanţi sunt selectaţi în funcţie de afinitateasubstanţelor medicamentoase faţă de mediul de dispersie(caracterul hidrofil sau hidrofob al substanţelor).

Substanţele hidrofile se dispersează uşor şi în general nunecesită agenţi de umectare, dar majoritatea substanţelormedicamentoase formulate ca suspensii sunt hidrofobe, nusunt umectate de apă, în care flotează sau sedimentează,fiind umectate de lichidele nepolare. Pentru a facilta umec-tarea în apă a substanţelor hidrofobe se utilizează diferiţiagenţi umectanţi ca:• surfactanţi;• solvenţi sau cosolvenţi miscibili cu apa;• polimeri hidrofili şi unele argile ;• substanţe solide.

a. SurfactanţiCel mai frecvent utilizaţi umectanţi sunt surfactanţii şi/

sau agenţii solubilizanţi care acţionează prin scădereaunghiului de contact 6 între suprafaţa particulelor solide şilichid; surfactanţii se adsorb semnificativ pe interfeţelesolid/lichid şi în măsură mai mică între lichid/aer.

Lanţurile hidrocarbonate ale surfactantului se adsorb pesuprafaţa particulei hidrofobe, în timp ce grupele polaresunt proiectate în mediul apos, devenind hidrátate.

Aşa cum s-a prezentat umectarea unui solid aparedatorită reducerii tensiunii interfaciale dintre solid şilichid. în acest fel se deplasează aerul din materialulhidrofob şi permite lichidului (mediului de dispersie), îngeneral apă, să înconjoare particulele solide şi să producăo dispersie adecvată.

Dacă se doreşte să se obţină particule floculate, se vorutiliza şi agenţi de floculare.

Surfactanţii utilizaţi pentru umectare au valoarea HLBîntre 7-9 (voi. 2, cap. XIX,), alţi surfactanţi cu valoriînalte sunt recomandaţi pentru polisorbaţi şi poloxameri.

Concentraţiile de surfactant utilizate pentru umectarevariază între 0,05 şi 0,5%, frecvent 0,1%, în funcţie de

cantitatea de substanţă solidă.O concentraţie în exces nu este indicată, aceasta poate

duce la:

• efecte de solubilizare asupra particulelor de substanţămedicamentoasă, prin formarea de micele, producândastfel modificări în distribuţia mărimii particulelor şicreşterea cristalelor;• un gust amar sau miros neplăcut;• efectul de spumificare excesivă;• în plus, utilizarea surfactanţilor în suspensiile orale estelimitată datorită toxicităţii aceastora în conformitate cudoza maximă admisă, de 2,5 mg/kg corp;• în concentraţii peste 3 % sunt iritanţi;• pentru suspensiile de uz extern se pot folosi înconcentraţii mari, până la 10-20% ;• complexarea cu concentraţii de tip fenolic-esteri caparabenii;• interacţiuni cu ingredientele asociate - se va ţine seamade sarcina electrică a surfactantului;• posibilitatea formării unui sistem defloculat, care s-arputea să nu fie necesar ;• unele dezavantaje ale surfactanţilor etoxilaţi includ pre-zenţa de dioxan, cunoscut drept cancerigen, în cantitatede 1 ppm.

Ca agenţi umectanţi se utilizează :• surfactanţi neionici: pentru uz intern şi extern, cel mai

frecvent, iar dintre aceştia, o mare varietate de surfac-tanţi etoxilaţi şi poloxamerii.

Derivaţii etoxilaţi au denumirile de span-uri notate:20, 40, 60, 80 şi tween-uri (polisorbaţi, notate : 20, 40,60, 80), de exemplu tween-ul 80 numit şi polisorbat 80este mult folosit, mai ales pentru uz intern, deoareceeste insensibil la pH, prezenţa electroliţilor şi are oslabă toxicitate, toleranţă bună şi compatibilitate cu diferitesubstanţe medicamentoase formulate în suspensii.Aceşti surfactanţi au fost prezentaţi în voi. 2, cap. XIX -Dispersii solubilizate.Poloxamerii denumiţi şi pluronici sau poloxalcooli;poloxalenii sunt tenside neionice, copolimeri sintetici aioxidului de etilen şi ai oxidului de propilen, cu masamoleculară relativă mare: 1.000-150.000.între molecula hidrofilă de poli(oxietilen) se aflăpoli(oxipropilenul), hidrofob cu structura :

HO—(CH2—CH2—0)A—(CH-CH2—O—)B-

GH3

— (CH2—CH2—O—)c—H

în care A şi C sunt egale statistic, fiind molecule depoli(oxietilen) şi reprezintă 10-80% din moleculă.

Prezintă consistenţă ceroasă sau pulberi, cu p.t. 50-52 °Cuşor solubile în apă şi acool, cu HLB = 29.

Masa moleculară a poloxamerilor este ideală pentrucontrolul viscozităţii şi prezintă o excelentă capacitate dedispersare.

Gruparea hidrófoba este polimerul de poli-propilen oxid,ale cărui multiple legături eter promovează adsorbţia pesuprafaţa particulei solide.

461


• surfactanţi antonici: aceştia sunt cei mai eficienţi pentruumectarea substanţelor medicamentoase cu potenţialzeta negativ; de exemplu, laurilsulfatul de sodiu, cuHLB = 40 şi docusatul de sodiu (dioctil sulfosuccinatulde sodiu), pentru uz extern;• surfactanţi cationici: pentru umectarea substanţelormedicamentoase cu potenţial zeta pozitiv, de exemplu,clorura de benzalconiu, clorură de cetilpiridiniu, clorurăde benzetoniu, pentru uz extern (piele şi mucoase).Selectarea surfactanţilor pentru formulările parenteralede suspensii este evident mai limitată, principalii agenţifolosiţi sunt: polisorbaţii, lecitinele şi unii poloxameri(Pluronic F68), care au fost prezentaţi în voi. 1,cap. XIII - Medicamente injectabile.

b. Solvenţi sau cosolvenţi miscibili cu apaFormulatorul va selecta aceşti agenţi umectanţi în cea

mai mică concentraţie efectivă pentru o dispersare optimăa substanţei hidrofobe. în practică, se utilizează metodede selectare a lui E.N. HIESTAND, care oferă alegerea agen-tului umectant în funcţie de capacitatea sa de umectare.

Se utilizează din această grupă solvenţi hidrofili, singurisau în amestec (cosolvenţi), în care substanţele medica-mentoase din suspensie nu sunt solubile. Uneori, în etapainiţială de dispersare a particulelor solide sunt utilizaţi:alcoolul, siropul simplu, soluţia de sorbitol 70%, glice-rolul sau alţi polioli ca : propilenglicolul, polietilenglicoliilichizi atât pentru uz oral, cât şi topic (piele şi mucoase),permiţând astfel pătrunderea vehiculului (apa).

Aceşti solvenţi sau cosolvenţi sunt miscibili cu apa şipot reduce tensiunea interfacială lichid/aer, ei pătrund înaglomeratele afânate ale pulberii deplasând din porii par-ticulelor individuale, aerul inclus şi astfel, umectarea poateavea loc prin intermediul mediului de dispersie.

Umectanţii de acest tip sunt utilizaţi în formularea desuspensii orale şi topice cu substanţe hidrofobe, mai alesglicerolul, sorbitolul şi polietilenglicolii lichizi, pentru căretardează cristalizarea solidelor solubilizate.

De asemenea, aceştia conferă şi consistenţa dorită, ungust plăcut şi previn, ca şi la soluţii, fenomenul de „cap--locking" (blocarea dopului pe recipient, prin cristalizareaşi cimentarea unor substanţe asociate în suspensie).

Pentru uz intern, se utilizează solvenţii sau cosolvenţiiindicaţi în concentraţii mici, aproximativ 1% sau 0,5-1 glichid umectant pentru 1 g substanţă insolubilă. în sus-pensiile de uz extern, glicerolul, alcoolul şi propilengli-colul se pot adăuga în concentraţie de aproximativ 5 %.

Glicerolul şi propilenglicolul au şi rolul de a preveniuscarea suspensiei după aplicare pe piele; din contra,alcoolul favorizează evaporarea mai rapidă.

Pe lângă rolul umectant, unii solvenţi sau cosolvenţicresc solubilitatea în apă a electroliţilor slabi sau a unormolecule nepolare asociate în suspensie ca: agenţi antioxi-danţi, conservanţi antimicrobieni sau agenţi de parfumare.

c) polimeri hidrofiliAceştia se utilizează ca umectanţi sub formă de mucilagii

ai compuşilor macromoleculari hidrofili, care au încompoziţia lor glicerol sau alcool.

Dar acţiunea principală a acestor polimeri hidrofilimacromoleculari o constituie mărirea viscozităţii, fiindutilizaţi în principal ca agenţi de stabilizare a suspensiilor,în concentraţie de 10-30 g mucilag, pentru 100 g suspensie.Aceştia vor fi prezentaţi la agenţii de suspensie.d) substanţe solide

Uneori, în suspensii se pot asocia diferite substanţesolide ca: bioxid de siliciu coloidal (aerosil), bentonitasilicatul de aluminiu, silicatul de magneziu, carboximetil-

celuloza sodică, având rolul de a facilita dispersareasubstanţelor medicamentoase hidrofobe.

2. Agenţi defloculanţi (peptizanţi), numiţi şi agenţi dedispersare adevăraţi

Aceşti agenţi acţionează prin modificarea sarciniielectrice de la suprafaţa particulelor solide din suspensie,prin adsorbţia fizică a ionilor acestor electroliţi. Prinîncărcarea particulelor solide cu sarcini electrice de acelaşisemn se produce reducerea forţelor de coeziune dintre par-ticule şi respingerea electrostatică, împiedicând agregarea,evitându-se formarea de aglomerate şi flocoane, contribuindla menţinerea particulelor separate, stabilizând astfel suspensia.

Indiferent de agentul umectant folosit, aceşti agenţi vorconduce la obţinerea de particule defloculate.

Agenţii defloculanţi pot fi săruri organice polimericeale acidului sulfonic de tip aril-alchil sau alchil-aril sauelectroliţi anorganici, care modifică sarcinile electrice aleparticulelor din suspensie.

Agenţii defloculanţi favorizează ruperea agregatelor şiflocoanelor.Mecanismul lor de acţiune este variabil:• unii dintre ei, cum ar fi sărurile organice ale acidului

sulfonic, acţionează transmiţând o sarcină electrică pesuprafaţa particulelor solide, fără să modifice în modsemnificativ tensiunea interfacială solid/lichid.

Dar majoritatea agenţilor polielectroliţi cu rol de agenţipeptizanţi nu pot fi utilizaţi pentru uz intern, fiind toxici.Un agent defloculant mult utilizat este lecitina.• în alte cazuri, controlul gradului de dispersie se reali-

zează pe baza unui mecanism independent de sarcinaelectrică, prin acoperirea particulelor solide cu polimerineionici, ale căror catene se hidratează în contact cumediul apos.

Acest proces este numit stabilizare entalpică, deoarecerespingerea dintre particule se bazează pe schimburidefavorabile entalpiei sistemului, fenomen întâlnit şi lacoloizii liofobi (voi. 2, cap. XX - Dispersii liofobe,).

De exemplu, copolimerii de alcool polivinilic - acetatde polivinil acţionează ca agenţi dispersanţi în suspensiilede hidroxid de aluminiu, prin acest mecanism.

Unităţile de acetat de polivinil sunt insolubile în apă şise adsorb pe suprafaţa particulelor solide, în timp ceunităţile de alcool polivinilic, solubile în apă, se dirijeazăspre mediul apos şi sunt hidrátate puternic.

Dacă particulele de substanţă medicamentoasă sunt situateîn apropiere, atunci cafenele de polimer vor interacţiona,deshidratându-se.

Acest fapt lasă loc la o creştere a entalpiei sistemului dispers,care este defavorabilă din punct de vedere energetic.

în felul acesta, particulele se resping şi suspensia varămâne defloculată.

Unii polimeri, cu caracter hidrofil, ca hidroxipropilceluloza(HPC) nu acţionează ca agenţi dispersanţi în suspensiilede hidroxid de aluminiu, deoarece se dizolvă în mediul aposşi nu se mai adsorb pe particulele de hidroxid de aluminiu.

Frecvent se utilizează şi: fosfatul trisodic, citratul desodiu, fosfatul disodic, fosfatul de potasiu, în cantităţi

462

SUSPENSII

mici, de 0,5-1 g%, tartratul de potasiu până la 5%, uneorihidroxizi şi carbonaţi alcalini în concentraţii mici.

Pentru dispersarea particulelor solide se mai pot utilizaunii electroliţi anorganici, dar ei nu sunt foarte eficienţi.

Eficienţa electroliţilor variază cu valenţa. Se utilizeazăfrecvent: clorura de sodiu, clorura de aluminiu şi alaunul(sulfatul de aluminiu şi potasiu, în concentraţii mici de0,5-1 g%).

3. Coloizi protectoriAceşti agenţi acţionează ca dispersanţi ai particulelor

solide dintr-o suspensie prin adsorbţia fizică la suprafaţaacestor particule.

Materiile prime au acţiunea de coloid protector prinacoperirea particulelor solide insolubile cu un stratmultimolecular, cresc forţa stratului electric dublu, prinformarea de legături de hidrogen; acestea vor conferisubstanţei solide un caracter hidrofil, favorizând umectareaşi deci dispersarea.

Coloizii protectori nu reduc tensiunea interfacială.Aceste materii prime se utilizează de asemenea, ca agenţide suspensie şi la fel ca surfactanţii pot să producă unsistem dispers defloculat, mai ales dacă se folosesc înconcentraţii mici.

Coloizii protectori vor fi prezentaţi la agenţii de suspensie.

6.2.2.2. Agenţi de suspensieAceste substanţe auxiliare mai sunt denumite : agenţi de

suspendare, agenţi de stabilizare, agenţi viscozifianţi,agenţi de mărire a viscozităţii sau agenţi de îngroşare.

Agenţii de viscozitate se adaugă într-o suspensie dacămediul de dispersie nu este suficient de viscos, cum estecazul apei sau al altor soluţii hidroalcoolice. Aceşti agenţicresc viscozitatea sistemului dispers şi întârziesedimentarea particulelor solide, prin modificareaproprietăţilor reologice ale suspensiei.

Selectarea agenţilor de suspensie depinde de posibileleinteracţiuni cu particulele de substanţe insolubile şi altecomponente ale suspensiei, de utilizarea finală internă sauexternă, de comportarea reologică, de facilitatea depreparare şi durata de valabilitate a produsului.

Suspensiile care conţin substanţe solide insolubile peste20% se pot prepara şi fără agent de suspensie.

Tehnologia modernă furnizează farmacistului o varietatemare de agenţi de suspensie pentru formularea unorproduse de calitate.

Dintre agenţii de suspensie, coloizii hidrofili macro-moleculari au un rol important.

Toţi hidrocoloizii cresc viscozitatea apei, ei se leagă cumoleculele de apă prin punţi de hidrogen sau includ mole-culele de apă între ei, împletindu-le în lanţul macromo-lecular, limitându-se astfel mobilitatea apei.

Această creştere în viscozitate are un efect semnificativasupra vitezei de sedimentare, la viteze mici de forfecareşi este responsabilă de conferirea stabilităţii fizice asuspensiei.

In concentraţii mici, sub 0,1% agenţii de viscozitatesunt utilizaţi pentru acţiunea de coloizi protectori; înconcentraţii înalte pot funcţiona ca agenţi de creştere aviscozităţii şi astfel scad viteza de sedimentare a uneisuspensii defloculate sau asigură stabilitatea unei suspensiifloculate.Mulţi factori determină selecţia agenţilor de suspensie :• natura şi configuraţia lanţului macromolecular, gradulde polimerizare;• solubilitatea în apă ;

• compatibilitatea chimică faţă de ingredientele asociate ;• timpul de hidratare a macromoleculelor;• reproductibilitatea acestor condiţii de la o şarjă la alta.

Chiar dacă sunt compatibili, agenţii de suspensie şisubstanţele medicamentoase pot interacţiona, întârziindcedarea substanţei.

Agenţii de viscozitate trebuie să prezinte o comportarela curgere : pseudoplastică, plastică sau tixotropă, pentrua forma suspensii stabile.

Trebuie să aibă o viscozitate mare la o forţă de frecareredusă.

De asemenea, tipul de viscozitate şi concentraţia depolimer depinde de implicarea în retardarea sedmentării(curgerea la forfecare scăzută, mânuirea de către pacient(curgerea la forfecare medie) şi procesul în timpulfabricării (curgerea la forfecare înaltă).

Curgerea depinde de concentraţia viscozifiantului,excepţie prezintă guma arabică, ce are o curgerenewtoniană la concentraţii sub 40%.

Dispersiile coloizilor macromoleculari trebuie să prezinteo zonă de revenire corespunzătoare cu forţa de deformare.

Nu trebuie să se polimerizeze pin formarea de legăturiîncrucişate, în prezenţa cationilor polivalenţi (unele sus-pensii antiactide conţin cationi polivalenţi). De asemenea,dispersiile trebuie să fie stabile la variaţii mari de pH.

Preparatele ex tempore de suspensii pentru uz interntrebuie să prezinte o bună curgere şi proprietăţi desuspendare ; în acestea se folosesc : carboximtilcelulozasodică - 2,5%, tragacanta 1,25%, guma guar 0,5%.

Un agent de suspensie ideal trebuie să prezinte urmă-toarele calităţi:• capacitate de suspendare - să producă vehiculestructurate;• viscozitate mare la o forţă de forfecare mică;• să tolereze electroliţii şi să poată fi utilizat într-undomeniu larg de pH ;• viscozitatea să nu se modifice sub acţiunea temperaturiisau în timp;• dispersia apoasă să prezinte un prag de curgere ;• să nu fie toxic.

între agenţii de viscozitate există multe posibilităţi deinteracţii complexe, de aceea asocierile dintre ei trebuiestudiate în etapa de formulare.

De asemenea, între agenţii de suspensie şi substanţelemedicamentoase sau alte substanţe auxiliare pot apăreainteracţii.

Reacţiile de precipitare pot fi anticipate, dacă polimeriicu sarcini electrice sunt amestecaţi cu alţi polimeri sausurfactanţi de tip chimic, opus.

Astfel, polimerii anionici trebuie să fie compatibili cualţi polimeri anionici sau neionici sau cu surfactanţiianionici sau neionici, dar nu şi cu polimerii sausurfactanţii cationici.

în unele cazuri, precipitarea poate fi evitată dacă unadin speciile reactante este prezentă în concentraţie multmai mare decât alta.Adăugarea de săruri blochează uneori reacţia.

463

Tabelul 14. Agenţi de suspense (OFNER CM. - 1990)

TEHNOLOGIE FARMACEUTICĂ464

SUSPENSII

O interacţiune nedorită, care nu conduce în mod obişnuitla precipitare o constituie complexarea conservanţilor feno-lici şi carboxilici cu polimerii şi surfactanţii neionici, ceeace impune creşterea concentraţiei de conservam în formulare.

Unele precauţii se vor lua dacă polimerii sunt încărcaţicu sarcini electrice opuse sarcinii electrice a particulelorsolide suspendate.

Adsorbţia polmerilor conduce la floculare, care poate fidorită.

Totuşi, o floculare excesivă poate fi evitată, ca să nu seobţină o suspensie neelegantă din punct de vedere far-maceutic.

Numeroşi polimeri, care au rolul de a construi visco-zitatea suspensiei, sunt aprobaţi pentru uz farmaceutic şiformulatorul poate selecta un singur agent de suspensiesau o asociere de mai mulţi viscozifianţi şi în concen-traţiile potrivite, ţinând seama de consideraţiile expuse.

Sunt disponibili polimeri solubili în apă, dar sunt şipentru sistemele neapoase şi parţial apoase.

Polimerii pot fi clasificaţi în trei clase, după cum s-aprezentat în cap. I, Dispersii liofile:• polimeri naturali:- organici: polzaharide şi polipeptide ;- anorganici: argile coloidale• polimeri de sinteză : derivaţii celulozici• polimeri de sinteză: carbopolii, polividona, alcoolulpolivinilic, aerosilul.

în tabelul 14 sunt prezentate exemple de agenţi de sus-pensie, care au capacitatea de a mări viscozitatea şi uneleproprietăţi ale lor: sarcina electrică, comportarea reolo-gică, vicozitatea maximă, domeniul de pH, concentraţia.

Tipurile de comportare reologică sunt: pseudoplasticăplastică şi tixotropă.

Un acelaşi agent de viscozitate poate prezenta mai multdecât un tip de curgere în funcţie de concentraţia sa.

Domeniul de viscozitate este desemnat de valoareamaximă raportată la concentraţii şi la temperatura camerei.

Aceste valori sunt dependente de condiţiile de măsurareca:• viteza de forfecare ;• concentraţie;• mărimea rotirii;• instrumentul de măsurare.

1. Agenţi de suspensie naturali

a. Agenţi de suspensie de natură organicăîn natură sunt frecvenţi polimeri solubili în apă ; ei sunt

exúdate din plante, extracte marine, extracte din seminţe,procese de fermentare şi microorganisme.Aceşti polimeri pot fi anionici sau neionici.

Diferitele structuri, masa moleculară, ramificarea cate-nelor sunt responsabile de variatele proprietăţi ale fiecăruipolimer aşa cum s-a prezetat în cap. XVIII - Dispersii liofile.

Hidrocoloizii fac parte din clasa polizaharidelor şi semai numesc gume.

Cei mai utilizaţi sunt: guma arabică, tragacanta, pecti-nele, agar-ul, carragheenan-ul.

Gumele naturale sunt agenţi de suspensie netoxici,solubile în apă şi produc soluţii cu viscozitate înaltă, cuexcepţia gumei arabice.

Cele mai multe gume sunt polielectroliţi anionici şi deciincompatibile cu substanţele cationice; mai sunt suscep-tibile la atacul microorganismelor şi în sistemele disperseapoase sunt necesari agenţii conservanţi.Hidrocoloizii prezintă unele dezavantaje :• nu au grad de uniformitate chimică;

• variaţia culorii de la un sort la altul;• variaţia vitezei de hidratare şi a puterii de gelificareDe aceea, astăzi se preferă în locul lor derivaţii desemisinteză ai celulozei sau sintetici.

Guma arabicăA fost polimerul natural cel mai frecvent folosit ca agent

de suspensie pentru preparatele „ex tempore" în farmacie.Guma arabică este un bun agent de suspensie faţă de alte

gume naturale şi valoarea sa ca agent de dispersie sedatorează în mare parte acţiunii sale de coloid protector(stabilizare sterică) şi nu creşterii viscozităţii mediului.

în concentraţii sub 40 % are o comportare la curgere detip pseudoplastic.

Nu este foarte eficientă ca agent de suspendare pentrupulberile dense şi de aceea, de cele mai multe ori, se aso-ciază cu alţi agenţi de îngroşare ca tragacanta, amidonul şizaharoza.

Se utilizează numai în suspensiile orale; nu se indicăpentru uz extern - piele şi mucoase, deoarece producepreparate lipicioase şi prin aceste cruste.

Suspendarea substanţlor solide insolubile se efectueazăfie direct cu pulbere de gumă arabică (1 g gumă arabicăpentru 1 g substanţă), care se triturează împreună, pesteamestec se adaugă mediul de dispersie lichid (metodădenumită subgare), fie sub formă de mucilag 30% înraport de 25-30 g pentru 100 g suspensie.

Se va ţine seama că mucilagul devine acid prin păstrareîn timp şi de asemenea poate fi contaminat cu micro-organisme.

Guma arabică este incompatibilă cu alcoolul, înconcentraţii ridicate, ionii metalici, tetraborat de sodiu(gelificare).

Fiind un polielectrolit anionic este stabilă la pH = 5-9.Alţi autori indică pH = 5-10.

TragacantaEste tot un polimer natural, o gumă, dar care formează

soluţii apoase foarte viscoase sau chiar geluri, dependentde concentraţie (peste 20%) şi, prin urmare, este un agentde îngroşare mult mai eficient decât guma arabică şi maipuţin lipicios, fiind folosit pentru prepararea pulberilorinsolubile cu densitate mare, pentru suspensiile de uz internşi extern, în farmacie şi în industria de medicamente.

Tragacanta este stabilă în domeniu mic de pH = 4-7,5 ;în afara acestor limite, mucilagul îşi pierde viscozitatea rapid.

în farmacie se utilizează ca şi guma arabică, pentru pre-pararea ex tempore a suspensiilor magistrale, cu perioadăscurtă de valabilitate, în concentraţie de 0,2 g pulberepentru 100 g suspensie, iar ca mucilag 2,5% în proporţiede 20-30 g pentru 100 g suspensie.

De asemenea, pentru prepararea mucilagului se utili-zează agenţi conservanţi (FR X).Tragacanta se asociază cu guma arabică.

Alcoolul şi poliolii (glicerol, sorbitol, polietilenglicolilichizi) cresc viscozitatea mucilagului, dar în concentraţiepeste 35% determină flocularea coloidului.

Nu se utilizează pentru prepararea suspensiilor cu sulf,salicilat bazic de bismut, azotat bazic de bismut, deoarece

465


formează un gel care se cimentează; acest fenomen poatefi evitat prin adăugarea de electroliţi precum: citrat desodiu sau fosfat trisodic 0,1%.

PectinaEste tot un polielectrolit anionic, dar soluţia apoasă

1-2% are o viscozitate joasă şi pH = 3-4, cu o comportarela curgere tot pseudoplastică.

A fost utilizată ca agent de suspensie pentru : antibiotice,sulfamide, hidroxid de aluminiu.Acidul alginic, agarul şi carageen-ul sunt de origne marină.

Acidul alginicEste un acid poliuronic, insolubil în apă; ca agenţi de

suspensie se utilizează derivaţii de semisinteză: alginaţi.

Agarul sau gelozaEste un produs din clasa poliurondelor, extras din alge

roşii, polimer solubil în apă fierbinte când formează osoluţie coloidală, care la rece gelifică, soluţia are pH acid.

A fost utilizat pentru prepararea suspensiei de sulfat debariu.

Carrageen-ulEste un polimer tot din clasa poliuronidelor, reprezntă

talul unor alge roşii; el se utilizează pentru extracţia a treitipuri, numite carrageenani. Au caracter anonic şi pot fisolubili în apă, formând dispersii pseudoplastice (A-carra-geenan), tixotrope (iota-carrageenanul) sau plastice (k-carra-geenan).

AmidonulEste utilizat ca atare ca agent de suspensie şi se poate asocia

cu tragacanta şi zaharoza sau carboximetilceluloza sodică.

GelatinaProdus din clasa polipeptidelor, de origine animală, cu

caracter anionic sau cationic, depinzând de pH-ul mediuluide preparare şi de tipul de gelatină.

b. Agenţi de suspensie de natură anorganică (minerali)Din această grupă de agenţi de suspensie naturali, deorigine minerală, fac parte argilele, polimerii din clasamontmorilonitelor, cât şi dioxidul de siliciu.

Argilele sunt silicaţi hidrataţi de magneziu sau dealuminiu, care în apă se hidratează uşor, absorbind unvolum mare de apă, mai ales la temperaturi ridicate,formând, în funcţie de concentraţie :• dispersii coloidale pseudoplastice sau• geluri cu caracter tixotrop.

Dispersiile se obţin prin dispersare în apă prin agitareputernică; sunt stabile la un pH = 9-11.Alcoolul şi electroliţii pot să le reducă viscozitatea.

Se folosesc: bentonita, veegumul, hectorita. Sorturilefarmaceutice trebuie să fie lipsite de particule abrazive.

BentonitaEste un silicat de aluminiu coloidal, natural şi hidratat,

insolubil în apă şi acizi, dar prezintă o capacitate mare deumectare şi umflare; adsoarbe cantităţi mari de apă,umflându-se de aproximativ 12 ori faţă de volumul iniţialşi formează o suspensie viscoasă în concentraţii de 2-3-5%sau un gel cu proprietăţi tixotrope (6%).

Aces gel permite adăugarea de substanţe alcaline, caoxidul de magneziu. Nu se umflă în solvenţi organici.Suspensia de bentonita 2-3-5% se utilizează în preparatelede uz extern şi este mai stabilă la pH peste 7. pH-ulsuspensiei apoase este alcalin 8,5-9,5. Suspensia debentonita 5% se numeşte magmă de bentonita. Deoarecepoate conţine spori patogeni, suspensia de bentonita se vasteriliza înainte de utilizare şi se adaugă şi agenţi con-

servând ; cu toate acestea poate fi invadată de fungí, ceeace constituie un mare dezavantaj pentru domeniul industrial.Concentraţii egale de bentonita şi carboximetilcelulozasodică pentru un amestec de 5 % produc un bun vehiculstructurat cu comportare pseudoplastică şi tixotropă.Bentonita, silicatul de aluminiu şi magneziu, attapulgitaîn concentraţii de 0,1-1% sunt utilizate ca agenţi pentrufloculare, adăugate în suspensiile multor substanţemedicamentoase pe bază de sirop sau sorbitol. Prezintă şicapacitatea de a neutraliza unii acizi. In concentraţii de5-10% formează geluri opace.

VeegumulArgilă de culoare albă, uniformă, pe bază de silicat de

aluminiu şi magneziu purificat, fără gust şi netoxică.Nu este solubil în apă, dar se dispersează rapid şi se umflă

uşor, prin adsorbţia fazei apoase în reţeaua cristalină. încomerţ sunt disponibile mai multe sorturi de veegum,care diferă între ele prin mărimea particulelor şiviscozitatea dispersiilor. Se utilizează mai ales în industrieca agent de îngroşare, pentru suspensiile de uz intern şiextern, în concentraţii de 0,5-2-5%, având şi rolul de apreveni cimentarea sedimentelor. Dispersiile apoase suntstabile într-un domeniu de pH = 3,5-11, prezintă tixotropieşi plasticitate, cu un prag de curgere mare. Argila este parţialfloculată de electroliţi, care pot modifica proprietăţilereologice, datorită efectului floculant pe care-1 exercităcontraionii lor încărcaţi pozitiv. Unele sorturi au totuşi orezistenţă mai mare la floculare decât altele.

Veegumul este compatibil cu hidrocoloizii anionici şineionici; se asociază cu agenţi de suspensie organici caguma de xanthan şi carboximetilceluloza sodică în raport9:1 şi 2 :1, care au rolul de a ameliora limita de curgere,gradul de tixotropie şi de a controla flocularea.

Un dezavantaj îl constituie capacitatea de schimbare acationilor şi adsorbţia de substanţe cationice şi neionice.

Hectorita (bentonita de magneziu)Se utilizează în industria farmaceutică pentru stabilizarea

suspensiilor de ux extern, în concentraţie de 1-2%, careformează un gel clar, puternic tixotrop.

Se poate obţine şi hectorita sintetică (Laponita), care numai prezintă variabilitate de la un lot la altul sau nivel decontaminare microbiana crescut; aceasta poate fi folosităşi pentru uz intern.

Proprietăţile reologice pot fi modificate prin adăugareade gume naturale organice.

AttapulgitaEste tot un silicat de aluminiu şi magneziu, care se

utilizează în concentraţii de 0,1-1%, ca agent pentrufloculare în suspensii de uz intern. Toate dispersiile deargile sunt influenţate puternic de electroliţi în acord culegea SCULZE-HARDY. Alcoolul deshidratează coloidul,micşorând viscozitatea.

Dioxidul de siliciu şi hidratul său silicagelulSunt produşi naturali asemănători cu argilele, insolubiliîn apă, dar care se hidratează puternic, formând dispersii

466

SUSPENSII

coloidale, cu viscozitate înaltă. în anumite concentraţiidispersiile lor gelifică şi prezintă tixotropie.

în mod obişnuit, aceşti agenţi se utilizează în asocierecu alţi agenţi de suspensie naturali sau semisintetici.

2. Agenţi de suspensie semisinteticiCei mai folosiţi sunt sărurile acidului alginic, derivaţiide celuloză şi derivaţii de amidon.

Alginatul de sodiuAre proprietăţi de suspendare similare cu acelea ale

tragacantei, acţionând prin mărirea viscozităţii.Se foloseşte ca agent de suspensie, sub formă de mucilag

1 % sau ca pulbere ; în concentraţii mici 0,5-2% are rolulde coloid protector.

Este tot un polielectrolit anionic ; dispersiile sale apoasesunt stabile la pH=4-9; nu trebuie să fie încălzite peste60-70 °C pentru a nu se depolimeriza polimerul, ceea ceare ca urmare pierderea viscozităţii.La valori de pH sub 4 se precipită acidul alginic.

Se utilizează mai ales pentru suspensiile de uz intern cusubstanţe antiacide, cu sulfat de bariu, iar de uz extern:pentru talc, sulf, oxid de zinc. Dispersiile apoase au o vsco-zitate înaltă şi prezintă o curgre newtoniană, la concentraţiimici de polimer. Fiind un polielectrolit anionic este incom-patibil cu substanţele cationice şi sărurile metalelor grele :săruri de calciu, săruri fenilmercurice.

Prin adăugarea soluţiei de clorură de calciu în dispersiade alginat de sodiu, se va forma alginatul de calciu, procesînsoţit de creşterea viscozităţii.în comerţ sunt disponibile diferite grade de viscozitate.

Alginatul de propilenglicolSe comportă asemănător cu alginatul de sodiu, dar este

stabil la pH = 3; dispersia apoasă 0,8% stabilizeazăsuspensia de azotat bazic de bismut.

Derivaţii de celuloză constituie o clasă mare de agenţide suspensie semisintetici, disponibili în diferite grade deviscozitate, care variază cu masa moleculară şi deci cuproprietăţile reologice.

Derivaţii semisintetici prezintă o bună reproductibilitate dela o şarjă de fabricare la alta, datorită caracteristicilor lor.

în apă se dispersează formând soluţii coloidale viscoase.Cei mai importanţi sunt: metilceluloza, carboximetilcelulozasodică, hidroxipropilceluloza, etilceluloza, hidroxipropil-metilceluloza, hidroxietilceluloza, celuloza microcristalină.Cu excepţia carboximetilcelulozei sodice, aceşti agenţisunt polimeri neionici şi sunt compatibili din punct devedere chimic cu cele mai multe componente.

Dispersiile apoase au o comportare pseudoplastică şi nuau prag de curgere.

Totuşi, celuloza microcristalină nu este solubilă în apăşi produce o dispersie care are o curgere plastică şi areprag de curgere.

Aceste macromolecule sunt utilizate în combinaţiepentru a creşte capacitatea de suspendare.

Metilceluloza (MC)Polizaharid semisintetic neionogen; există în mai multe

sorturi cu diferite grade de viscozitate dependent de gradulde metilare şi lungimea catenei; cu cât catena este mailungă, cu atât dispersiile sunt mai viscoase.

Metlceluloza acţionează ca agent de stabilitate a suspensiilorprin creşterea viscozităţii şi are rol coloid protector.

în concentraţii mici formează soluţii coloidale şi peste5% formează geluri: este solubilă în apă rece şi insolubilăla cald, de aceea se dispersează prin agitare în apă caldă

şi apoi se reduce temperatura (+ 4 °C) pentru dizolvareapolmerului.

Dispersiile coloidale prezintă slabe proprietăţi super-ficiale şi produc spumă ; sunt stabile într-un domeniu largde pH=2-12 şi compatibile cu adjuvanţii ionici. Au ocomportare la curgere de tip pseudoplastic. Prin încălzire,macromoleculele de metilceluloza se deshidratează pro-gresiv şi eventual gelifică, la aproximativ 50 °C, dar larăcire soluţia revine la forma iniţială.

Metilceluloza se utilizează sub formă de soluţie colio-dală (mucilag) în concentraţie de 0,5-2%, în proporţie de25-50 g pentru 100 g suspensie, în produsele de uz internşi extern.Nu se utilizează pentru suspensiile cu oxid de zinc, talcşi oxid de titan, deoarece formează sedimente aderente.La fel se comportă: etilceluloza şi hidroxietilceluloza.

Etilceluloza (EC)Spre deosebire de metilceluloza, eterul etilic al celulozei

este insolubil în apă, glicerol şi propilenglicol, dar solubilîn alcool şi solvenţi organici. Este un bun agent de suspen-sie, compatibil cu multe substanţe medicamentoase, pre-zintă tot comportare pseudoplastică şi este stabilă la pH=7.

Hidroxietilceluloza (HEC)Produsul comercial este denumit Natrosol 250. For-

mează soluţii coloidale mai clare decât metilceluloza şi nugelifică prin încălzire, având avantajul că este solubilă atâtîn apă rece, cât şi în apă fierbinte. Prezintă comportarepseudoplastică şi are aceleaşi utilizări ca metilceluloza.

Hidroxipropilceluloza (HPC)Acest derivat este solubil în apă şi în alcool; este tot un

agent de suspensie cu comportare pseudoplastică şi areacţiune coloid-protectoare; polimer neionogen. Prezintăproprietăţi superficiale şi produce spumă. Are aceleaşiutilizări ca ceilalţi derivaţi de metilceluloza.

Hidroxipropilmetilceluloza (HPMC)Polimer neionogen, stabil la valori de pH = 3-10, solu-

ţiile coloidale apoase ale polimerilor cu masa molecularămare prezintă o curgere pseudoplastică; reologia este afec-tată de temperatură şi de prezenţa electroliţilor; stabilă lapH = 6-8, gelifică la cald. Are utilizări asemănătoare.

Carboximetilceluloza sodică (CMC Na)Denumiri comerciale : Carmelose-Na, Cellosize, Edifas.

Polimer anionic, solubil în apă la rece şi la cald, în ames-tecuri de apă şi alcool sau apă şi acetonă în proporţii de40%. Ca agent de stabilizare a suspensiilor se utilizeazăsorturile cu viscozitate scăzută şi medie, care formeazăsoluţii coloidale cu comportare pseudoplastică, sorturilecu viscozitate mare formează geluri tixotrope. Viscozitateasoluţiei depinde de gradul de polimerizare n; iar sufixulnumeric oferă indicaţii privind viscozitatea soluţiei 1 %,de exemplu, CMC Na50 la o concentraţie de 1 % în apă areo viscozitate de 50 mPa s.

Soluţiile coloidale sunt stabile într-un domeniu depH=5-10.

Ca agent de suspensie se utilizează în concentraţii de1-3% (mucilag), 25-30 g pentru 100 g suspensie acţionând

467


ca viscozifiant pentru suspensiile orale, parenterale şi deuz extern: suspensii antiacide cu oxid de magneziu, desulf, de salicilat bazic de bismut, oxid de titan.

în suspensiile orale este frecvent utilizată în concentraţiimai înalte, deoarece acestea conţin cantităţi mari de solideinsolubile. Este incompatibilă cu acizii tari şi ionii meta-lelor grele, alte substanţe cationice formează complecşicu unii surfactanţi. Se poate asocia cu polimeri tixotropica: veegum, carbopoli, celuloza microcristalină, ceconferă suspensiilor o rezistenţă mare la sedimentare.

Celuloza microcristalină (MCC)Sorturile comerciale sunt denumite: Avicel-RC-591.

Este un coprecipitat dintre celuloza microcristalină80-85% şi carboximetiiceluloză sodică 15-20% uneoristabilizat cu hidroxipropilceluloză ; pulbere cu dimensiunicoloidale, insolubilă, dar care se dispersează uşor în apă.Asocierea cu CMC sodică are rolul de a facilita dispersareaşi îmbibarea celulozei microcristaline. Componenta solu-bilă este CMC-sodică, în prezenţa apei pulberea se umflăşi formează o dispersie cu microcristale de celuloză (sub0,2 pm), cu structură laxă.

în concentraţii mici formează sorturi cu curgerepseudoplastică, iar în concentraţii mari de 12,5% producegeluri plastice sau tixotrope, foarte stabile în timp. Acţio-nează ca agent de viscozitate şi coloid protector. Prezenţacarboximetilcelulozei sodice asigură o bună structurare avehiculului şi o întârziere a sedimentării microcristalelorde celuloză, extinzând utilizarea acestui agent de suspensieîntr-un domeniu larg de pH = 3,5-11.

Este unul din agenţii de stabilitate cel mai utilizat pentrufabricarea suspensiilor şi a formelor farmaceutice solide,fără gust, fără miros, ce conferă un aspect plăcut, o bunătoleranţă ş acceptabilitate. Calităţile excelente de agent desuspensie, în concentraţie de 1,2-1,5% se datoresc:• dispersării uşoare în apă rece sau caldă;• timpului de hidratare şi îmbibare scurt;• formării unui vehicul structurat, tixotrop ce previnesedimentarea;• prezenţei CMC sodice, agent pseudoplastic ce favorizeazăcurgerea uşoară după agitare în vederea administrării;• efectelor mici ale schimbării de temperatură asupraviscozităţii suspensiei.

Astăzi este cel mai utilizat agent de stabilitate pentrufabricarea suspensiilor industriale (cu antibiotice, anti-acide etc.).

în famacie se poate utiliza pentru prepararea suspensiilordin unele comprimate (propranolol, orfenadrină). Pro-prietăţile reologice ale dispersiei de MCC pot fi ameliorateşi în combinaţie cu alţi hidrocoloizi ca: metilceluloza,hidroxipropilceluloză, hidroxipropilmetilceluloza, carevor stabiliza dispersia, faţă de efectele floculante aleelectroliţilor care se asociază în suspensii.

Glicolatul de amidon şi sodiuDenumiri comerciale : Explotab, Prirnojel.Este un derivat semisintetic obţinut din amidonul decartofi şi utilizat pentru prepararea ex tempore a suspensiilor.

3. Agenţi de suspensie sinteticiProduşii de sinteză polimerici prezintă avantajul unei

bune uniformităţi a caracterelor fizico-chimice, indiferentde sort.

Ca agenţi de suspensie se utilizează: polividonaalcoolul polivinilic, carbomerii.

Polividona (PVP)

Polivinilpirolidona este un polimer sintetic, neionogenfoarte solubil în apă şi solvenţi organici (alcool).

în concentraţii mici, soluţiile apoase prezintă o compor-tare la curgere newtoniană şi în concentraţii mai mari, pseudo-plastică, dispersiile sunt stabile la un pH = 5,5-11,5,

Pentru stabilizarea suspensiilor se poate folosi ca pulberesau ca soluţie coloidală 10%, cu pH = 5,7.

în general, se utilizează asociată cu alţi agenţi de sus-pensie, ce au viscozitate mare, deoarece soluţiile apoaseprezintă o viscozitate mică şi acţionează drept coloidprotector; previne creşterea cristalelor.

Polividona influenţează activitatea unor substanţe prinformarea de complecş mai mult sau mai puţin solbili, carese manifestă prin:• creşterea solubilităţii;• modificarea vitezei de trecere prin membrane semiper-meabile;• scăderea acţiunii antimicrobiene a unor conervanţi şiantibiotice.

Alcoolul polivinilicPolimer sintetic, neionogen, insolubil în apă rece, solubil

la cald; în concentraţii mici formează soluţii coloidaletransparente, cu curgere pseudoplastică; peste 10% formeazăgeluri translucide, tixotrope.

Acţionează ca agent stabilizam al suspensiilor prin rolulde colid protector şi viscozifiant, având şi proprietăţitensioactive slabe. Viscozitatea soluţiilor apoase variazăîn funcţie de concentraţie şi de temperatură, de adaosul deacid boric şi borax.

Adăugarea de acid boric creşte viscozitatea dispersiilorapoase, datorită formării unui complex hidrosolubil, iarboraxul produce glificarea solului.

Dispersiile apoase au reacţie neutră sau slab acidă,pH = 6,65.

Ca agent stabilizam al suspensiei de uz intern şi externse utilizeazsă în concentraţii de 5-10% pentru: terpin-hidrat, sulf, cărbune, carbonat de calciu, sulfat de bariu,oxid de zinc, azotat bazic de bismut.

Prezintă o bună capacitate de aderare pe piele şi prinevaporarea vehiculului conduce la formarea de pelicule.

în formularea suspensiilor se va ţine seama că alcoolulpolivinilic prezintă şi o uşoară acţiune de mărire a solu-bilităţii unor substanţe ca : teofilina, teobromina, fără a lemodifica acţiunea; de asemenea, poate lega prin forţefizice (legături de hidrogen) moleculele de substanţe activesau formează complecşi.

CarbomeriiDenumiri: rezine de carbopol, polimeri de carboxivinil,

carboxipolimetilen sau acid poliacrilic.Reprezintă o familie de polimeri sintetici ai acidului

acrilic, cu masă moleculară mare. Au fost descrişi pe largîn capitolul XXI - Emulsii.

în comerţ sunt disponibile diferite sorturi, pentru sus-pensii se utilizează rezinele: 934, 940, 941, 980, 981,2984, 5984.

Rezinele farmaceutice de carbopol sunt pulberi albe, foartefine, foarte uşoare, parţial solubile în apă, formând dispersiiacide, deoarece conţin o proprţie mare de grupări carboxil-

468

SUSPENSII

Dispersia apoasă de 1% are un pH = 2,5-3.Carbopolul se dizolvă în apă prin neutralizarea grupărlor

carboxil cu hidroxizi alcalini - de sodiu, potasiu (0,4 gpentru 1 g carbomer), care-i cresc viscozitatea.

Ca agent de suspensie se utilizează în concentraţii mici0,1-0,5%, ceea ce constituie un mare avantaj faţă de alţiviscozifianţi.în soluţii diluate prezintă o curgere pseudo-plastică, la concentraţii mai mari devine plastică; peste0,4% formează geluri foarte viscoase, transparente,tixotrope, cu prag de curgere.

Viscozitatea este influenţată de pH şi de temperatură şieste maximă la pH = 5,5; dispersiile sunt stabile lavalori de pH = 5-11 ; sub valori de pH = 3 şi peste 13viscozitatea este redusă considerabil, prin adăugare deelectroliţi puternici.

Rezinele de carbopol sunt sensibile la lumină; stabilitateaeste ameliorată prin adăugarea unui agent sechestram almetalelor grele, care au proprietatea de a cataliza procesulde oxidare şi depolimerizarea.

Carbomerii acţionează ca agenţi de dispersie şi de vis-cozitate, în primul rând cu rol de coloid protector şi crescviscozitatea ; se utilizează în suspensiile de uz extern, deexemplu, sulfamide, calamină, neocalamină, dar şi pentrucele orale. Prin evaporarea vehiculului conduce a formareade pelicule (filme), având o bună capaciate de aderare pepiele.

AerosilulNumit şi cab-o-sil, este un polimer sintetic macromole-

cular al dioxidului de sliciu (cap. XVIII - Dispersii liofile).Se prezintă ca o pulbere albă, foarte fină şi foarte

uşoară. Prin dispersare în apă, particulele se asociază cuapa prin legături de hidrogen şi suferă un proces deagregare, formând o reţea tridimensională, care împiedicăsedimentarea particulelor.

Faptul că pulberea este foarte uşoară constituie un dez-avantaj pentru aerosil.

Datorită fineţii particulelor, sedimentul tinde să devinăaderent, ceea ce produce dificultăţi în redispersarea sus-pensiei.

Dispersii cu viscozitatea şi stabilitate mai mare se obţinprin amestecarea aerosilului cu apa, la viteze mari. îndispersii diluate, prezintă o curgere plastică, iar înconcentraţii mari, tixotropă.

O concentraţie de 1,2% aerosil produce cu apa un gelmoale, iar cantităţi de 1,5-4% sunt suficiente pentru astabiliza suspensia.

Se utilizează pentru suspensiile de uz intern, atât fluidecât şi uscate (reconstituibile), cât şi extern. Poate fi folositca agent de viscozitate (de îngroşare) şi pentru suspensiilenepolare, lipofile.

6.2.2.3. Agenţi pentru floculareFuncţia floculantă este de a reduce forţele de respingere

electrostatice dintre particulele solide aflate în suspensiesau de a furniza o atracţie între molecule.

Agenţii de floculare au capacitatea de a lega particuleleindividuale împreună, în agregate laxe, numite flocoane.

Aceste flocoane trebuie să fie voluminoase, poroase şiuneori pot ocupa întreg volumul suspensiei.

în unele cazuri, flocoanele sedimentează rapid, lăsândun supernatant limpede, deoarece flocoanele includ toateparticulele, prin agitare, sedimentul se redispersează uşor,realizînd o suspensie omogenă.

Agenţii floculanţi pot face parte din diferite grupe :• electroliţi ;• surfactanţi ;• polimeri hidrofili (Tabelul 15).

Tabelul 15. Agenţi de floculare pentru suspensii(OFNER CM. - 1990)

Agentul de floculare Clasa Sarcinaelectrica

Laurilsulfat de sodiu surfactanţi anionicDocusat de sodiu anionicClorura de benzalconiu cationicClorura de cetilpiridiniu cationicPolisorbat 80 neionicSorbitan monolaurat neionicCarboximetilceluloza sodică Polimeri

hidrofilianionic

Tragacanta anionicMetil celuloza neionicPolietilenglicol neionicBentonita Argile

coloidale

anionicAttapulgita anionicSilicat de aluminiu şi magneziu anionicFosfat monoacid dipotasic Electroliţi anionicClorura de aluminiu cationicClorura de sodiu anionic/cationic

a) electroliţiiDupă cum s-a prezentat la flocularea controlată, electro-

liţii acţionează prin neutralizarea parţială a sarcinilorelectrice de la suprafaţa particulelor solide, producândscăderea potenţialului zeta; ca urmare, se produce o atracţieîntre particulele de aceeaşi dimensiune, cu formarea deflocoane, care includ şi particulele mai mici, cât şi ocantitate mare din mediul de dispersie (apa).

Selectarea electrolitului pentru o floculare optimădepinde de valenţa şi tipul de ion care interacţonează şieste dat de regula lui SCLULZE HARDY, care arată căvalenţa ionilor cu sarcină opusă (a contraionilor) particuleiliofobe este efectivă ca un electrolit să determine agregareaparticulelor.

Eficacitatea agregării creşte cu valenţa ionului. Ioniitrivalenţi sunt mult mai eicienţi decât ionii divalenţi, carela rândul lor sunt mai eficienţi ca cei monovalenţi.

în absenţa unei sări, suspensia este defloculată, daradăugarea unei sări floculează sistemul dispers. Deşi suntmai eficienţi, totuşi ionii trivalenţi se folosesc mult maipuţin decât electroliţii mono- şi divalenţi, deoarece ei suntîn general mai toxici şi pot interacţiona cu alte substanţeauxiliare. De exemplu, dacă în formulare sunt incluşi polimerihidrofili care sunt în general încărcaţi negativ (poli-eletroliţi anionici) ei pot precipita în prezenţa ionilor 3 +.

Electroliţii cei mai folosiţi sunt: sărurile de sodu :acetaţii, fosfaţii şi citraţii, în conentraţia care va producegradul de floculare dorit.

Nu se va adăuga o cantitate excesivă de electrolit, pentrua nu produce inversarea sarcinii electrice a particulelorsolide, formându-se din nou sistemul defloculat.

Uzual, concentraţii mici, sub 1%, de electroliţi: clorurade sodiu, clorura de potasiu sunt utilizaţi pentru a induceflocularea.

469


Şi sărurile solubile în apă ale ionilor di- sau trivalenţipot fi luate în considerare, dacă particulele au sarcinielectrice mari.

Un electrolit poate acţiona singur ca agent de floculare.De exemplu, sulfaguanidina, umectată cu un surfactantadecvat poate fi floculată prin clorura de aluminiu.

Electroliţii care acţionează ca agenţi floculanţi nu suntcurent utilizaţi în industria farmaceutică, totuşi reprezintăo cale optimă de realizare a unei floculări controlate.

b) surfactanţiAgenţii floculanţi din clasa surfactanţilor acţionează prin

mecanisme ce depind de proprietăţile lor fizice, chimiceşi concentraţie:• surfactanţii ionici acţionează prin fenomene de adsorbţiepe straturile electrice duble, producând neutralizareasau inversarea semnului sarcinii electrice a particulelor,scăzând astfel potenţialul zeta, conducând la apariţia deflocoane.• surfactanţii neionici, datorită configuraţiei lor liniare,pot să se adsoarbă pe mai multe particule formând astfelo structură afânată, floculată. Acste mecanisme au fostprezentate la flocularea controlată a suspensiilor.

Surfactanţii se utilizează în concentraţii mici de la 0,001la 1% (m/v).

Sunt preferaţi surfactanţii neionici, deoarece ei suntcompatibili din punct de vedere chimic cu cele mai multeingrediente.

Concentraţiile mari de surfactant produc gust neplăcut(în suspensiile orale), spumifică şi conduc la cimentareasedimentului.

Mai utilizaţi sunt: polisorbaţii, sărurile de amoniu cua-ternar, laurilsulfatul de sodiu, docusatul de sodiu (tabelul 15).

c) polimeri hidrofiliAgenţii de floculare polimerici sunt diferiţi de

surfactanţi, din cauză că au masa moleculară foarte mare,cu mulţi centri activi plasaţi de-alungul catenei.

Polimerii hidrofili se utilizează şi ca agenţi de umectare,cât şi agenţi de suspesie (viscozifianţi), cu rol de coloidprotector, pentru a preveni cimentarea dar şi ca agenţi defloculare.

Hidrocoloizii aţionează ca agenţi floculanţi prin feno-menul de adsorbţie, cât şi prin formarea de punţi întreparticule (fenomene descrise la flocularea controlată). Oparte a lanţului de polimer este adsorbit la interfaţa solid/lichid şi rămâne cu o parte, proiectată în interiorulmediului de dispersie lichid.

Astfel, catenele moleculeculelor de polimeri, ramificateliniar, formează o reţea asemănătoare unui gel în cadrulsistemului dispers şi se adsorb pe suprafaţa particulelordispersate, menţinându-le astfel în stare floculată.

Fenomenul de adsorbţie este independent de schimbărilede temperatură, vehicul şi posibil de suprafaţa de adsorbţie.

La concentraţii mici de polimer, volumul de sedimentarea flocoanelor nu este afectat, dar la valoarea critică a fostobservată o modificare crescută a acestuia, ceea ce indicăflocularea suspensiei.

Aceste constatări sugerează că, la concentraţii mici sauîn absenţa polimerului hidrofil, particulele insolubile suntseparate din cauza sarcinii lor electrice (negative). Floculareaapare la o concentraţie critică de polimer şi este dată deformarea de punţi între particule.

Deşi poate apare un anumit grad de sedimentare, totuşivolumul sedimentului este mare şi rămâne astfel operioadă lungă de timp.

Pentru a controla gradul de floculare se pot utiliza urmă-torii polimeri hidrofili: derivaţii de metilceluloză, alginaţii,tragacanta, carbomerii, silicaţii, amidonul, bentonita(tabelul 15).

Bentonita în concentrate 1,7% produce o foarte bunăfloculare a suspensiei de nitrat bazic de bismut.

Argilele în concentraţie peste 0,1% au fost utilizate cusucces pentru suspendarea subtanţelor în sirop sau soluţiede sorbitol.

6.2.2.4. Agenţi antigelificanţi şi contra cimentăriisedimentului

Aceste substanţe auxiliare se mai numesc şi agenţi redis-persanţi; au capacitatea de a preveni creşterea viscozităţiişi gelificarea suspensiei, mai ales în cazul formulărilorantiacide.

Se utilizează: EDTA, fosfatul de potasiu, acidul citric,citratul de sodiu şi aerosilul, acesta din urmă în concen-traţie mică.

EDTA disodic acţionează prin sechestrarea ionilorpolivalenţi. Aceşti cationi favorizează formarea de legăturireticulate în polimerii hidrofili, ceea ce duce la creştereaviscozităţii suspensiei; chelatarea lor, evită fenomenul degelificare.

Acidul citric sau citratul de poasiu acţionează ca agentredispersant, deoarece împiedică interacţiunea antiaci-delor: hidroxid de aluminiu şi hidroxid de magneziu.

Fosfatul de potasiu este utlizat ca mono- şi dipotasiu, caagent chelatant.

Aerosilul este un agent „anticaking", reduce gradul desedimentare a suspensiei.

6.2.2.5. Agenţi antispumanţiFormarea spumei este în general un fenomen nedorit în

cazul formelor lichide.Această spumă se prodce în principal, în sistemul dis-

pers, datorită prezenţei surfactanţilor, cât şi a unorsubstanţe medicamentoase şi auxiliare.

Pentru a evita formarea spumei în timpul procesăriisuspensiilor - agitare, transfer, umplerea recipientelor, ceeace este un impediment, creând dificultăţi în procesul defabricare şi conservare - se utilizează agenţi antispumanţica: simeticona.

6.2.2.6. Agenţi de control alpH-uluiUn mare număr de substanţe medicamentoae formulate

ca suspensii au un caracter slab acid sau slab alcalin.Proprietăţile lor fizice, chimice, stabilitatea şi eficacitateaterapeutică că pot fi influenţate prin schimbarea valoriipH-ului mediului de dispersie apos.

în plus, o serie de substanţe auxiliare, mai ales organiceca: agenţi de suspensie, conservanţi sau anorganice ca:elctroliţi, chelatanţi sunt utilizaţi în formulările de suspensiişi aceştia acţionează de multe ori în funcţie de pH.

Sărurile de electroliţi pot acţiona şi ca agenţi de floculare.Pentru a se menţine valoarea de pH optim a sistemului dis-pers, selecţia sistemelor tampon va ţine seama de urmă-toarele criterii:• să aibă o capacitate tampon adecvată în domeniul pHdorit;• să fie compatibil cu agentul floculant;

470

SUSPENSII

• să nu aibă acţiune farmacologică proprie ;• să nu fie toxic, să nu aibă efect negativ asupra stabilităţiişi eficacităţii produsului;» să permită includerea unui aromatizant, colorant, agent

de parfumare în produs.

în general, se utilizează un sistem tampon dacă substanţamedicamentoasă are grupe ionizabile; pH-ul este adeseaajustat pentru a fi siguri să substanţa va rămâne insolubilăîn suspensie. Un exces de substanţă dizolvată poaterecristaliza în timp şi astfel se produc modificări în forma,mărimea şi distribuţia particulelor în suspensie.Sistemele tampon intervin în:• menţinerea stabilităţi chimice a substanţelor medicamen-toase din suspensie;• controlul tonicităţii în suspensiile parenterale şi oftalmice;• asigurarea compatibilităţii fiziologice a suspensiilorparenterale şi oftalmice;• controlul ionizării conservanţilor antimicrobieni;• controlul agenţilor de viscozitate ionizabili;• menţinerea valorii pH-ului într-un domeniu dorit;• modificarea potenţialului zeta al suspensiei;• mai rar, unele substanţe acidifiante se utilizează pentruameliorarea gustului suspensiilor orale, unele sistemetampon, din contra, amplifică gustul neplăcut al substan-ţelor din suspensie.

pH-ul va fi selectat pe baza stabilităţii şi solubilităţiisubstanţelor medicamentoase.

Subliniem că utilizarea neraţională a sistemelor tamponpoate produce modificarea sarcinii electrice de la suprafaţaparticulelor suspendate, ceea ce poate avea consecinţenefavorabile asupra stabilităţii fizice a suspensiei.

Unii conservanţi antimicrobieni ca benzoatul de sodiusunt efectivi numai la valori scăzte de pH, la care moleculaeste neionizată.

Se utilzează frecvent substanţe alcalinizante ca: bicar-bonat de sodiu, borax, trietanolamină, fosfaţi, benzoat desodiu, dietanolamină şi acidifiante : acizi: boric, fosforic,tartric, citric, acetic, lactic, succinic, malic, gluconic.

6.2.2.7. Agenţi de modificare a densităţiiSe adaugă pentru a micşora diferenţa de densitate dintre

cele două faze ale suspensiei. Din ecuaţia lui STOKES seobservă că dacă ambele faze - substanţa medicamentoasăşi mediul de dispersie lichid au aceeaşi densitate sau valoriapropiate, sedimentarea nu mai are loc.

Modificări mici pot fi aduse fazei apoase prin adăugareade : glicerol, propilenglicol sau zahăr (pentru suspensiileorale), dar datorită coeficienţilor de expansiune diferiţi,acest lucru poate fi posibil, numai într-un domeniu mic detemperatură.

6.2.2.8. AntioxidanţiMult produse polidisperse se degradează în timpul

depozitării din cauză că agentul terapeutic sau substanţeleauxiliare suferă o degradare oxidativă.

Degradarea are ca rezultat scăderea eficacităţii suspensiisau schimbarea culorii, gustului, mirosului, viscozităţii.

Multe substanţe medicamentoase sunt sensibile laautooxidare, formând radicali liberi, reacţie iniţiată deradiaţiile u.v., în prezenţa oxigenului; autooxidarea poatefi catalizată de unii ioni mealici.

Adăugarea unor mici cantiăţi de antioxidant inhibăformarea de radicali liberi şi reacţionează oferind un atomde H sau un electron radicalului liber.

Antioxidanţii trebuie să îndeplinească următoarelecondiţii:• să fie netoxici, nevătămători, să nu producă alergie ;• să fie eficace în concentraţii mici;• să nu preznte miros, gust neplăcut;

• să fie stabili la un domeniu larg de pH;• să fie compatibili cu substanţele auxiliare asociate.Antioxidanţii sunt grupaţi în 4 clase (voi. 2, cap. XXI -Emulsii).Selectaea antioxidantului se efectuază pe bazadiferenţei de potenţial între substanţa medicamentoasă şiagentul ales.în practică, se alege o combinaţie de doi antioxidanţi şiun agent chelatant sau un acid slab.Cei mai utilizaţi antioxidanţi sunt redaţi în tabelul 16.

Tabelul 16. Antioxidanţi pentru suspensii

Antioxidanţi solubili în apă Antioxidanţi liposolubiliBisulfit de sodu Butilhidroxianisol (BHA)Benzoat de sodiu Butilhidroxitoluen (BHT)Metabisulfit de sodiu Galat de propilTiosulfat de sodiu TocoferolTioglicerol HidrochinonaTiouree

Clorihidrat de cisteină

Acid ascorbic

6.2.2.9. Agenţi sechestranţiSunt numiţi şi chelatanţi.

Prezenţa ionilor metalici cauzează degradarea oxidativăa multor substanţe medicamentoase şi auxliare utilizatepentru prepararea suspensiilor. Ionii metalici au acţiunecatalizatoare a proceselor de degradare.

Prin chelatarea acstor ioni metalici liberi din formulări,se îmbunătăţeşte calitatea suspensiilor.

în cele mai multe cazuri, agenţii chelatanţi reacţioneazăcu metalul şi formează un complex metal-chelatant,blocându-1.Pentru aceasta trebuie să:• prezinte o configuraţie sterică şi electronică adecvată înrelaţie cu metalul;• mediul înconjurător: pH, tărie ionică şi solubilitateatrebuie să conducă la formarea complexului.

Viteza cu care se formează complexul metal-sechestrantdepinde de viteza de acţiune a chelatantului.

în suspensii se utilizează frecvent: acidul etilendia-minotetraacetic (EDTA) şi sărurile sale; acidul citric,acidul glutamic, 8-hidroxichinolina.

Cantitatea teoretică de agent sechestram necesară poatefi calculată sau stabilită de către formulator, în laboratorulde cercetare, în funcţie de formula de suspensie.

6.2.2.10. Agenţi inhibanţi ai creşterii cristalelorAceşti agenţi acţionează ca stabilizanţi ai suspensiilorprin diferite mecanisme care au fost prezentate în cadrulformulării:• surfactanţi: care scad tensiunea interfacială solid/lichid,prin fenomenul de adsorbţie fizică de orientare, pesuprafaţa particulelor, formând un film monomolecular ;• hidrocoloizi, care acţionează la fel, dar formează unfilm multmolecular;• mărirea viscozităţii, care va scădea viteza de difuzie.

471


Mai modern, se utilizează complecşii de incluziune stabilicu beta-ciclodextrinele, pentru unele substanţe insolubile,formulate ca suspensii.

Astfel este metronidazolul, insolubil în apă, formulat casuspensie orală, pentru care se utlizează esterul său -benzoatul de metronidazol, fără gust.

în aceste suspensii în timp, s-a observat o creştere puternicăa mărimii cristalelor, ca rezultat al tranziţiei de la formaanhidră, la forma monohidrat, termodinamic stabilă.

Complexarea prin incluziune a metronidazolului cubeta-ciclodextrina va scădea tranziţia de fază. S-a observatcă .suspensia preparată cu acest complex de incluziune nuarată nici o creştere semnificativă a particulelor, după odepozitare de 6 luni, la 8 °C.

De asemenea, acest complex de incluziune oferă şi oprotecţie contra degradării fotochimice.

O aceeaşi comportare s-a observat şi în cazul com-plexului de incluziune: fenitoin-betaciclodextrină, iargustul neplăcut al femoxetinei a fost eliminat prin formu-larea de suspensii care utilizează complexul de incluziune.

6.2.2.11. Agenţi conservanţi antimicwbieniAşa cum s-a prezentat la asigurarea stabilităţii micro-

biologice, în suspensii trebuie să fie incluşi agenţi conser-vanţi pentru a micşora contaminarea microbiană.

S-a prezentat că suspensiile, ca şi alte forme farmaceuticelichide sunt uşor invadate de microorganisme, datoritămediului de dispersie lichid, care pentru majoritatea pro-duselor este apa şi mai rar lipofil, cât şi de prezenţa unorsubstanţe medicamentoase sau auxiliare care permitdezvoltarea de bacterii, fungi, ciuperci.

Şi în suspensii, ca şi în emulsii se utilizează agenţiiconservanţi prezentaţi la soluţii (voi. 1, cap. VI - Soluţii,tabelul 60; voi. 2, cap. XXI - Emulsii - tabelul 20).

Frecvent se utilizează derivaţii acidului p-hidroxibenzoicîn concentraţii mici; ei necesită pentru dizolvare solvenţica: alcool, glicerol sau propilenglicol, în concentraţiemai mică sau egală cu 10 % ; aceşti solvenţi pot fi utilizaţişi pentru alte componente insolubile în apă, de exemplu,uleiurile volatile, folosite ca aromatizanţi.

Alţi onservanţi aparţin la diverse clase: alcooli, acizi,esteri, sărui de amoniu cuaternar, fenol şi derivaţi,aldehide (voi. 1, cap. VI - Soluţii, tabelul 60).

în cazul în care se utilizează hidrocolizi, care potinteracţiona cu unii conservanţi, aceştia se vor calcula înconcentraţie dublă, pentru a fi eficace.

în suspensiile orale se preferă : acidul benzoic şi săruri,acidul sorbic şi săruri, parabeni.

în suspensiile topice, frecvent se utilizează asociereadintre donori de formaldehidă cu parabeni.

6.2.2.12. Edulcoranţi, armatizanţi, coloranţi şiparfumuriAceste substanţe auxiliare sunt adăugate în suspensiilecu administrare orală, pentru a conferi un asect, gust şimiros plăcut.

Ca edulcoranţi se folosesc: zahăr, sorbitol 20-25 %,zaharină 0,05-1 g%, ciclamat de sodiu, vanilină, cacao,siopuri de fructe, esenţe de fructe (pentru suspensiile dinmedicaţia pediatrică), uleiuri volatile: mentă, anason(pentru suspensiile antiacide) etc.

Zaharoza : aduce 4 cal/g ; ea este cauza creşterii carieidentare şi este evitată de pacienţii cu diabet.

Sorbitolul are cam 1/2 din capacitatea de îndulcire azahărului, măreşte consistenţa suspensiei ca şi zahărul ■este adsorbit numai parţial şi adesea este consideratnecaloric din această cauză, cu toate că aduce 4 cal/g.

Manitolul este un edulcoram cu gust bun şi are un efectrăcoritor în gură; şi el aduce 4 cal/g, dar pentru că esteadsorbit parţial este considerat necaloric.

Ca aromatizanţi pentru uz intern se indică: esenţa devişine, portocale, ananas, zmeură, mentă; pentru sus-pensii dermice : salicilat de metil.

Coloranţii sunt utilizaţi în general pentru suspensiilepediatrice, de uz intern şi pentru produsele cosmetice. Lanoi în ţară, Ministerul Sănătăţii aprobă utilizarea a treicoloranţi:• galbenul de tartrazină (E 102);• orange S (E 110) şi• indigotina (E 132).

Agenţii de parfumare se utilizează în produsele cos-metice ; mai frcvent sunt folosite parfumurile naturale:de trandafir, mentă, lavandă, iasomie, care sunt de faptuleiuri volatile; dar şi sintetice - esteri organici ca:esenţa de mere (esterii acidului izovalerianic); de ananas(butirat de etil); de iasomie (acetatul şi propionatul debenzii) etc. sau combinaţii de esteri.

6.2.2.13. Agenţi osmoticiAeste substanţe auxilare se utilizează limitat, numai

pentru formularea suspensiilor injectabile şi oftalmice, înscopul măririi presiunii osmotice a vehicuelor.

Astfel este cazul suspensiei injectabile de hidrocortizon,în care se adaugă citratul de sodiu, care măreşte presiuneasmotică prin disocierea de ioni, în vehicul şi creşte poten-ţialul zeta al particulelor suspendate, asigurând stabilitatea.

6.2.2.14. Agenţi de penetraţieAceste substanţe auxiliare sunt numite şi promotori de

absorbţie sau agenţi de permeabilizare; se utilizează însuspensiile oftalmice şi dermice.

Ele au rolul de a reduce rezistenţa la difuziune prinţesutul ocular sau stratul cornos al pielii.

Ca promotori de absorbţie oculară se folosesc: surfac-tanţii, EDTA, azonele, taurocolatul şi taurodezoxicolatulde sodiu etc. (voi. 1, cap. XVII, pct. 6.2.2. - Medicamenteoftalmice).

Pentru produsele dermatologice se indică: DMSO(dimetilsulfoxidul), DMF (dimetilformamida), DMA (dimetil-acetamida), azone, etanolul, NMP (l-metil-2-pirolidona),uleiurile volatile care sunt în studiu, în ultimii ani.

6.3. Materiale, recipiente şi ambalare

Pentru dozarea suspensiilor fluide şi solide (reconstituibile)se utilizează recipiente şi ambalaje fabricate din diferitemateriale): sticlă, plastomeri, aluminiu, staniol, oţel inoxi-dabil, hârte şi carton, simple sau tratate, complecşi dehârtie cu plastomeri sau aluminiu etc.

Proprietăţile acestor materiale au fost descrise în voi. 1,cap. I, pct. 6.4. Condiţonarea medicamentelor.

Recipientele şi ambalajele vor fi prezentate la tehnologiade fabricare a suspensiilor.

472

SUSPENSII

Bibliografie

1. Adikwu M.U. : Suspending properties of Prosopis africanegum, STP Pharma Sei, 1994, 4, 2, pp. 139-144.2. Arnod P., Zuber M., Fontan J.E. : Les promoteursd'absorbtion utilises par voie rectale et orale, STP Pharma,1990, 6 (hors serie), pp. 48-56.3. Aulton M.E., Pharmaceutics. The science of dosage formdesign, Ed. Churchill Livingstone, Edinburgh, 2002.4. Banker G.S., Rhodes C.T. : Modern Pharmaceutics, 2nd

ed, M. Dekker Inc., New York, 2002.5. Barbre J.: Introduction en polymorphisme des médicamnts,ed. Santé, Paris, 1984.6. Bauer K.H., Frömming K.H., Führer C.: Lehrbuch derpharmazeutischen Technologie, 6 Auflage, G. ThiemeVerlag, Stuttgart, 1999.7. Begeron M., Laurin P., Tawashi R. : Effects of particlemorphology in selecting pharmaceutical excipients, DrugDev. Ind. Pharm., 1986, 12, pp. 915-926.8. Bhargava H.N., Nicolai D.W. : Topical Suspensions cp. 7,in: Pharmaceutical Dosage Forms : Disperse Systems, vol.2, ed. Liebermann H.A., Rieger M.M., Banker G.S., M.Dekker Inc., New York, 1989, pp. 265-316.9. Bikanga R, Godé P., Ronco G., Cavé G.N., Seiller M.,Villa P. : New active surface agents synthesized fromD-glucose, STP Pharma Sei., 1995, 5, 4, pp. 316-323.10. Bilmeyer F.W.: Textbook of Polymer Science, 3rd edWiley - Interscience, New York, 1984.11. Bottriaoux FR. : Les matieres premieres pour preparationsmagistrales. Ann. Pharm. Belg, 1990, 8/9, pp. 16-18.12. Britain H.G. : Raw materials, Drug Dev. Ind. Pharm.,1989, 15, pp. 2083-2103.13. Bustamante Martinez P.: Suspensiones, cap. 30, in: FauliT. Trillo, Farmacia 2000, Madrid, 1993, pp. 406-422.14. Collet M.D., Aulton M.E. : Pharmaceutical Practice, Ed.Churchill Livingstone, Edinburgh, 1990.15. Dittgen M., Durrani M., Lehmann K. : Acrylic polymers.A review of pharmaceutical applications, STP Pharma Sei.,1997, , 6, pp. 403-405.16. Etienne J.J., Phamduc T.L., Simonet L., Derbesy M. :New and unexpected cosmetic properties of perfumes. 20thIFSCC Congress, Cannes, 1989, vol. 1, pp. 53-64.17. Fauli I., Trillo C : Tratado de Farmacia Galénica, Ed.Luzan-2000, Madrid, 1993.18. Florence A.T. : Materials used in pharmaceuticalformulation, vol. 6, Blackwell Sei. Publ., 1984.19. Fromming K.H., Szejtli J. : Cyclodextrins in pharmacy,Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, Boston, London,1994, cp. 8 Suspensions, pp. 152-153.20. Garret E.R.: A basic model for the evaluated andprediction of preservative action, J. Pharm. Pharmacol.,1996, 18, pp. 589-601.21. Gennaro A.R., Remington: The Science and Practice ofPharmacy, 19th Edition, Mack Publishing Co., Easton,Pennsylvania, 2005.22. Grecu I., Popovici N.: Substanţe farmaceutice auxilare,ed. Facla, Timişoara, 1988.23. Grosse L. : Cellulose derivatives, STP Pharma Sei., 19906 (hors serie), pp. 83-86.24. Hiestand E.N. : The theory of coarse suspensionsformulation, J. Pharm. Sei 1972, 61, pp. 268-272.25. Ilium R. : Chitosan and its use as a pharmaceuticalexcipient, Pharm. Res., 1998, 15, 9, pp. 1326-131.26. Jones B.E.: Colours for pharmaceutical products. Pharm.Technol. Int. Biopharm, 1993 5, 4, pp. 14-18.27. Le Hir A. : Pharmacie Galenique, 7e edition, Ed. Masson,Paris, 1997.28. Martini M.C., Seiller M. : Actifs et aditifs en cosmétologie,ed. Galenica, Tec. and Doc, Lavoisier, Paris, 1992.29. Mittal K.L., Lee K.W. : Polymer surfaces and inerfaces,characterization, modification and applicaton, VSP, Zeist,1996.

30. Montei J. : Rôles passif et actif des substances auxiliaires,STP Pharma Sei., 1990, 6, pp. 45-47.31. Morgan S.M., Woodley J.F., Duncan R. : Alginates asdrug carriers, covalent attachement of alginates totherapeutic agents containing primary amine group. Inter.J. Pharm., 1995, 122, 1/2, pp. 121-127.32. Ofner .N., Schnaare R.L., Schwarz J.B. : Oral aqueoussuspensions, cp. 6, in: Lieberman H.A., Rieger M.M.,Banker G.S., Pharmaceutical Dosage Forms, Dispersesystems, ed. M. Dekker Inc., New York, 1989, pp. 231-264.33. Ofner .N., Schnaare R.L., Schwarz J.B. : Reconstituablesuspensions, cp. 8, in Pharmaceutical Dosage Forms,Disperse systems, vol. 2, ed. M. Dekker Inc., New York,1989, pp. 317-333.34. Parnham M.Y., Wendel A. : Phospholipids and liposomes,Nattermann Phospholipid GmbH Sei. Publ., nr. 2 august1995.35. Patel N.K., Kennon L., Levinson R.S. : Pharmaceuticalsuspensions, cp. 16, in : The Theory and Practice of IndustrialPharmacy, ed. by: Lachman L., Lieberman H.A., KanigJ.L., Ed Lea and Febiger, Philadelphia, 1986, pp. 479-501.36. Pollock I. : Survey of colouring and preservatives in drug,Brit. Med. J., 1989, 229, pp. 649-651.37. Popovici Juliana, A. Caraman, S. Braha, EmanuelaPopovici : Formularea şi caracterizarea fizico-chimică apastei de dinţi Pell-Nicol. Rez. lucr. Ştiin. la al X-la CongresNaţional de Farmacie Cluj, 22-24 sept. 1994, pp. 42-43.38. Reckhi G.S., Yambhekar S.S. : Ethylcellulose, a polymerreview, Drug Dev. Ind. Pharm., 1995, 21, 1, pp. 61-66.39. Reynolds Y.E.F. : Martindale, The Extra Pharmacopeia,30th, Pharmaceutical Press, London, 1993.40. Roland M. : Les suspensions, cp. 5, in: PharmacieGalenique, Ecole de Pharmacie, Université Catholique deLouvain, Bruxelles, vol. 2, 1989, pp. 330-389.41. Roy G.M. : Taste masking in oral pharmaceuticals, Pharm.Technol., 1994, 18, 4, pp. 84-86.42. Seiller M., Martini M.C. : Formes pharmaceutiques pourapplication locale, ed. Galenica, Tec. and Doc, Lavoisier,Paris, 1995.43. Shirai Y., Sogo K., Yamamoto Y. : A novel fine systemfor masking bitter taste, Biolog. Pharm. Bull., 1993, 16, 2,pp. 172-174.44. Swarbrick Y., Boy lan J.C : Encyclopedia of PharmaceuticalTechnology, vol. 13, Preservation of Pharmaceutical Prductsto salt forms drugs and absorbtion, M. Dekker Inc., NewYork, 1996.45. Swarbrick, J.: Coarse dispersions, cp. 21, in: GennaroA.R., Remington: The science and practice of pharmacy,19 th edition, Mack Publishing Co., Easton Pennsylvania,2005.46. Tiwary A.K., Panpalia G.M. : Influence of crystal habit ontrimethoprim suspension formulation, Pharm. Res., 1999,16, 2, pp. 261-265.47. Zatz J.L., Berry J.J., Alderman D.A. : Viscosity-impartingagents in disperse systems cp. 4, in : Pharmaceutical dosageforms: Disperse systems, vol. 2, ed. Lieberman H.A.,RiegerM.M., Banker G.S., M. Dekerlnc, New York, 1989.48. *** Arômes et fragrances. Parfums, Cosmet. Aromçs,1992, 108, pp. 43-45!49 *** Carbopol, high performance polymers for

pharmaceuticals. Bulletin 17, B.F. Goodrich Co, Ohio,2006, pp. 1-47.

473


50. *** European Pharmacopoeia, 4_th edition, Strasbourg, 2002.51. *** Farmacopea Română, ed. a X-a, ed. Medicală,Bucureşti, 1993 şi supl. 2001-2006.52. *** FMC - Avicel RC-591, microcrystalline cellulose andcarboximethylcellulose sodium, NF, BP, PharmaceuticalEmulsions and Suspensions, FMC Corporation, Philadelphia,1994, pp. 1-18.53. *** Handbook of pharmaceutical excipients, PharmaceuticalSociety of Great Britain, London, 1986.54. *** Kollidon, polyvynylpropyrolidone for the pharmaceuticalindustry, BASF, Ludwigshafen, 5rd ed, may 2005.55. *** Marine Colloid™ Carrageenan, general technology forpharmaceutical application and other application, FMCCorporation, Philadelphia, 1993.56. *** Nisso Hydroxypropylcellulose, Nippon Soda Co., Ltd.Jaan, Tokyo, 2008.57. *** Phospholipids in Cosmetic and pharmaceuticals.Rhône-Poulenc Rorer, Nattermann Phospholipids GmbH,Cologne, may 1998.58. *** Thematic issue on chitosan in drug delivery systems,STP Pharma Sci., 2000, 10, 1, p. 1-120.59. *** USP XXIII, United States Pharmacopeial Convention,Inc., Rockville, Maryland, 1993.

7. Tehnologia de fabricare a suspensiilor

Prepararea suspensiilor implică în primul rând selectareaingredientelor, în funcţie de care se va alege metoda şiechipamentul de fabricare adecvat, care să conducă la tipulde dispersie cerut: sistem dispers floculat sau defloculat.

Suspensiile, ca şi alte forme farmaceutice lichide seprepară în condiţii şi cu aparatură asemănătoaredeosebindu-se două direcţii principale :• prepararea în farmacie şi• fabricarea în industrie, respectând regulile generaleindicate de FR X în monografia SUSPENSIONES,pentru formele orale şi topice şi în plus condiţiile de la:Preparate parenterale, nazale, oftalice, otice.

FR X prevede următoarea metodă generală de disper-sare : „suspensiile solide, aduse la un grad de fineţe cores-punzător scopului şi modului de administrare, se dis-persează în mediu de dispersie lichid printr-o metodăadecvată şi se completează la masa prevăzută (m/m).

La preparare se pot folosi şi substanţe auxiliare, (deexemplu, umectanţi, agenţi pentru creşterea viscozităţii,agenţi de floculare, coloranţi, conservanţi antmicrobienipotriviţi. Suspensiile destinate administrării interne potconţine agenţi pentru corectarea gustului şi a mirosului.

Suspensiile care se aplică pe plăgi, pe arsuri şi pe pieleasugarilor se prepară prin metode care le asigură sterilitatea(IX, FI) şi care permit evitarea unei contaminări ulterioarecu microorganisme.

în cazul substanţelor puternic active sau toxice, masaprelucrată sub formă de suspensie nu trebuie să depăşeascădoza maximă pentru 24 ore".

De asemenea, pentru prepararea în farmacie a suspen-siilor se va ţine seama de indicaţiile din ghidul naţional:„Reguli de bună practică farmaceutică", iar în industriede „Reguli de bună practică de fabricaţie", cât şi de fişade fabricaţie a produsului.

în funcţie de calea de administrare, particulele desubstanţă medicamentoasă insolubilă a unei suspensiitrebuie aduse la un anumit grad de diviziune; aceasta sepoate realiza prin două metode:• divizarea substanţei medicamentoase pe cale fizică, prindiferite procedee de pulverizare, numită şi metoda dedispersare;

• divizarea substanţei medicamentoase, pe cale chimică,prin diferite procedee de precipitare sau condensare,numită şi metoda de precipitare.

De aceea este foarte important pentru farmacist să stabi-lească dacă pulberea ce va trebui să fie suspendată aregradul de diviziune fin, adecvat, în scopul de a asigura oviteză minimă de sedimentare ; pulberea din suspensie săfie inpalpabilă şi sistemul dispers să asigure o biodisponi-bilitate optimă.

Metoda cea mai frecvent utilizată în farmacie şi în indus-trie o constituie prima metodă de dispersare a particulelorsolide fine, insolubile în vehicul şi este larg întrebuinţatăpentru prepararea suspensiilor orale şi topice.

Cea de a doua metodă, dispersarea prin precipitare, estelaborioasă şi complexă şi este utilizată foarte rar înfarmacie, iar în industrie pentru fabricarea suspensiilorparenterale (ACTH, estradiol, protamin-zinc insulina).

7.1. Prepararea suspensiilor în farmacie

Prepararea la receptură a suspensiilor este astăzi mai frecventîntâlnită în farmaciile de spital şi policlinică (circuit închis),decât în farmaciile publice (circuit deschis) datorită multi-plelor forme industriale care sunt preferate de pacienţi.

La ora actuală, în farmacie se prepară următoarele tipuride suspensii:• suspensii magistrale;• suspensi lichide „ex tempore" din forme farmaceuticeindustriale;• suspensii lichide „ex tempore" din suspensii solideindustriale (suspensii reconstituibile).

7.1.1. Spaţii de lucru şi aparatura

Dotarea cu ustensile şi aparatură a unei farmacii a fostprezentată în voi. 1, cap. I, pct. 5: „Farmacistul distri-buitor de medicamente". Se utilizează sticlăria delaborator, aparate, instrumente de cântărit şi măsuratvolume de lichid, mojare cu pistil, aparate electrice depulverizare, agitatoare.

Toate ustensilele şi aparatura vor fi menţinute într-ostare de curăţenie perfectă şi funcţionare corectă.

7.1.2. Recipiente de condiţionare

Pentru condiţionarea primară a suspensiilor se pot folosidiferite recipiente de formă şi mărime variată, în funcţiede consistenţă:• flacoane de sticlă incolore sau colorate în brun, dediferite capacităţi;• recipiente din plastomeri transparente sau opace ;• dopuri (capace şi subcapace) din plastomeri sau dopuridin metal inox, care se închid prin înşurubare;• cutii din plastomer opac (pentru suspensii foarte con-centrate, ca pasta cu apă).

474

SUSPENSII

7.1.3. Fazele preparării suspensiilor lichide

7.1.3.1. Metode de dispersare

Prepararea pe scară mică a suspensiilor este efectuatăde farmacist, cu un minimum de echipament de lucru şicuprinde următoarele tehnici de bază :• verificarea reţetei;• alegerea metodei de preparare, a ustensilelor, arecipientelor de lucru şi de condiţionare primară şieventual selectarea unor substanţe auxiliare care nu suntprescrise în reţetă şi pe care farmacistul trebuie să leadauge pentru a reliza o suspensie adecvată, stabilă;• cântărirea şi măsurarea lichidelor ; stabilirea ordinii deamestecare a componentelor;• reducerea mărimii particulelor substanţei sausubstanţelor insolubile care se vor suspenda;• amestecarea cu alte substanţe auxiliare:- adăugarea vehiculului;- eventual adăugarea de umectanţi;- adăugarea de agenţi de suspensie (dacă este necesar);- stabilizarea sistemului dispers ;- adăugarea de adjuvanţi şi aditivi: edulcoranţi, con-servanţi, aromatizanţi, coloranţi, care se dizolvă învehicul;• transferul suspensiei în recipientul de condiţionareprimară;• completarea cu vehicul la masa prevăzută (m/m);• aplicarea dopului (capac şi subcapac), a etichetei;• controlul organoleptic;• păstrare, eliberare la pacient.

Reţeta se verifică dacă a fost scrisă corect şi cuprindetoate datele necesare.

Dacă formula magistrală conţine substanţe puternicactive (Seperandum) sau toxice (Venenum) se vor verificadozele terapeutice maxime; masa de substanţă prelucratănu va depăşi dozele terapeutice maxime pentru 24 ore (ex.fenobarbital, diazepam, cafeina, terpinhidrat, extract deopiu, tinctură de opiu).Modificările vor fi înscrise pe reţetă.

Farmacistul va alege metoda de preparare, ustensilele,aparatura, recipientele de condiţionare, eticheta.

Cântărirea şi măsurarea substanţelor solide şi a lichi-delor se efectuează după regulile generale cunoscute.Reducerea mărimii particulelor (pulverizarea)

Mărimea indicată pentru particulele solide insolubiledin suspensii este de ordin micrometric şi variază dupăcalea de administrare.

în farmacie, dispersia iniţială a cantităţilor mici desubstanţe solide se efectuează prin triturare în mojar.

Se vor folosi mojare de capacitate mai mare decât volumultotal al suspensiei, pentru a se putea efectua amestecarea ;acestea trebuie să aibă pereţii poroşi şi pistilul cu bazaplată, pentru a mări suprafaţa de pulverizare a substanţeimedicamentoase.

Pulverizarea substanţelor solide se efectuează prin ope-raţia de triturare-frecare, de la dreapta la stânga, circular,cu apăsare puternică, pe pereţii mojarului, pulbereaaderentă se detaşează cu o cartelă din celuloid şi se readuceîn centrul mojarului.

Se.pot utiliza, pentru cantităţi mai mari de substanţe, şiaparate de pulverizare mici, în sistem închis, tip Komet.

Dacă pentru prepararea suspensiei se utilizează metodade dispersare, vehiculul trebuie să fie ales în aşa fel, încât

faza solidă să fie umectată şi să se disprseze uşor culichidul.

Gradul de pulverizare indicat se obţine prin pulverizareasubstanţei medicamentoase în stare uscată sau umedă;substanţele hidrofile ca: talc, caolin, oxid de zinc, sulfatde bariu formează suspensii stabile în mediu apos şisolvenţi polari; substanţele hidrofobe: sulf, cărbune,sulfamide, fenobarbital, terpinhidrat sunt greu dispersabileîn apă şi necesită agenţi umectanţi.

în general, substanţa se pulverizează în cantităţi mici,timp de 5-10 minute, nu toată odată, ci pe porţiuni.

Dacă substanţa de pulverizat depăşeşte 5g, după tritu-rarea în mojar se indică, pentru omogenizarea particulelor,cernerea prin sitele VIII sau IX.

Substanţele elastice sau volatile: acid boric, acidsalicilic, camfor, mentol, se pulverizează prin intermediulunui lichid volatil: alcool sau eter în porporţie de 10 %.Alte substanţe ca: hidrocortizon, cloramfenicol sepulverizează tot cu mediu lichid : apa (sau parafină lichidăîn cazul cloramfenicolului).

Pentru substanţele solide insolubile hidrofobe care autendinţa de flotare, datorită aerului adsorbt la suprafaţaparticulelor în urma pulverizării, cum ste cazul la: bar-biturice, sulfamide, sulf, anestezină, hormoni steroizi,antibiotice insolubile, salol, salicilat bazic de bismut, căr-bune, fenacetină, pentru o dispersare uniformă se indicăadăugarea unui agent umectant 0,5-1 g% pentru 1 gsubstanţă insolubilă, ca : alcool, glicerol, surfactanţi carescad tensiunea interfacială solid/lichid.

Treapta următoare depinde de faptul că particuleledefloculate obţinute în urma umectării trebuie suspendateîntr-un vehicul newtonian sau nenewtonian, pentru aobţine o suspensie defloculată sau floculată; aceastadepinde de calea de administrare.Astfel se pot alege două metode de preparare:I. substanţa pulverizată se triturează direct cu vehicululde tip newtonian (apă, soluţii hidroalcoolice, glicerol,alcool etc.); în acest caz, particulele defloculate suntsuspendate individual, ele sedimentează lent, dupămărime şi în timp sdimentul format se poate cimenta.Se obţine un sistem dispers defloculat în vehiculnewtonian ; această metodă se utilizează destul de rar.II. a doua metodă cuprinde trei variante, care au în comunetapa preliminară de dispersare a particulelor solidepulverizate şi umectate în mediul lichid pentru a obţineo dispersie uniformă de particule defloculate; acestetrei căi alternative au fost descrise la floculareacontrolată şi au fost sistematizate în fig. 19 :

1. prima metodă constă în suspendarea particulelordefloculate (pulverizate şi umectate) într-un vehicul struc-turat ; pe această cale se obţin particule individuale, caresedimentează lent, dar rareori sunt complet suspendate.Se obţine un sistem dispers defloculat în vehiculnenewtonian structurat.

Această cale se utilizează pentru suspensiile orale, topice,oftalmice (în farmacie şi industrie) şi injectabile (în industrie).

Este metoda frecvent folosită. Practic, se procedează astfel:substanţa medicamentoasă se pulverizează, se adugă agentulumectant, apoi agentul de dispersie (viscozifiant structurat)

475


şi în final vehiculul, în porţiuni mici, omogenizând continuu.Suspensia se transferă în recipientul de condiţionare primarăşi se completează cu vehicul la masa prevăzută (m/m).

2. în această metodă, peste substanţa pulverizată umectatăşi suspendată într-o porţiune de vehicul (se obţin particuledefloculate) se adaugă un agent floculant pentru a produceo suspensie floculată ca produs final.

Se obţine un sistem, dispers floculat în vehcul newtonian.Această cale nu este frecvent utilizată în practică,

deoarece flocoanele sedimentează rapid şi se formează unsediment clar.

3. în mod obişnuit, la suspensia floculată (metoda anterioară)se adaugă şi un agent de suspensie cu proprietăţi de vehiculstructurat.

Particulele floculate sunt astfel mai bine suspendatedecât particulele defloculate în vehiculul structurat(metoda 1), adesea neconducând la o separate notabilă,având un sediment foarte mare. După agitare, suspensiadevine fluidă şi poate fi uşor turnată din recipient, iardupă utilizare, revine la structura iniţială, viscoasă, întâr-ziind dacă nu chiar prevenind sedimentarea particulelorfloculate.

Această cale combină particulele floculate şi vehicululstructurat şi est mult utilizată pentru suspensiile orale, pepiele şi pe mucoase (cu excepţia căii oftalmice).

Metodele 1 şi 3 sunt utilizate în farmacie şi în industrie.Soluţia apoasă a agentului de dispersie - vehiculul structurat

se va prepara anerior, cu 24 ore, înainte de utilizare.în general, în suspensiile de uz extern, ce conţin peste

20% substanţe insolubile, nu se mai adaugă agenţi desuspensie şi uneori nici agenţi de umectare.

Alternativ, agentul de suspensie (în general solid) poatefi triturat în mojar cu substanţa medicamentoasă insolubilăpulverizată şi apoi se adaugă cantitatea de agent umectant:alcool, glicerol şi, în final, se adaugă o cantitate de vehicul,se omogenizează.

Amestecul se transferă în recipientul de condiţionare pri-mară şi se completează la masa prescrisă cu vehicul (m/m).

Alte componente solubile asociate pot fi dizolvate într-oporţiune de vehicul care este adăugat în final. Natura şicantitatea agenţilor: umectant şi de suspensie (viscozifiant)folosiţi se vor menţiona pe reţetă.

Recipientul de condiţionare primară este ales cu ocapacitate mai mare decât volumul de suspensie, pentru apermite agitarea şi redispersarea fazei solide sedimentate.

Se aplică dopul (capac şi subcapac) şi eticheta cu men-ţiunea : A se agita înainte de întrebuinţare!, iar acolounde este cazul se va înscrie şi termenul de valabilitate(suspensiile cu antibiotice).

Suspensiile magistrale au o perioadă de valabilitaterelativ scurtă şi trebuie să se prepare la cerere, pe bazareţetei prescrise de medic.

în final, se controlează aspectul suspensiei şi al recipien-tului de condiţionare.

în farmacie, suspensile se păstrează în recipiente bineînchise, ferite de lumină, la loc răcoos (la o temperaturăde 8-15 °C); cele cu antibiotice la +4 °C (în frigider).

Metoda de dispersare este procedeul cel mai importantde preparare a suspensiilor. Procesul de dispersare apareca rezultat al reducerii mărimii particulelor prinpulverizarea substanţei medicamentoase solide, insolubile.7.1.3.2. Metode de precipitare

Suspensiile se pot repara şi prin divizarea substanţeimedicamentoase printr-o a doua metodă care constă însuspendarea ei prin precipitarea solidului insolubil înparticule fine într-un mediu lichid.

Se utilizează trei metode de preparare:

1. precipitarea substanţei medicamentoase din solvenţiorganici.

Substanţele medicamentoase insolubile în apă se dizolvăiniţial în solvenţi organci miscibili cu apa ca: alcool,glicerol, propilenglicol, polietilenglicoli lichizi, după carese adaugă vehiculul apos ce conţine şi agentul de suspensie.

în practică se asociază frecvent soluţii alcoolice sauhidroalcoolice cu soluţii apoase. Prin diluarea alcooluluise produce separarea din soluţie a substanţei insolubile înapă, de exemplu, camfor, mentol etc.

în diferite reţete magistrale, fenomenul de precipitare seîntâlneşte şi la amestecarea unor soluţii extractive alcoolice(tincturi, extracte fluide), cu soluţii apoase, când se obţineun precipitat foarte fin.

2. precipitarea substanţei prin reacţie de schmb dubluAceastă metodă este foarte puţin utilizată în practicafarmaceutică, deoarece implică factori chimici; de exemplu,formarea polisulfurii de zinc, prin amestecară sulfatuluide zinc şi a soluţiei de sulfura de potasiu, când precipităsulfura de zinc sau prepararea regeneratorului de păr cuclorură de plumb, precipitat foarte fin, coloidal, rezultat înurma reacţiei dintre acetatul de plumb şi clorura de amoniu.

în industrie, această metodă se utilizează pentruobţinerea gelului de hidroxid de aluminiu, prin reacţiadintre carbonatul de sodiu şi alaun de amoniu.

3. precipitarea substanţei prin modificarea pH-uluimediului de dispersie

Metoda se aplică pentru substanţe a căror solubilitateeste dependentă de pH. Se utilizează în industrie pentrufabricarea unor suspensii injectabile defloculate de:estradiol, ACTH, insulina retard.

7.1.4. Prepararea ex tempore de suspensii lichide

din forme farmaceutice industriale solide

Medicamentele industriale fabricate în formă solidă de:comprimate, granule şi capsule nu pot fi prescrise pentruunii pacienţi.

Uneori este necesar ca în absenţa unui produs industriallichid farmacistul să prepare „ex tempore" fomulări lichidefolosind medicamente industriale solide, din diferitecauze:• imposibilitatea pacientului de a ingera forma soldă:copii sub 3 ani şi persoanele în vârstă;• sau pentru a prepara un produs pentru diferite căi deadministrare (colir, picături pentru nas sau ureche etc.tip suspensie).

Dacă este necesar să se prepare o suspensie lichidă dincomprimate sau capsule, această formă farmaceutică se vaobţine dacă substanţa medicamentoasă conţinută de acesteproduse este insolubilă în apă.

Prepararea suspensiei implică sfărâmarea comprimatelorsau deschiderea capsulelor şi utilizarea conţinutului lor;suspensia va conţine împreună cu cantitatea de substanţămedicamentoasă şi substanţe auxiliare, cae nu sunt toateînscrise pe eticheta produselor.

476

SUSPENSII

O dificultate pentru farmacist o constituie lipsa deinfomaţii privind stabilitatea substanţei medicamentoase.Solubiltatea pentru majoritatea substanţelor medicamentoaseeste dată în literatură, dar pentru unele substanţe auxiliarenu este cunoscută.

Substanţele auxiliare insolubile pot include agenţi:dezagreganţi, lubrifianţi, aglutinanţi, diluanţi, coloranţi,de acoperire etc.

Este preferabil să se utilizeze comprimate care nu suntacoperite sau, dacă sunt, să prezinte un înveliş solubil înapă.

Comprimatele sau conţinutul capsulelor se pulverizeazăfin în mojar şi se umectează cu o cantitate mică de glicerolsau de vehicul.

Se poate adăuga şi un agent de dispersie (viscozifiant)ca : tragacanta, guma arabică, alginat de sodiu, ca pulberesau ca mucilagii.

în cazul unei suspensii orale se utilizează un vehiculapos aromatizant şi edulcorat.

Extinderea formulării depinde de pacientul căreia îi estedestinată suspensia.

De exemplu, o suspense lichidă pentru nou-născuţi nutrebuie să includă : conservanţi, coloranţi, aromatizanţi şialcool din cauza potenţialului fiecărei substanţe de a cauzaefecte adverse acute sau cronice.

Din această cauză suspensia poate avea gust neplăcut şise va administra cu un tub, direct în stomac.

De asemenea, alcoolul alterază funcţia ficatului lanou-născut, cauzând iritaţie gastrică şi efect de depresieneurologică, aşa încât el trebuie să fie omis categoric dinformulările ex tempore pentru nou-născuţi şi copii.

De aceste probleme se va ţine seama şi la persoanele învârstă sau pentru pacienţii care mai primesc şi o altămedicaţie cu depresive ale sistemului nervos central.

Conservanţii pot produce efecte adverse la copii născuţiînainte de termen, de exemplu, alcoolul benzilic nu trebuieintrodus în suspensii deoarece cauzează sindromul derespiraţie întreruptă (gâfâit), caracterizat de o deteriorarea unor multiple sisteme şi organe şi eventual moarte.

Propilenglicolul poate fi de asemenea implicat în cauzaunor probleme ca: amorţeală, atac de apoplexie la nou--născuţi.

Astfel suspensiile pentru copii trebuie să fie simple şi sănu conţină adjuvanţi, pentru câteva zile cât sunt utilizate.

Pentru a asigura stabilitatea suspensiei, farmacistultrebuie să utilizeze recipiente bine închise, rezistente lalumină şi să fe păstrate de către pacient în frigider (+ 4 °C).

Pacientul trebuie să respecte indicaţiile de a agitasuspensia de fiecare dată, înainte de întrebuinţare.

Dacă substanţa medicamentoasă din capsule sau com-primate nu este stabilă în vehiculul apos şi hidrolizeazăeste necesară prepararea suspensiei astfel: comprimatelesunt sfărâmate şi divizate în doze exacte; în capsule dehârtie; pacientul va introduce câte o doză într-un flacon desticlă sau pahar, va adăuga cantitatea de apă sau alt lichidpotrivit, va agita suspensia şi o va administra imediat.

Ex. pentru prepararea unei suspensii din comprimate se indicăurmătoarele vehicule, care se triturează cu comprimatelepulverizate:

• metlceluloză 20, 0,75 g, nipagin 0,10 g, propilenglicol 2 ml,apă 60 g şi sirop la 100 ml;• glicerol 10 ml şi sirop simplu la 120 ml.

Aceste vehicule pot menţine suspensia stabilă timp de 14 zile.Astfel de vehicule se utilizează pentru suspensii preparate dincomprimate de: prednison, diazepam, ketoconazol, rifadin,clorhidrat de propranolol, cimetidină, care sunt stabile chimic

chiar două luni la temperatura camerei şi 4 luni la frigider( + 4 °C).

7.1.5. Suspensii lichide „ex tempore"preparate

din suspensii solide industriale (produse

reconstituibile)

Industria de medicamente fabrică şi suspensii solide subformă de: pulberi, granule, comprimate, asocieri depulberi cu granule, în special pentru substanţele medica-mentoase insolubile şi instabile în mediu apos ca: anti-botice şi sulfamide, condiţionate în recipiente cu volummai mare, care necesită adăugarea apei sau a unui vehiculadecvat, până la semnul indicat pe flacon, pentru reconsti-tuirea suspensiei.

Această operaţie poate fi efectuată în farmacie înaintede a elibera suspensia pacientului sau chiar de către pacient,la domiciliu.

în aceste suspensii, folosirea agenţilor floculanţi estemai puţin frecvent întrbuinţată, dar prin procesul defabricare, produsul industrial conţine, pe lângă substanţamedicamentoasă şi substanţe auxiliare: modificatori depH, agenţi de suspensie, umectanţi, conservanţi, edulco-rând, coloranţi, aromatizanţi.

Suspensiile reconstituite de farmacist sau de cătrepacient au de obicei o perioadă de valabilitate scurtă,maximum 14 zile.

7.2. Tehnologia de fabricare şi condiţionare

a suspensiilor în industrie

Producţia industrială şi marketingul suspensiilor cuprindurmătoarele etape:• achiziţionarea materiilor prime, a articolelor de condi-ţonare şi depozitarea lor;• fabricare şi condiţionare ;• controlul calităţii produsului finit;• expediţia produselor din fabrică;• depozitare;• distribuţie;• controlurile corespunzătoare.

Fabricarea suspensiilor ca forme lichide se pretează laun proces tehnolgic automat şi computerizat; se respectăregulile generale din FR X, din ghidul naţional: Bunăpractică de fabricaţie, G.M.P., fişa de fabricaţie inclusă îndosarul fiecărui produs industrial. Suspensiile se fabricăîn cantităţi mari, divizate în loturi (şarje) de fabricaţie.

7.2.1. Spaţii de producţie

Pentru suspensii sunt necesare aceleaşi spaţii de producţieca şi pentru alte forme lichide; acestea cuprind în marecompartimentele de : depozitare, fabricare şi condiţionare,ambalare, expediţie.

7.2.2. Echipament de producţie, recipente

şi ambalaje

Se utilizează acelaşi echipament de producţie şi recpienteca acelea descrise în voi. I, cap. V, pct. 7.2.3.

477


Pentru repartizarea suspensiilor se utilizează :• recipiente de sticlă incolore sau colorate în brun;• recipiente din plastomeri transparente sau opace ;• tuburi din metal (aluminiu);• tuburi din plastomer opac ;• saşeţe din hârtie (unidoze);• plicuri din hârtie simplă sau asociată cu plastomeri(unidoze);• pentru picături pentru ochi, nas, ureche : recipiente dinsticlă sau plastomer, de capacitate mică, prevăzute cusistem de picurare (acestea au fost descrise lamonografiile respective);• pentru uz parenteral: fiole sau flacoane din sticlă de tipI (neutră, borosilicat), sliconate în interior (voi. 1, cap.XVIII, pct. 7.3.1. - Medicamente injectabile).

7.2.3. Fazele procesului tehnologic

în industrie se fabrică următoarele tipuri de suspensii:• suspensii fluide;• suspensii solide (uscate sau reconstituibile);• suspensii cu eliberare susţinută;• suspensii semisolide (paste de dinţi).

7.2.3.1. Suspensii fluideAcestea reprezintă cea mai mare parte din suspensiile

fabricate prin cele două metode : de dispersare a substanţeimedicamentoase sau de precipiare.

I. Metoda de dispersareCea mai frecvent utilizată pentru suspensiile orale şi

topice este metoda de dispersare a substanţelor medica-mentoase aduse sub formă de particule foarte fine învehicul, printr-o pulverizare prealabilă; pentru suspensiileinjectabile şi oftalmice, se preferă metodele de precipitarecontrolată a substanţelor medicamentoase.

Şi în industrie se recurge la una din cele trei metode deobţinere a suspensiilor defloculate sau floculate, determi-nate de proprietăţile substanţei medicamentoase, cât şicalea de administrare; aceste căi au fost descrise laflocularea controlată - fig. 19:• suspensii defloculate în vehicul structurat (nenewtonian);• suspensii floculate în vehicul newtonian;• suspensii floculate în vehicul structurat (nenewtonian).

Toate aceste trei metode impun dispersarea uniformă aparticulelor defloculate într-un vehicul adecvat.

în general, se preferă cea de a treia cale, a unei floculăricontrolate în vehicul structurat, pentru suspensiile orale şitopice (piele şi mucoase).

Pentru fabricarea unei astfel de suspensii sunt necesareurmătoarele faze:• livrarea materiilor prime;• cântărirea sau măsurarea materiilor prime;• pulverizarea substanţelor;• umectarea particulelor pulverizate ;• prepararea anterioară a vehiculului structurat şiadăugarea lui peste faza solidă insolubilă de substanţăpulverizată şi amestecarea;• adăugarea altor adjuvanţi în formulare şi omogenizareaamestecului;• dezaerarea şi completarea cu vehicul la masa finală (m/m,m/v);• omogenizarea finală a suspensiei;• stocarea intermediaă; control de calitate ;• transferul şi repartizarea în recipiente ; închidere;• ambalarea recipientelor;

în fig. 31 este redat fluxul tehnologic de fabricare asuspensiilor prin dispersare.

Fazele 1-2 Livrarea materiilor prime; cântărireasubstanţelor solide şi măsurarea lichidelor.

Aceste operaţii se efectuează în acelaşi mod ca şi la alteforme farmaceutice lichide care au fost descrise anterior.Faza 3 Pulverizarea substanţelor medicamentoase

Operaţia de pulverizare se poate efectua prin unul dincele două procedee : metode mecanice sau chimice (prinprecipitare).

Metode de pulverizare mecaniceAcestea sunt numite şi metode de dispersare şi fac apel

la diferite aparate de pulverizare; pulverizarea se efectueazăîn mediu uscat sau în mediu lichid.

în multe suspensii farmaceutice, diametrul particuleloreste cuprind între 1 şi 50 pm.

Metodele de pulverizare includ diferite procedee deproducere a particulelor mici, uniforme :• micropulverizarea în stare solidă;• micropulverizarea în stare lichidă ;• uscarea prin atomizare (spray);• micropulverizarea cu energie fluidă (micronizare).

Micropulverizarea în stare solidă se efectuează prin:• impact sau lovire ;• frecare;• combinarea metodelor de impact şi frecare.

Aceste metode fac apel la: mori cu ciocane, cu bile,mori cu valţuri etc, ce funcţionează cu viteză mare delovire sau frecare a materialului realizând o pulverizarefină; unele dispozitive sunt prevăzute cu site, care producsepararea particulelor pe dimensiuni.

Pulverizarea se efectuează deseori în etape, schimbândutilajul.

Morile centrifugale realizează în general particule de0,1 mm, iar morile coloidale şi micronizoarele, de 20 pm.

Prin pulverizare rareori se obţin particule mai mici de10 pm; distribuţia de mărime este uzual de 10-50 pm;acestea sunt potrivite pentru cele mai multe suspensii.

Pulverizarea pe cale umedă conduce la particule cudiametrul de 1-30 pm.

Cel mai bine este să se pulverizeze substanţle prin micro-nizare. Procedeele de micronizare sunt preferate pentrupulberile care se aduc în suspensie în momentul utilizării.

Dezavantajul micropulverizării constă în apariţia desarcini electrice pe suprafaţa particulelor; pulberile devinputernic electrizate, ceea ce complică operaţiile ulterioare,datorită creşterii activităţii superficiale ; prin micronizarenu se produce acest fenomen.

Micropulverizarea în mediu lichidSe efectuează cu ajutorul morilor cu bile din sticlă; în

dispozitiv sunt introduse împreună: produsul solid, lichidulşi bilele. în acest caz se va ţine seama de capacitateaaparatului, dimensiunea bilelor, cantitatea de produs solid,cantitatea de lichid, densitatea diferitelor elemente, vitezade rotaţie şi durata operaţiei.

în fiecare caz, aceşti parametri se vor determina cuprecizie pentru a avea o mărunţire totdeauna identică de lao şarjă de fabricare la alta.

478

► 7

Fig. 32. Instalaţie KELCO cu pâlnie şi ejector de amestecare(PATEL N.K. - 1986).1. pâlnie; 2. mixer cu viteză mare 1700 r.p.m.,; 3. linie dealimentare cu apă ; 4. dispersor; 5. nivelul final al apei; 6. niveluliniţial al apei; 7. eliminarea suspensiei


Procedeul se aplică pentru a produce particule mai micide 5-10 pm.

Ca dezavantaj şi în această metodă, suprafaţa pulberii seîncarcă cu sarcini electrostatice, ceea ce conduce la ocolectare dificilă, iar echipamentul de producţie şi sursade energie fluidă sunt foarte scumpe.

Prin tehnica uscării prin atomizare (uscare prin nebuli-zare sau spray) se obţine o pulbere fină cu o curgere liberă.

Morile cu energie fluidă (micronizare) acţionează prinprocedee combinate : de impact şi frecare asupra particu-lelor ; aceste dispozitive funcţionează cu aer comprimat(moara cu jet); materialul solid este pulverizat într-uncurent de fluide gazoase cu viteză foarte mare; acestasupune particulele la o acceleraţie foarte crescută, careproduce coliziuni intraparticulare foarte violente, al cărorimpact produce divizarea cristalelor.

Aceste echipamente de pulverizare sunt costisitoare, cuinstalaţii grele, care trebuie aprovizionate cu aer com-primat şi produc o pierdere irecuperabilă de material, careeste un dezavantaj major, dacă se lucrează cu cantităţi micide substanţă.

Diferitele tipuri de dispozitive de pulverizare şi modul defuncţionare vor fi descrise pe larg în cap. XXXII - Pulberi.

în timpul preparării suspensiilor este adesea indis-pensabil să nu se recurgă la omogenizatoare : mori coloidaleomogenizatoare cu filiere, cu ultrasunete etc.

Eficacitatea acestor aparate se manifestă esenţial îndezagregarea aglomeratelor de particule microfine şi nupentru micronizarea cristalelor ca atare.Faza 4 Umectarea particulelor de substanţă pulverizată

Acest proces este necesar în cazul substanţelor insolubilehidrofobe, pentru a înfrânge forţele de atracţie dintre par-ticulele pulberii, datorate energiei superficiale libere mari,rezultate în uma pulverizării avansate (micropulverizării).

Umectarea se efectuează în general cu o cantitateminimă de surfactant anionic sau neionic.

Se poate utiliza şi o soluţie concentrată a uni agentsurfactant în vehiculul cu care se va prepara suspensia.

Pentru o umectare optimă, suspensia poate fi trecutăprin moara coloidală (tip Gaulin).

De asemenea, pentru umectare, se mai pot utiliza alcoolul,glicerolul, care dispersează particulele şi faclitează pene-trarea vehiculului în interiorul masei de pulbere.

O altă metodă prevede ca substanţa medicamentoasă săfie dispersată prin adăugare de apă, sub agitare uşoară saucu amestec de apă-glicerol care conţine şi agentulumectant.

Faza 5 Prepararea vehiculului structurat şi adăugarealui peste substanţa pulverizată

Pentru prepararea suspensiilor se utilizează ca vehiculapa, glicerina, alcoolul, singure sau în amestec, uleiurilevegetale etc.

în cazul majorităţii suspensiilor se folosesc vehiculestructurate, pentru a obţine suspensii floculate. Vehiculelestructurate se vor prepara, în general cu 24 ore înainteapreparării suspensiei, pentru a da posibilitatea structurăriireţelei macromoleculare.

Vehiculele structurate sunt soluţii coloidale apoase deagenţi viscozifianţi: hidrocoloizi, gume, argile, singuresau în amestec.

Dispersarea uniformă a hidrocoloizilor sau a argilelorîn apă este cheia preparării rapide a vehiculului.

Este preferat un mediu cald pentru hidratarea hidro-coloizilor sau a argilelor, deoarece are loc mai rapid decâtla rece; totuşi nu toţi hidrocoloizii necesită un mediu cald.

Dacă hidrocoloidul uscat (pulbere, granule) este dispersatadecvat în vehicul, soluţia coloidală poate fi preparată întimp scurt.Argilele totuşi se hidratează într-un timp mai lung.

în cazul în care se lucrează la scară mare, este preferabilsă se prepare mai întâi o dispersie concentrată a agentuluide suspensie, Această dispersie este realizată cel mai bineprin adăugarea hidrocoloidului, lent, în vehicul, sub ames-tecare.

în general, se utilizează amestecătoare cu palete sau tipturbină, ca cele folosite pentru emulsii.

Această etapă este foarte importantă, deoarece estenecesar să se rupă complet toate aglomeratele de pulbere.Dacă acestea nu a fost rupte, atunci suprafaţa fiecăruiaglomerat poate gelifica şi formează un strat de gel-barierăcare împiedică continuarea hidratării şi pulberea varămâne neumectată la interior.

O forfecare foarte intensă, totuşi, poate distruge structurapolimerică a agentului de suspensie, de aceea trebuie să seaplice o forfecare moderată, după care dispersia va filăsată în repaus pentru o hidratare completă.

Această hidratare poate fi instantanee sau în cazultragacantei de mai multe ore.

O bună dispersie se realizează prin utilizarea de mixerecu forfecare înaltă sau cu ejector:• amestecător cu forfecare înaltă: acesta dezvoltă unvârtej mare; pulberea de hidrocoloid trebuie să fiecernută încet, aşa încât fiecare granulă să fie umectată;adăugarea trebuie să fie completă înainte ca îngroşareasă distrugă vârtejul şi să producă încorporarea de aer însistemul dispers;• mixer cu ejector: dispersarea agentului macromolecularpoate fi obţinută cu o pâlnie şi un mixer cu ejector (fig. 32).

480

Fig. 33. Omogenizator industrial cu viteză înaltă,pentru fabricarea suspensiilor şi a emulsiilor

(Kay International Inc.)

SUSPENSII

în recipient (tanc) se adaugă apă suficientă (6) şi seintroduce pulberea în pâlnie (1); se pune în funcţieagitatorul (2), la care se ataşează un dispersator (4) ce vaîmprăştia pulberea în timp ce apa curge (3).

în acest proces particulele individuale sunt acoperite deapă şi astfel se previne aglomerarea hidrocoloidului. înfinal se completează cu apă la volumul indicat (5).• dispersia amestecului uscat: adesea formula conţinediferite componente solubile în apă ca: zaharoză, acidcitric, acestea sunt amestecate cu hidrocoloidul şi vorfacilita dispersarea sa; peste amestec se adaugă apă,încet, sub agitare continuă şi în scurt timp se va obţineo dispersare şi o hidratare bună.• un alt procedeu prevede ca guma să fie stropită cu osoluţie în alcool sau acetonă a agentului de umectare;de exemplu, 0,4% docusat de sodiu este suficient să faci-liteze umectarea şi hidratarea gumei are loc mai rapid.

După prepararea vehiculului, acesta este lăsat în repaus,de obicei 12-24 ore pentru structurare, apoi este adăugatpeste substanţa sau substanţele medicamentoase.

în cazul unor substanţe puternic hidrofobe, umectareapoate fi facilitată prin amestecarea sub presiune redusă,procedeu care are avantajul de a produce dezaerarea sus-pensiei şi-i ameliorează aspectul.

Faza 6 Adăugarea altor adjuvanţi de formulare şiomogenizarea amestecului

în continuare, în amestec se pot adăuga celelalte com-ponente asociate: antioxidanţi, chelatanţi, conservanţi,coloranţi, parfumuri, fie direct în vehicul, fie printr-odizolvare prealabilă, într-un cosolvent adecvat.

în general, conservanţii din grupa parabenilor, parfu-murile şi antioxidanţii necesită o dizolvare prealabilă într-unsolvent ca : alcool, propilenglicol, înainte de a fi introduşiîn mediul apos.

Timpul şi temperatura la care se adaugă adjuvanţiidepind de proprităţile lor fizico-chimice.

Parfumurile, de exemplu,, se vor adăuga întotdeauna latemperatura camerei şi în finalul procesului de fabricare.

Omogenizarea finală va asigura dispersia completă asubstanţelor în suspensie şi va conduce la un produsadecvat.Faza 7 Dezaerarea şi completarea la volumul finalDatorită agitării, suspensia include o cantitate mare deaer, care va avea o influenţă negativă asupra produsului final,ca şi în cazul emulsiilor: va afecta culoarea, densitatea,volumul final, proprietăţile reologice, dozarea substanţeiactive, cât şi stabilitatea fizico-chimică, în timpuldepozitării.

De aceea, pentru eliminarea aerului închis, în suspensie,în această etapă este necesar să se aplice vidul. Se com-pletează cu vehicul la masa prevăzută (m/m, m/v).Faza 8 Omogenizarea finală a suspensiei

în final, suspensia necesită o ultimă omogenizare.Adăugarea agenţilor de suspensie, pentru a creşte visco-zitatea, de exemplu, carboximetilceluloza sodică măreştedificultatea de amestecare.

Echipamentul de producţie trebuie să aibă capacitateade a amesteca materialul viscos, dar o agitare excesivăproduce încălzirea şi poate hidroliza agentul polimeric, desuspensie.

De cele mai multe ori, suspensia completă este trecutăprin moara coloidală - sau prin omogenizator pentru a

Diferite alte tipuri de omogenizatpare au fost descrise încap. XXI - Emulsii.

Se poate utiliza şi un echipament cu ultrasunete. Ultra-sunetele reduc mămrimea particulelor numai dacă se adaugăsurfactanţi cu valoarea HLB mare. Dacă se utilizează ca

aditivi astfel de agenţi, particulele sunt dispersate rapid şisunt înconjurate complet de lichid.

Deoarece ultrasunetele şi şocul cavitaţiei sunt transmiseparticulelor prin mediul lichid, într-o suspensie cu osubstanţă medicamentoasă în cantitate mică nu se poateajunge la o reducere acceptabilă a mărimii acestora ca înmetoda pulverizării.

O agitare excesivă sau o temperatură înaltă poateproduce o distrugere ireversibilă a materialului polimeric,ca gumele, la care voscizitatea suferă micşorări.Faza 9 Stocarea intermediară; controlul de calitate

Din containerele de fabricare, suspensia estre transferatăîn containere de stocare, prevăzte cu rotile şi capac învederea umplerii recipientelor. Depozitarea are loc latemperatura camerei, pentru câteva ore. în acest timp seefectuează o serie de controale ca: pH, densitatea,mărimea particulei, aspctul etc, pentru a garanta calitateasuspensiei.

Faza 10 Transferul şi repartizarea suspensiei în recipiente;închiderea

Suspensia este introdusă, cu ajutorul pompelor pneu-matice (aspiratoare) în pâlnia de dozare a maşinii.

După cum s-a prezentat la soluţii, există trei categoriide echipamente de umplere a fluidelor:• prin gravitaţie;• sub presiune;• sub vid.

Tipul echipamentului de umplere care se alege va depindede viscozitatea suspensiei. Produsele mai vâscoase suntrepartizate cu echipamente care lucrează sub presiune sau

sfărâma agregatele de particule şi a asigura o amestecareadecvată produsului final (fig. 33).

481


cu vid, la volumul prevăzut. Produsele mai puţin vâscoasepot fi repartizate cu echipamente, prin gravitaţie.Selctarea recipientelor depinde de viscozitatea suspensiei.

Produsele mai vâscoase sunt repartizate în flacoane, cudeschidere largă, prin cântărire individuală şi aplicareacapacelor.

Diferitele maşini automate de repartizare în recipienteau fost prezentate şi în capitolul XXI - Emulsii.

După aceasta urmează ambalarea şi aplicarea eticheteipe fiecare recipient (realizând şi marcarea).

Recipientele sunt ambalate individual în cutii de cartonpliate, inscripţionate specific sau în grup, împreună cuprospectul produsului.

Recipientele vor fi însoţite de o linguriţă dozatoare, cuo capacitate de 5 ml, o mensură gradată în ml sau altetipuri de măsură, în capacul flaconului. în plus, se aplicăeticheta cu menţiunea: „A se agita înainte de întrebuin-ţare ! " sau după caz : „Nu se aplică pe pielea lezată ! ".

Produsele sunt grupate în pachete şi ambalate în hîrtie,pe care se aplică eticheta. Pachetele sunt acoperite cu foliitransparente etirabile şi retractibile la cald. Odată cuaceasta se realizează şi sterilizarea suprafeţlor expuse, alecutiilor cu recipiente.

în continuare redăm pe scurt o metodă de fabricare a uneisuspensii care combină particulele floculate şi vehicululstructurat, în care se recomandă respectarea următoarelorreguli:• substanţa medicamentoasă pulverizată se dispersează cuadăugare lentă de apă, apă-alcool sau glicol, ce conţineşi agentul umectant; adăugarea directă a agentului umec-tant peste pulbere necesită o amestecare prelungită şieste mai dificilă la scară mare ;• se adaugă şi alte substanţe auxiliare care necsită să feaduse într-un sistem dispers cât mai diluat posibil;soluţiile concentrate pot produce reacţii sau precpitatela suprafaţa lichidă a fazei continue;• se controlează ca vehiculul să menţină ingredientelesolubile în soluţie ; pot apărea precipitate dacă vehicululnu dizolvă întreg solutul;• se va utiliza suficientă apă pentru a dispersa uşor şi ahidrata agentul de suspensie - hidrocoloizii;• dacă suspensia conţine mai multe substanţe active,acestea trebuie să fie compatibile ;• se va utiliza o cantitate suficientă de materii prime înexces (3-30%) pentru a compensa eventualele pierderidin timpul fabricării şi a menţine concentraţia declaratăa produsului, pe toată durata de valabilitate ;• dacă este necesară o încălzire prelungită, se vor evitapierderile mari de apă;• se va evita o forfecare excesivă şi o temperatură înaltă,pentru a nu depolimeriza coloidul, să nu hidrolizezesubstanţa medicamentoasă sau conservanţii;• aromatizanţii (ca uleiuri volatile) pot fi adăugaţi maibine în vehiculul suspensiei, dacă şarja este în finalprocesată prin moara coloidală;• se procesează masa finală de suspensie prin moara coloi-dală pentru a asigura dispersarea substanţei medica-mentoase ; prin aceasta aglomeratele mai laxe vor fi rupte ;• se supune suspensia la dezaerare. Suspensia poateconţine cantităţi mari de aer din timpul pulverizării şiamestecării componentelor; o astfel de suspensie nueste satisfăcătoare;• se efectuează diferite controale: aspect, pH, densitate,viscozitate etc. ;• regulile GMP impun ca procesul de fabricare să fievalidat şi reproductibil.

II. Metode de precipitareEste incontestabil că apropierea ideală de micronizare o

constituie studierea celor mai bune condiţii de cristalizarepentru obţinerea de particule microfine în stadiul defabricare a materiilor prime.

Dar acest aspect este adesea neglijat de fabricanţii dematerii prime, pentru care în timpul sintezei de substanţemedicamentoase sunt în general preponderente purificareaşi randamentul.

în aceste metode, divizarea substanţei medicamentoasese efectuează prin precipitarea solidului în particule fineîntr-un mediu lichid.

Toate reacţiile de precipitare se pot utiliza, dar pentru aobţine particule de fineţea şi forma cristalină determinatăse va opera în condiţii definite riguros de: agitare, con-centraţie, temperatură şi timp.

Se va urmări o cristalizare controlată: se poate preparao soluţie suprasaturată, care se va răci rapid sub agitare ;aceasta cauzează formarea de mulţi nuclei şi multe cristale.

Unele substanţe medicamentoase pun probleme specificeformulatorului: existenţa diferitelor forme polimorfe, carecreează dificultăţi.

în multe cazuri, forma polimorfă mai puţin stabilă darmai solubilă trece într-o formă stabilă.

Temperatura, cristalizarea din diferiţi solvenţi, viteza derăcire sunt factori importanţi pentru obţinerea polimor-fului dorit şi controlul vitezei de formare a cristalelor.

în concluzie : parametrii cei mai imprtanţi care trebuiesă fie urmăriţi, pentru a obţine particule microfine sunt:• concentraţia soluţiilor care se amestecă şi gradul desaturare;• alegerea solventului adecvat;• temperatura de cristalizare ;• prezenţa germenilor de cristalizare.

în continuare, redăm cele trei metode principale deprecipitare.

1. Precipitarea din solvenţi organiciAceastă metodă este frecvent utilizată în industria de

medicamente pentru a obţine substanţe insolubile, carevor fi formulate ca suspensii injectabile şi oftalmice.

Dacă industria chimică nu furnizează materii primemicronizate este posibil ca la nivel de formulare şifabricare să se recristalizeze substanţa medicamentoasă.

Astfel substanţele insolubile în apă pot fi precpitate prindizolvarea lor într-un solvent organic miscibil cu apa şiadăugarea fazei organice în mediu apos, sub agitare.

Ex. de solvenţi organici utilizaţi: alcool, metanol, propil-englicol, polietilenglicol.

De exemplu, palmitatul de cloramfenicol este cristalizatdintr-o soluţie de propilenglicol, într-o soluţie apoasa,care conţine şi restul componentelor formulate msuspensia de uz oral sau injectabil.

în această metodă, factorul important este mărimeaparticulei - dacă este o formă polimorfă sau se obţine uncristal hidratat.

De exemplu, când prednisolonul este precipitat dintr-osoluţie de metanol apoasă sau de acetonă-apă se ooţm

482

SUSPENSII

diferite forme: precipitarea metanolică formează unsesquihidrat când este uscat, în timp ce precipitarea dinacetonă conduce la un produs cristalin, ahidru, metastabil;numai prima formă este uşor suspendabilă în apă.

Pe lângă influenţa solventului asupra caracterelorcristalelor mai pot fi luaţi în considerare următorii factori:• posibila preparare în condiţii sterile;• includerea inerentă de solvent organic în precipitat şi,ca urmare, toxicitatea;• raportul dintre volumele fazei organice şi apoase;• viteza şi metoda de adăugare a unei faze peste alta;• controlul temperaturii: viteza de răcire şi condiţiile deuscare a cristalelor;• spălarea precipitatului;• metoda de uscare a precipitatului: sub vid sau cuconvecţie forţată a aerului, liofilizare ;• realizarea de particule cu mărimi într-un domeniu îngustcare este indicat pentru :- terapia parenterală : 5-80 pm (40 um);- terapia oftalmică : 25 pm;- inhalaţii: 1-5 um; dacă sunt prea mici, particulele vorfi eliminate prin expiraţie; dacă sunt prea mari ele nu potpătrunde la nivelul plămânilor şi nu pot fi adsorbite ;• este necesară o combinare a precipitării sterile cu micro-

nizarea, uscarea, strilizarea cu oxid de etilen şi redis-persarea sterilă.

2. Precipitarea prin modificarea pH-ului mediului dedispersie

Este una din cele mai rapide metode, care se aplicăpentru prepararea industrială a suspensiilor injectabile cusubstanţe medicamentoase a căror solubilitate depinde devaloarea pH-ului.

De exemplu, suspensia de estradiol pate fi preparată prinschimbarea pH-ului soluţiei sale apoase; estradiolul esterapid solubil în soluţii de alcali ca hidroxidul de sodiu saude potasiu.

Dacă se prepară o astfel de soluţie de estradiol şi seadaugă în ea soluţii acide slabe ca acidul citric sau acetic,în condiţii sub agitare, se obţine un precpitat de estradiolfoarte fin. Tipul de cristale sau forma polimorfă depindde: concentraţia acidului sau bazei, de gradul şi tipullichidului din sistemul dispers.

Suspensia injectabilă de insulina, de asemenea, poate fipreparată prin modificarea pH-ului.

Insulina are punctul izoelectric la pH = 5. Când esteamestecată cu o proteină bazică, aşa ca protamina, vafi precipitată rapid, dacă pH-ul se află între puncteleizoelectrice ale celor două componente, de exemplu, lapH = 6,9-7,3.

Pentru a retarda absorbţia se prepară protamin-zincinsulina, care conţine în exces o cantitate de zinc.

Obţinerea unui pH = 6,9-7,3 se realizează prin adău-garea de tampon fosfat în soluţia acidă de insulina. Produsuleste obţinut într-un container final, prin amestcarea protamin--zinc-insulnei cu tampon fosfat şi umplerea fiolelor.

Suspenia rfe/lCr/Jţadrenocorticotropin-zinc) se preparăla fel. Precipitatul format este hidroxidul de zinc sau fosfatulde zinc, în care este adsorbit ACTH; această combinaţieare o acţiune de lungă durată; adăugarea sărurilor defosfat de zinc conduce la preungirea acţiunii ACTH.

Prin aeste două metode de preparare a suspensiilor gradulde suprasaturare este determinat prin procesul de nucleareşi creşterea cristalelor, apoi suprasaturarea iniţială scade.

Astfel, gradul de suprasaturare modifică întregul procesşi nu este constantă nici viteza de formare a nucleilor şinici cea de creştere a cristalelor; de aceea distribuţia mărimiiparticulelor este variabilă.

Gradul de suprasaturare şi viteza de nucleare sunt maimari la începutul procesului, aşa încât cristalele formateiniţial devin mai mari din cauză că ele sunt expuse la osoluţie suprasaturată. Se pare deci că atunci când se folosescsoluţii mai puţin concentrate, distribuţia mărimii particuleloreste mai complexă decât în soluţiile mai concentrate.

3. Cea de a treia metodă de precipitare prin reacţia dedescompunere dublă nu se utilizează decât în industriachimică, pentru fabricarea de substanţe medicamentoase.

4. Particulele mai mici de 5 pm pot fi obţinute prinprecipitare controlată cu ajuorul ultrasunetelor. Aceastămetodă impune şocul de la rece la cald, contactul soluţieisaturate cu ultrasunetele. Se utilizează limitat.

în fig. 34 este redat fluxul tehnologic de fabricare asuspensiilor prin precipitare.

Fabricarea suspensilor inectabile şi oftalmice a fostdescrisă pe larg în voi. 1, cap. XIII - Medicamentinjectabile şi în cap. XVIII - Medicamente oftalmice.

Totuşi, dacă este posibilă, micronizarea prin precipitareva fi întotdeauna preferată metodelor de micronizaremecanică, deoarce aceastea din urmă se efectuează dificil,antrenează pierderi mari de substanţă şi necesităechipamente costisitoare. în plus, metodele mecanice suntadesea la originea contaminării prin particule metalice.

7.2.3.2. Suspensii solideAceste forme farmaceutice mai sunt numite şi suspenii

uscate sau suspensii reconstituibile.Sunt produse orale, fabricate în industrie sub formă de :

pulberi, granule, asocieri de pulberi cu granule şi mai rarcomprimate.

Sunt destinate a fi transformate într-o suspensie lchidă„ex tempore" de către farmacist, imediat înainte de elibe-rare pacientului sau chiar de către pacient, prin adăugareaunei cantităţi adecvate de apă sau un vehicul apos aromatizat.

Formularea ca produse solide este determinată deinstabilitatea fizico-chimică a substanţei medicamentoaseinsolubile în vehiculul lichid, apos.

Astfel se evită incompatibilităţile între componenteleasociate; modificarea viscozităţii suspensiei, posibilacreştere a solubilităţii substanţei medicamentoase datorităschimbării de pH, transformarea formei polimorfe saufenomenul de creştere a cristalelor.

Suspensiile solide rezolvă astfel stabilitatea unei substanţemedcamentoase într-un produs lichid, pe termen scurt,spre deosebire de suspensiile clasice, lichide, care prezintăun termen de valabilitate lung.

Acest tip de suspensii este utilizat mai ales în formulareade forme administrate în medicaţia pediatrică sau persoaneîn vârstă. în general, conţin antibiotice sulfamide etc. şidiferite substanţe auxiliare ca agenţi: umectanţi, de sus-pensie, aromatizanţi, edulcoranţi şi coloranţi, care cresccomplianţa (acceptarea) pacientului.

Un alt avantaj îl constituie reducerea masei produsuluifinal, datorită absenţei lichidului cât şi prin utilizarea unorrecipiente de condiţionare din materiale uşoare ca:aluminiul, hârtia, plastomeri.

483


PREGĂTIREA RECIPI-• ENTELOR ŞI AACCESORIILOR

PREGĂTIREA SPAŢIILORDE PRODUCŢIE ŞI A

UTILAJELOR

S.M. +SOLVENTORGANIC

CONTROLS. AUXILIARE

484

Umectant, vehicul newtonian

Í1


Completare cu solventreglare pH, etc.

1Adăugare de vehiculstructurat, completare

cu solvent

1SUSPENSIE DEFLOCULATA

în vehicul newtonianSUSPENSIE DEFLOCULATA

în vehicul structurat

OMOGENIZARE

SUSPENSIE FINALA

REPARTIZAREA IN RECIPIENTE

Marcare AMBALARE Grupare

DEPOZITARE

Fig. 34. Fluxul tehnologic de fabricare a suspensiilor defloculateprin precpitare substanţei medicamentoase

Livrar

Cântărire

DIZOLVAREA

PRECIPITARE

SUBSTANŢAMEDICAMENTOASĂ

(S.M.)

484

Tabelul 18. Substanţe auxiliare din granule utilizateîn suspensii orale pentru reconstituirea de produse lichide

SUSPENSII

De asemenea, variaţiile de temperatură nu influenţeazăstabilitatea în timp a produselor solide, atât de mult ca încazul suspensiilor lichide.

Caracteristicile suspensiilor pentru reconstituire suntredate în tabelul 17.

Tabelul 17. Proprietăţile formelor solide_______pentru reconstituire______________

1. Aspect amstecul de pulberi trebuie să fie uniform;granulele şi comprimatele să fie uniforme, cumargini intacte

2. Conţinut concentraţie adecvată fiecărui component, caresă se menţină în suspensia fluidă şi pe perioadaadministrării

3.Dispersabi-litate

produsul trebuie să se disperseze rapid şi totalîn vehiculul apos

4. Proprietăţireologice

suspensia reconstituită trebuie să se redispersezeuşor, prin agitare moderată, să prezinte ocurgere facilă din recipient, ca să poată fi tur-nată, pentru a putea permite pacientului să utili-zeze doza exactă şi uniformă pe toată duratatratamentului

5. Caracteresubiective

produsul final lichid trebuie să aibă un aspect,miros, culoare şi gust acceptabile

în general, în suspensiile solide se utilizează mai puţinecomponete decât în cazul suspensiilor convenţionale lichide :

• substanţe medicamentoaseCele mai multe formulări orale de suspensii solide cu uz

pediatric conţin antibiotice ca : cefalexin, etinil-succinatde ertitromicină, penicilina V potasică, ampicilina, amoxi-cilină, dicloxacilină, pivampicilină, kanamicină, novobio-cină, colistin, tetraciclină, sulfamide şi alte chimioterapice.

Cele mai multe produse orale pediatrice sunt de tipulsuspensiilor parţial floculate cu ajutorul polimerilor.

• substanţe auxiliareLa subsanţele medicamentoase se asociază mai puţine

substanţe auxiliare ca în cazul suspensiilor clasice lichide ;acestea au rolul de a asigura caracterele subictive, cât şistabilitatea fizico-chimică şi facilitatea de reconstituire asuspensiei lichde. Ele nu conţin vehicul lichid ; acesta seadaugă în momentul administrării: apa sau un vehiculapos aromatizat.

De obicei se selectează un adjuvant care să îndeplineascămai multe funcţii: diluant, edulcoram şi viscozifiant.

în tabelul 18 sunt redate principalele substanţe auxiliarenecesare fabricării suspensiilor solide sub formă degranule pentru reconstituirea de suspensii orale.1. Agenţi de umectare

Pentru umectarea substanţelor hidrofobe se adaugăsurfactanţi.

Formulatorul va selecta un surfactant adecvat pentru odispersare optimă a substanţei medicamentoase, laconcentraţi efectiv mici; un exces de surfactant poateproduce un gust neplăcut şi spumificare.

Se tilizează tween 80 < 0,1 % şi laurilsulfat de sodiu, daracesta poate fi incompatibil cu substanţele active cationice.

2. Agenţi de suspensieSe vor utiliza agenţi de viscozitate care să se dizolve

uşor, în apă la rece, să nu necesite timp lung de hidrataresau temperatură ridicată şi să formeze rapid o suspensieomogenă.

Prin mărirea viscozităţii mediului de dispersie, secreează o barieră mecanică în jurul particulelor insolubilecare împiedică apropierea lor şi asigură astfel stablitatea.

Se utilizează: guma arabică, carboximetilceluloza sodică,alginaţi, carrageenani, aerosil, tragacanta, guma xantan.

Gumele naturale sunt anionice şi de acest caracter se vaţine seama în formulare.

Tragacanta imprimă suspensiei o viscozitate mare, deaceea nu se va folosi pentru suspendarea substanţelor cudensitate mare; alginaţii produc dspersii cu viscozitateînaltă, iar iota-carrageenanul produce dispersii tixotrope.

Un dezavantaj al produselor naturale îl constituie varia-ţiile de culoare, viscozitate, viteză de hidratare şi capacitatede hidratare de la un sortiment la altul.

Guma de xantan (biopolizaharidă cu masa molecularămare, produsă prin fermentaţie microbiana - biosintezacarbohidraţilor cu Xanthomonas campestris) este multutilizată pentru prepararea de suspensii solide ; nu prezintăvariaţii şi viscozitatea sa este practic independentă de pHşi de temperatură.

Se pot utiliza combinaţii de doi sau mai mulţi agenţi desuspensie.

3. EdulcoranţiAceşti agenţi au acelaşi rol ca şi în suspensiile lichide,

de a corecta gustul amar neplăcut, cât şi cel sărat saumetalic, dat de agenţii de suspensie din clasa argilelor.

Din punct de vedere tehnologic, pentru suspensiile solidese recomandă: manitol, sorbitol, dextroză, aspartam,zaharină.

Zaharoza ae şi rolul de diluant şi poate adsorbí uleiurilevolatile utilizate ca aromatizanţi în formele solide.

Aspartamul are o stabilitate bună, dar este termolabil.Zaharina şi aspartamul se folosesc în fomulările pentrudiabetici.

4. AromatizanţiSe folosesc arome naturale sau esenţe artificiale, care

sunt indicate şi în formle lichide (voi. 1, cap. VI - Soluţii).

5. ColoranţiAceste substanţe auxiliare sunt selectate în funcţie dearomatizanţi (voi. 1, cap. VI - Soluţii).Se mai recomandă uneori sisteme tampon şi conservanţi.

6. Conservanţi antimicrobieniSunt indicaţi pentru a evita eventuala dezvoltare a

microorganismlor în formele solide multidoze şi granulepreparate pe cale umedă. Cei mai folosiţi sunt: benzoatulde sodiu şi propionatul de sodiu.

485


în general, adăugarea conservanţilor este limitată deoarecenecesită o perioadă de dizolvare lungă, la temperaturacamerei, după ce podusul solid a fost suspendat în apă;alţii ca: acidul ascorbic şi nipaesterii sunt mai greusolubili şi nu se recomandă.

7. Agenţi anticoagulanţiAu rolul de a mări proprietăţile de curgre a pulberilor şi

evită formarea de aglomerate de particule, prin adsorbţiaumidităţii; cel mai folosit este silicagelul.

Prncipalele forme solide fabricate industrial şi destinatereconstituirii de suspensii lichide sunt: pulberi, granule,asocieri de pulberi cu granule şi comprimate.

Pulberi suspendabileSunt fabricate frecvent în industria de medicamente.Avantajele pulberilor suspendabile sunt:• fabricare uşoară, cu echipament de producţie şi energieminimă;• stabilitate fizico-chimică mare a produdului;• umiditate foarte scăzută sau nulă;• dispersabilitate uşoară şi rapidă ;• suspensie cu aspect, gust plăcut.

Pulberile se obţin prin amestecarea componentelor dupăregulile generale prezentate în capitolul XXXII: Pulberi.

în general, componentele în cantitate mai mică se vordispersa într-o porţiune din componentul predominant,după care se adaugă restul substanţelor: colorantul, înfinal; el va indica şi omogenitatea pulberii.

Zahărul se poate folosi ca diluant pentru substanţeleactive, dar şi ca adsorbant pentru uleiurile volatile.

Principalul dezavantaj îl constituie obţinerea uneisuspensii cu omognitate mică; de aceea este necesar caamestecul de pulberi să conţină particule de mărime egalăsau apropiată şi să aibă o curgere bună, pentru a permiteo dozare corespunzătoare a suspensiei lichide.

Granule suspendabileSunt forme farmaceutice solide, ca fragmente cilindrice,

vermiculare, mai rar sferice, uniforme.Faţă de pulberile suspendabile, prezintă următoarele

avantaje:• aspect atractiv;• proprietăţi bune de curgere ;• redispersarea omogenă în vehicul, fără producere depulbere;• stabilitate fizico-chimică mare.

Ca dezavantaje: echipament de producţie specific, consumde energie, proces tehnologic mai lung (cu mai multe faze).

Stabilitatea granulelor poate fi influenţată de lichidul degranulare şi temperatura de uscare.

Granulele se fabrică după regulile generale descrise încapitolul XXXIII - Granule; în general, se utilizeazămetoda de granulare pe cale umedă, a unui amestec depulberi. Ca lichid de granulare se foloseşte apă sau alcool.

Granularea pe cale umedă este o metodă laborioasă cenecesită echipament de producţie adecvat, se consumămult lichid.Se aleg dacă sunt posibile alte procedee.Principalele etape de fabricare cuprind:• amestecarea pulberilor solide: substanţe medicamen-

toase şi auxiliare;• aglutinarea amestecului de pulberi cu lichid într-unmalaxor ; pentru substanţele insolubile, care hidrolizeazăîn apă se indică alcoolul;

• transformarea masei vârtoase în granule, prin presareaei prin maşini de granulat; granulele sunt culese pe

tăvi, în strat subţire ;• uscarea granulelor la 45-60 °C pentru a îndepărta apa;• selecţionarea granulelor pentru a îndepărta excesul depulbere aderentă cât şi granulele necorespunzătoare;• repartizarea în recipiente ;• marcare, grupare, ambalare.

Ca recipiente se folosesc : flacoane sau tuburi din sticlă,aluminiu, plastomeri sau saşete unidoză din hârtiepergaminată, staniol, plastomer.

Asocieri de granule cu pulberi suspendabileAceste asocieri se efectuează datorită termostabilităţii

unor substanţe medicamentoase.Substanţele stabile se prepară ca granule, care sunt

amestecate cu pulberile ce conţin substanţe instabile. înunele cazuri, gustul neplăcut al medicamentului poate fiacoperit prin microcapsulare sau acoperirea granulelor.

Dezavantajul principal al acestor forme solide îl consti-tuie riscul neuniformităţii amestecului de granule cu pul-berea, care nu trebuie să separe la diferite nivele, datoritămărimii particulelor.

De aceea se va verifica omogenitatea amestecului şimărimea diferitelor fracţiuni.

Comprimate suspendabileCa şi în cazul soluţiilor şi pentru suspensii se recurge,

uneori, la formularea de comprimate din substanţa insolubilă.în acest caz, substanţa insolubilă este comprimată prin

diferite procedee, care vor fi descrise în capitolul XXXIV:Comprimate.

Aceste forme solide conţin substanţe auxiliare specificecomprimării, cât şi obţinerii suspensiei lichide „ex tempore",prin agitare cu apa.

Diferitele forme solide pentru suspensii prezintă untermen de valabilitate de peste un an, care este înscris peeticheta flaconului.

Dar produsul reconstituit ca suspensie lichidă are operioadă de valabilitate scurtă, în general de 14 zile,pentru uz oral.

Suspensiile orale cu antibiotice ca penicilinele saupulberile pentru suspensii injectabile, aduse în formălichidă, au un termen de valabilitate mai scurt: de la 24 orela 3-8 zile, păstrate la temperaturi scăzute (+4 °C).

7.2.3.3. Suspensii cu eliberare susţinutăFomularea de suspensii orale lichide cu capacitatea deeliberare susţinută a substanţei medicamentoase are unelelimite datorită dificultăţii de menţinere a stabilităţiiparticulelor cu eliberare susţinută, când sunt prezente însistemul dispers.

Se utilizează aceleaşi procedee ca în cazul fabricăriicomprimatelor sau capsulelor cu eliberare susţinută (ex.sfere acoperite, microcapsulare, substanţa medicamentoasăimpregnată în matriţă de ceară, rezine schimbătoare deioni etc).

Utilizarea unui complex cu răşini schimbătoare de ionişi particule acoperite are ca rezultat un produs pe caleaaşa-numitului sistem Pennkinetic.

486

Tabelul 19. Calităţile unei paste de dinţi

SUSPENSII

Prin această metodă, substanţa sub formă de ioni estecomplexată cu o răşină schimbătoare de ioni şi complexulde substanţă medicamentoasă-răşină este acoperit cuetilceluloză.

în suspensia lichidă, substanţa medicamentoasă rămâneadsorbită pe rezină, dar este eliberată încet, prin procesulde schimb ionic, care are loc în tractul gastrointestinal.

Un exemplu este produsul hidrocodonă - polistirex:Tussionex Pennkinetic extended release suspension (Fisons).

7.2.3.4. Paste de dinţiSunt denumite şi paste dentifrice.

Acestea sunt produse industriale sub formă de suspensiiviscoase, obţinute dintr-un maestec de pulberi insolubileîn apă, în concentraţie de peste 25%, transformate într-opastă de consistenţă moale.

Pastele de dinţi fac parte din grupa sistemelor disperseeterogene, grosiere, cu diametrul particulelor cuprins între0,1-100 pm.

Termenul de pastă provine din cuvântul neogrec pasta =pastă.

Denumirea de paste, dată acestor suspensii concentratecare conţin peste 25% pulberi insolubile este improprie,deoarece pastele fac parte din categoria unguentelor de tipsuspensie, cu un conţinut de peste 25% substanţe solideinsolubile, au o consistenţă mai mare decât unguenteledermatologice şi nu se topesc la temperatura corpului, caacestea; ca excipienţi au: vaselină, lanolină, ceară şiamestecul acestora.

Spre deosebire de unguente, pastele de dinţi au altetipuri de substanţe auxiliare.Pastele de dinţi se clasifică în trei grupe :• liopaste (gr. lyein = a dizolva) - care reţin o mare partedin mediul de dispersie;• xeropaste (gr. xeros = sec, uscat) - paste uscate,concentrate;

• paste tixotrope (gr. tyxo = a se stropi, a se dezgeţa +tropos = întoarcere) - paste care-şi micşorează viscozitatea(trec în sol) sub acţiunea unei forţe (agitare, presare,ultrasunete) iar în stare de repaus revin la starea iniţială.

Pastele de dinţi se încadrează în clasa pastelor tixotroeşi au drept caracter comun plasticitatea, care le deosebeşteastfel de suspensiile propriu-zise.

în clasa pastelor tixotrope intră, pe lângă pastele de dinţi,pastele cosmetice, loţiunile viscoase de tip suspensie.

Termenul de dentifrice îşi are originea în cuvintele latine :dentatus, -a, -um = care are dinţi şifrictio, -onis = frecare,masare.

Pastele dentifrice au un caracter necoerent şi-şi modificăviscozitatea prin diluare cu apa sau uscare.

Cele mai multe paste de dinţi aparţin industriei cosmeticeşi au în general un rol igienic şi profilactic, pentru preve-nirea unor boli, dintre care foarte răspândite rămân:cariile dentare şi parodontopatiile, dar se fabrică şi pastede dinţi medicinale (trapeutice), care conţin diferitesubstanţe medicamentoase.

Aceste produse au fost comercializate în anul 1900 decătre vienezul SARG şi prezentate sub un mod de con-diţonare modernă, tuburi de aluminiu, sub numele deKalodent.

O pastă de dinţi conţine un amestec bine echilibrat deagenţi de curăţire abrazivi solizi, insolubili şi diversecomponente semisolide şi lichide.Se disting:• paste de dinţi tradiţionale, care nu pot fi fabricate decâtsub formă opacă;• paste de dinţi moderne, pe bază de dioxid de siliciu,care pot fi geluri transparente şi translucide;• paste de dinţi cu o parte opacă şi una transparentă;• paste de dinţi cu dungi colorate (trei sau patru culori).

Principalele calităţi ale unei paste de dinţi sunt redate întabelul 19.

Materiile prime care intră în compoziţia pastelor dedinţi medicinale sunt:

• substanţe medicamentoaseUn mare număr de substanţe sunt recomandate a fi

utilizate la nivelul cavităţii bucale şi a dinţilor; acesteaaparţin la diferite clase :• remineralizante şi inhibitoare a cariilor : fluoruri caamine fluorurate, fluorura de sodiu, monofluorfosfat desodiu ;• antimicrobiene : săruri de amoniu cuaternar, clorhexi-dina, clotrimozol ;• substanţe pentru îndepărtarea tartrului dentar : pirofosfattetrasodic, EDTA disodic ;

487


• substanţe pentru îndepărtarea halenei: mentol, azulene,eugenol, uleiuri volatile;• astringnte : clorura de zinc, lactat de aluminiu, aerosil,hidroxid de aluminiu;• desensibilizante ale dinţilor : clorura de stronţiu, azotatde potasiu;• enzime : lipaza, pepsina, pancreatina;

• substanţe auxiliareAcestea se adaugă pentru transformarea amestecului depulberi într-o pastă de consistenţă corespunzătoare.Se clasifică în:1. agenţi abrazivi: sunt pulberi insolubile care imprimăacţiunea de curăţare şi lustruire a dinţilor, sub influenţaperiei de dinţi; trebuie să fie dure pentru a desprindeplaca dentară şi tartrul, dar să nu zgârie smalţul dentar.Se utlizează o cantitate între 20-66% : carbonat decalciu, fosfat de calciu, pirofosfat de calciu, fosfat acidde calciu secundar, silicaţi, aerosil, sident;2. agenţi umectanţi: au rolul de a evita uscarea pastei dedinţi în timpul depozitării, cât şi a facilita procesultehnolgic. Se folosesc în proporţie de 10-40% : sorbitol,glicerol, propilenglicol, Lycasin 80 ;3. agenţi viscozifianţi: sunt macromolecule naturale saude semisinteză, au rolul de a aduce componentele lichideşi solide în formă de pastă netedă, cu aspect lucios,omogen, cu viscoitate adecvată, constantă şi durabilă;deci au rol de liant şi de consistenţă; se utilizează înproporţie de 20% : guma arabică, tragacanta, pectine,alginat de sodiu, metilceluloză, carboximetilcelulozăsodică, carrageenani şi un agent tixotrop - aerosil 2-4% ;4. agenţi spumanţi

Sunt surfactanţi în proporţie de 0,5-2% : laurilsulfatde sodiu, săpunuri, ricinoleaţi, sulforicinoleaţi,laurilsarcozinat de sodiu.Asigură spumarea şi curăţirea dinţilor.

5. edulcoranţiCele mai multe substanţe aromatizante sunt amare şinecesită edulcoranţi sintetici pentru a le face suportabileîn cavitatea bucală; se indică: zaharină 0,1%, ciclamatde sodiu, dulcina;

6. aromatizanţiAroma este un factor important, cu o deosebită valoarereală, dar mai ales psihologică. Se folosesc uleiurivolatile 0,2-2% ; se are în vedere prevenirea irităriimucoasei bucale; ulei de mentă, anason, sasafras şiwintergreen; se utilizează şi esenţe sintetice : ananas,banane, portocale.Cele 5 mari linii de aromatizare în industria mondialăa pastelor de dinţi sunt:

- Linia Mentha piperita;- Linia Mentha crispa;- Linia Anis- Linia fructată (esenţe de : portocale, ananas, banane)- Linia esenţe de wintergreen (salicilat de etil).7. vehicule

Pentru formarea pastei se adaugă : apă, glicerol, apă--glicerol-sorbitol 10-20%. Apa are şi rol de solvent pentrusărurile solubile, diluant şi pentru a scădea preţul de cost.

8. conservanţiîn general, umectanţii şi edulcoranţii sunt capabili săoprească înmulţirea microorganismelor, dar uzual sefolosesc agenţi conservanţi ca: nipaestri, benzoat desodiu, acid benzoic, clorotimol, 0,05-0,2%.

9. agenţi de albire: perborat de sodiu, peroxid de mag-neziu, cu rol de albire a emailului dentar.10.coloranţi: pastele de dinţi moderne pot conţine colo-ranţi în toată masa lor sau pot avea dungi colorate. Se

folosesc : albastru de metilen, soluţii alcoolice de carmin,neutralizate cu acid trartric, diferiţi coloranţi alimentari.

în tabelul 20 redăm principalele componente ale uneipaste de dinţi tradiţionale.

Tabelul 20Proporţiile componentelor unei paste de dinţi

Materii prime Proporţia g%Apa la 100Liant pînă la 2Conservant 0,2Edulcorant 0,2Abrazivi pînă la 50Aromatizant pînă la 2Spumant pînă la 2Substanţe active pînă la 10Coloranţi variabil, după intensitatea coloraţieiOpacifianţi pînă la 1Umectant pînă Ia 60

Deoarece sunt suspensii viscoase, pastele de dinţi sefabrică după regulile generale ale suspensiilor.Sunt utilizate trei procedee de fabricare :• metoda de fabricare la rece;• metoda de fabricare la cald;• metoda fazelor lichide multiple ;

Fabricarea pastelor de dinţi are loc în mai multe etape;principale sunt următoarele:• prepararea unui gel viscozifiant;• dispersarea pulberilor în gel;• omogenizare sub vid pentru dezaerare;• adăugarea agentului spumant, în final;• repaus 2 zile pentru maturare, înainte de condiţionareaîn tuburi.

1. Metoda de fabricare la receIniţial în container se introduce agentul umectant, gli-

cerolul, în care se dispersează sub agitare agentul viscozi-fiant şi liantul.

în faza lichidă se dispersează: conservantul, edulcorantulşi eventual substanţele active şi se adaugă peste agentulviscozifiant umectat. Se omogenizează sub vid; se adaugăagentul abraziv, se omogenizează. Separat în 5% umectantse dispersează agentul surfactant, aromele şi colorantul şise adaugă peste amestec ; se omogenizează.

2. Metoda de fabricare la caldAre loc pulverizarea viscozifiantului, abrazivului şi conser-

vantului; peste amestecul de pulberi se adaugă soluţiacaldă ce conţine: umectantul şi edulcorantul în apă, înmici porţiuni şi sub agitare; se omogenizează sub vid şiîn final se adaugă soluţia cu : aromatizantul, surfactantulşi colorantul; se omogenizează.

3. Metoda fazelor lichide multipleSe aplică pentru formulările care utilizează sistemul de

lianţi: silicat de alumnu şi magneziu / carboximetilcelulo:^-sodică.

488

SUSPENSII

Silicatul este adus în apa caldă, apoi se adaugă edulcorantul.Separat se prepară o fază formată din umectant, liant,

aromă şi conervant; soluţia aceasta caldă este adăugată subagitare peste primul amestec. Se omogenizează sub vid,se adaugă abrazivul, se omogenizează şi în final se aducesurfactantul şi se omogenizează.

Şarja cu pasta de dinţi este transferată în containere destocare acoperite, pentru două zile de repaus, în scopulmaturării.în mod tradiţional, pastele de dinţi sunt repartizate întuburi de aluminiu siliconate sau epoxilate în interior.Modern se folosesc:• tuburi din plastomer opac ;• folii din aluminiu cu plastomer în interior;• folii din hârtie cu plastomer, numite Glaminate;• aerosoli presurizaţi, sub N2, dar acestea au avut unsucces limitat.

Pasta de dinţi este transferată din containerul de stocare,cu pompa pneumatică în pâlnia maşinii de umplere; încare sunt plasate tuburile goale ; după umplerea automată,tuburile sunt închise şi stanţate cu termenul de valabilitate.

Tuburile preluate de o bandă transportoare sunt ambalateîn cutii de carton inscripţionate specific. Cutiile suntambalate prin grupare în 25-50 tuburi.

Industria de medicamente beneficiază astăzi de oambalare automată a recipientelor utilizând acoperirea cufolii transparente etirabile şi retractabile, la cald. Odată cuaceasta se realizează şi o sterilizare a suprafeţelor expuse.

7.3. Depozitare şi expediţie

Produsele finite însoţite de buletinul de analiză de laLaboratorul de control al fabricii sunt transportate îndepozitul central, în vederea expediţiei.

Depozitarea se efectuează în compartimente uscate, feritde lumină, la temperatura camerei sau la loc răcoros, +4 °Cpentru suspensiile cu antibiotice.

Variaţiile de temperatură şi mai ales temperaturileridicate pot produce modificări în stabilitatea suspensiilor.

Transportul produselor se efectuează numai cu mijloaceacoperite, în containere închise, prevăzute cu menţiunea :FRAGIL!

Eliberarea suspensiilor pacientului se va face numai dacăprodusele se pot redispersa uşor prin agitare.

în cazul când suspensiile lichide prezintă sedimentecimentate, aderente, capacitate de curgere modificată,nepermiţând prelevarea corectă a dozelor, acestea seconsideră degradate şi nu se mai eliberează din farmacie.

Bibliografie

1. Amorosa M. : Principi di Tecnica Farmaceutica, 4eedizione, Libreria Tinarelli, Bologna, 1992.2. Alen L.V., Popovich N.G., Ansei C.H. : Ansei's Pharma-ceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6th edition,Lea and Febiger, Williams and Wilkins, Baltimore, 2005.3. Aulton M.E., The science of dosage forms design, Ed.Churchill Livingstone, Edinburgh, 1988.4. Austin L.G., Brame K. : A comparison of the bond methodfor sizing wet trembling ball mills with a size-mass balancesmulation model, Powder Technology, 1983, 34, pp. 261-274.5. Bauer K.H., Frömming K.H., Führer C. : Lehrbuch derPharmazeutischen Technologie, 6 Auflage, G. Thieme Verlag,Stuttgart, 1999.6. Bhargava H.N., Nicolai D.W. : Topical suspensions cp. 7in: Pharmaceutical dosage forms- Disperse Systems, ed.Lieberman H.A., Rieger M.M., Banker G.S.,M. Dekker Inc., New York, 1988, vol. 2, pp. 265-316.

7. Bustamante Martinez P. : Suspensiones, cap. 30, in: Fauli.Trillo, Farmacia 2000, Madrid, 1993, pp. 406-422.8. Chang R.K. : Formulation approach for sustained releaseoral suspensions, Pharm. Techn., 1992, 16, pp. 134-136.9. Collet M.D., Aulton M.E. : Pharmaceutical Practice, Ed.Churchill Livingstone, Edinburgh, 1990.10. Deicke A, Süverkrüp R.: Dose uniformity and redispersabilityof pharmaceutical suspensions I: quantification andmechanical modelling of human shaking behavior. Eur. J.Pharm. Biopharm, 1999, 48, 3, pp. 225-232.11. Deicke A, Süverkrüp R.: Dose uniformity and redispersabilityof pharmaceutical suspensions I: Assessment of three comercialerythromycin ethylsuccinate oral liquids. Eur. J. Pharm.Bopharm, 2000, 49, 1, p. 73-78.12. Duckova K. Bukovsky M., Kucera J. : Study of topicaldispersion with an immunomodulatory activity, STPPharma Sei., 1997, 7, 3, pp. 229-234.13. Elkheshen S.A., El Gawad N.A., Badawi A.A.: 23-faktorielsdesign zur entwicklung und Optimierung einer suspension vonerythromycinethylsuccinat. Pharm. Ind. 1997, 59, pp. 439-443.14. Fauli I., Trillo C.: Tratado de Farmacia Galénica, Ed.Luzan-2000, Madrid, 1993.15. Gennaro A.R., Remington: The science and practice ofpharmacy, 19 th edition, Mack Publishing Co., EastonPennsylvania, 1995, vol. 1 §i 2.16. Harwood R.Y., Luber J.R., Sunbery E.W. : Antacid and clayproducts cap. 5, in: Lieberman H.A., RiegerM.M., BankerG.S. : Pharmaceutical dosage forms: Disperse systems,Ed. M. Dekker Inc., New York, 1989, vol. 2, pp. 205-229.17. Higuchi W.I., Swarbrick J., Ho N.F.H., Simonelli P.,Martin A. : Fenomenas de los partículas y dispersiones groseras,in: Remington Farmacia 19th, ed. Buenos Aires, by A.R.Gennaro, Editorial Media Panamerica, 1995, pp. 423-460.18. Le Hir A. : Pharmacie Galenique, 7eme ed., Masson, París,1997.19. Nairn J.G.: Solutions, Emulsions, Suspensions ad Extracts,cp. 86, in: Gennaro A.R. - Remingotn - The Science andPractice of Pharmacy, Mack Publishing Co., Easton,Pennsylvania, 1995, vol. 2, pp. 1515-1517.20. Ofner .N., Roger L., Schnaare R.L., Schwarz J.B. :Reconstituable suspensions, cp. 8, in Pharmaceutical DosageForms, Disperse systems, vol. 2, ed. M. Dekker Inc., NewYork, 1989, pp. 317-334.21. Ofner .N., Schnaare R.L., Schwarz J.B. : Oral aqueoussuspensions, cp. 6, in: Lieberman H.A., Rieger M.M.,Banker G.S., Pharmaceutical Dosage Forms, Dispersesystems, ed. M. Dekker Inc., New York, 1989, pp. 231-264.22. Paramanatham B.K., Bridgwater J. : Attrition of solids, I,II, Chem. Engng. Sei, 1983, 38, pp. 197-224.23. Parrot E.L. : Milling of pharmaceutical solids, J. Pharm.Sei., 1983, 63, pp. 813-829.24. Parrot E.L.: Milling, cp. 2, in: Lachman L., LiebermanH.A., Kanig J.L.: Theory of Industrial Pharmacy, 3rd,Lea and Febiger, Philadelphia, 1986.25. Patel N.K., Kennon L., Levinson R.S. : Pharmaceuticalsuspensions, cp. 16, in: The Theory and Practice ofIndustrial Pharmacy, ed. by: Lachman L., LiebermanH.A., Kanig J.L., Ed Lea and Febiger, Philadelphia, 1986,pp. 487-492.26. Plaizier-Vercamen J.A. : Investigation of Alugel 30DF,Aerosil 200, Thixcin R and Benton 38 for their physical,rheological and suspending properties in non-aqueousmedia. Proc. APGI, 5eme Congres International deTechnlogie Parmaceutique, juin 1989, Paris, pp. 132-138.

489


27. Popovici Iuliana, A. Caraman, S. Braha, Ştefanache A.,Cpjocaru M., Filipovici C. : Pell-Nicol, pastă de dinţimedicinală. Rev. Med. Chir. Soc. Med. Nat. Iaşi, 1995,99, 3-4, pp. 195-201.28. Popovici Iuliana, A. Caraman, S. Braha, EmanuelaPopovici: Formularea şi caracterizarea fizico-chimică apastei de dinţi Pell-Nicol. Rez. lucr. Ştiin. la al X-la CongresNaţional de Farmacie Cluj, 22-24 sept. 1994, pp. 42-43.29. Popovici Iuliana, Braha S., Dorneanu V., Hriscu A.,Vasilescu M.: Agenţi stabilizaţi utilizaţi pentru optimizareasuspensiei oftalmice cu indometacin 1%, Farmacia, 1988,36, 4, pp. 201-206.30. Popovici Iuliana, Cuciureanu R., Dorneanu V., Hriscu A.,Vasilescu M. : Recherches concernant l'optimisation de lasuspensión pédiatrique avec rifampicine, XXI SemaineMedicale Balkanique, Varna, 2 sept. 1990, pp. 174-176.31. Popovici Iuliana, Cuciureanu R., Dorneanu V., Popovici A.T.,Hriscu A., Vasilescu M. : Biodisponibilité de la rifampicinedes formes pharmaceutiques orales. Proc. 6eme CongresInternational de Technologie Pharmaceutique, APGI, Paris,1992, 2-4jiun, voi. 2, pp. 273-278.32. Rhodes C.T.: Disperse systems, IV Suspensions in:Banker G.S., Rhodes C.T.: Modern Pharmaceutics, 3rd

ed, M. Dekker Inc., New York, 2002.33. Roland M. : Les suspensions, cp. 5, in: PharmacieGalenique, Ecole de Pharmacie, Université Catholique duLouvain, Bruxelles 1989, pp. 330-389.34. Stănescu V. : Tehnică farmaceutică, Ed. Medicală,Bucureşti, 1983.35. Wheeler D.A.: Size reduction. Processing dec. 1982,pp. 55-58.36. *** Farmacopeea Română, ed. a X-a, Ed. Medicală,Bucureşti, 1993 şi supl. 2001-2006.37. *** Oral Liquids, British Pharmacopeia, London, 1998,pp. 1440-1441.38. *** Oral Liquids, Powders and granulates for the preparationof solutions and suspensions for ingestión EuropeeanPharmacopaeia, 4th, Strassbourg, 2002, Supl. 2004.39 *** Suspensions, United States Pharmacopoeia, 23 edn,

Rockville M.D., 1995, p. 1949.

8. Caracterele si controlul calităţii

Suspensiile, ca toate formele farmaceutice, trebuie să fieformulate, fabricate şi condiţionate în aşa fel încât săasigure calitatea, în relaţie cu biodisponibilitatea, stabilitateafizico-chimică şi absenţa contaminării microbiene.

Aceste calităţi trebuie să se păstreze pe toată perioadade valabilitate a produselor şi să fie reproductibile de laun lot la altul. Controlul se efectuează începând cumateriile prime, în cursul fabricării şi asupra produsuluifinit şi are ca obiectiv să asigure:•pe de o parte, calitatea produselor obţinute după

fabricare şi până la perimare ;• pe de altă parte, reproductibilitatea loturilor ;

Aspectul, culoarea, mirosul, pH-ul, viscozitatea, parametriide sedimentare, uşurinţa la redispersare, mărimea par-ticulei, potenţialul zeta, integritatea microbiana, siguranţa,eficacitatea sunt parametrii importanţi de luat în consi-derare în evaluarea calităţii suspensiilor.

Unele controale sunt indicate de farmacopei, altele suntînscrise în Normele interne ale produselor.

8.1. Examenul caracterelor macroscopice

Acest control se efectuează pe produsul finit, în recipientulde cndiţionare definitivă sau pe eşantioane.8.1.1. Caractere vizuale

• aspectul: suspensiile sunt preparate fluide, opace, omo-gene după agitare (FR X) formele solide: pulberilesuspendabile, granule, comprimate etc. trebuie să for-

meze „ex tempore" o suspensie omogenă, prin agitarecu o cantitate adecvată de apă sau un alt vehicul.• omogenitatea şi stabilitatea : suspensiile pot sedimentaîn timp ; după agitare de 1-2 minute, trebuie să se dis-perseze şi să-şi menţină omogenitatea, pe durataadministrării (FR X);• consistenţa : suspensiile sunt forme farmaceutice lichidesau de consistenţă viscoasă variabilă (de exemplu, pastacu apă, pastele de dinţi, suspensiile antiacide);• culoarea: este caracteristică pentru componenteleasociate (FR X);

8.1.2. Caractere olfative

• gustul şi mirosul sunt caracteristice componentelor(FR X);• trebuie să se detecteze un miros specific al substanţeimedicamentoase sau auxiliare : arome, parfumuri etc.

8.1.3. Caractere tactile

După etalare pe dosul mâinii se poate preciza:• la atingere: o senzaţie de textură rugoasă (nisipoasă)sau de pulbere fină;• o aderenţă mai mică sau mai mare a suspensiei pe piele ;

8.2. Examenul microscopic

şi distrbutia qranulometrică

Prin acest control se determină:• mărimea;• forma şi• omogenitatea repartiţiei substanţelor medicamentoasesolide insolubile,• cât şi verificarea absenţei unor particule anormale însuspensie• sau a bulelor de aer.

Granulometria (mărimea şi repartiţia particulelor solide)este un parametru fizic ce are mare importanţă asupra con-sistenţei, stabilităţii şi activităţii terapeutice a suspensiei,acţionând asupra eliberării substanţei.

Orice modificare a mărimii particulelor va afecta vitezade sedimentare, uşurinţa la redispersare, cimentarea, câtşi eficacitatea sistemului dispers.

Evaluarea gradului de dispersie (mărimea particulei) asubstanţei medicamentoase şi observarea evoluţiei în timpsunt un procedeu de apreciere a stabilităţii suspensiilor.

Gradul de dispersie este definit ca raportul suprafaţă/volum al particulelor solide dispersate şi într-o suspensiestabilă el nu variază.

Frecvent, gradul de dispersie se detrmină cu ajutorulmicroscopului, prin difracţie laser sau utilizând contorulCoulter.

De asemenea, ca şi la emulsii, examenul microscopicpermite decelarea eventualelor schimbări:• în timpul fabricării:- creşterea granulometriei unei substanţe medicamen-toase datorită unei dizolvări parţiale, prin încălzire,care va precipita la răcire ;

- dizolvarea unei substanţe medicamentoase în vehicul;

490

Fig. 35. Aspectul microscopical unei suspensii nefloculate

SUSPENSII

• în timpul depozitării:- creşterea granulometriei unei substanţe în timpuldepozitării;- recirstalizarea unui conservam;

în FR X se prevede determinarea mărimii particulelorpin examinarea la microscop a unei mase de preparat, careconţine aproximativ 10 pg substanţă activă suspendată,întinsă într-un strat subţire pe lama de microscop.

90 % dintre particulele examinate trebuie să prezinte undiametru de cel mult 50 pm; pentru 10 % din particuleleexaminate se admite un diametru de cel mult 80 pm.

O determinare asemănătoare este prevăzută şi pentrususpensiile oftalmice (PREPARATE OFTALMICE), darla acestea, 90% din particulele examinate trebuie să prezinteun diametru de cel mult 25 pm; pentru 10% din particuleleexaminate se admite un diametru de cel mult 50 pm.

Examinarea se efectuează plasând o picătură de sus-pensie pe o lamă de microscop ; peste aceasta se aplică olamelă, se presează uşor pentru a expulza aerul. Probaeste observată cu obiectivul de o mărime convenabilă,cuprinsă între x40 şi x500 şi particulele se măsoară cumicrometrul ocular.

Nu se va executa nici un tratament prealabil ca : diluare,agitare, încălzire asupra suspensiei pentru a nu modificadistribuţia granulometrică.

Este desigur important ca suspensia să fie defloculată,pentru că numai astfel se poate măsura fiecare particulăindividuală şi nu fiecare flocon.

Unele dispozitve prezintă un aparat fotografic, cepermite urmărirea uşoară în cursul timpului a evoluţieiparticulei. Alte aparate prezintă un sistem de proiecţie aimaginii pe un ecran, asociată cu un contor automat.

Evluţia sistemelor disperse se poate urmări cu ajutorulcontoarelor electronice sau optice, care oferă o determnaremai rapidă şi exactă a mărimii particulelor solide.

Contorul electronic este capabil să determne numărul şimărimea particulelor. Principiul se bazează pe trecereaparticulelor printr-un orificiu, plasat între doi electrozi şial cărui diametru este în funcţie de măsurarea ce se vaefectua.

Trecerea particule antrenează o modificare a curentuluielectric între cei doi electrozi, care depinde de volumulparticulei.

USP şi Farmacopeea Japoneză menţionează în pluscercetarea particulelor metalice.

FR X prevede la monografia de generalităţi: PULVERES(Pulberi) determinarea gradului de fineţe a pulberii(mărimea particulelor şi distribuţia lor granulometrică) cuajutorul sitelor standard, prin metoda cernerii = analizagranulometrică.

în FR X, la observaţiile din monografia SUPENISONES,sunt prevăzute următoarele :• suspensiile oftalmice trebuie să corespundă prevederilorde la PREPARATE OFTALMICE ;• suspensiile injectabile trebuie să corespundă prevede-rilor de la PREPARATE PARENTERALE.

Aspectul microscopic al particulelor suspensilor esteredat în fig. 35 şi 36.

Fig. 36. Aspctul microscopeal unei suspensii floculate

8.3. Teste de stablitate a suspensiilor

Stabilitatea fizică a unei suspensii este confirmată princomportarea la sedimentare, care se urmăreşte prinmăsurarea a trei parametri:• volumul de sedimentare ;• gradul de floculare ;• facilitatea de redispersare ;

a) Determinarea volumului de sedimentare (F) se efectuezăîn cilindri gradaţi de 100 ml, cu dop rodat: suspensia seagită timp de un minut şi se lasă în repaus; la anumiteintervale de timp: 5, 10, 15, 30 minute, 1, 3, 6, 12, 18,48 şi 72 ore, până la 12 luni, 2 ani, se notează volumulsedimentului depus.

Pe baza valorilor obţinute se pot calcula curbele desedimentare.

Prin reprezentarea grafică a valorii raportului F = Vu/V0,faţă de timp, în cazul unei serii de formulări experimentale(toate valorile iniţiale vor fi egale cu unitatea) se poateobserva, pe baza stabilirii pantei ficărei linii, caresuspensie prezintă cea mai lentă viteză de sedimentare.

b) Gradul de floculare (B) este utilizat pentru măsurareasedimentării suspensiilor floculate : B = F/Fa.

Se efectuează măsurări asemănătoare pentru F = Vu/Voa suspensiei floculate şi apoi pentru Fa = V/V0 a aceleiaşisuspensii care a fost defloculată.

491


c) Facilitatea de redispersareDeterminara se efectuează prin plasarea suspensiei

într-un cilindru gradat de 100 ml, care se roteşte cu 360grade, la 20 rpm; punctul final este ales când bazacilindrului este fără sediment şi dispersia este omogenă ;se notază numărul de rotiri (metoda Stanko G.L., DekayH.G. - 1958).

Folosirea unui agitator mecanic va schima variaţiile careintervin în capacitatea de agitare.

Un studiu al acestor trei parametri, la temperaturiridicate poate oferi o indicaţie mai rapidă a gradului deinstabilitate a unei suspensii, dar este esenţial să secoreleze aceste rezultate cu acelea obţinute prin păstrareasuspensiei la temperatura camerei.

• Centrifugarea suspensieiDin legea lui Stokes se poate conclude că o metodă

convenabilă de creştere a vitzei de sedimentare a uneisuspensii este centrifugarea.

Dar nu este întotdeauna posibil să se prevadă dinainte,cu exactitate, care va fi comportarea unui asemenea sistemdispers dacă este păstrat în condiţii normale, bazându-nedoar pe datele obţinute după efectuarea acestui tip detestare accelerată.

Centrifugarea poate fi explorată ca o posibilă metodă deevaluare a suspensiilor, din cauză că viteza de sedimentareeste influenţată de forţa gravitaţională.

Pocesul de centrifugare poate însă distruge structuraunui sistem floculat, care ar rămâne intact în condiţiinormale de depozitare. Sedimentul format se tasează multşi ar fi foarte greu de redispersat, indiferent dacă suspensiainţială este floculată sau defloculată.

Totuşi, această metodă poate oferi o indicaţie utilăprivind stabilitatea relativă a unor serii de produseexperimentale sau pentru a observa variaţiile de la o şarjăde producţie la alta.

• Ciclurile de temperaturăPrin mărirea fluctuaţiilor de temperatură la care este

supus orice produs aflat în condiţii normale de depozitarese poate compara stabilitatea fizică pe care o prezintă oserie de suspensii.

Au fost experimentate, cu bune rezltate, cicluri careconstau în păstrarea suspensiilor pe o durată de mai multeore, la temperatura de aproximativ 40 °C, urmată decongelarea suspensiilor.

Tehnicile de studiu ciclice de îngheţare-dezgheţare suntutilizate ca teste stress pentru a determina stabilitatea sus-pensilor; aeastă metodă presupune creşterea cristalelor şiindică o stare probabilă a susoensiei, după o perioadălungă de depozitare la temperatura camerei.

în mod similar, pot fi folosite fluctuaţii ale temperaturiinormale, dar la frecvenţe constante de numai câtevaminute, la fiecare extremă.

Această metodă a testării accelerate a stabilităţii are outilizare mare pentru studierea creşterii cristalelor. Deaceea, pentru a determina tendinţa de creştere a cristalelor,toate suspensiile studiate trebuie supuse la condiţii detemperatură ciclice.

Alterarea formei cristalelor poate fi detectată cumicroscopul şi confirmată prin difracţie de raze X.8.4. Analiza reologică

Determinarea proprietăţilor reologice (comportarea lacurgere şi viscozitatea) ale suspensiilor sunt de asemenea

utilizate pentru caracterizarea acestor sisteme disperse

cât şi ca un mijloc pentru studiul stabilităţii fizice.Selectarea aparatelor pentru determinările reologice

depind de :• tipul de suspensie (diluată, concentrată, foarte concentrată);• viscozitatea mediului de dispersie lichid;• natura şi concentraţia fazei solide, insolubile dispersate(masa, forma, dimensiunea, sarcina electrică, distribuţiaşi volumul relativ al particulelor solide);• agenţii de dispersie utilizaţi pentru preparareasuspensiei.

Determinarea caracteristicilor de curgere se efectueazăîn cursul fabricării, pe produsul final, cât şi în timpuldepozitării, pe perioada de valabilitate a suspensie.Se utilizează două categorii de aparate, numite şi reometre.• reomtre verticale, tip Ostwald, la care numai greutateamasei este responsabilă de curgere ;• reometre verticale sau orizontale, la care se aplică opresiune variabilă asupra probei de suspensie ; acestease pot utiliza pentru produsele cu diferite viscozităţi.

Mult utilizate sunt viscozimetrele rotaţionale sau reovis-cozimetrele de tip: Brookfield, Rotovisko, Helipath,Rheotest. Aceste aparate au fost descrise la dispersiilehidrofile (mucilagii).

Determinările se efectuează la anumite intervale detimp; se întocmesc curbele de curgere (reogramele) şicurbele de viscozitate.

Sunt considerate stabile suspensiile la care viscozitateastructurală este: pseudoplastică, plastică sau tixotropă(fig. 37).

(dyn-cm-2)

Fig. 37. Reogramele suspensiilor faţă deun lichid ideal viscos (1)

1. curgere newtoniană ;2. curgere pseudoplastică;3. curgere plastică;4. curgere dilatantă.

Totuşi, vitezele de forfecare mari implicate în acestedeterminări pot să distrugă structura unei suspensii.

D(8-1)

492

SUSPENSII

Este mai important să se măsoare viscozitatea la vitezede forfecare mici, pentru a evalua structura obţinută întimpul depozitării suspensiei.

Vitezele foarte mici de forfecare, caracteristice viscozi-metrului Brookfield, pot oferi o indicaţie privind modifi-carea structurii sistemului dispers, după perioade diferitede timp.

Este posibil să se combine rezultatele obţinute la apli-carea tehnicilor de sedimentare, cu acelea de la determinărilereologice.

O măsurare a viscozităţi aparente reziduale, dupădistrugerea structurii suspensiei, poate fi folosită ca unprocedeu al calităţii, după fabricarea suspensiei.

8.5. Capacitatea de adeziune

Se determină pentru suspensiile viscoase, de uz extern, cuajutorul grindometrului, preconizat de Melichar M.(pentru controlul unguentelor).

8.6. pH-ul

pH-ul este un paramtru fizic important pentru asigurareastabilităţii suspensiilor. Multe substanţe medicamentoaseformulate ca suspensii prezintă o stabilitate maximăla valori specifice de pH şi fluctuaţiile în pH nu suntdorite.

Măsurarea pH-ului oferă un control în timpul procesuluide fabricare, cât şi pe perioada de valabilitate a suspensiei.

FR X prevede determinarea pH-ului potenţiometric, cuun pH-metru, pentu suspensiile cu mediul de dispersiehidrofil şi în unle cazuri şi pentru preparatele lipofile(amestecate cu apă distilată).

pH-ul se poate determina pe probe de suspensii, caatare (suspensiile diluate) sau prin diluare 10% cu apădistilată (suspensii concentrate, paste etc.)

8.7. Densitatea specifică

Se utilizează diferite metode de măsurare pentru adetermina aerul inclus în suspensii în timpul fabricării,flotarea sau conglomerarea particulelor dispersate.FR X prevede utilizarea picnometrului.

8.8. Suprafaţa specifică a pulberii

sau suprafaţa ariei

(Sp/cm2 • g"1; SVp/cm2 • cm"3).

Se determină prin măsurarea volumului exprimat în cm3

de gaz inert (Vm) necesar formării unui înveliş mono-molcular pe o probă de 1 g pulbere. Dacă gazul est azot,sprafaţa spcifică se calculează după formula lui MARTIN(1993):

Ssp = 4,35-Vra

Ex. volumul de azot adsorbit de 1 g de oxid de zinc estede 0,76 cm3 (ISHIKAWA - 1992).

Ssp = 4,35 cm2/cm3 x 0,76 cm3/g = 3,3 cm2/g.

8.9. Capacitatea de umectare a substanţei

medicamentoase insolubile

Se efectuează cantitativ prin aducerea a aproximativ 0,5 gsubstanţă insolubilă, deasupra a 10 ml apă, într-o eprubetă;

substanţele care se lasă udate de apă cad la baza eprubetei,total sau parţial, în funcţie de capacitatea lor de a fiumectate şi de densitate.

8.10. Potenţialul zeta

Măsurarea potenţialului zeta prezintă o mare importanţăpentru stabilitatea suspensiilor.

Potenţialul zeta exprimă forţa ce determină respingereadintre particulele solide într-un sistem dispers; el oferăinformaţii cu privire la sarcina electrică a particulelor dinsuspensie, valoarea potenţialului electrocinetic.

Acest parametru caracterizează suspensiile floculate saudefloculate (peptizate) eficienţa agenţilor peptizanţi şiindică modificările de stabilitate a suspensiei în timpuldepozitării.

S-a arătat că la un potenţial zeta crescut, particulele seresping, iar prin adaos de aditivi (ioni cu semn opus),potenţialul zeta se schimbă şi se produc flocoane.

Un anumit potenţial zeta produce suspensii stabile,deoarece cu ajutorul lui se stabileşte cantitatea optimă deioni necesari pentru agregare şi floculare, procese caresunt astfel controlate şi optimizate.

Determinarea potenţialului zeta se efectuează cuzetametrul, un aparat de microelectroforeză.

O probă din sistemul dispers este plasată într-unmiroscop special (celula microelectroforetică), în care seaplică un potenţial electrocinetic cunoscut.Viteza demişcare a particulelor în câmpul electric este în funcţie depotenţialul zeta şi este determinată vizual.

8.11. Studii microbiologice

Acestea se referă la studiul eficacităţii conservanţilorantimicrobieni şi la controlul determinării microbiene asuspensiilor.

Se determină concentaţia de conservam eficace, utilizatăpentru a menţine stabilitatea antimicrobiana şi a indicaperioada de valabilitate a suspensiilor. Aceste teste se potefectua pe diferite formulări de suspensii.

8.12. Studii de sterilitate

Suspensiile care se aplică pe plăgi, pe arsuri şi pe pieleasugarilor trebuie să corespundă prevederilor de la„Controlul sterilităţii" (FR X).

De asemenea, oblgatoriu sterile trebuie să fie suspensiileinjectabile şi oftalmice.

8.13. Teste de inocuitate

înainte de testarea clinică, formulările de suspensii trebuiesă fie supuse la determinări privind : toxicitatea, iritaţia şisensibilizarea, pentru a stabili inocuitatea lor (engl. safety= siguranţa).

Aceste teste inlud : toxicitatea orală, toxicitatea dérmicaacută şi subacută, iritaţia pielii, iritaţia ochilor şi teste desensibilizare.

493


Testele sunt efectuate în primul rând pe animale delaborator ca: iepuri, cobai, câini, care sunt urmate de testepe oameni.

Informaţiile obţinute pot fi aplicate pe produsul final.Suspensiile topice nu trebuie să cauzeze iritaţia ochilor, apielii, sensilizare, reacţii alergice sau alte efecte secundare.

8.14. Studii chimice

Acestea sunt studii de identificare şi dozae a substanţlormedicamentoase şi eventual a substanţelor auxiliare (agenţiconservanţi antimcrobieni).

FR X prevede dozarea substanţelor active conformmonografiei respective. Conţinutul declarat în substanţăactivă (%) poate să prezinte abaterile înscrise în FR X.

8.15. Masa totală de precipitat

Se determină după prevederile din FR X.

8.16. Teste de dizolvare in vitro

Suspensiile sunt asemănătoare formelor farmaceutice solidedezintegrate ca tablete, comprimate, capsule, granule etc.

şi dacă dizolvarea este prioritară pentru aceste formulări,acest concept poate fi extins şi la suspensii.

Diferite studii au arătat că absorbţia multor substanţemedicamentoase puţin solubile în apă, administrate înformulări de suspensii este limitată de viteza de dizolvare.

Astfel, studii privind corelarea in vitro-in vivo au con-firmat determinanta şi viabilitatea vitezei de dizolvare asubstanţei medicamentoase din suspensii ca un test discri-minativ pentru screening-ul (engl. triere) unor noi formulărişi în controlul variabilităţii de la un lot la altul pentruacelaşi fabricant cât şi între produse de suspensii ale unorfabrici diferite.

In general, multe aparate utilizate pentru capsule şi com-primate sunt aplicate şi pentru a determina viteza de dizolvarea substanţei medicamentoase din suspensii.

Aparatul USP, cu palete, a fost frecvent utilizat cu o vitzăde rotaţie de 25-50 rpm.

Aparatul decris de SHAH V.R (fig. 38) este mult utilizatîn testarea suspensiilor pentru că asigură un lichid laminarde agitare blând şi funcţionează ca in situ, fără a înfundafiltrul.

tub pilot

etanşare dinamică

flanşă inferioară(bordură)

Fig. 38 Ansamblu cu filtru rotativ (SHAH V.P. - 1990).

Se utilizează un volum suficient de mediu de dizolvarepentru a menţine condiţiile (900 la 1.000 ml) şi tempe-ratura de 37 °C; viteza de rotaţie este de 300 rpm.

8.17. Studii de penetraţie percutanată

In literatură sunt descrise diferite metode de studii ce privescpenetraţia percutanată a formelor lichide semisolide sau solide.

Acestea se diferenţiază esenţial prin faptul că proba şimediul receptor sunt sau nu separate de o membrană.Cercetările recente utilizează membrane biologice capielea umană şi o celulă de difuzie ca cea prezentată înfig. 39.

capul filetului

garnitură

FILTR

garnitură

494

SUSPENSII

Fig. 39. Celulă de difuzie utilizată pentru studiile percutante(MALAK A. - 1998)

în celula de difuzie se montează un fragment de pieleumană proaspăt excizată de pe abdomen, cu aria de 2,5cm2. Soluţia tampon fosfat disodic cu pH = 7,4 esteutilizată ca mediu receptor. în suspensie se introduce osubstanţă fluorescentă.

Fluorescenta este detectată în fluidul receptor şianalizată la diferite perioade de timp.

Studiile de penetraţie percutanată furnizează parametriimportanţi ca : difuzia, elibrarea şi depozitarea substanţeimedicamentoase aplicate, în structura pielii.

Bibliografie

1. Alen L.V., Popovich N.G., Ansei CH. : Ansel's Pharma-ceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 8th edition,Lea and Febiger, Williams and Wilkins, Baltimore, 2005.2. BabreJ.: Introduction en polymorphisme des médicamnts,ed. Santé, Paris, 1984.3. Barber LA. : Pharmaceutical particulate matter. Analysisand control. Interpharm Press, Buffalo Grove I.L., 1993.4. Bustamante Martinez P. : Suspensiones, cap. 30, in: FauliI. Trillo C, Farmacia 2000, Madrid, 1993, pp. 406-422.5. Couarraze G., Grossiord J.L. : Initiation a la rhéologie.Ed. Lavoisier, Tec. Doc, Paris, 1991.6. Feltkamp H., Fuchs P., Sucker H. : PharmazeutischeQualitôtskontrolle, G. Thieme Verlag, Stuttgart, 1983.7. Gennaro A.R., Remington: The science and practice ofpharmacy, 19 th edition, Mack Publishing Co., EastonPennsylvania, 2005.8. Inn Y.W., Wang S.Q. : Molecular interfacial slip betweensolid and liquid polymer suspensions of hard spheres,Langmuir, 1995, 11, 5, pp. 1589-1592.9. Kawaguchi M., Kimura Y., Tanahashi T., Takeoka J.,Kato T. : Polymer adsorbtion effects on structures and

rheological properties of silica suspensions, Langmuir,1995, 11,2, pp. 563-568.10. Laurencon-Courtelle F., Seiller M., Prognon P., PradeauD., Grossiord J.L. : Préformuation du médicament etdevelopement galénique : Comportement rhéologique dessystèmes dispersée liquides et sémi-solides. 3eme JournéeScientifique, Faculté de Pharmacie, Dijon, 20 sept. 1991.11. Le Hir A. : Pharmacie Galénique, 7eme ed., Masson, Paris,1997.12. Liebermann H.A., Rieger M.M., Banker G.S.Pharmaceutical Dosage Forms : disperse systems, ed., M.Dekker Inc., New York, vol. 1, 1989.13. Lipp R., Muller-Fahrnow A. : Use of X-ray crystalographyfor the characterization of single crystals grown in steroidcontaining transdermal drug delivery systems. Eur. J.Pharm.Bioparm. 1999, 47, 2, pp. 133-138.14. Malak A., Perrier E. : Timp-1 like: a new strategy foranti-aging cosmetic formulation, 20th IFSCC Congress,Cannes, 1998, vol. 1, pp. 79-89.15. Martin A.: Physical Pharmacy, 4th ed., Philapdelphia Leaand Febiger, 1993.16. Mooney M. : The viscosity of a concentrated suspension ofa spherical particles, J. Colloid Sei. 1991, 6, pp. 162-165.17. Nairn J.G. : Solutions, Emulsions, Suspensions adExtracts, cp. 86, in: Gennaro A.R. - Remingotn - TheScience and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Co.,Easton, Pennsylvania, 2005.18. Nally J., Kieffer R. : The future of validation, from Q.C/Q.A. to T.Q. Parm. Technol., 1993, 17, 10, pp. 106-108.19. Nash R.A. : Pharmaceutical suspensions, in: Pharma-ceutical Dosage Forms : disperse systems, ed. LiebermannH.A., Rieger M.M., Banker CS., M. Dekker Inc., NewYork, vol. 1, 1988.20. Otsubo Y. : Rheology control of suspension by solublepolymers, Langmuir, 1995, 11, 6, pp. 1893-1899.

495

SUSPENSII

21. Patel N.K., Kennon L., Levinson R.S. : Pharmaceuticalsuspensions, cp. 16, in: The Theory and Practice ofIndustrial Pharmacy, ed. by: Lachman L., LiebermanH.A., Kanig J.L., Ed Lea and Febiger, Philadelphia, 1986.22. Popovici Iuliana, Gafijanu E., Matei I., Voitcu M.,Mihäescu A. Ta§cä M. : Caracterizarea fizico-chimicä agelului de fosfat de aluminiu, Revista de chimie, 1987, 38,pp. 838-840.23. Popovici Iuliana, Lazär M.I., Lazär D., MMescu A. Tascä M.,Räileanu D. : caracterizarea fizico-chimicä a unor derivapde rutozid, Revista de chimie, 1990, 41, 2, pp. 125-128.24. Provder T. : Particle size distribution II. Assessement andcharacterization, ACS Symposium Series 472, AmericanChemical Society, Washington D.C., 1991.25. Roland M. : Les suspensions, cp. 5, in: PharmacieGalénique, Ecole de Pharmacie, Université Catholique duLouvain, Bruxelles 1989, pp. 330-389.

495

Tabelul 21. Unele caracteristici ale barierei căilor de administrare

TEHNOLOGIE FARMACEUTICA

26. Rossi S., Bonferoni M.C., Caramella C, Colombo P. : Arheometric method for assessing the sucralfate-mucin inter-action, Eur! J. Pharm. Biopharm, 1994, 40, 3, pp. 179-182.27. Shah V.P., Midha K.K., Dighe S. : Analytical methodsvalidation, bioavilability, bioequivalence and pharmaco-kinetic studies. J. Pharm. Sci., 1992, 81, 3, pp. 309-312.28. Shah V.P. : CTFA Technical Guidelines, Cosmetic,Toiletories and Fragrances Assn., Washington D.C., 1974.29. Swarbrick Y., Boylan J.C. : Encyclopedia of PharmaceuticalTechnology, vol. 13, Preservation of PharmaceuticalPrducts to salt forms drugs and absorbtion, M. DekkerInc., New York, 2002.30. Thompson M.J., Clark B.J., Fel A.F., Robinson M.L.:Analytical studies on the interaction of parabenpreservatives with sorbitol and glycerol. J. Parm.Pharmacol., 1992, 44 (supl.), p. 1075.31. Tripp CP., Hair M.L.: Controlled flocculation/defloccu-lation behavior of adsorbed block copolymers in colloidaldisperions by modifying segment/surface interactions. Theuse of small displacer molecules to selectively cleaveinterparticle bonds. Langmuir, 1994, 10, 11, pp. 4031-4035.32. Vecchio C, Fabiani F., Gazzaniga A.: Use of colloidalsilica as a separating agent in film-forming processperformed with aqueous dispersion of acrylic resins.DrugDev. Ind. Pharma, 1995, 21, 15, p. 1781.33. Zuber M.: Controles pharmacotechniques, cp. 5, in:Seiller M., Martini M.C : Formes pharmaceutiques pourapplication locale, ed. Galenica, Tec. and Doc, Lavoisier,Paris, 1996, pp. 152-191.34. *** European Pharmacopoeia, 4th edition, Strasbourg, 2002.

35. *** Farmacopeea Română, ed. a X-a, Ed. MedicalăBucureşti, 1993 şi supl. 2001-2006.36. *** FDA Guidelines for submitting documentation for thestability of human drugs and biologies, February 2007.37. *** Pharmacopée Française, Xeme éd., Ed. MaisonneuveSA Moulin-les-Metz, 1983, suppl. 1993.38. *** United States Pharmacopoeia, XXIII, Ed. RockvilleM.D., 1992.

9. Biofarmacie. Biodisponibilitate

Suspensiile pot fi administrate pe diferite căi: orală, pielemucoase (oftalmică, nazală, rectală), parenterală.

Fiind sisteme eterogene lichide, suspensiile pot ficonsiderate ca forme farmaceutice cu disponibilitate rapidăa substanţei medicamentoase în vederea absorbţiei. Dardintre formele lichide prezintă cea mai mică disponi-bilitate : DISPERSII MICELARE APOASE > EMULSIIL/H > SOLUŢII ULEIOASE > EMULSII H/L >SUSPENSII APOASE > SUSPENSII ULEIOASE.

S-a prezentat că formularea suspensiilor este strânslegată de calea de administrare. Condiţiile anatomice şifziologice ale locului de administrare au o influenţăsemnifiactivă asupra biodisponibilităţii substanţei medica-mentoase. Bariera care se opune absorbţiei pentru fiecarecale de administrare este stratul exterior, cel mai rezistentla pentrarea substanţei medicamentoase (tabelul 21).

9.1. Calea perorală

Calea perorală reprezentată de tractul gastrointestinal estemult utilizată pentru administrarea suspensiilor.

După cum s-a prezentat în voi. 1, la cap. VI: Soluţii, încazul administrării orale, absorbţia substanţei medicamen-toase poate avea loc mai întâi prin celulele epiteliuluistomacal, dar cea mai mare parte are loc prin epiteliulintestinului subţire, care prezintă o suprafaţă foarte mare,de circa 2.000.000 cm2, datorită vilozităţilor.

De asemenea, şi variaţia de pH este mare, cât şi vascula-rizaţia, ceea ce permite administrarea unei doze de substanţăcare să fie absorbită în timp lung.

Faţă de formele farmaceutice solide : compimate, capsule,drajeuri, suspensiile prezintă o biodisponibilitate superioară.Efectul terapeutic apare destul de rapid după administrareaorală a unei suspensii, deoarece substanţa medicamentoasăse află dispersată sub formă de particule solide, în generallibere, în vehicul.

Substanţa medicamentoasă care este deja umectată seaflă în lichidul gastrointestinal sub formă fin divizată, astfelîncât procesul de dizolvare implică imediat toate particulle.

Prin urmare, din punct de vedere teoretic, dar adeveritşi practic in vitro şi in vivo, viteza de absorbţie în fluxulsanguin, în prima oră de la administrarea pe cale orală aunui medicament este mai rapidă, dintr-o suspensie a uneisubstanţe medicamentoase decât aceea corepunzătore uneisubstanţe incluse într-o formă farmaceutică solidă, darmai mică decât dintr-o soluţie.

Aceasta deoarece forma solidă trebuie mai întâi să sedezintegreze înainte ca sbstanţa medicamentoasă să sedizolve.Exemplu: capacitatea de neutralizare a acidităţii gastrice a

unei suspensi orale de hidroxid de aluminiu şi magneziu

in vitro şi in vivo este mai rapidă decât a unei forme

solide : granule sau comprimate cu aceleaşi substanţe.

Există însă şi variaţii în funcţie de fabrica producătoarea suspensiei. în plus, agenţii de suspendare, natura mate-riilor prime, puleverizarea şi omogenizarea componentelorexercită un fect important asupra capacităţii de neutralizarea unei suspensii antiacide.

Viteza de eliberare a unei substanţe medicamentoasedintr-o suspensie este dependentă de viscozitatea pro-dusului.

496

FazaS.M. externăsolidă apoasă

SUSPENSII

Viteza de dizolvare a substanţei medicamentoase şi bio-disponiblitatea pot fi afectate de factori fizici ca : disper-sabilitate, mărimea particulelor solide şi forma acestora,polimorfismul.

într-o suspensie, substanţa medicamentoasă se află înmare parte sub formă solidă, dar există şi o mică fracţiunedizolvată în faza extrnă lichidă (ca soluţie saturată) raportcare rămâne constant atât timp cât suspensia nu se

modifică nici sub aspectul volumului său şi nici alcompoziţiei.

Fracţiunea de substanţă solidă constituie astfel unrezervor care va menţine saturaţia fazei continue lichide,pe măsură ce are loc absorbţia moleculelor de substanţămedicamentoasă dizolvată.

Deci eliberarea substanţei medicamentoase va fi contro-lată de viteza de dizolvare, dacă faza externă estehidromiscibilă (fig. 40 a).

S.M. dizolvată

497

Fig. 40. Mecanismele de eliberae a s.m. dintr-o suspensie administrată pe cale orală(AIACHE J.M. - 1990)

a.eliberarea s.m. este controlată de viteza de dizolvare ;b.eliberarea s.m. controlată de procesul de dizolvare şi difuzie sau de transferul prin sedimentare.

SUSPENSII

Dacă faza externă a suspensiei este de natură lipofilă,eliberarea se va realiza prin două mecanisme (fig. 40 b).• eliberarea substanţei medicamentoase va depinde de

procesul de dizolvare şi de difuie.în funcţie de vitezele respective ale acestor procese,absorbţia substanţei va fi controlată de unul sau decelălalt proces;• de asemenea, un al doilea mecanism poate să acţioneze :

transferul prin sedimentare, al particulelor solide însuspensie, în mediul biologic apos, urmat de dizolvarealor.

Dacă substanţa medicamentoasă este insolubilă în fazadispersată lipofilă, va interveni numai acest singur proces :eliberarea substanţei va depinde deci numai de viteza desedmentare, în această fază şi de viteza de dizolvare înfluidele digestive apoase.

Din contra dacă substanţa medicamentoasă este parţialsolubilă în faza externă, cele două căi pot fi atunciconcomitente - transferul prin sedimentare şi dizolvarea.

Condiţiile de eliberare, în cazul administrării pe caleorală, pot fi modificate de o serie de factori, careacţionează atât asupra substanţei medicamentoase cât şiasupra formei farmaceutice, de suspensie (tabelul 22).Dintre aceşti factori sunt mai importanţi:• mărimea particulelor solide: acest factor are influenţă

asupra vitezei de dizolvare a substanţei şi anume : vitezade dizolvare este cu atât mai mare cu cât substanţasolidă este divizată mai fin (grad de dispersie mare), înscopul de a creşte interfaţa solid/lichid.

Această regulă se aplică numai la substanţele solideinsolubile, hidrofile, care se lasă umectate de apă.în acelaşi timp, dacă eliberarea depinde de sedimentareasubstanţei în faza externă lipofilă, o granulometrie maigrosieră va fi mai favorabilă.• starea cristalină: s-a prezentat că substanţa medica-

mentoasă poate exista în mai multe stări cristaline:proprităţile fizice ale acestor polimorfi diferă - în primulrând - solubilitatea - ceea ce conduce la variaţii alevitezei de absorbţie a substanţei şi deci a biodisponibilităţii.

497

varianta 3 scanare suspensii - gabriel saramet(1)

Documents