TUMORI BENIGNE PANCREAS EXOCRIN

Majoritatea sunt chistice. Tumorile benigne cistice reprezinta doar 10-15% din tumorile pancreatice. De obicei sunt asimptomatice. Devin manifeste clinic cand comprima organele din jur.

Chistadenomul seros. Reprezinta 20-40% din tumorile chistice ale pancreasului. De regula sunt benigne si nu degenereaza. Caracteristic, sunt tapetate de un epiteliu plat cu citoplasma bogata in glicogen care nu se coloreaza pentru mucina. De regula sunt sferice, continutul este lichidian si uneori au in centru o cicatrice stelata calcificata. Dimensiunea este variabila, localizarea frecventa este la nivelul corpului si cozii unde nu produc simptome. Daca sunt localizate la nivelul cefalopancreasului devin simptomatice daca sunt suficient de mari pt a comprima structuri din jur. Cand sunt dubii de diagnostic sau sunt simptomatice este indicata rezectia chirurgicala.

Tumori mucinoase. Reprezinta 20-40% din tumorile chistice ale pancreasului. Chiar daca in momentul diagnosticului sunt cert benigne ele au potential de malignizare. Nu comunica cu ductul pancreatic. Se descriu doua forme: a) una contine zone de stroma asemanatoare cu cea ovariana, este aproape exclusiv intalnita la femeie si localizata de regula la coada pancreasului, si b) cealalta este mai frecventa, nu prezinta stroma asemanatoare cu cea ovariana, topografic apare oriunde la nivelul pancreasului, apare la ambele sexe si unii o considera o varianta de IPMN care nu comunica cu ductul pancreatic. Imagistica este comuna pentru ambele forme si evidentiaza de regula formatiuni chistice de dimensiuni mari care au continut septat. Chistele sunt tapetate cu un epiteliu columnar ce produce mucina sau uneori cu epiteliu papilar. Rezectia chirurgicala a chistelor in stadiu benign este urmata de o supravietuire la 5 ani de peste 50%. Chiar si dupa aparitia malignitatii supravietuirea dupa rezectie este mai buna decat cea din adenocarcinomul pancreatic ductal.

Tumora mucinoasa papilara intraductala (IPMN). Distributia pe sexe este egala. Poate interesa ductul principal si/sau ductele mici pancreatice. Poate fi localizat la oricare portiune a pancreasului dar este mai frecvent localizat la nivelul capului. Mucusul secretat de tumora

poate obstrua temporar canalul pancreatic si astfel poate genera un puseu de pancreatita acuta. Diagnosticul este aproape sigur atunci cand endoscopic se observa orificiul papilei mari care are forma de gura de peste prin care se exteriorizeaza mucus. Epiteliul ductal este inlocuit cu epiteliu columnar producator de mucus care se aranjeaza sub forma de proiectii papilare intraductale. Diametrul ductului in vecinatatea tumorii poate fi dilatat ca rezultat al obstructiilor intermitente repetate. Evolutia IPMN respecta modelul de trecere de la adenom la carcinom (displazie usoara/minima---- displazie moderata----displazie severa (carcinom in situ). Evolutia cazurilor cu displazie severa sau carcinom in situ este spre invazie locala si metastazare. Rezectia acestor tumori este de multe ori curativa si astfel se crediteaza efectuarea pancreatectomiei totale ca tratament definitiv al IPMN. Daca rezectia se face dupa aparitia evidenta a malignitatii rezultatele sunt modeste.

Tratamentul tumorilor chistice pancreatice. Un pseudochist ce apare dupa un episod de pancreatita, contine lichid bogat in enzime, comunica cu ductele pancreatice si este asimptomatic nu necesita tratament. Toate caracterele de mai sus pot sa se intalneasca si in tumorile benigne chistice si de aceea acesti bolnavi necesita supraveghere atenta. Chistadenoamele seroase asimptomatice necesita doar urmarire clinica.

Principala problema este diferentierea corecta a pseudochistelor si a chistadenoamelor seroase de tumorile pancreatice chistice cu potential malign sau maligne de la inceput. Prezenta de mucina in chist, de celule secretante de mucina, de material intens vascos in chist, sau de material intrachistic bogat in antigen carcinoembrionic (CEA) este sugestiv dar nu diagnostic pentru malignitate sau potential malign. Absenta celor de mai sus nu exclud malignitatea. Datorita imposibilitatii sigurantei diagnosticului toate formatiunile chistice pancreatice se rezeca. Exceptie fac cazurile in care exista diagnostic anatomopatologic ca in chistadenomul seros. Cele localizate la nivelul cozii se rezolva prin pancreatectomie distala. Cele localizate la nivelul capului pancreatic sunt incitante ca diagnostic deoarece necesita DPC. Punctia chistului ghidata CT sau endoscopica uneori poate furniza date dar persista intodeauna dubii. La bolnavul cu risc operator acceptabil se prefera efectuarea DPC.

Tumora solida pseudopapilara a pancreasului. Este o tumora benigna, rara, ce apare la femei tinere, are dimensiuni mari, forma

rotunda, este bine delimitata si poate fi localizata in orice portiune a pancreasului. Tumora este solida si contine eozinofile monomorfe sau celule clare dispuse in pseudopapile. Rezectia tumorii in totalitate este curativa. Rezectia incompleta poate fi urmata de recidiva locala si de aparitia de variante maligne.

TUMORI MALIGNE PANCREAS EXOCRIN

Incidenta si epidemiologie. 25-30000 de oameni fac anual cancer de pancreas in fiecare an in US. Este pe locul 4 sau 5 de mortalitate prin cancer in US. Este mai frecvent la barbati si la negri. Incidenta maxima este la grupa de varsta 60-80 ani. Alti factori de risc: cazuri de cancer de pancreas in familie, antecedente personale de pancreatita cronica, fumat, expunere la substante carcinogene. Incidenta diabetului zaharat este crescuta la cei cu cancer de pancreas dar relatia diabet-cancer este neclara. Unii considera DZ ca un factor de risc iar altii considera DZ ca o consecinta a cancerului. Consumul de cafea care era considerat factor de risc nu mai este astazi incriminat in producerea cancerului.

Anatomie patologica. Adenocarcinomul ductal reprezinta 80-90% dintre tumorile pancreasului si o proportie si mai mare dintre tumorile maligne. Peste 70% dintre cancerele ductale sunt localizate la nivelul capului sau procesului uncinat. Macroscopic sunt mase dure, neregulate, neomogene, galben-cenusii, prost delimitate. La momentul diagnosticului tumorile sunt mai mari de 3 cm si sunt prezente metastaze in ganglionii regionali si metastaze la distanta. Cele cu punct de plecare la nivelul corpului sau cozii pancreasului au dimensiuni mai mari si probabilitate mai mare sa fi diseminat in momentul diagnosticului. MO: gradul de diferentiere, indexul mitotic si cantitatea de mucus pot varia mult. Cele de mai sus sunt insotite de o intensa reactie stromala desmoplastica si de fibroza. In jurul tumorii se afla o reactie de pancreatita acuta probabil produsa de obstructia tumorala a ductelor pancreatice din vecinatate. In tumora si in jurul ei sunt frecvente vasele sanguine si limfatice invadate tumoral. Invazia tumorala perineurala este caracteristica pentru cancerul de pancreas si poate fi responsabila de invazia plexurilor nervoase din vecinatate care explica durerea din etajul abdominal superior si durerea din spate. Adenocarcinomul ductal prezinta numeroase variante care

difera in principal prin gradul lor de diferentiere si aspectul lor morfologic. Variante de adenocarcinom ductal sunt. carcinomul mucinos nonchistic (carcinom coloid), cacinom cu celule in inel cu pecete, cacinom adenoscuamos, carcinom anaplazic, carcinom cu celule gigante si carcinom sarcomatos. Alte cancere ale pancreasului sunt cele care evolueaza din tumori initial benigne, cum ar fi. IPMN sau tumori chistice mucinoase din care se dezvolta carcinom in situ sau carcinom invaziv. Alte forme de cancer pancreatic sunt. carcinoamele cu celule acinare (frecvente in decada 5-7 de viata, tumori mari situate in corpul sau coada pancreasului) si pancreatoblastomul (rar, apare la copil). Cancerele neepiteliale ale pancreasului sunt rare si includ leiomiosarcoame, liposarcoame, plasmocitoame si limfoame. Limfoamele pancreatice diagnosticate inaintea rezectiilor sunt tratate cel mai bine cu chimio-radioterapie.

Geneza tumorala si biologie moleculara. Urmatoarele 3 tipuri de anomalii genetice au fost observate in cancerul pancreatic 1) activarea oncogenelor care induc cresterea 2) mutatii ce duc la inactivarea genelor supresoare tumorale 3) exprimarea exacerbata a factorilor de crestere sau a receptorilor lor.

1) Aproape toate cancerele pancreatice precum si leziunile precursoare lor prezinta mutatii ale codonului 12 a oncogenei K-ras. Mutatiile la nivelul oncogenului K-ras reprezinta un eveniment precoce in geneza tumorilor pancreatice. K-ras are rol in reglarea multor procese celulare, inclusiv a cresterii celulare. Activarea oncogenei K-ras este un proces dependent de guanozintrifosfat (GTP) care se incheie odata cu hidroliza GTP si formarea de guanozindifosfat (GDP). Mutatiile punctiforme la nivelul K-ras modifica hidroliza GTP in GDP si, astfel, K-ras ramane permanent activat, transmitand nucleului un semnal continuu de crestere.

2) Mutatia genei supresoare tumorale p53 este evenimentul genetic cel mai frecvent la toate cancerele umane si apare la 75% din cancerele pancreatice. Gena codifica o fosfoproteina nucleara cu greutatea de 53 kd care joaca rol important in ciclul celulei, sinteza si repararea ADN, apoptoza si diferentierea celulara. Cu toate ca mutatiile lui p53 duc la pierderea functiei acestei gene supresoare tumorale, nu este o modificare suficienta pentru a produce

malignitate.In cancerul pancreatic se asociaza pierderea functiei altor gene supresoare tumorale cum ar fi p16, SMAD-4/DPC si DCC.In cancerul pancreatic s-au constatat mutatii si disfunctii ale genelor ce codifica enzime responsabile de repararea ADN-ului cu modificari patologice aparut in timpul replicarii ADN.

3) In cancerul pancreatic este exacerbata activitatea multor factori de crestere, fie prin cresterea expresiei receptorilor fie prin cresterea liganzilor corespunzatori. Cea mai frecventa modificare vizeaza familia receptorilor factorului de crestere al epidermului (EGF), incluzand receptorul EGF si receptorii HER2, HER3 si HER4. Exprimarea exacerbata a receptorilor EGF si a liganzilor lor se coreleaza cu invazivitatea tumorala, afinitatea de a metastaza si cu un prognostic prost. Exprimarea exacerbata a HER2 se asociaza cu un fenotip bine diferentiat. Alti factori de crestere implicati in dezvoltarea cancerului de pancreas sunt factorul de crestere hepatocitar si factorul de crestere beta.

Cancerul pancreatic evolueaza progresiv pe etape asemanator cu cancerul de colon. S-au identificat leziuni ductale incipiente precum si evolutia in trepte spre cancer invaziv si metastaze concomitent cu prezenta unor multiple anomalii genetice. Modificarile cele mai precoce sunt mutatiile K-ras si exacerbarea receptorilor HER2/neu. Modificari ale p16 se gasesc in principal in neoplazia intraepiteliala 2 si 3. DPC4, BRCA2 si p53 sunt incativate in stadiile avansate de invazie canceroasa.

Sindroame ereditare asociate cu cancer pancreatic:

-cancer de colon ereditar nepolipoid (HNPCC)

-cancer de san familial asociat cu mutatia BRCA2

-sindrom Peutz-Jegers

-ataxia-telangiectazia

-melanom multiplu familial atipic (FAMMM)

-pancreatita ereditara; risc de 75% sa dezvolte cancer pancreatic daca are model patern

-antecedente familiale de cancer pancreatic la 2 sau mai multe rude de gradul I.

Semne si simptome.

Cancerul pancreatic evolueaza perioade lungi de timp si creste mult inainte de a produce simptome. Simptomele depind de localizarea tumorii la nivelul pancreasului. Cele de la nivelul capului sau procesului uncinat provoaca obstructia caii biliare principale, a duodenului sau a ductului pancreatic, evolueaza cu episoade de pancreatita, icter indolor, greata, varsaturi, steatoree si scadere ponderala. Invazia plexurilor nervoase peripancreatice se manifesta prin durere in abdomenul superior sau durere in spate. Carcinomatoza peritoneala si ocluzia venei porte evolueaza cu ascita. Tumorile localizate la nivelul gatului, corpului sau cozii pancreasului nu produc icter sau jena in evacuarea gastrica. Simptomele sunt fruste; scadere ponderala inexplicabila si usoara jena in abdomenul superior atata timp cat tumora se limiteaza la pancreas. Uneori, simptomul de debut al unui cancer pancreatic este diabetul zaharat nou descoperit. Diabetul este produs de o substanta eliberata din tumora care fie inhiba eliberarea de insulina din insulele Langerhans sau fie produce rezistenta la insulina in periferie. Uneori apar tromboflebite migratorii (sindrom Trousseau) datorita unei hipercoagulabilitati induse de tumora.

Examenul clinic obiectiv depinde de localizarea, dimensiunea si extensia tumorii. Uneori se pot palpa noduli hepatici ce indica prezenta de metastaze. Metastaze la distanta sunt depozitele tumorale subombilicale (semnul Mary Joseph), pelvine in fundul de sac Duglas (semnul Blumer), precum si adenopatia supraclaviculara stanga (ganglionul Virchow-Troisier). Carcinomatoza peritoneala produce ascita maligna. Ocluzia venelor porta, splenica sau mezenterica superioara provoaca hiperpresiune venoasa, dezvoltare de colaterale (varice gastro-esofagiene si caput medusae. Compresia asupra coledocului duce la distensie arborelui biliar si a vezicii biliare (semnul Courvoisier-Terrier).

Analize de laborator.

In icterul obstructiv cresc bilirubina si fosfataza alcalina. Markerii tumorali serici crescuti in cancerul de pancreas avansat sunt antigenul carcinoembrionic (CEA) si antigenul carbohidrat (CA 19-9). La cei cu tumori rezecabile nivelul markerilor este din nefericire normal. CA 19-9 cu valori de 37 U/ml are sensibilitate de 86% si specificitate de 87%. CA 19-9 poate fi crescut si in colangita cu icter. Valori foarte crescute ale markerilor denota cancer metastatic nerezecabil.

Imagistica.

Initial se face ecografie abdominala care poate evidentia o formatiune tumorala pancreatica solida sau chistica. Poate evidentia la bolnavul icteric distensia CBEH si absenta litiazei. Indiferent de elementele evidentiate ecografic, se face CT cu substanta de contrast iv si orala. Se obtin imagini ale pancreasului in faza arterial, faza parenchimatoasa si faza venoasa. Cancerul pancreatic este vizualizat ca o masa hipodensa prost delimitata. Poate avea un centru mai hipodens, eflectand necroza centrala sau transformare chistica. Ductul pancreatic, situat la stanga leziunii poate fi dilatat. CT poate ajunge la o specificitate de 95% sau peste in diagnosticul tumorilor pancreatice. Sensibilitatea depinde de marimea tumorii, depasind 95% pentru tumori > 2 cm. RMN are sensibilitate si specificitate echivalenta cu CT, dar CT este folosit pe scara mai larga deoarece este mai ieftin, adresabilitate mai buna si este mai usor interpretat de clinicieni. Combinarea CT cu RMN nu aduc informatii complementare in cea ce priveste aprecierea preoperatorie a rezecabilitatii. Tomografia cu emisie de pozitroni (PET) poate fi utila in diagnosticarea metastazelor tumorilor pancreatice de mici dimensiuni care nu sunt detectate de CT sau RMN. Sensibilitatea si specificitatea PET raman sa fie stabilite in viitor.

ERCP este util la cei cu icter obstructiv la care nu se poate decela tumora cu CT sau RMN. ERCP poate evidentia litiaza sau alte cauze benigne de icter obstructiv, poate stabili nivelul obstructiei, evidentiaza leziuni ampulare si periampulare si poate stabili diagnosticul de IPMN daca prin papila se exteriorizeaza mucus. Evidentierea ERCP de stenoza concomitenta pe calea biliara si pe ductul pancreatic sugereaza un cancer de cefalopancreas sau pancreatita cronica macronodulara. La pacientul la care CT a evientiat

o tumora pancreatica, rolul ERCP este controversat; nu poate exclude natura maligna a unei formatiuni, deci oricum este indicata rezectia chirurgicala.

Biopsia tumorala.

Biopsia stabileste un diagnostic precis necesar daca tumora pancreatica e nerezecabila si necesita radiochimioterapie sau este o tumora rezecabila care necesita un tratament neoadjuvant preoperator. Variantele tehnice folosite sunt punctia percutanata ghidata ecografic sau CT sau biopsia transduodenala endoscopica ghidata cu ultrasonografie endoscopica. Efectuarea preoperator, de rutina, a biopsiei la toti bolnavii potential rezecabili este discutabila. Biopsia poate furniza rezultate fals-negative iar biopsia percutanata poate antrena diseminarea intraperitoneala a cancerului. Biopsia transduodenala elimina riscul diseminarii dar rezultatele fals-negative raman la fel. Rezultatul negativ al biopsiei nu este concludent pentru eliminarea cancerului si de aceea majoritatea chirurgilor nu recomanda efectuarea biopsiei la cei potential rezecabli. Se accepta ca 5-10% dintre cei rezecati au patologie benigna.

Stadializarea.

Stadializarea AJCC este utilizata pt cancerul pancreatic. Are la baza evaluarea T, N, M. (tabel). Tis reprezinta cancer in situ si corespunde PanIN-3 (cea mai avansata leziune precursoare a cancerului ductal). T1 si T2 sunt tumori localizate la pancreas cu diametru de sub 2 cm si peste 2 cm respectiv. T3 si T4 sunt tumori care se extind dincolo de pancreas. T3 sunt potential rezecabile deoarece nu invadeaza trunchiul celiac sau artera mezenterica superioara. Invazia venei porte sau a venei mezenterice superioare nu modifica rezecabilitatea dar necesita indepartarea venei invadate si reconstructie. Cei la care devine necesara rezectia de vena porta sau VMS au supravietuire de scurta durata oportunitatea unei interventii de o asemenea amploare fiind contestata de unii autori. T4 nu sunt rezecabile datorita invaziei arterelor importante peripancreatice. N1 semnifica gaglioni limfatici regionali invadati iar M1 denota metastaze la distanta. Metastazarea se face de regula in ficat, plaman sau seroasa peritoneala.

Stadiile I si II sunt rezecabile. Semne prognostice nefavorabile sunt aneuploidia, tumorile de mari dimensiuni (T2) sau prinderea ganglionara (N1) sau rezectia incompleta cu margini pancreatice sau retroperitoneale pozitive pentru celule tumorale. Marginile pozitive se coreleaza cu supravietuire de scurta durata. Stadiile III si IV sunt nerezecabile fie datorita prezentei metstazelor (st IV) sau datorita invaziei arteriale (st III). Supravietuirea medie la cei cu st III este de 8-12 luni iar la cei cu st IV de doar 3-6 luni.

Stadializarea preoperatorie se face pe baza eco, CT si RMN. CT este cel mai folosit pt aprecierea rezecabilitatii. Inglobarea circumferentiala, invazia tumorala sau obstructia tumorala a venei porte, venei mezenterice superioare sau a arterei mezenterice superioare sunt elemente de nerezecabilitate, cu toate ca rezectiile sunt posibile tehnic daca invazia este in teritoriul venos. Inglobarea partiala a venei (30-60% din circumferinta) da aspectul imagistic de picatura si nu de structura circulara a venei si este corelata cu un grad redus de rezecabilitate.

Alte semne CT de nerezecabilitate sunt extinderea tumorii dincolo de limitele pancreasului in retroperitoneu, invazia ganglionilor de la nivelul trunchiului celiac sau de la nivelul arterei mezenterice superioare, invazia tumorala a lig hepatoduodenal. Ecografia endoscopica poate furniza informatii despre stadializare mai bine decat CT si RMN deoarece vizualizeaza mai bine ganglionii si invazia tumorala in peretele duodenului. Rezultatele ecografiei endoscopice sunt dependente de ecografist!!

Rolul laparoscopiei in stadializarea cancerului de pancreas este controversat. Partizanii metodei se bazeaza pe faptul ca 20-40% dintre cei apreciati ca fiind in st I si II au metastaze peritoneale la nivelul diafragmului sau ficatului evidentiabile prin celioscopie exploratorie. La acesti bolnavi o celiotomie devine inutila. Proportia de bolnavi apreciati ca nerezecabili pe baza celioscopiei sunt relativ putini. Cauza principala de nerezecabilitate este evidentierea de metastaze sau de invazie vasculara la explorarea abdomenului prin celiotomie. In tumorile considerate rezecabile situate la nivelul corpului sau cozii se indica laparoscopie de stadializare. In tumorile

considerate rezecabile situate la nivelul capului pancreasului nu se recomanda laparoscopia de stadializare.

Tratamentul chirurgical curativ (rezectiile pancreatice).

Tumori ale capului si ale procesului uncinat pancreatic. Aceasta localizare reprezinta 70% dintre tumori. Sunt rezecate prin duodenopancreatectomie cefalica (DPC) cu sau fara prezervarea pilorului si a primei portiuni a duodenului. Cele doua variante tehnice au rata de supravietuire si morbiditate comparabile. Procedeul cu pastrarea pilorului este mai usor tehnic si mai rapid de efectuat. La explorarea intraabdominala se observa zona retroduodenopancreatica, lig hepatoduodenal si radacina mezocolonului transvers. Invazia ggl peripancreatici chiar si doar a celor craniali de capul pancreasului in dreptul venei porte nu contraindica rezectia dar agraveaza prognosticul. Rezectia este tehnic posibila daca se poate separa posterior gatul pancreasului de vasele mezenterice si vena porta. Este justificat abordul primar retropancreatic promovat de unii autori (Arnaud, I.Popescu). Ulterior se face colecistectomie, CBP se sectioneaza deasupra duodenului, stomacul este sectionat la niv antrului (Whipple clasic) sau duodenul in prima portiune (Whipple cu pastrarea pilorului), prima ansa jejunala este sectionata, pancreasul este sectionat la niv gatului si procesul uncinat este rezecat din retroperitoneu de-a lungul partii laterale a AMS. Reconstructia se poate face in diverse moduri, cel mai frecvent ansa jejunala in Y Roux se anastomozeaza succesiv cu bontul pancreatic (T-T sau T-L), cu canalul hepatic (T-L) si cu stomacul (T-L) in Whipple clasic sau cu duodenul (T-L) in Whipple cu pastrarea pilorului. De regula se dreneaza si se face jejunostomie de alimentatie pt a contracara efectele stazei gastrice postoperatorii prelungite. Autorii japonezi recomanda duodenopancreatectomia extinsa radicala adica operatia Whipple la care se asociaza limfadenectomie extinsa retroperitoneala, totalizarea pancreatectomiei, rezectii venoase. Procedeul este grevat de o reluare mult amanata a functiei intestinului si uneori de o diaree persistenta si infirmizanta. Studii recente prospective randomizate nu au aratat beneficii ale acestei operatii extinse radicale.

Complicatii ale DPC. Mortalitatea este 2-4% in centrele experimentate. Complicatiile postoperatorii sunt fistula anastomotica, abcesele intraabdominale si evacuarea gastrica intarziata. Fistula anastomotica pancreatica apare in 15-20% din cazuri si de obicei se vindeca doar cu drenaj. Unii autori sustin ca administrarea de derivati de somatostatina reduce frecventa sau durata fistulei pancreatice. Un studiu recent randomizat sustine ca administrarea profilactica a derivatilor de somatostatina dupa DPC nu aduce beneficii. Fistulele biliare sunt mult mai rare si se rezolva tot prin drenaj adecvat. Evacuarea gastrica intarziata apare in 15-40% din cazuri si se rezolva spontan in timp (saptamani, luni). Mecanismul de producere nu este clar, se presupune ca este consecinta indepartarii unor celule duodenale care secreta motilina. Eritromicina are o structura asemanatoare motilinei si actioneaza ca agonist asupra receptorilor de motilina si este utilizata in tratamentul acestei complicatii.

Pancreasul endocrin are o rezerva functionala considerabila si de aceea diabetul este rar dupa DPC. Uneori unii bolnavi cu diabet secundar tumorii pancreatice pot sa prezinte ameliorari dupa DPC.

Complicatii cvasidefinitive sunt malabsorbtia si steatoreea, care denota insuficienta pancreatica exocrina, sau o colmatare a anastomozei pancreatico-jejunale sau o proasta amestecare a enzimelor digestive cu alimentele. Malabsorbtia si steatoreea postoperatorie sunt rar invalidante, dar reclama administrarea de enzime pancreatice.

Rzultate DPC. Supravietuirea postoperatorie dupa adenocarcinom ductal este de scurta durata, in jur de 10-15% la 5 ani, iar la 10 ani toti sunt morti. Factori care influenteaza supravietuirea:

- Prezenta resturilor tumorale pe marginea de rezectie; marginile negative au o supravietuire la 5 ani de 26%, iar supravietuirea cu margini pozitive este doar de 8%. Extinderea rezectiei pana la pancreatectomia totala sau includerea ganglionilor limfatici retroperitoneali nu creste supravietuirea

- Diametrul tumorii- Diploidia sau aneuploidia ADN-ului

- Interesarea ganglionilor limfatici; la cei cu ganglioni invadati (N1) supravietuirea este de 14% la 5 ani, iar la cei cu N0 supravietuirea este de 36%.

Tumori ale corpului si cozii pancreasului. In momentul diagnosticului majoritatea acestor tumori au metastazat sau prezinta invazie ganglionara, nervoasa sau vasculara. Invazia sau ocluzia venei splenice este relativ frecventa, dar nu este criteriu de nerezecabilitate. Invazia confluentului splenomezenteric impiedica rezectia. Tratamentul acestor tumori consta in pancreatectomie distala cu/fara splenectomie. Splenectomia este de evitat cand tumorile sunt benigne. Timpii operatori: se incizeaza ligamentul gastrocolic, vasele gastrice scurte, precum si zonele de reflexie a peritoneului de-a lungul corpului si cozii pancreasului. Se ridica portiunea distala a pancreasului din retroperitoneu impreuna cu splina. Se ligatureaza artera si apoi vena splenica si apoi se sectioneaza pancreasul la dreapta de tumora, cu o margine de siguranta. Marginea de rezectie se inchide cu stepler sau sutura manuala (ideal cu fire separate).

Complicatiile pancreatectomiei distale sunt: abcesul subfrenic (5-10%) si fistula pancreatica (20%). In general aceste complicatii se trateaza neoperator. Fistula pancreatica duce la o acumulare lichidiana intraperitoneala asemanatoare cu pseudochistul. Drenajul acesteia duce la instalarea unei fistule pancreatice externe. Administrarea de somatostatin reduce debitul fistulei, dar nu scurteaza evolutia.

In momentul diagnosticului doar 10% dintre cancerele corpului si cozii pancreasului sunt rezecabile. Dupa rezectie supravietuirea la 5 ani este de 8-14%, mai mica decat cea pentru localizarea cefalica a neoplaziei. Supravietuirea este influentata de aceeasi factori ca si in localizarea cefalica a tumorilor.

Tratament nechirurgical paliativ. Obiectivele tratamentului paliativ nechirurgical sunt rezolvarea icterului, ocluziei gastrice si durerii.

Decomprimarea arborelui biliar se face transparietohepatic sau de preferat endoscopic (stentare). Stenturile metalice rezolva

icterul mai bine si mai de durata decat cele de plastic. Stenturile de plastic se infunda cu tumora sau resturi si trebuiesc schimbate la 2-3 luni. La cei la care nu se poate face stentare endoscopica se face drenaj transparietohepatic.Invazia duodenului II de catre tumora localizata cefalopancreatic produce ocluzie intestinala inalta. Tumorile corporeale pot invada duodenul III sau IV. La acesti pacienti cu stenoza digestiva inalta se face paleativ stentare endoluminala endoscopica duodenala cu device metalic autoexpandabil. Cele care nu se pot stenta necesita gastrojejunanastomoza.Durerea este consecinta invadarii plexurilor nervoase peripancreatice si frecvent se trateaza cu analgetice oral sau i.m. Uneori este nevoie de antialgice puternice sau de infiltratia plexului celiac percutanat ghidat CT sau endoscopic ghidat ecografic.Tratamentul chirurgical paleativ.In majortatea cazurilor paleatia chirurgicala este facuta la cei la care s-a intervenit chirurgical cu intentie de radicalitate dar la care s-au constatat semne de nerezecabilitate. Derivatia biliara poate fi de tipul colecisto-jejunoanastomoza (CBEH putin dilatate, unirea cisticului cu CBP este departe de tumora) sau coledoco-jejunoanastomoza (CBEH mult dilatate, tumora aproape sau invadeaza jonctiunea cistic-CBP). Versantul jejunal poate fi in Y a la Roux sau in continuitate (omega).Stenoza duodenala se paleaza cu gastrojejunoanastomoza L-L precolica. Argumente pt neefectuarea unei derivatii digestive paleative profilactice: a) Stenoza duodenala apare rar, doar in 25% dintre cazurile de cancer pancreatic cefalic extins. b) Gastrojejunanastomoza se complica frecvent cu golire gastrica intarziata care mimeaza simptomatologia preoperatorie de ocluzie inalta digestiva. c) GJA profilactica se accepta la cei cu tumora dezvoltata local dar fara metstaze (st III) deoarece acesti bolnavi au o speranta de viata de 8-12 luni; la cei cu metastaze (st IV) speranta de viata este de 3-6 luni iar probabilitatea sa mai apuce sa faca stenoza digestiva inalta este destul de mica deci o astfel de paleatie este nerecomandata.Paleatia durerii se poate face prin injectarea intraoperator a 15-20 ml de alcool 50% la nivelul plexului celiac de fiecare parte a aortei.

Multi pacienti cu cancer pancreatic nerezecabil pot fi tratati initial cu analgetice iar daca durerea devine importanta se face spanhnicectomie chimica transcutanata cu rezultate similare celei intraoperatorii. De aceea unii nu recomanda efectuarea de rutina a splanhnicectomiei chimice intraoperatorii.Radiochimioterapia.Sunt multe scheme terapeutice pt cancerul pancreatic nerezecabil sau recidivat dintre care cea mai eficienta este asocierea de iradiere cu 5-FU sau gemcitabina. Pacientii rezecati beneficiaza de radiochimioterapie adjuvanta. La cei rezecati si cu margini negative pt tumora asocierea de 5-FU si iradiere duce la o crestere a supravietuirii la 2 ani de la 18 la 43%. Studiile europene au aratat ca supravietuirea cea mai buna au avut-o cei doar cu chimioterapie (5-FU). Nici iradierea intraoperatorie nu este eficienta. Unii sustin ca utilizarea radiochimioterapiei agresive a facut ca aprox 15% dintre pacientii considerati ca nerezecabili initial sa devina chirurgical rezecabili, dar produsul rezecat sa aiba o viabilitate redusa si deci utilitatea rezectiei sa fie pusa sub semnul intrebarii.

TUMORI PANCREAS ENDOCRIN (TUMORI INSULARE) Sunt rare: 5-10 cazuri/1mil loc/an, iar la autopsii frecventa este de 1%. In practica clinica sunt depistate de 1-2000 de ori mai rar comparativ cu necropsiile ceea ce arata ca majoritatea sunt benigne si nefunctionale.Malignitatea difera mult, de la 10% in insulinoame la aproape 100% la glucagonoame sau somatostatinoame. La aceste tumori metastazarea este singurul criteriu de certificare a malignitatii. Malignitatea poate fi sugerata de invazia si distructia structurilor precum si de dimensiunile de peste 2 cm. Privite la microscopul optic cu coloratie cu hematoxilina-eozina toate tumorile endocrine pancreatice si tumorile carcinoide intestinale arata la fel. Imunohistochimia individualizeaza continutul hormonal al celulelor tumorale.Tumorile mixte exo si endocrine sunt rare si de obicei componenta endocrina este inactiva, exceptie pancreaticoblastoamele care prezinta activitate hormonala.

Tumorile difera mult dpdv al debutului, gravitatii manifestarilor, localizarii, potentialului malign si al secretiei si agresivitatii biologice.In 40% din cazuri se secreta mai multi hormoni. Simptomele cele mai pregnante dau numele sindromului respectiv. Teoria celulei stem multipotente hormonal poate explica polimorfismul endocrin.Unele tumori sunt localizate si extrapancreatic: gastrinomul este localizat cu predilectie la nivelul duodenului iar somatostatinomul este in jumatate din cazuri localizat la nivelul jejunului proximal.Localizarea tumorilor in pancreas respecta distributia tipului celular din care provine: la dreapta arterei mezenterice superioare sunt de regula localizate gastrinoame, PPoame si somatostatinoame iar la stanga arterei mezenterice superioare sunt insulinoame si glucagonoame.Tumorile pot sa apara in cadrul MEN1.Problematica curenta a acestor tumori se rezuma la diagnostic, localizare si tratament.Insulinomul. Clinica.Gastrinomul (sindromul Zollinger-Ellison).Unele tumori (pulmonare, neurinom de acustic, de colon) produc gastrina dar nu modifica gastrinemia. In afara de pancreas si duoden doar ovarul mai poate transforma progastrina in gastrina si induce sindrom Zollinger-Ellison.

Clinica.In 75% din cazuri sZE este sporadic iar in 25% din cazuri apare in cadrul MEN1. Cel sporadic este mai frecvent la barbati (60%) si apare in jur de 50 ani iar cel din cadrul MEN1 este mai frecvent la femei si apare la 40 ani. Simptomele sunt produse de hipersecretia gastrica acida. Durerea este prezenta in 75% din cazuri, diareea este prezenta la 2/3 dintre bolnavi si reprezinta singurul simptom la 10-20% dintre pacienti. Diareea are o particularitate unica, aceea ca este oprita de aspiratia nasogastrica. Majoritatea pacientilor dezvolta ulcere localizate duodenal, gastric si jejunal care de obicei se complica cu varsaturi (30%), sangerare (10%) si perforatie (7%). Ulcerele sunt frecvent multiple si rezistente la tratamentul uzual (anti H2 si H.Pylori). O treime dintre bolnavi prezinta boala de reflux gastroesofagiana

(GERD). Sunt descrise doua forme clinice de evolutie: benigna si agresiva. Forma agresiva apare in 25% din cazuri, este mai des intalnita la femei, la cei cu MEN1, cu tumori pancreatice de mari dimensiuni, si prezinta metastaze hepatice si au o supravietuire de doar 30% la 10 ani (comparativ cu 96% la cei cu forma benigna). Diagnosticul se bazeaza pe prezenta unei hipersecretii acide gastrice (pH sub 2) cu gastrinemie de peste 100 pg/ml (sugestiv peste 1000 pg/ml). Valori mari ale gastrinemiei dar fara secretie gastrica acida apar in unele anemii pernicioase si la cei tratati cu inhibitori de pompa de protoni (omeprazol). Se poate face si testul de stimulare cu secretina: se determina gastrinemia a jeun si dupa administrarea a 2 CU/kg de secretina si se masoara cresterea gastrinei la 2,5,10 si 20 minute; o crestere de peste 200 pg/ml apare la peste 87% dintre cei cu sZE. Rezultate fals-negative sunt date de H. Pylori.Tratamentul se face cu inhibitori de pompa de protoni 60-120 mg/zi care este eficient (reduce debitul acid gastric la sub 5 mEq/ora).

Anatomie patologica. Majoritatea gastrinoamelor sunt localizate la nivelul duodenului. Localizarea respecta topografia din fig. Gastrinoamele duodenale dau in 70% din cazuri metastaze ganglionare si in 5% metastaze hepatice.

O treime din gastrinoame sunt din momentul diagnosticarii maligne dar cu trecerea timpului toate vor deveni maligne. Duodenul si pancreasul nu au in structura lor celule producatoare de gastrina; originea poate fi in grupuri celulare (resturi embrionare) sau din celule stem multipotente. Metastazarea in ggl limfatici nu depinde de localizarea tumorii in pancreas sau de dimensiunea ei. Metastazarea in ficat este dependenta de diametrul tumorii (la peste 3 cm diametru) si de localizarea tumorii la stanga arterei mezenterice superioare. Uneori determinarile secundare ganglionare nu au semnificatia de metastaze conventionale deoarece indepartarea doar a acestui tesut tumoral poate fi curativ. Durata supravietuirii nu este influentata de interesarea ganglionilor limfatici dar este drastic scurtata de prezenta metastazelor hepatice in special la sZE sporadic. Sindromul clinic malign sau benign este prestabilit din stadii incipiente biologic. Gastrinoamele sunt tumori care cresc lent cu supravietuire de ani de zile in prezenta metastazelor certificate. Cei cu metastaze hepatice nerezecabile au o supravietuire de

20-40% la 5 ani si de 0-30% la 10 ani. Cei fara metastaze hepatice au o supravietuire prelungita chiar daca tumora primara nu a fost gasita sau rezectia a fost incompleta.

Gastrinoamele elibereaza formele active de gastrina G17 si G34, molecule mai mari si mai mici de gastrina, fragmente de gastrina, si forme combinate cu glicina. Toti cei cu sZE prezinta niv crescut de cromogranina A (provine din peretele granulei secretorii).

Localizarea. Diverse metode uzuale (eco, CT, RMN, arteriografie) nu dau rezultate. Mapingul portovenos selectiv este invaziv, are complicatii si rezultate echivoce si nu are succesul din insulinoame. O metoda pare a fi injectarea intraarteriala selectiva de secretina si recoltarea probelor din vena hepatica dreapta. Injectarea de octreotid combinat cu radiotrasor (111 In) evidentiaza cel mai bine gastrinoamele si metastazele lor. Se bazeaza pe prezenta receptorilor de somatostatin in peste 90% din gastrinoame. Gastrinoamele duodenale sunt depistate excelent cu ecografie endoscopica intraluminala. De regula pentru localizarea tumorii se folosesc metode diverse, complementare si in mod repetat. Numarul pacientilor diagnosticati cu sZE dar fara sa se poata localiza tumora este in scadere. Daca procedeele de localizare ating limite tehnologice nu ramane decat sa se extinda amploarea rezectiilor.

Tratamentul chirurgical. Terapia medicamentoasa antisecretorie si antiacida a facut ca gastrectomia totala sa nu mai fie de actualitate. Omeprazolul a facut ca interventia chirurgicala sa vizeze doar indepartarea tumorii. Rata crescuta de maligitate dublata de o curabilitate excelelnta face ca interventia chirurgicala sa fie larg indicata.

Este de dorit ca localizarea tumorii sa fie facuta preoperator. Nu este posibil intotdeauna. Explorarea abdomenului se face atent, in special in triunghiului gastrinoamelor, se recolteaza si se trimite la anatomopatologie orice formatiune tumorala iar formatuinile tumorale hepatice profunde sunt biopsiate aspirativ. Combinarea palparii cu ecografia intraoperatorie localizeaza 90-98% din gastrinoamele pancreatice.

Procedee chirurgicale:

+ enuceerea este de preferat in special in localizarile cefalice ale tumorii. Daca tumora este in vecinatatea ductului se incearca menajarea acestuia iar cand ductul este deschis se face sutura lui pe tutore

+ pancreatectomia distala permite indepartarea unor tumori de mari dimensiuni

+DPC daca enucleerea nu este posibila; pro – mortalitatea redusa in ultima vreme in centrele mari; contra – supravietuire de lunga durata in gastrinoame.

Cu toate ca supravietuirea dupa rezectie este buna aproximativ 50% dintre bolnavi prezinta la 5 ani postoperator semne clinice si de laborator de recidiva.

Tratamentul tumorilor cu metastaze este nesatisfacator deoarece radio si chimioterapia sunt in mare parte ineficiente. S-au incercat in combinatie doxorubicina, streptozotocina si 5-FU care sunt toxice si nu modifica supravietuirea. In unele cazuri cu metastaza mare solitara se accepta citoreductia (debulking).

Sindromul ZE in cadrul MEN1 nu are indicatie chirurgicala (dupa Clinica Mayo) deoarece chirurgia nu este curativa si putine tumori sunt maligne. Alti autori sustin interventia chirurgicala.

VIPomul (sindromul Verner-Morrison).

Se manifesta prin diaree apoasa marcata (3-5 l/zi), hipopotasemie si aclorhidrie. Diareea persista si dupa post (este secretorie) si nu dispare la aspirat nasogastric (diferita de diareea din sZE). Caracterele constante ale sindromului VM sunt: diaree, hipovolemie, hipopotasemie si acidoza. Variabil pot sa apara: aclorhidria, hipercalcemia, hiperglicemia si eruptie cutanata.

Diagnosticul este sustinut pe baza asocierii diaree secretorie, valori crescute ale VIP circulant (225-2000 pg/ml) si tumora pancreatica. Diagnosticul diferential al diareei se face cu abuzul de laxative, diaree infectioasa, sindr carcinoid (niv crescute in urina de acid 5 hidroxiindolacetic) si sZE.

Localizarea tumorii se face cel mai bine scintigrafic. CT, RMN si arteriografia pot sa furnizeze informatii despre tumorile pancreatice mai mari. Jumatate au metastaze in momentul diagnosticului. Daca imagistica nu localizeaza tumora se face CT toracic deoarece 10% dintre tumori sunt intratoracice. Dupa stabilirea dg se adm octreotid pt a diminua pierderile lichidiene.

Tratamentul este chirurgical. Pancreatectomia distala indepateaza majoritatea VIPoamelor. Se acorda atentie deosebita retroperitoneului si suprarenalelor care pot fi sediul altor tumori. Jumatate intre cei cu boala metastatica beneficiaza de citoreductie (debulking). Pancreatectomia partiala si rezectia metastazelor hepatice este eficienta in rezolvarea sindr VM recurent. Chimioterapia este putin eficienta la cei nerezecabili dar octreotid controleaza diareea.

Glucagonomul.

Sindromul este foarte rar, este caracterizat de o eruptie eritematoasa necrolitica migratorie, diabet usor, anemie, glosita, scadere ponderala si concentratii crescute de glucagon in sange si concentratii foarte scazute de aminoacizi. Administrarea de aminoacizi corecteaza manifestarile cutanate. Exista si eritem necrolitic migrator de cauza necunoscuta, in absenta unei hipersecretii de glucagon.

Dg este pus pe baza leziunilor cutanate, niv crescut de glucagon 200-2000pg/ml (la nevoie provocat de adm de secretina) si tumorii pancreatice (CT, RMN, angiografie selectiva).

Pregatirea preoperatorie include: administrarea de aminoacizi in nutritia parenterala, octreotid si heparina (previne complicatiile trombotice). Tratamentul consta in excizia tumorii care este localizata de regula la nivelul corpului sau cozii. Aprape toate gucagonoamele sunt maligne dar se accepta o atitudine agresiva pentru tumora primara si eventualele metastaze. Curabilitatea este de doar 30%. Chimioterapia este ineficienta la cei cu metastaze. Tratamentul simptomatic se face cu octreotid.

Somatostatinomul.

Include steatoree, diabet, hipoclorhidrie si litiaza veziculara. Efectele nu sunt intotdeauna cele asteptate de la somatostatina iar uneori rezultatul

poate fi diferit. Efectul supresor al somatostatinei asupra eliberarii de insulina este pregnant in cazurile cu diabet iar la cei cu hipoglicemie (10%) efectul supresor este asupra glucagonului. Unii au prezentat icter obstructiv produs de compresia tumorala.

Localizarea se face prin CT, RMN, angio selectiva si scintigrafie.

Tratamentul este chirugical. Majoritatea sunt maligne si sunt localizate la niv cozii pancreasului