tezĂ de doctorat rezumat - umfcv.ro ri asupra modificărilor metabolice... · pdf...

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE CRAIOVA

TEZĂ DE DOCTORAT REZUMAT

Cercetări asupra modificărilor metabolice şi histopatologice induse

de unele antipsihotice la animal

Conducător ştiinţific Prof. univ. Dr. Florica POPESCU Doctorand Maria BOGDAN

CRAIOVA - 2011 -

CUPRINS

INTRODUCERE

PARTEA GENERALĂ (STADIUL CUNOAŞTERII)

I. BAZE FIZIOPATOLOGICE ALE ACŢIUNII

ANTIPSIHOTICELOR

I.1. Psihoze. Definiţie. Clasificare

I.2. Baze neurochimice

II. NEUROLEPTICE - TRANCHILIZANTE MAJORE –

ANTIPSIHOTICE

II.1. Definiţie. Clasificare. Indicaţii terapeutice

II.2. Reacţii adverse

CERCETĂRI PERSONALE

III. CERCETĂRI ASUPRA MODIFICĂRILOR

METABOLICE INDUSE DE ANTIPSIHOTICE

III.1. Motivaţia studiului

III.2. Material şi metodă

III.3. Rezultate

III.3.1. Acţiunea unor antipsihotice tipice şi atipice

asupra greutăţii corporale


asupra metabolismului glucidic (determinări ale glicemiei)

2


asupra metabolismului lipidic (determinări ale trigliceridelor şi

colesterolului)


asupra concentraţiei de leptină în sânge şi salivă

III.4. Discuţia rezultatelor

III.5. Concluzii

IV. CERCETĂRI ALE MODIFICĂRILOR FUNCŢIONALE

ŞI HISTOLOGICE INDUSE DE ANTIPSIHOTICE

ASUPRA FICATULUI ŞI RINICHIULUI

IV.1. Motivaţia studiului

IV.2. Material şi metodă

IV.3. Rezultate

IV.3.1. Acţiunea unor antipsihotice tipice şi atipice

asupra funcţiei hepatice

IV.3.2. Acţiunea unor antipsihotice tipice şi atipice

asupra funcţiei renale

IV.3.3. Modificări histologice induse de antipsihotice

la nivelul ficatului

IV.3.4. Modificări histologice induse de antipsihotice

la nivelul rinichiului

IV.4. Discuţia rezultatelor

IV.5. Concluzii

V. CONCLUZII FINALE

BIBLIOGRAFIE

3

INTRODUCERE

Prevalenţa tulburărilor mentale pe glob este relativ destul de crescută. Cu toate

acestea, în special în regiunile sărace ale lumii, mulţi bolnavi nu primesc nici măcar

tratamentul de bază, din cauza nevoii presante de a salva vieţi prin tratarea bolilor fizice. Însă

sănătatea mentală îmbunătăţeşte starea generală de bine şi poate preveni alte boli. Şi, de

vreme ce problemele sănătăţii mentale au şi un impact economic important asupra

comunităţii, făcând din ele o prioritate, tratamentul acestora poate salva vieţi şi poate

îmbunătăţi semnificativ calitatea vieţii oamenilor.

Cu toate progresele realizate în ultimii ani în descifrarea mecanismelor etiopatogenice

şi terapeutice, schizofrenia rămâne în continuare cea mai enigmatică şi dramatică boală cu

care se confruntă psihiatria. Din punct de vedere clinic şi evolutiv, schizofrenia rămâne

marcată de debutul la vârste tinere şi evoluţia prelungită care afectează calitatea vieţii

pacienţilor, precum şi de costurile imense atât pentru pacienţi, pentru familiile acestora, cât şi

pentru societate.

Paternitatea termenului de „neuroleptic” îi aparţine lui Delay J., care a înlocuit

denumiri mai vechi, precum „neurolitic” sau „neuroplegic”, în timp ce şcoala psihiatrică

anglo-saxonă a utilizat pentru prima dată termenul de „antipsihotic”. Termenii iniţiali au o

puternică nuanţă de tip farmacologic, însă odată cu dezvoltarea psihofarmacologiei denumirea

actuală pune accent pe acţiunea farmaco-clinică.

Primele substanţe neuroleptice descoperite şi utilizate în practica psihiatrică au fost

sintetizate în anul 1944 de Charpentier P. şi au reprezentat precursorii clorpromazinei (1950)

– promazina, prometazina şi dietazina. În anul 1952, introducerea sistematică a acestor

substanţe în terapia bolilor psihice a aparţinut lui Delay şi Denicker.

Dezvoltarea asistenţei psihiatrice a cunoscut un moment important prin apariţia

substanţelor antipsihotice sau neuroleptice, din punct de vedere al evaluarilor clinice dar şi al

dimensiunilor terapeutice.

Antipsihoticele din prima generaţie (convenţionale, tipice) au avut şi au o contribuţie

semnificativă în tratamentul tulburărilor psihotice. Posibilitatea realizării unor abordări

etiopatogenice a acestor tulburări şi a evaluarii unor factori de predicţie ale acestora reprezintă

meritul primordial al antipsihoticelor tipice. Din punct de vedere al eficacităţii clinice,

antipsihoticele convenţionale au răspuns aşteptărilor , însă efectele secundare şi monitorizarea

acestora pe termen lung a dus la trecerea acestor substanţe în linia a doua de tratament a

tulburărilor psihotice .

4

După anul 1990 a apărut o a doua generaţie de antipsihotice (atipice), care au adus o

adevărată revoluţie în psihofarmacologie. Din punct de vedere chimic, antipsihoticele atipice

sunt un grup heterogen de substanţe şi sunt caracterizate printr-o eficacitate superioară pe

simptomele negative, pozitive şi afective din schizofrenie, realizând şi o protecţie cognitivă

corespunzătoare. Profilul efectelor secundare a fost un element important în plasarea acestui

grup de substanţe în prima linie de tratament a tulburărilor psihotice . Calităţile terapeutice ale

antipsihoticelor din generaţia a doua sunt reflectate într-un nivel corespunzător al calităţii

vieţii pacienţilor şi , de aici, într-o bună complianţă terapeutică.

În prezent, sunt însă suficiente date care avertizează asupra riscului de apariţie a unor

efecte secundare de tip metabolic care impun o monitorizare clinică şi biologică a pacienţilor

aflaţi sub tratament cu antipsihotice atipice. Sunt necesare evaluări complexe,

interdisciplinare pe termen scurt şi pe termen lung.

În prezenta lucrare am realizat un studiu experimental pe animale de laborator

(şobolani), folosind ca reprezentanţi ai antipsihoticelor atipice risperidona şi aripiprazolul, iar

ca reprezentanţi ai antipsihoticelor convenţionale clorpromazina, haloperidolul şi

haloperidolul decanoat-preparat retard.

Scopul principal al cercetărilor întreprinse a fost de a identifica eventualele consecinţe

negative ale tratamentului cu unele neuroleptice (antipsihotice, tranchilizante majore). Am

urmărit apariţia unui sindrom metabolic şi a efectelor adverse la nivel hepatic, deoarece

ficatul este implicat în metabolizarea substanţelor, şi la nivel renal, pentru că rinichiul este

organ de epurare al organismului.

Astfel, obiectivele tezei de doctorat au fost: urmărirea modificării greutăţii corporale,

a metabolismului glucidic şi a metabolismului lipidic prin administrarea substanţelor testate;

apariţia modificărilor în concentraţia serică şi salivară a leptinei induse medicamentos;

explorarea funcţională a ficatului şi rinichilor prin determinarea transaminazelor, respectiv a

ureei serice şi a creatininei serice în condiţiile tratamentului cu respectivele antipsihotice;

eventualele modificări morfologice ale ficatului şi rinichiului în urma terapiei cu

neurolepticele luate în studiu.

5

STADIUL CUNOAŞTERII

I. Baze fiziopatologice ale acţiunii antipsihoticelor

Psihozele sunt tulburări de ordin calitativ ale proceselor psihice. Bolnavul nu este

conştient de boala sa. Aceste tulburări includ schizofrenia, tulburarea paranoidă, tulburarea

schizofreniformă, tulburarea schizoafectivă, tulburarea delirantă, tulburarea psihotică scurtă,

tulburarea psihotică indusă, tulburarea psihotică datorată unei condiţii medicale generale,

tulburarea psihotică indusă de o substanţă, psihozele vârstelor înaintate şi tulburarea psihotică

fără altă specificaţie.

Descoperirea clorpromazinei şi ulterior a haloperidolului a constituit momentul de

debut al erei medicaţiei antipsihotice în tratamentul celor mai importante afecţiuni psihiatrice.

Totodată, rezultatele utilizării antipsihoticelor au impus analiza mecanismelor de acţiune şi

corelarea acestora cu factorii etiopatogenici. Un loc central în înţelegerea mecanismelor

farmacologice de acţiune a antipsihoticelor îl ocupă bazele neurochimice care implică, între

altele, raportarea acestor mecanisme la însăşi criteriile de vulnerabilitate specifice tulburărilor

psihotice.

Caracteristic pentru toate tipurile de antipsihotice este mecanismul de blocare a

receptorilor D2 din diferite arii anatomice, ceea ce se asociază cu apariţia efectului

antipsihotic şi a unor efecte secundare, în special extrapiramidale şi neuroendocrine. Acest

mecanism de acţiune este corelat cu hiperactivitatea dopaminergică de la nivel mezolimbic,

ceea ce, în plan clinic, corespunde cu o bună eficacitate a antipsihoticelor în general pe

simptomele pozitive din schizofrenie.

Există şi o scădere a transmisiei dopaminergice în calea mezocorticală (de la aria

tegmentală ventrală la cortexul prefrontal) cu apariţia simptomelor negative ale schizofreniei

(aplatizare afectivă, anhedonie, lipsă de socializare şi avoliţie). Aceste simptome sunt

influenţate de antipsihoticele atipice. În acelaşi timp există o transmisie dopaminergică în

calea nigro-striatală intactă în schizofrenia netratată.

Un rol important revine serotoninei, implicată şi în realizarea mecanismelor

fiziologice, cognitive, senzoriale, emoţionale, autonomice şi neuroendocrine.

Actualmente, majoritatea tulburărilor psihiatrice sunt evaluate din punct de vedere

etiopatogenic prin analiza dinamică a mecanismelor neurochimice şi a disfuncţiilor unuia sau

mai multor neurotransmiţători şi a claselor şi subclaselor de receptori specifici.

Dopamina a fost identificată în anul 1957 de către Carlsson A. şi este şi în prezent

extrem de studiată pentru că activitatea ei a fost asociată cu apariţia tulburărilor psihotice.

6

Receptorii dopaminergici sunt de natură proteică, aparţinând clasei de receptori

helicoidali transmembranari cuplaţi cu proteina G şi au o localizare regională în diferite arii

corticale şi subcorticale. Clasa receptorilor dopaminergici include familia receptorilor D1 (D1

şi D5) şi receptorilor D2 (D2, D3, D4), această clasificare având la bază unele similitudini

farmacologice ale acestor receptori.

Serotonina este o monoamină derivată dintr-un aminoacid esenţial, şi anume

triptofanul, care sub acţiunea triptofan-hidroxilazei trece în 5-hidroxi-triptofan, iar acesta, în

urma decarboxilării, generează serotonina. Ea este implicată în mecanismele fiziologice,

cognitive, senzoriale, emoţionale, autonome şi neuroendocrine. Perturbarea activităţii

serotoninei se asociază cu apariţia unor condiţii psihiatrice importante cum ar fi: depresia,

adicţia, schizofrenia, demenţele, tulburările de stres, tulburările de panică şi anxietate şi

tulburările obsesiv compulsive. Receptorii serotoninergici sunt grupaţi pe baza secvenţei genetice comune şi a relaţiei

cu sistemele de mesageri secunzi în trei clase: clasa receptorilor 5-HT1 cu subclasele 5-HT1A,

5-HT1B, 5-HT1C, 5-HT1D, 5-HT1E, 5-HT1F ; clasa receptorilor 5-HT2 cu subclasele 5-HT2A, 5-

HT2B, 5-HT2C şi clasa receptorilor 5-HT3 cu subclasele 5-HT3A, 5-HT3B, 5-HT3C.

II. Neuroleptice - Tranchilizante majore - Antipsihotice Neurolepticele fac parte din grupa psiholeptice, alături de tranchilizantele minore

(sunt denumite şi tranchilizante majore). Neurolepticele sau antipsihoticele sunt medicamente

care influenţează electiv procesele psihice (cognitive, voliţionale, afective), având marcate

efecte antipsihotice. Cuvântul "neuroleptic" vine de la cuvintele greceşti "neuron" şi "lepsis".

Neurolepticele creează o stare de indiferenţă psihoafectivă, acţionează asupra stărilor de

excitaţie şi agitaţie, diminuă tulburările psihotice acute şi cronice şi produc efecte

extrapiramidale şi vegetative.

Efectul neuroleptic se manifestă prin trei tipuri de acţiuni: acţiuni psiho-fiziologice

(acţiune tranchilizantă majoră) - utile în terapeutică; acţiuni clinice, antipsihotice - utile în

terapeutică; acţiuni neurologice - nedorite în terapeutică. Aceste trei tipuri de acţiuni diferă ca

intensitate în funcţie de structura chimică şi mecanismul de acţiune.

Indicaţii terapeutice: în psihoze (schizofrenie, paranoia, psihoze maniacale); sindrom

Gilles de la Tourette, coreea Huntington în doze mici; controlul unor tulburări în boala

Alzheimer; în doze mici ca tranchilizante în practica nepsihiatrică pentru corectarea anxietăţii

în tulburările emoţionale minore; asociate antidepresivelor în controlul agitaţiei şi psihozei la

bolnavii cu depresie (mai bine tolerate: olanzapina, quetiapina, risperidona); anesteziologie

pentru potenţarea acţiunii anestezicelor generale cu fenotiazine sedative, sau pentru

7

neuroleptanalgezice cu droperidol asociat unui opioid - fentanil; ca antiemetice în vărsături de

diverse cauze; halucinoza alcoolicilor; sughiţ rebel; prurit (fenoziazine cu lanţ scurt prin

blocarea receptorilor H1).

Medicamentele neuroleptice pot produce o serie de efecte adverse în diferite organe şi

sisteme. Efectele extrapiramidale, sedarea, hipotensiunea posturală şi creşterea în greutate

sunt frecvent întâlnite. Multe neuroleptice au efecte anticolinergice şi determină uscăciunea

gurii şi constipaţie. Aceste efecte dispar de regulă la întreruperea administrării

medicamentului sau la reducerea dozei. Modificările electrocardiografice sunt nespecifice, de

obicei reversibile. S-au înregistrat şi cazuri de moarte subită. Galactoreea poate sa apară atât

la femei cât şi la bărbaţi. A fost raportată apariţia de amenoree, infertilitate, ginecomastie,

hiperglicemie, creşterea hormonului de creştere, secreţie inadecvată de ADH şi dereglări ale

hormonilor sexuali. Neurolepticele produc, rar, reacţii alergice (prurit, fotosensibilizare,

dermatite), dar nu s-au semnalat reacţii anafilactice. Discraziile sanguine (anemia hemolitică,

agranulocitoza) sunt rare. Există o preocupare a specialiştilor asupra riscului ridicat al

neurolepticelor de a cauza cancer mamar.

Contraindicaţiile terapiei cu medicamente neuroleptice includ coma, prezenţa sau

întreruperea recentă a dozelor ridicate de alte deprimante SNC (alcool, barbiturice, narcotice,

etc.), modificări hematologice severe şi un istoric de reacţii de hipersensibilizare (de exemplu

fotosensibilizare marcată).

Medicamentele neuroleptice cauzează câteva tipuri de efecte adverse extrapiramidale:

reacţii distonice acute, acatizie, parkinsonism şi pseudoparkinsonism, diskinezie tardivă,

sindrom Tourette, distonie tardivă, sindromul iepurelui. Cu excepţia diskineziei tardive,

efectele adverse extrapiramidale sunt în general reversibile prin administrarea medicamentelor

anticolinergice, folosirea monoterapiei şi retragerea sau scăderea dozelor medicamentului

neuroleptic.

Efectele adverse neuroendocrine ale medicamentelor neuroleptice includ o creştere a

hormonului de creştere, secreţie nepotrivită de ADH şi prolactină şi dezechilibre ale

hormonilor sexuali. Ca urmare a creşterii nivelului de prolactină poate să apară galactoreea şi

ginecomastia. S-a stabilit o corelaţie între concentraţiile serice ale neurolepticelor şi

prolactină.

Au fost studiate şi efectele medicamentelor neuroleptice asupra lipidelor serice la

pacienţii schizofrenici. Haloperidolul şi neurolepticele atipice ca ziprasidona, risperidona şi

aripiprazolul sunt asociate cu un risc scăzut de hiperlipidemie; în timp ce clorpromazina,

tioridazina şi neurolepticele atipice precum quetiapina, olanzapina şi clozapina sunt asociate

8

cu un risc crescut de hiperlipidemie. De asemenea, au fost analizate şi tratamentele

tulburărilor metabolice produse de medicamentele neuroleptice.

Diabetul este o problemă în continuă creştere în societatea occidentală şi se află în

strânsă legatură cu obezitatea, vârsta înaintată, nivelul scăzut de educaţie şi unele grupuri

rasiale. Diabetul măreste în mod semnificativ mortalitatea cardiovasculară, în mare parte ca o

consecinţă a aterosclerozei. Totodată şi medicamentele antipsihotice cresc mortalitatea

cardiovasculară, astfel încât este esenţială reducerea glicemiei şi minimizarea altor factori de

risc (obezitate şi hipercolesterolemie).

Neurolepticele, în special cele atipice, au fost asociate cu efecte adverse asupra

nivelului glucozei, incluzând diabetul. Diabetul instalat la pacienţii schizofrenici necesită un

interes particular, din cauza morbidităţii cardiovasculare asociate şi dificultăţii controlării

diabetului la pacienţii psihotici.

Dintre efectele adverse ale terapiei cu multe dintre antipsihotice, unul cu impact

inevitabil atât asupra aderenţei la tratament cât şi asupra calităţii vieţii este creşterea greutăţii

corporale. După introducerea în terapeutică a neurolepticelor tipice s-a remarcat o creştere a

greutăţii corporale a pacienţilor trataţi pe termen lung, acest fapt înregistrându-se la

aproximativ 50% dintre aceştia.

Aproape toate antipsihoticele au fost asociate cu creşterea greutăţii, cu toate că

numărul kilogramelor câştigate variază de la medicament la medicament. Există şi pacienţi

cărora nu li se modifică greutatea corporală, indiferent de tratamentul neuroleptic pe care îl

urmează.

Conform datelor disponibile, s-a stabilit că riscul de creştere în greutate este mare

pentru clozapină şi olanzapină; moderat pentru clorpromazină, quetiapină, risperidonă şi

zotepină şi scăzut pentru amisulprid, aripiprazol, haloperidol, sulpirid, trifluoperazină şi

ziprasidonă.

Creşterea nivelelor de leptină apare la pacienţii trataţi cu antipsihotice şi este un

răspuns normal la acumularea de grăsime la bolnavii trataţi cu antipsihotice. Totuşi, faptul că

nu apare o scădere a apetitului, ceea ce se întâmplă în mod normal la creşterea nivelelor de

leptină, demonstrează că acţiunea leptinei la nivelul hipotalamusului este întreruptă de

acţiunea farmacologică a unor antipsihotice.

9

CERCETĂRI PERSONALE

III. CERCETĂRI ASUPRA MODIFICĂRILOR METABOLICE INDUSE DE

ANTIPSIHOTICE

Materialul utilizat în lucrarea noastră a fost material experimental, animale de

laborator, şi anume: şobolani adulţi, masculi, din rasa Wistar, cu greutăţi cuprinse între 225-

240 grame şi vârste cuprinse între 70-80 de zile. Experimentul a avut o durată de 4 săptămâni

şi a testat 5 neuroleptice: din prima generaţie – clorpromazină, haloperidol şi haloperidol

decanoat, iar din a doua generaţie – aripiprazol şi risperidonă.

S-au folosit 42 de animale împărţite în 6 loturi: lotul tratat cu clorpromazină (7

animale marcate de la C1 la C7); lotul tratat cu haloperidol (7 animale marcate de la H1 la

H7); lotul tratat cu haloperidol decanoat (7 animale marcate de la HD1 la HD7); lotul tratat cu

aripiprazol (7 animale marcate de la A1 la A7); lotul tratat cu risperidonă (7 animale marcate

de la R1 la R7); lotul martor sau lotul de referinţă (7 animale marcate de la M1 la M7).

Animalele au fost ţinute în cuşti individuale, separate unele de altele şi marcate pe

loturi. Cuştile au fost bine ventilate, cu o alternanţă de 12 ore lumină/întuneric, fiind

menţinute la o temperatură de 25±1°C. Animalele au fost hrănite cu hrană standard (nutreţ

combinat granulat, un furaj complet pentru şoareci, şobolani sau hamsteri utilizaţi pentru

cercetare ştiinţifică, provenit de la Institutul Cantacuzino Bucureşti şi fabricat la staţiunea

Băneasa) şi cu apă ad libitum. Pentru fiecare animal s-a ţinut o evidenţă a experimentului la

care a fost supus, datele fiind trecute într-un registru unic.

Greutatea corporală a fost monitorizată a jeun, dimineaţa, între orele 9 şi 10, pentru ca

medicamentul să fie administrat în doza corespunzătoare greutăţii corporale a fiecărui animal.

Administrarea s-a făcut injectabil, zilnic sau la interval de 7 zile, în funcţie de fiecare

substanţă, folosindu-se seringi de unică folosinţă pentru fiecare animal. Consultând

bibliografia de specialitate, am utilizat ca doze la şobolan subdozele maxime admise, şi

anume DE50.

Administrare zilnică:

A - HALOPERIDOL – preparat comercial: HALOPERIDOL sol. inj. 5mg/ml

(GEDEON RICHTER). Doza: 0,1mg/100g şobolan i.p.

B - CLORHIDRAT DE CLORPROMAZINĂ – preparat comercial: PLEGOMAZIN

sol. inj. 25 mg/5ml (EGIS PHARMACEUTICALS). Doza: 0,4 mg/100g şobolan i.p.

C - ARIPIPRAZOL – preparat comercial: ABILIFY (sol. inj. 7,5 mg/ml (OTSUKA

PHARMACEUTICAL). Doza: 0,2 mg/100g şobolan i.p.

Administrare săptămânală:

10

A - DECANOAT DE HALOPERIDOL – preparat comercial: HALOPERIDOL

DECANOAT sol. inj. 50 mg/ml (GEDEON RICHTER). Doza: 0,1 mg/100g şobolan i.m. o

dată pe săptămână.

B – RISPERIDONĂ – preparat comercial: RISPOLEPT CONSTA pulbere + solvent

pentru sol. inj. 25 mg/2ml (JANSSEN PHARMACEUTICA). Doza :2,08 mg/100g şobolan

s.c. odată pe săptămână.

La 24 de ore de la ultima administrare, animalele au fost narcotizate cu eter etilic şi

sacrificate, recoltându-se de la fiecare animal în parte ficatul şi rinichii. Totodată s-au recoltat

probele de sânge, pentru investigaţii paraclinice de laborator: determinări ale leptinei,

glicemiei, colesterolului total, trigliceridelor; şi de salivă (leptină). De precizat că pentru

leptină s-au recoltat probe de salivă şi la începutul tratamentului. Toate rezultatele

investigaţiilor de laborator au fost prelucrate statistic şi grafic.

Facem menţiunea că în lotul tratat cu clorpromazină, un animal a decedat în ziua 26 a

experimentului, fiind găsit mort. S-au recoltat şi de la el ficatul şi rinichii pentru examen

microscopic.

Acţiunea unor antipsihotice tipice şi atipice asupra greutăţii corporale.

Greutatea corporală iniţială a animalelor utilizate în experimentul nostru a avut valori

cuprinse în intervalul 225-240 grame şi, apoi, a fost monitorizată zilnic, a jeun, dimineaţa,

între orele 9 şi 10. Cele 4 săptămâni de administrare a substanţelor au determinat o scădere în

greutate a animalelor tratate cu aripiprazol, haloperidol şi haloperidol decanoat şi o extrem de

uşoară creştere în greutate a animalelor tratate cu clorpromazină şi risperidonă.

Valorile iniţiale şi valorile finale ale greutăţii corporale la loturile tratate cu

antipsihotice N Minimum Maximum Medie Deviaţie

standard CI 7 225.50 235.00 229.0714 3.11486

CF 6 227.00 237.00 229.9167 3.80022

HI 7 228.00 238.00 232.0000 3.95811

HF 7 225.00 235.50 229.8571 3.85913

HDI 7 227.00 235.50 231.1429 3.42435

HDF 7 225.00 231.50 228.3571 2.57737

RI 7 225.00 238.00 231.4286 5.44999

RF 7 224.00 239.00 231.9286 6.40591

AI 7 228.00 238.00 232.7143 3.54562

AF 7 225.00 235.50 230.5714 3.65637

Legendă: CI-clorpromazină iniţial; CF-clorpromazină final; HI-haloperidol iniţial; HF-haloperidol final; HDI-haloperidol decanoat iniţial; HDF-haloperidol decanoat final; RI-

risperidonă iniţial; RF-risperidonă final; AI-aripiprazol iniţial; AF-aripiprazol final;

11

226

227

228

229

230

231

232

233

234

Clorpromazină Haloperidol HaloperodolDecanoat

Risperidonă Aripiprazol

iniţialfinal

Variaţia greutăţii corporale la loturile tratate cu antipsihotice (iniţial şi final)

Acţiunea unor antipsihotice tipice şi atipice asupra metabolismului glucidic

(determinări ale glicemiei).

Glicemia în mod normal are valori între 60 şi 115 mg/ 100 ml sânge.

Rezultatele obţinute arată că risperidona a crescut glicemia la valori maxime,

clorpromazina a determinat o hiperglicemie statistic semnificativă, iar valori mici ale

glicemiei s-au obţinut la haloperidol, haloperidol decanoat şi aripiprazol.

Valorile glicemiei la loturile tratate cu antipsihotice şi la lotul martor

Lot N Minimum Maximum Media Deviaţia

standard

A 7 83.60 86.04 84.8243 0.86066

R 7 105.9 107.6 106.720 0.6369

H 7 71.80 73.04 72.4814 0.51525

C 6 131.5 133.8 132.647 0.8301

HD 7 83.70 84.56 84.0600 0.26281

M 7 71.40 77.91 75.1057 2.31743

Legendă: A-aripiprazol; R-risperidonă; H-haloperidol; C-clorpromazină; HD-haloperidol decanoat; M-martor.

12

0

20

40

60

80

100

120

140

minim mediu maxim

Clorpromazina

Haloperidol

Haloperidoldecanoat

Martor

Valorile glicemiei la loturile tratate cu antipsihoticele tipice în comparaţie cu lotul martor

0

20

40

60

80

100

120

140

minim mediu maxim

Clorpromazina

Aripiprazol

Risperidona

Martor

Valorile glicemiei la loturile tratate cu antipsihoticele atipice în comparaţie cu clorpromazina şi cu lotul martor

13

Acţiunea unor antipsihotice tipice şi atipice asupra metabolismului lipidic

(determinări ale trigliceridelor şi colesterolului).

Explorarea metabolismului lipidic s-a realizat prin evaluarea titrului seric al

trigliceridelor (valorile normale sunt ≤ 200 mg/dl) şi al colesterolului (valorile normale sunt

≤ 200 mg/dl.)

Haloperidolul şi risperidona au determinat valori ale trigliceridelor serice peste

limitele normale, semnificative statistic, aripiprazolul şi haloperidolul decanoat valori ale

trigliceridelor scăzute la ½ din valoarea maximă admisă, iar clorpromazina a determinat cea

mai mică trigliceridemie. Colesterolul seric a avut valori mult mai mici decât cele ale lotului

martor la toate cele cinci loturi de animale injectate cu antipsihotice.

Valorile trigliceridelor la loturile tratate cu antipsihotice şi la lotul martor


standard A 7 110,00 112,80 111,3686 1,02246

R 7 251,6 256,4 253,910 1,6629

H 7 240 246 243,63 2,169

C 6 57,15 60,10 58,8383 1,13549

HD 7 115,40 117,76 116,5129 0,97502

M 7 170,30 176,20 173,3486 2,08281

Legendă: A-aripiprazol; R-risperidonă; H-haloperidol; C-clorpromazină; HD-haloperidol

decanoat; M-martor.

Valorile colesterolului la loturile tratate cu antipsihotice şi la lotul martor

Lot N Minimum Maximum Media Deviaţia standard

A 7 40,18 43,66 41,9800 1,29786

R 7 58,6 63,0 61,070 1,6373

H 7 56,9 58,9 57,929 0,7787

C 6 47,12 48,70 48,0050 0,54117

HD 7 64,9 66,6 65,717 0,7420

M 7 116,80 119,03 118,0543 0,70757

Legendă: A-aripiprazol; R-risperidonă; H-haloperidol; C-clorpromazină; HD-haloperidol

decanoat; M-martor.

14

0

50

100

150

200

250

minim mediu maxim

Clorpromazina

Haloperidol

Haloperidol decanoat

Martor

Valorile trigliceridelor la loturile tratate cu antipsihoticele tipice

în comparaţie cu lotul martor

0

50

100

150

200

250

300

minim mediu maxim

Clorpromazina

Aripiprazol

Risperidona

Martor

Valorile trigliceridelor la loturile tratate cu antipsihoticele atipice

în comparaţie cu clorpromazina şi cu lotul martor

15

0

20

40

60

80

100

120

minim mediu maxim

Clorpromazina

Haloperidol

Haloperidoldecanoat

Martor

Valorile colesterolului la loturile tratate cu antipsihoticele tipice

în comparaţie cu lotul martor

0

20

40

60

80

100

120

minim mediu maxim

Clorpromazina

Aripiprazol

Risperidona

Martor

Valorile colesterolului la loturile tratate cu antipsihoticele atipice

în comparaţie cu clorpromazina şi cu lotul martor

16

Acţiunea unor antipsihotice tipice şi atipice asupra concentraţiei de leptină în

sânge şi salivă.

Determinarea leptinei în sânge (plasma sau ser) presupune recoltare dificilă pentru

cercetător, cu disconfort crescut pentru animal precum şi un risc crescut de eşuare a metodei.

Recoltarea salivei este mai uşor de realizat atât la animalul de laborator cât şi la om, este

lipsită de disconfort, neinvazivă iar rezultatele sunt uşor interpretabile.

Valorile serice minime şi maxime ale leptinei serice în cadrul fiecărui lot de studiu au

variat în limite strânse.

Leptina serică a crescut semnificativ statistic în lotul cu clorpromazină şi risperidonă;

creşteri semnificative, dar la valori mai mici s-au înregistrat la haloperidol şi haloperidol

decanoat. Aripiprazolul nu a produs modificări semnificative ale leptinei serice.

Rezultatele obţinute la determinarea leptinei în salivă au fost corelate cu cele din

plasmă, dar valorile au fost mai mici. Şi aici creşterile mai accentuate ale concentraţiei de

leptină au fost la clorpromazină şi risperidonă. Creşteri mai modeste ale leptinei salivare s-au

înregistrat la haloperidol şi haloperidol decanoat. Aripiprazolul, asemănător rezultatelor

obţinute din plasmă, nu a modificat concentraţia salivară de leptină.

Valorile leptinei serice la loturile tratate cu antipsihotice si la lotul martor


A 7 1,3 1,5 1,414 0,0900

C 6 3,7 3,9 3,800 0,0894

R 7 2,7 4,5 3,800 0,5859

H 7 2 3 2,83 0,320

HD 7 1,5 1,8 1,657 0,1272

M 7 1,5 1,8 1,600 0,1155

Legendă: A-aripiprazol; R-risperidonă; H-haloperidol; C-clorpromazină;

HD-haloperidol decanoat; M-martor.

17

Valorile iniţiale şi valorile finale ale leptinei salivare la loturile tratate cu antipsihotice


AI 7 0,1 0,3 0,157 0,0787

AF 7 0,1 0,2 0,157 0,0535

CI 6 0,1 0,2 0,140 0,0548

CF 6 0,4 1,8 0,740 0,5203

RI 7 0,1 0,2 0,129 0,0488

RF 7 0,5 0,9 0,700 0,1528

HI 7 0,1 0,4 0,200 0,1155

HF 7 0,2 0,9 0,543 0,2760

HDI 7 0,1 0,3 0,214 0,0900

HDF 7 0,2 0,6 0,386 0,1464

Legendă: AI-aripiprazol iniţial; AF-aripiprazol final; CI-clorpromazină iniţial; CF-clorpromazină final; RI-risperidonă iniţial; RF-risperidonă final; HI-haloperidol iniţial; HF-

haloperidol final; HDI-haloperidol decanoat iniţial; HDF-haloperidol decanoat final.

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

Aripiprazol Clorpromazină Risperidonă Haloperidol Haloperidoldecanoat

iniţial

final

Variaţia leptinei salivare la loturile tratate cu antipsihotice (iniţial şi final)

18

IV. CERCETĂRI ASUPRA MODIFICĂRILOR FUNCŢIONALE ŞI HISTOLOGICE

INDUSE DE ANTIPSIHOTICE ASUPRA FICATULUI ŞI RINICHIULUI

Acţiunea unor antipsihotice tipice şi atipice asupra funcţiei hepatice

Funcţiile ficatului sunt foarte complexe, el fiind considerat laboratorul central al

organismului în care toate metabolismele se desfăşoară dacă nu total, cel puţin parţial.

Luând aceasta în consideraţie am urmărit funcţiile hepatice GOT (ASAT) şi GPT

(ALAT), pentru a vedea în ce măsură bagajul enzimatic este afectat în tratamentul cu

neuroleptice tipice şi atipice.

Astfel, am urmărit valorile serice ale GOT-ului, care la indivizii normali este

≤ 38UI/L. Din tabelele noastre reiese că la toate loturile de animale, GOT-ul este mult

modificat în sensul creşterii valorilor serice la toate neurolepticele. Nivelele serice cele mai

ridicate s-au găsit la haloperidol, iar cea mai uşoară creştere s-a înregistrat la lotul tratat cu

risperidonă.

Cel de-al doilea metabolism enzimatic explorat este metabolismul GPT (ALAT),

pentru care valorile normale trebuie să fie ≤ 50 UI/L. Acesta este şi el afectat, dar nu în

aceiaşi măsură ca şi GOT-ul. Determinarea GPT-ului a arătat, de asemenea, creşterea valorilor

peste limita maximă admisă la toate loturile luate în studiu, mai puţin la lotul tratat cu

risperidonă. Nivelele cele mai înalte le-am găsit tot la lotul la care am administrat haloperidol.

Valorile GOT la loturile tratate cu antipsihotice şi la lotul martor


standard

A 7 286,40 288,01 287,1429 0,51403

R 7 108,2 109,9 109,079 0,6445

H 7 310 314 311,60 1,284

C 6 248,8 250,5 249,732 0,6388

HD 7 213,6 215,6 214,473 0,7188

M 7 201,60 204,03 202,7571 0,88555



19

Valorile GPT la loturile tratate cu antipsihotice şi la lotul martor


standard

A 7 61,4 63,4 62,483 0,7054

R 7 45,78 47,75 46,5286 0,73967

H 7 84,35 86,02 85,2786 0,62983

C 6 72,14 76,45 74,1667 1,52522

HD 7 68,95 71,11 70,3143 0,82245

M 7 79,87 82,34 81,1657 0,98519



Acţiunea unor antipsihotice tipice şi atipice asupra funcţiei renale

Voi înscrie mai departe explorarea funcţională a rinichiului în legatură cu valorile

creatininei serice şi ureei serice; astfel am urmărit în serul sangvin:

-valorile creatininei (valoarea normală este între 0,24-0,90 mg/dl)

-valorile ureei (valoarea normală este între 10-50 mg/100ml).

Creatinina serică s-a încadrat în limitele normale în cazul tuturor loturilor studiate, iar

ureea serică a cunoscut nivele uşor crescute peste limita admisă doar în cazul haloperidolului

decanoat, aşadar funcţia renală este mult mai puţin afectată comparativ cu cea hepatică.

Valorile creatininei la loturile tratate cu antipsihotice şi la lotul martor


standard

A 7 0,50 0,54 0,5186 0,01345

R 7 0,44 0,53 0,4827 0,03149

H 7 0,53 0,60 0,5574 0,02351

C 6 0,51 0,55 0,5333 0,01366

HD 7 0,500 0,584 0,54486 0,033840

M 7 0,480 0,530 0,50886 0,019557



20

Valorile ureei la loturile tratate cu antipsihotice şi la lotul martor


standard

A 7 40,1 42,4 41,373 0,7849

R 7 32,6 34,0 33,519 0,5576

H 7 37,8 39,4 38,607 0,6268

C 6 30,16 32,42 31,1933 0,75841

HD 7 54,23 56,71 55,3600 0,90535

M 7 30,11 33,07 31,6971 1,14207



Modificări histologice induse de antipsihotice la nivelul ficatului

Piesele, materialul biologic prelucrat, au fost executate în tehnica histologică pentru

includerea la parafină, care a comportat următorii timpi: fixarea, deshidratarea, clarificarea,

parafinarea, includerea propriu-zisă, secţionarea blocului, lipirea secţiunilor pe lame şi

uscarea lor, colorarea şi, în final, realizarea preparatului histologic.

Preparatele au fost colorate cu hematoxilină-eozină, pentru examenul de ansamblu, dar

s-au folosit şi tehnici speciale pentru evidenţierea stromei hepatice specifice (coloraţia

Gomori) şi pentru stroma nespecifică conjunctivo-vasculară a ficatului, dar şi a rinichiului

(coloraţia tricromică Goldner-Szeckelly).

La nivel hepatic, alterarea funcţiei s-a oglindit în rezultatele analizei histologice. Atât

parenchimul, cât şi stroma sunt mult modificate, cu precădere la lotul tratat cu clorpromazină,

inclusiv la animalul decedat înainte de finalul experimentului. S-au observat la nivelul

parenchimului hepatic modificări distrofice, mergând de la distrofie granulară, la distrofie

granulo-vacuolară, până la citohepatonecroză (în cazul lotului la care s-a administrat

clorpromazină, inclusiv la animalul decedat înainte de finalul experimentului). Stroma

hepatică nespecifică este afectată corespunzător parenchimului deservit, iar stroma specifică

este afectată în mod deosebit (fibrele de reticulină sunt mult modificate calitativ şi cantitativ,

fapt demonstrat prin metoda determinarii densităţii fractale).

21

Lot tratat cu clorpromazină, animal decedat - citohepatonecroză, Col. tricromică G.S. x 400

Lot tratat cu haloperidol, parenchim hepatic, Col. H.E. x 200

22

Lot tratat cu clorpromazină, animal decedat, stromă hepatică reticulinică, Col. Gomori x 200

Lot tratat cu risperidonă, stromă hepatică reticulinică, Col. Gomori x 400

23

Fibrele de reticulină (argirofile) apar mai reduse cantitativ, în sensul că: sunt mai

puţine, sunt puţin ramificate şi cu nodozităţi mai puţine, apărând astfel pe preparate un aspect

spaţial mai sărac, chiar cu zone de detritus fibrilar (sfărâmături şi resturi ale fibrelor argirofile)

în zonele corespunzătoare leziunilor de citohepatonecroză semnalate la nivelul parenchimului.

Corelarea aspectului citologic al parenchimului hepatic cu cel al stromei specifice şi

nespecifice, este dovada cea mai bună că ficatul prezintă un metabolism viciat care are ca

rezultat alterarea funcţiei hepatocitare.

Probele histologice mai demonstrează o afectare a structurii biochimice, şi anume a

colagenului, care se găseşte atât în fibrele conjunctive colagene ale stromei nespecifice, cât şi

în fibrele de reticulină ale stromei specifice.

Modificări histologice induse de antipsihotice la nivelul rinichiului

La examenul microscopic efectuat pe preparatele histologice colorate cu H.E.,

parenchimul renal apare congestiv la toate animalele, indiferent de lot, iar la lotul tratat cu

clorpromazină (inclusiv la animalul decedat înainte de sfârşitul experimentului), pe suprafaţa

de secţiune, care apare congestivă, se identifică zone punctiforme hemoragice, atât în

corticală cât şi în medulara renală.

La un măritor mai puternic, corticala renală prezintă zone de congestie hemoragică la

nivelul capsulei Bowman, din corpusculii renali (Malpighi), dar şi în tubii contorţi proximali,

uneori şi cei distali, şi la nivelul medularei în interstiţiul parenchimului medular accentuând

aspectul striat al medularei renale.

Coloraţia tricromică a evidenţiat pe preparatele histologice de la animalul decedat şi la

tot lotul tratat cu clorpromazină, un început de hialinizare glomerulară, consecinţă a

colagenizării mai greu decelabilă în coloraţia cu H.E. Colagenizarea interstiţiului conjunctiv

al medularei renale prezintă tendinţă de extindere în direcţia corticalei aproape la toate

animalele din lotul tratat cu clorpromazină.

Procesul de colagenizare interstiţială prin proliferarea ţesutului conjunctiv al

medularei renale nu se identifică în loturile 2, 3, 4 şi 5, dar este evident la toate cele şapte

animale la care am administrat clorpromazină.

24

Lot tratat cu haloperidol, parenchim corticală renală - congestie vasculară, Col. H.E. x 200

Lot tratat cu clorpromazină, animal decedat, medulară renală - colagenizarea peretelui vascular cu hialinizare incipientă iniţiată în adventicea vasculară, Col. tricromică G.S x 400

25

CONCLUZII

1. În experiment subacut prin administrarea de clorpromazină şi haloperidol, din grupa

neurolepticelor tipice, şi de risperidonă şi aripiprazol, antipsihotice atipice, cât şi a unui

preparat retard cu haloperidol, nu s-au constatat modificări marcante ale greutăţii corporale,

atât în sensul creşterii cât şi în sensul scăderii sale.

2. Clorpromazina şi risperidona au prezentat o creştere nesemnificativă în greutate, iar

aripiprazolul, haloperidolul şi haloperidolul decanoat o scădere, semnificativă statistic pentru

aripiprazol şi haloperidol decanoat.

2. În acţiunea asupra greutăţii corporale nu a avut influenţă calea de administrare sau

acţiunea depot a unor neuroleptice.

3. Vârsta matură a animalelor are probabil influenţă asupra acestor rezultate, spre

deosebire de om unde de obicei prima administrare de antipsihotic se face la vârstă tânără la

debutul schizofreniei.

4. Nu am avut rezultate legate de sex deoarece loturile au fost alcătuite din şobolani

masculi.

5. Referitor la metabolismul glucidic, clorpromazina a determinat o hiperglicemie

statistic semnificativă, iar risperidona a crescut glicemia la valori maxime. Valori mici ale

glicemiei s-au obţinut la haloperidol, haloperidol decanoat şi aripiprazol.

6. În cazul metabolismului lipidic, haloperidolul şi risperidona au determinat valori ale

trigliceridelor serice peste limitele normale, semnificative statistic, aripiprazolul şi

haloperidolul decanoat valori ale trigliceridelor scăzute la ½ din valoarea maximă admisă, iar

clorpromazina a determinat cea mai mică trigliceridemie.

7. Colesterolul seric a avut valori mult mai mici decât cele ale lotului martor la toate

cele cinci loturi de animale injectate cu antipsihotice.

8. Leptina serică a crescut semnificativ statistic în lotul cu clorpromazină şi

risperidonă; creşteri semnificative, dar la valori mai mici s-au înregistrat la haloperidol şi

haloperidol decanoat. Aripiprazolul nu a produs modificări semnificative ale leptinei serice.

9. Rezultatele obţinute la determinarea leptinei în salivă au fost corelate cu cele din

plasmă, dar valorile au fost mai mici. Şi aici creşterile mai accentuate ale concentraţiei de

leptină au fost la clorpromazină şi risperidonă. Creşteri mai modeste ale leptinei salivare s-au

înregistrat la haloperidol şi haloperidol decanoat. Aripiprazolul, asemănător rezultatelor

obţinute din plasmă, nu a modificat concentraţia salivară de leptină.

26

10. În studiul efectuat nu putem să facem o corelaţie între creşterea leptinei serice şi

salivare şi creşterea în greutate, deşi pentru clorpromazină şi risperidonă am înregistrat

creşteri nesemnificative ale greutăţii.

11. Determinarea concentraţiei de leptină în salivă este o metodă neinvazivă ce poate

înlocui determinările din sânge.

12. Prin studiul preclinic efectuat putem afirma că dintre antipsihoticele studiate

clorpromazina şi risperidona pot determina efecte adverse metabolice, iar aripiprazolul se pare

că nu induce aceste modificări.

13. Din studiul efectuat au reieşit rezultate inegale între loturi, dovedind că

antipsihoticele (neurolepticele) administrate se comportă diferit de la un medicament la altul.

14. Rezultatele tratamentului medicamentos ţin nu numai de antipsihoticul utilizat, dar

şi de conformaţia biomorfologică a fiecărui animal; astfel explicăm varietatea răspunsurilor în

limite totuşi reduse, dar perceptibile ale fiecărui animal din interiorul lotului.

15. Cele şapte animale din fiecare lot au avut un comportament biologic asemănător,

fără a fi identic, variaţiile valorilor serice înregistrate fiind foarte strânse între minim şi

maxim.

16. Valorile GOT-ului sunt mult crescute în cazul tuturor loturilor. Nivelele serice

cele mai ridicate s-au găsit la haloperidol. Cea mai uşoară creştere s-a înregistrat la lotul tratat

cu risperidonă.

17. Determinarea GPT-ului a arătat, de asemenea, creşterea valorilor peste limita

maximă admisă la toate loturile luate în studiu, mai puţin la lotul tratat cu risperidonă.

Nivelele cele mai înalte le-am găsit tot la lotul la care am administrat haloperidol.

18. La nivel hepatic, alterarea funcţiei s-a oglindit în rezultatele analizei histologice.

Atât parenchimul, cât şi stroma sunt mult modificate, cu precădere la lotul tratat cu

clorpromazină, inclusiv la animalul decedat înainte de finalul experimentului.

19. S-au observat la nivelul parenchimului hepatic modificări distrofice, mergând de la

distrofie granulară, la distrofie granulo-vacuolară, până la citohepatonecroză (în cazul lotului

la care s-a administrat clorpromazină, inclusiv la animalul decedat înainte de finalul

experimentului).

20. Stroma hepatică nespecifică este afectată corespunzător parenchimului deservit, iar

stroma specifică este afectată în mod deosebit (fibrele de reticulină sunt mult modificate

calitativ şi cantitativ, fapt demonstrat prin metoda determinării densităţii fractale).

21. Creatinina serică s-a încadrat în limitele normale în cazul tuturor loturilor studiate,

iar ureea serică a cunoscut nivele uşor crescute peste limita admisă doar în cazul

27

haloperidolului decanoat, aşadar funcţia renală este mult mai puţin afectată comparativ cu cea

hepatică.

22. Nici tabloul histologic renal nu a prezentat modificări deosebit de grave, cu

excepţia lotului clorpromazinei.

23. Parenchimul renal prezintă modificări usoare, congestie şi edem, în cazul tuturor

loturilor, cu modificări ale epiteliilor tubilor contorţi şi cu colagenizare care începe la nivelul

medularei renale după tipul procesului inflamator cronic. La lotul clorpromazinei, acest

proces se agravează prin hialinizare.

24. Dintre cele cinci medicamente neuroleptice luate în studiu, tipice (clorpromazină,

haloperidol şi haloperidol decanoat – preparat retard) şi atipice (aripiprazol şi risperidonă),

clorpromazina s-a dovedit a fi cea mai nocivă asupra organelor examinate, din punct de

vedere histologic.

25. Experimentul nostru a arătat alterarea funcţiei hepatice, ca urmare a administrării

respectivelor antipsihotice în dozele utilizate, susţinută de aspectele histologice. Funcţia

renală a fost doar uşor modificată, iar tabloul histologic aferent întăreşte acest lucru.

28

BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ

1. Lieberman JA., Stroup S., Mcevoy JP., Swartz MS., Rosenheck RA., Perkins DO.,

Keefe RSE., Davis SM., Lebowitz BD., Severe J., Hsiao JK.: Effectiveness of

antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia, N Engl J Med, 2005,

353:1209-1223.

2. Olofinjana B., Taylor D.: Antipsychotic drugs - information and choice: a patient

survey, Psychiatr Bull, 2005, 29:369-371.

3. Davis JM., Chen N., Glick ID.: A meta-analysis of the efficacy of second-generation

antipsychotics, Arch Gen Psychiatry, 2003, 60:553-564.

4. Leucht S., Corves C., Arbter D., Engel RR., Li C., Davis JM.: Second-generation

versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia: a meta-analysis,

Lancet, 2009, 373:31-41.

5. DSM - IV: Manual de diagnostic şi statistică a tulburărilor mentale. Ed. Asociaţiei

psihiatrilor liberi din România, Bucureşti, 2003, 297-645.

6. Kapur S., Zipursky R., Jones C: Relationship between dopamine D2 occupancy,

clinical response and side effects. A double-blind PET study of first-episode

schizophrenia, Am J. Psychiatry, 2000, 157:514-520.

7. Howard P., Twycross R., Shuster J., Mihalyo M., Wilcock A.: Therapeutic Reviews:

Antipsychotics, Journal of Pain and Symptom Management 2011; 1-10.

8. Goodman &Gillman's: The pharmacological basis of therapeutics; Tenth edition.

McGraw Hill, New York, 2001, 17:361-393; 25, 26:581-616;27:617-657.

9. Cristea Aurelia Nicoleta (sub redacţia): Tratat de farmacologie, Ed. Medicală,

Bucureşti, 2006, 67-83.

10. Page C., Curtis M., Walker M., Hoffman B.: Integrated Pharmacology, Third

Edition, Mosby Elsevier, 2006, 222-225.

11. Aronson JK.: Meyler's Side Effects of Psychiatric Drugs , Elsevier 2009; 187-236.

12. Correl CU: Antipsychotic combinations vs. monotherapy in schizophrenia: a meta-

analysis of randomizated controlled trials, Schizophr Bull 2009; 35:443-457.

13. Sicras-Mainar A., Blanca-Tamayo M., Rejas-Gutierrez J., Navarro-Artieda R.:

Metabolic syndrome in outpatients receiving antipsychotic therapy in routine

clinical practice: A cross-sectional assessment of a primary health care database,

European Psychiatry 2008; 23:100-108.

14. Reynolds GP., Kirk SL.: Metabolic side effects of antipsychotic drug treatment -

pharmacological mechanisms, Pharmacology&Therapeutics 2010; 125:169-179.

29

30

15. Smith M.: First- versus second-generation antipsychotics and risk for diabetes in

schizophrenia : systematic review and meta-analysis, BR J Psychiatry 2008;

192:406-411.

16. De Hert M., Dobbelaere M., Sheridan EM., Cohen D., Correll CU.: Metabolic and

endocrine adverse effects of second-generation antipsychotics in children and

adolescents: A systematic review of randomized, placebo controlled trials and

guidelines for clinical practice, European Psychiatry 2011; 26: 144-158.

17. Jin H., Meyer JM., Mudaliar S., Jeste DV.: Impact of atypical antipsychotic therapy

on leptin, ghrelin and adiponectin, Schizophr Res 2008; 100(1-3):70-85.

18. Baptista T., Elfakih Y, Uzcategui E, Sandia L, Talamo E, Araujo DE, Baptista E.:

Pharmacological management of atypical antipsychotic-induced weight gain, CNS

Drugs 2008; 22:477-495.

19. Bogdan Maria, Popescu Florica, Bogdan Fl.: Contributions to the study of

morphofunctional interrelations in the liver of the rats treated with certain

antipsychotic drugs, Rom J Morphol Embriol 2011; 52 (suppl 1), 465-469.

20. Gray H., Standring Susan, Harold Ellis, Berkovitz B.K.B, Wigley

Caroline: Gray’s Anatomy: the anatomical basis of clinical practice, Elsevier

Churchill Livingstone, 2005.

21. Hartwig W.: Fundamental Anatomy, Lippincott Williams & Wilkins, 2007;

304:131-133.

22. Thibodeanu GA., Patton K.T.: Anatomy and Physiology. 6th edition, Mosby, 2006;

1272: 705-707.

23. Lommel A.T.L.: From cells to organs: a histology textbook and atlas,

Springer, 2002; 322: 298:302.

24. Pollard T.D., Earnshaw W.C.: Biologie cellulaire, Elsevier Masson, Paris, 2004;

644: 340-342.

25. Maillet M.: Biologie cellulaire, Masson, Paris, 2002; 70: 50-52.

26. Stevans A., Lowe J.S.: Human Histology, 3rd edition, 2004; 464: 45-48.

27. Dudek R.W., Fix J.D.: Embryology. 3rd edition, Lippincott Williams &

Wilkins, 2005; 336:27.

28. Moreira RK: Hepatic stelate cells and liver fibrosis, Arch Pathol Lab Med, 2007;

131(11):1728-1734.

tezĂ de doctorat rezumat - umfcv.ro ri asupra modificărilor metabolice... · pdf...

Documents