Insulinoterapia în diabetul de tip 2:

oportunități și provocari

Zinaida Alexa

asistent universitar, d.m.

Societatea Endocrinologilor

Recomandări generale Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012

Obiectivele insulinoterapiei

• Obținerea controlului glicemic (pre- și postprandial) cu dispariția simptomelor clinice și evitarea efectelor adverse (hipoglicemia și creșterea în greutate);

• Reducerea riscului cardiovascular global, prin efectele

pleiotrope ale insulinei;

• Prevenirea complicațiilor acute și cronice;

• Optimizarea nutrițională, în cazul persoanelor cu scădere ponderală marcată;

• Creșterea calității vieții.

Efectele insulinei administrate în DZ 2

• Reduce hiperglicemia bazală și postprandială;

• Reduce gluconeogeneza și producția hepatică de glucoză;

• Sporește secreția de insulină la stimularea cu alimente sau glucoză;

• Ameliorează procesele oxidative și nonoxidative ale glucozei;

• Inhibă secreția de glucagon postprandial;

• Inhibă lipoliza în perioada postprandială;

• Induce modificări antiaterogenice în spectrul lipidic;

• Reduce glicozilarea proteinelor și lipoproteinelor

Rezultatele studiilor

• UKPDS – terapia timpurie cu insulină și controlul glicemiilor pot reduce rata complicațiilor microvasculare, și ameliorează pronosticul cardiovascular pe termen lung;

• ORIGIN (Outcome Reduction With Initial Glargine

Intervention) – insulinoterapia la timp scurt de la diagnostic la persoanele cu risc cardiovascular înalt. Insulina a determinat: – creștere în greutate 2,1 kg, – rata hipoglicemiilor moderată (1% pe an, mai mic de

10% hipoglicemii ușoare), – Fără creșterea riscului pentru malignități.

Avantajele insulinoterapiei

• Cel mai vechi remediu hipoglicemiant cu cele mai multe studii clinice

• Cel mai efectiv - drept putere hipoglicemiantă

– Reduce orice nivel al HbA1c

– Nu există doză maximă până la atingerea compensării

• Efecte benefice asupra nivelului de trigiceride și HDL colesterol

Nathan DM et al. Diabetes Care 2006;29(8):1963-72.

Efectul insulinei asupra trigliceridelor și HDL-colesterol

Adapted from Nathan DM et al. Ann Int Med 1988;108:334-40.

1

1.1

1.2

1.3

1.4

1.5

Baseline Month 9 1

1.2

1.4

1.6

1.8

2

Baseline Month 9

Try

gly

ce

rid

e le

ve

l (m

mo

l/l)

HD

L-C

(m

mol/L)

0.22 mmol/l

(19.4mg/dl)

p=0.07

n=15 1.85

1.17

1.51

1.39

HDL-C Triglycerides

0.34 mmol/l

(30mg/dl)

p=0.07

n=15

Dezavantajele insulinoterapiei

• Adaos în greutate 2-4 kg

– Considerat efect advers în special cu RCV

• Hipoglicemia

– Rata acestora în DZ 2 este joasă, 1-3 evenimente la 100pacienți/an vs DZ 1 – 61 hipoglicemii la 100pacienți /an

Nathan DM et al. Diabetes Care 2006;29(8):1963-72.

Necesită oare pacienții cu DZ 2 – insulină?

UKPDS

• în fiecare an 5-10% din pacienții primar depistați cu DZ 2;

• peste 6 ani de evoluție – 50% nu pot menține valorile glicemice cu terapie ADO;

• peste 10-12 ani – 80% sunt insulinnecesitanți.

UK Prospective Diabetes Study Group. Uk Prospective diabetes study 16. Overview of 6 years therapy of type II diabetes: a progresive disease. Diabetes 1995; 44, 1249-1258

”începem insulinoterapia nu atât de devreme și nu atât de agresiv, după cum ar fi trebuit”

Evoluția naturală a diabetului zaharat de tip 2

SU, MTG INSULINA

Metformina

Pacienți cu diabet zaharat de tip 2

Timpul inițierii insulinoterapiei

Studiu multinațional -inițierea terapiei cu insulină :

• > 66000 diabetici,

• HbA1c >9,5% și la

• la 90% dintre pacienți erau prezente deja complicații.

Inițierea terapiei cu insulină adesea este amânată atât de către medici cât și de pacienți, din care motiv este asociată doar în cazul prezenței complicațiilor cronice.

P. Home, N. Naggar, M. Khamseh Diabetes Res Clin Pract 2011, 94, 352-363

Barierele inițierii insulinoterapiei

- Frica de complicații (hipoglicemii și creștere în greutate)

- Creșterea necesarului de resurse (vizite, teste)

- Complexitatea regimurilor insulinice

- Frica că insulina va crește riscul CV

- Perceperea insulinoterapiei ca ultima resursă terapeutică

- Insulinoterapia semnalizează agravarea bolii și se însoțește de apariția complicațiilor

- Discomfortul în legătură cu administrarea insulinei și frica de injecții;

- Greutățile ce țin de respectarea recomandărilor la persoanele vârstnice;

- Ignorarea recomandărilor și lipsa complianței.

Argumentarea insulinoterapiei

• inevitabilă la persoanele cu DZ 2;

• metodă eficientă de control al diabetului, și nu este indicator al ineficienței tratamentului anterior sau evoluției nefavorabile a DZ;

• poate fi ajustată la regimul pacientului;

• siguranța este bine demonstrată;

• controlul suboptimal al glicemiei cu ADO este deja o indicație pentru insulinoterapie.

Dovezile pentru insulinoterapie în DZ 2 Tipul dovezilor Semnele distinctive

Trialuri clinice randomizate dovezi certe

•Capacitatea secretorie a insulinei se deteriorează în timp •Insulina ameliorează controlul glicemic •Prin ameliorarea controlului glicemic se ameliorează QoL •Fenotipul LADA se asociază cu necesar insulinic precoce

Trialuri clinice randomizate dovezi variabile

•Consecințele afecțiunilor acute sunt ameliorate în condițiile controlului glicemic bun •Complicațiile cronice sunt ameliorate de un control glicemic bun •Insulina este cu succes administrată în combinație cu ale AD (Metformin, GLP1, )

Cunoștințe generale și experiența experților

•Insulina tratează și previne cetoacidoza •Hiperglicemia severă predispune la infecții •Insulina are efect anabolic •Esitarea medicilor în inițierea insulinterapiei este bariera principală •Insulinterapia poate fi tolerată pe termen scurt în cazul patologiilor acute

Când inițiem tratamentul cu insulină?

La momentul diagnosticării

• Cetoacidoză

• Hiperglicemie marcată (fără abuz alimentar)

• Evenimente acute care duc la decompensare

Scurt timp după diagnostic (2 ani)

• Fenotipul LADA sau diabet pancreatogen

• Prezența GAD/IMC redus/fără dislipidemie

• Deteriorarea glicemiei în 6-24 luni necătând la titrarea ADO

• Patologii asociate: pancreatite, ciroza etc

Termen lung HbA1c > 7,5%

• Progresarea hiperglicemiei în caz de administrare a mai multe ADO

• 3 ADO și HbA1c > 7,5%

• 2 ADO și HbA1c > 8%

• 1 ADO și HbA1c > 11,1%

ALTE INDICAȚII survenite în orice moment •Sarcina și lactația •Managementul clinic perioperator •Hepatopatii (enzimele > 3 VN) •Nefropatie FG˂60 ml/min/m2

Tipuri de insulinoterapie

Temporară

Prelungită (3-4 luni)

Permanentă

Tipuri de insulinoterapie

Insulinoterapie temporară – în cazul complicațiilor macrovasculare acute (IMA, AVC), intervenții chirurgicale, infecții, acutizarea afecțiunilor cronice;

• Situațiile predispun la o necesitate suplimetară în insulină în cazul suspendării AD;

• Insulina elimină simptomele hiperglicemiei și anihilează consecințele glucotoxicității;

• De regulă se folosește regimul bolus sau bazal bolus.

Tipuri de insulinoterapie

• Insulinoterapie temporară prelungită (3-4 luni) cu revenirea la tratamentul anterior dacă este posibil după valorile GB, GPP și HbA1c;

• Indicată: – contraindicații temporare ale AD; – afecțiuni inflamatorii îndelungate; – în cazul glicemiilor majorate, pentru reducerea glucotoxicității și

restabilirea funcției secretorii a celulelor β.

• Se utilizează regimul bazal-bolus (insulină de durată scurtă 2-3 prize

și insulină prolongată);

• Ajustarea regresivă necesită automonitorizare de 4-5 ori pe zi, cu reducerea mai întâi a IP și apoi a IB cu întroducerea treptată a AD.

Etapele insulinoterapiei în DZ 2

INIȚIEREA în conformitate cu recomandările și particularitățile pacientului

OPTIMIZAREA – titrarea dozei până la atingerea valorilor individualizate

INTENSIFICAREA – modificarea regimului de insulinoterapie pentru menținerea controlului de durată.

Valorile țintă ale HbA1c

Vârstă tânără

Vârsta medie

Bătrîni

Lipsa complicaţiilor grave, risc redus al hipoglicemiilor

≤ 6,5%

≤ 7,0%

≤7,5%

Complicaţii severe , risc înalt de hipoglicemii

≤ 7,0%

≤ 7,5%

≤ 8%

Management of Hyperglycemia in Type 2

Diabetes: A Patient-Centered Approach

Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012

Selectarea regimului de insulină

•Ineficacitatea dietei •Doze maxime de AD sau combinatii •HbA1c > 1-1,5% •Hiperglicemia bazală

•Ineficacitatea dietei •Doze maxime de AD sau combinatii •HbA1c > 1,5% •Hiperglicemia postprandială

•Ineficacitatea dietei •Doze maxime de AD sau combinatii •HbA1c > 1,5% •Hiperglicemia bazală și postprandială

Insulină ( analog)

bazală + AD

Insulin (analog) premixat + AD

Regim bazal-bolus

(insuline umane sau analogi)

Regimuri de insulinoterapie

• Regimul bazal –

– scopul insulinizarea bazală - pentru controlul GB;

– insulinele cu acțiune lungă sau intermediară;

– administrare de 1-2 ori pe zi

• Regimul bazal-plus (insulinoterapia intensificată)

– Scop – insulinizarea bazală cât și cea prandială – controlul GB și GPP;

– Asociere progresivă la IB a insulinei rapide înaintea meselor după care este prezentă hiperglicemia postprandială cea mai mare

• Basal plus 1 – o injecție de IP

• Bazal plus 2 – 2 injecții de IP

• Regimul bazal-bolus (insulinoterapie intensivă)

– Scopul – insulinizare bazală și prandială

– IB de 1-2 ori pe zi + IP la mesele principale

– Controlul GB, GPP și glicemiilor nocturne

Regimul bazal

• Regimul bazal – terapia cu insulin bazal ± AD (metformin ± sulfanilureice ± tiazolidindione).

• Doza inițială - 10 Un (0,1 – 0,2 Un /kg) sau – doze mai mari: în obezitate, steatohepatite, dislipidemie aterogenă, TG/HDL

≥3.

• Ajustarea: cu 2-4 Un la 3-7 zile, sub controlul GB

• Monitorizarea:

– Glicemică – GB se va efectua zilnic până la atingerea obiectivelor, apoi măcar o dată în săptămână; GPP se va determina după ce GB a atins obiectivul.

– HbA1c se va efectua la interval de 2-3 luni

Principii de transfer la insulina Lantus și titrarea dozei

• Insulin bazal 1 dată /zi → Lantus doză echivalentă

• Insulin bazal 2 injecții → doza sumară de IB – 20-30%

• Lantus primar indicat → 10 Un

• Titrarea dozei se face de 1-2 ori pe săptămână

Valoarea medie a glicemiei bazale ultimile 2 zile mmol/l

Creșterea dozei de insulin UN

> 10 8

7,8 – 10 6

6,7 – 7,8 5

5,6 – 6,7 2

Principii de transfer la insulina Levemir și titrarea dozei

• Insulin bazal 1 dată /zi → Levemir 1 doză echivalentă

• Insulin bazal 2 inecții → Levemir de 2 ori pe zi doze echivalente sau Levemir 1 priză doza sumară de IB – 20%;

• Levemir primar indicat → 0,1 – 0,2 -0,5 Un/kg mai frecvent pe seară

Valoarea medie a glicemiei bazale ultimile 2 zile mmol/l

Creșterea dozei de insulin UN sau %

5,0 – 6,5 neschimbat

6,5 - 8 + 2 Un

8,1 – 9,0 + 4 Un

9,1 – 10,0 + 6 Un

> 10,0 + 8 Un

Regimul bazal-plus - asocierea IP (una sau două prize) la IB, atunci când regimul bazal nu reușește obținerea compensării. Scopul: - reducerea excursiilor GPP.

Regim bazal-plus 1

• DZ 2 tratat cu IB + AD, GB normală iar HbA1c> 1-1,5%; și doza de IB nu poate fi crescută sau doza > 0,5Un/kg;

• posibil hiperglicemie postprandială;

• IP se va administra la masa cu cea mai mare GPP.

Inițierea:

• Doza IB se reduce cu 10%, iar IB va reprezenta 10% din IB

Regim bazal-plus 2

• Prezența hiperglicemiei postprandiale la două mese

Inițierea:

• Se adaugă a 2 doză de IP în doza echivalentă de 10% din IB

Regimul bazal-bolus = insulinoterapie intensivă • Ultima treapta a a algoritmului ADA/EASD;

• Se adaugă a 3 priză de IP, astfel încât doza totală de IP să reprezinte

40-50% din doza de IB;

• Dozele de IP se vor ajusta după valoare GPP, iar doza de IB se va modifica dacă GB nu ating obiectivele tratamentului.

• Inițierea la persoanele netratate anterior cu insulină: cu doza de 0,5-0,7 Un/kg/24 ore din care 50% vor fi pentru IB, iar 50% pentru IP (30% -dimineața și câte 20% - pentru prânz și cină).

Insulinoterapia intensivă Controlul glicemic – este unica metodă de apreciere a eficienței

insulinoterapiei;

• Eficiența dozelor de insulină bazală (NPH):

– Doza de seară – controlează glicemia dimineața;

– Doza de dimineață – controlează glicemia la prânz și la cină;

• Eficiența dozelor de insulină prandială:

– Se vor aprecia glicemiile peste 2 ore după masă, sau peste 5 ore

– Glicemia înainte de cină – doza de la 14.00,

– glicemia înainte de somn – doza de seară

Ajustarea dozelor de IP

• După normalizarea glicemiilor până și după alimentare (2 ore) și calcularea UP – se va

calcula necesarul individual de insulină;

• În caz de hiperglicemii este necesar de calculat doza de IP :

– bolus alimentar (necesar pentru UP consumate) și

– bolusul de corecție (corecția glicemiei )

Glicemia bazală 5,5 mmol/l Glicemia peste 2 ore – 8 mmol/l

Control adecvat Doza de IP – 4 UP, consum de 3 UP

Necesar individual de insulin 4/3 = 1,3 1,3 UN insulină = 1 UP

Calcularea dozei de IP

• Doza pentru bolus alimentar - 1,3 x 4 = 5,2 Un

• Doza pentru corecție – (9,5 – 5,5) / 2,2 = 1,8 Un

• DOZA SUMARĂ IP = 7 Un de insulină

Glicemia înainte de masă 9,5 mmol/l ,

se planifică de consumat 4 UP,

necesarul de IP - 1,3Un pentru 1 UP.

1Un IP scade glicemia cu 2,2 mmol/l

Atingerea HbA1c 7% fără hipoglicemii

Hypoglycemia definition: glucose levels

≤4 mmol/L (72 mg/dL) or requiring assistance 1. Riddle M et al. Diabetes Care 2003;26:3080-6.

2. Hermansen K et al. Diabetes Care 2006;29:1269-74.

0

5

0

15

20

25

30

35

Once-daily dosing1

Twice-daily dosing2

p<0.05

Perc

enta

ge o

f patients

ach

ievin

g H

bA

1c

7%

33.2

26.7

Insulin

glargine

NPH NPH Insulin

detemir

0

5

10

15

20

25

30

35

Perc

enta

ge o

f patients

achie

vin

g H

bA

1c

7%

p=0.008 26.0

16.0

Insuline premixate

• Utilizarea amestecurilor în proporții variabile (25/75; 30/70; 50/50 ) Insuline cu durata scurtă de acțiune (analogi cu acțiune rapidă) + Insuline NPH;

• Comoditate în administrare: 1-2 prize

• Studiul IDMPS (International Diabetes Management Practice Study)

– 48,1% premixate + ADO; – 49,2% dintre cei cu insulină.

Avantaje: Insulina matinală – acoperă necesarul insulinic dintre dejun și prânz și respectiv între prânz și cină; Insulina la cină necesarul de insulină până la culcare și pe cel noturn.

Dezavantaje !!! •Combinațiile fixe de insulină nu permit titrarea dozelor, din care motiv nu se recomandă la inițierea terapiei cu insulină •Risc de hipoglicemii – la prânz și în prima jumătate a nopții

ADA/EASD nu recomandă regimul cu premixate pentru inițierea insulinoterapiei

Excepții:

• Refuzul bolnavului de a administra mai mult de 2 injecții;

• Pacientul nu dorește să administreze insulina prandială;

• Comoditatea sau lipsa de timp a medicului de a conduce corect regimul bazal-bolus.

•Doza inițială - •1 administrare - 12 Un seara înainte de cină; •2 administrări - câte 6 Un dimineața și seara.

•Preferabil – terapia cu sulfanilureice și glinide să fie întreruptă.

Selectarea insulinelor premixate

Cina consistentă, prânzul mult mai redus

cantitativ

Mesele izocalorice , prânzul este mai

consistent

Dacă anterior a fost folosit regimul bolus cu IB + AD – doza de premixată va fi egală cu doza de insulină bazală (administrată într-

o priză sau două) .

Algoritmul de titrare a insulinelor premixate

Inițierea insulinei premixate

Insulin premixat seara înainte de cină 12 Un

Insulin premixat înainte de mic dejun și cină câte 5-6 Un

Automonitorizare GB

Automonitorizare GB, glicemii înainte de prânz,

cină și culcare

Glicemia îaninte de masă, mmol/l Modificarea dozei de insulină predecesoare dozării glicemiei

˂ 4,4 - 2

4,4 - 6,5 0

6,6 – 7,8 + 2 Un

7,9 – 10,0 + 4 Un

> 10,0 + 6 Un

Doza se modifică la 3-4 zile, cu 2-4 Un

Rata hipoglicemiilor pentru insuline prermixate vs analogi de insulină

Adapted from Raskin P et al. Diabetes Care 2005;28(2):260-5.

0

0.5

1

1.5

2

2.5

3

3.5

BIAsp 70/30

(n=117)

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

Glargine

(n=116)

BIAsp 70/30

(n=117)

Glargine

(n=116)

Ep

iso

de

s p

er

pa

tie

nt-

ye

ar

% o

f subje

cts

p<0.05 p<0.05

3.4

0.7

43

16

Asocierea monoterapiei noninsulinice

• Metformina + orice regim de insulinoterapie;

• Sulfanilureice și glinidele (doze submaximale) + insulinoterapie în regim bazal (se exclud în regimul bazal-plus sau bazal-bolus);

• TZD + orice regim de insulinoterapie, recomandări oficiale lipsesc;

• Inhibitorii DPP4 + orice regim însă lipsesc recomandările oficiale;

• GLP1 analogi + insulinoterapie în studii

HbA1c > 8,5 -9 % - monoterapie

Optimizarea stilului de viață

Individualizarea țintelor terapeutice Control HbA1c o dată la 3 luni Intensificarea terapiei la 6 luni

Inițierea Initensificare Initensificare ≤ 6 luni ≤ 6 luni

Insulin cu/fără ADO

Alternativă:

combinarea 2-3 preparate

↓ HbA1c ≥ 0,5, sau ținta atinsă

↓ HbA1c ≤ 0,5, sau ținta nu e

atinsă

Combinarea 2-3 preparate

Intensificarea insulinoterapiei

Continuarea terapiei

Insulinoterapie

Strategia inițierii insulinoterapiei în DZ 2

HbA1c, %

6,5 – 7,5

Monoterapie AD

7,5-8,5

Terapie AD combinată

8,5 -9,0

IB + AD

≥10

Bazal-bolus

Elliot Joslin 1923

”Insulina este un remediu pentru cei înțelepți și nu pentru cei nechibzuiți, indiferent cine sunt – medici sau pacienți.

Pentru a trăi o viață lungă cu diabet este nevoie de minte, iar utilizarea cu succes a insulinei necesită mai multe minți.”

Educația specifică a pacientului

Insulina bazală Insulina bazal -plus

Insulina bazal-bolus

Insuline premixate

OSV Rediscutarea OSV (alimentarea și exercițiul fizic) – risc de adaos în greutate și hipoglicemii;

+ cântărirea alimentelor și calculul dozei de IP în funcție de glucidele primite, și valorile glicemice

+ orar regulat de mese, cantitatea de glucide de la fiecare masă

Autoobservare Observarea: creșterii în greutate, aparența hipoglicemiilor, reacții adverse la locul injectării

Monitorizare GB zilnic până la atingerea obiectivelor;

GPP zilnic până la atingerea obiectivelor; GB săptămânal

GB și GPP și nocturne

GB și G înainte de cină

Evaluarea HbA1c la fiecare 2-3 luni

Rețineți

• Insulina nu este un remediu fermecat,

• Are indicații stricte,

• Controlul glicemic bun va fi atins numai în cazul păstrării funcției reziduale pancreatice.

Inițiem insulinoterapia - la timpul potrivit!