SOLUTII MEDICAMENTOASE

O soluţie = sistem monofazic omogen

- amestec omogen din 2 sau mai multe componente care formeaza o singura faza.

Componente:

Solvent: - determină faza soluţiei (starea de agregare);

- proporţia cea mai mare; excepţie: siropuri (64%)

Solvat (solut): - unul sau mai multe componente;

- se afla dispersat ca molecule sau ioni în solvent,

(este dizolvat)

 

Sisteme disperse omogene: - proprietăţile fizice ale substanţei se pierd prin dizolvare - lipsa suprafeţelor de separaţie => absenţa fenomenelor de

interfaţa (deosebire fata de sistemele disperse eterogene)

 

Din punct de vedere fizic: Soluţiile => sisteme lichide, moi, solide (solventul imprima starea de agregare)

- uzual, termenul se foloseşte pentru sisteme omogene lichide (în care solutul: G, L, S).

- sunt cel mai des intalnite si prezinta importanta dpdv farmaceutic. - termenul nu se utilizează pentru sistemele gazoase: - gazele sunt indiferente unul fata de celălalt;

- sunt miscibile în orice proporţie

 

Definiţie (FR X) sunt preparate farmaceutice lichide, care conţin

una sau mai multe substanţe active dizolvate într-un solvent sau într-un amestec de solvenţi;

sunt destinate administrării interne sau externe.

F.E.; Supliment 2004 FR X

Soluţii Preparate lichide pentru uz oral (Preparationes liquidae peroraliae) Preparate lichide pentru aplicaţii cutanate (Preparationes liquidae ad usum dermicum)  

Alte soluţii: Preparate nazale (Nasalia) Preparate auriculare (Auricularia) Preparate bucofaringiene (Preparationes bucales) Preparate rectale (Rectalia) Preparate vaginale (Vaginalia) Preparate parenterale Preparate oftalmice

→ mărimea particulelor fazei dispersate

- soluţii moleculare (adevărate, reale), constituite din microunităţi (molecule, ioni): dimensiuni 0,1 – 1nm (10-7cm)

  - soluţii micelare (soluţii de asociaţii coloidale) faza dispersată – agregate de molecule/ioni (micele) cu

dimensiuni 1nm – dimensiuni coloidale Proprietăţi fizice asemănătoare soluţiilor adevărate: - claritatea, - văscozitatea   Proprietăţi fizice diferite: - presiunea de vapori - presiunea osmotică - conductibilitatea electrica.  - soluţii macromoleculare

- soluţii macromoleculare: - solvatul = macromolecule dispersate molecular - 10-7 – 10-5 cm - proprietăţi diferite fata de soluţiile adevărate:

- presiune osmotică

- vâscozitate

- îmbibare/solvatare

  Soluţiile macromoleculare şi cele micelare sunt considerate soluţii

deoarece:

- se formează spontan

- sunt stabile termodinamic

 

după calea de administrare - soluţii destinate administrării orale (de uz intern): -soluţii orale -picături orale -siropuri -elixire -poţiuni -limonade

- soluţii destinate administrării externe (topice) pe piele (cutanate) pe mucoase - soluţii nazale (picături nazale, soluţii pentru spălări nazale), - soluţii auriculare (picături auriculare, soluţii pentru spălări auriculare) - soluţii bucale (soluţii pentru gargarisme, ape de gură, soluţii gingivale,

soluţii bucofaringiene, picături bucofaringiene) - soluţii rectale - soluţii vaginale - soluţii oftalmice (picături oftalmice, soluţii pentru băi oculare).

 

după concentraţie- soluţii diluate - soluţii concentrate

după numărul componentelor- soluţii simple (cu o substanţă dizolvată) - soluţii compuse (cu două sau mai multe substanţe)

după natura solventului - soluţii apoase, - soluţii alcoolice, hidroalcoolice, - soluţii glicerinate, - soluţii in vehicul compus - soluţii uleioase - soluţii eterice - soluţii cu solv anhidri (propilenglicol, PEG)

după metoda de preparare (mod de obţinere) - soluţii obţinute prin dizolvare simplă sau prin

intermediu, - soluţii obţinute prin distilare sau antrenare cu vapori

de apă, - soluţii obţinute prin amestecare. - solutii obtinute prin extractie.

după modul de condiţionare -unidoze -multidoze

Pentru administrare orală

 Siropuri soluţii apoase concentrate de zahăr (sau alte substanţe dulci), cu vâscozitate

crescută. 

Ape aromatice soluţii continând materii volatile / solvent apos 

Poţiuni (lb.latină potio, potionis = băutură) soluţii în care vehiculul este apa, apa aromatică/infuzie/decoct (soluţii extractive

apoase) edulcorate/aromatizate, administrate cu lingura/linguriţa

Limonade (lb.arabă = lamâie) soluţii apoase edulcorate şi aromatizate, gazoase/negazoase, care conţin acizi

organici/anorganici sau sărurile lor; sunt antiemetice, laxative, răcoritoare, aport microelemente; au conservare limitată.

Licori (lb.latină liquoris = lichid clar) soluţii hidroalcoolice sau apoase aromatizate şi edulcorate

- substanţa medicamentoasă = reacţie chimică între componente

 

Elixire (lb.arabă eliksir = esenţă cu proprietăţi magice) soluţii hidroalcoolice (10-20% alcool) îndulcite, administrate oral în picături

sau cu linguriţa, conţin sedative (fenobarbital, amobarbital, fenobarbital + bromuri), vitamina B complex.

 

Picături buvabile administrare orală în picături după diluţia cu apă/zahăr solvent = alcool de diferite concentraţii, un vehicul compus sau un ulei

vegetal exemple: Rowacol, Rowatinex, Tanakan, Digoxin

 

Soluţii buvabile în fiole =doze unitare de medicamente lichide destinate administrării interne, se diluează înainte de întrebuinţare conţin produse opoterapice, vitamine.

 

Pentru administrare externă

 

Spirturi (lb.latină: spiritus = suflet) = soluţii alcoolice de diferite concentraţii contin substante volatile incolore/colorate (s.n. tincturi) administrare externă

 

Loţiuni (lb.latină lotio = a spăla) =soluţii apoase/cosolvenţi aplicate extern/frecţii

 

Mixturi =soluţii, suspensii pentru administrare externă 

distribuţia uniformă a substanţei medicamentoase în toată masa preparatului => dozare uniforma;

exista posibilitatea de modificare a dozajului (prin diluare) in functie de necesitatile terapeutice;

este redus sau înlăturat efectul iritant al unor substanţe medicamentoase asupra mucoasei gastrice (KCl, AAS);

acţiunea promptă prin resorbţia rapidă a substantei active, respectiv o biodisponibilitate superioară fata de alte forme farmaceutice administrate pe cale orală (pulb, cpr);

posibilitatea de aromatizare şi îndulcire, ceea ce le face recomandabile în special pentru copii şi persoane care nu pot înghiţi uşor preparate farmaceutice solide.

Sunt voluminoase şi fluide: dificil de manipulat, transportat, stocat.

Stabilitatea redusă, datorită solventului, în majoritatea cazurilor apa, care favorizează degradările (hidrolize, oxidări, fotolize, contaminări microbiologice).

O serie de reacţii între componente pot avea loc cu uşurinţă în mediu apos, în soluţiile compuse survenind o serie de incompatibilităţi.

Gust neplacut, mai pronuntat cand s.a. este dizolvata => adaus de edulcoranti si aromatizanti.

Dozare subiectiva (lingura, lingurita).

Principalele componente ale unei soluţii medicamentoase:

substanţa medicamentoasa (poate fi una sau mai multe) solventul substanţe auxiliare (aditivi sau adjuvanţi) cu diferite roluri: corectori de gust sau miros, substanţe sau sisteme tampon, solubilizanţi, stabilizanţi, conservanţi, coloranţi, agenti pt marirea vascozitatii. materiale de conditionare.

Obiective: -realizarea solubilităţii dorite → doza terapeutică; -asigurarea stabilităţii fizico-chimice şi

microbiologice; -asigurarea caracteristicilor subiective: aspect,

culoare, gust, miros, in scopul maririi acceptabilitatii;

-asigurarea eficienţei terapeutice, toleranţei şi inocuităţii.

  

= solut, solvat. - solide, în majoritate cazurilor (pot fi si lichide sau gaze) → concentaţia soluţiei = raportul intre cantitatea de subst

dizolvata si cant de solvent - se exprima procentual (%)

m/m; m/v; v/v

molaritate

parti solut diz intr-un anumit numar de parti solvent → condiţii de calitate: conform farmacopeelor sau specificaţiilor

producătorului. - cea mai importanta proprietate a s.a. in formulare = solubilitatea Solubilitatea unei substanţe într-un anumit solvent = concentraţia

soluţiei saturate a substanţei respective în solventul dat la o anumită temperatură (cantitatea de substanţă care se află în soluţie în momentul când se stabileşte un echilibru între soluţie şi excesul de substanţă nedizolvată.

Solubilitatea → funcţie de structura chimică a solutului şi a solventului:

♦ substanţe cu caracter hidrofil → solvenţi polari

♦ substanţe cu caracter hidrofob → solvenţi apolari

  Exprimarea solubilităţii – conform FR X

  → prin cantitatea de solvent (ml) necesară pentru a dizolva 1 g de

substanţă solidă sau 1 ml substanţă lichidă, temperatura 200 +/-20C.

→ prin expresii:

Expresii folosite Volumul de solvent (ml) necesar pentru a dizolva 1 g substanţă solidă sau 1 ml substanţă lichid

Foarte uşor solubil cel mult 1 ml

Uşor solubil 1-10 ml

Solubil 10 - 30 ml

Puţin solubil 30 - 100 ml

Foarte puţin solubil 100 - 500 ml

Greu solubil 500 - 1000 ml

Foarte greu solubil 1000 - 10.000 ml

Practic insolubil mai mult de 10.000 ml

Pentru majoritatea substanţelor de interes farmaceutic farmacopeea indică, la monografia respectivă, solubilitatea în principalii solvenţi utilizaţi la prepararea medicamentelor. Prevederile de la aliniatul"solubilitate" au un caracter orientativ.

Solubilitatea se modifica în anumite condiţii :

temperatură => curbele de solubilitate in fct de temp, prezenţa altor componente, variaţii de pH,

Numeroase substanţe organice = acizi/baze slabe → solubilitatea → funcţie de pH

  Exemple:

H+ slabi HO¯ slabe

Fenobarbital Alcaloizi (atropina, codeina, morfina)

Pentobarbital Antihistaminice

Sulfadiazină Anestezice locale (cocaina, procaina, tetracaina)

Sulfacetamidă

Alegerea solventului – în funcţie de: → înrudirea chimică cu subst de dizolvat. → constanta dielectrică

Regula înrudirii chimice: substanţele se dizolvă în solvenţi cu structură chimică asemănătoare:

Substanţele → solubile în apă: substanţe cu reţea ionică (săruri) (solvenţi cu constanta dielectrică mare, 80) → dizolvarea are loc prin ionizare

→ substanţe solubile în alcool: substanţe cu reţea moleculară ce prezintă polaritate

(solvenţi cu constanta dielectrică medie: 21 – 30) → dizolvare prin polaritate sau afinitate între grupările funcţionale solut/solvent

  → substanţe solubile în benzen: substanţe cu molecule nepoloare (solvenţi cu constanta dielectrică mică: 0 -2)

 

Condiţii pentru solvenţi: inerţie chimică şi fiziologică; putere mare de dizolvare; puri dpdv chimic, incolori, stabili si sa asigure o stabilitate optima solutiei sa nu fie toxici si iritanti sa nu interactioneze cu s.m., s. aux sau cu recipientul de cond prim ieftini si economici.

  FR X: apa, alcool, glicerol şi uleiuri

 

 

= cel mai utilizat solvent (constituentul major al organismului); bine tolerat, uşor asimilat, lipsit de toxicitate

  Avantaje - dizolvă un număr mare de substanţe,

- permite sterilizarea termică a soluţiilor Dezavantaje – accelerează reacţiile de descompunere a substanţelor

medicamentoase in mediu apos => diminuarea stabilitatii s.a.din solutie

  mare putere de dizolvare datorită structurii şi configuraţiei moleculelor formează legături de H (între cei 2 atomi de H şi e- neparticipanţi ai O) reţea

tridimensională / asociaţii moleculare molecula este asimetrică → dipol moment ridicat (1,84 Debye) constanta dielectrică mare (80 la temperatura camerei), datorită legăturilor de

hidrogen => explica puterea de diz a subst ionice Sărurile disociabile introduse în apă se desfac în cei doi ioni. Anionii atrag polii pozitivi ai moleculelor de apă

învecinate iar cationii, de obicei mai mici, atrag polii negativi ai moleculelor de apă, astfel că fiecare ion se înconjoară de un înveliş de apă, formând un hidrat. La unele substanţe învelişul de hidratare, puternic legat, rămâne şi după evaporarea sau îndepărtarea solventului prin alt procedeu, constituind apa de cristalizare.

dizolvă: substanţe ionice, dar si substanţe polare (cu legături covalente)

FR X APA DISTILATĂ (Aqua destillata) APA DISTILATĂ PENTRU PREPARATE INJECTABILE (Aqua destillata ad

injectabilia) Se obţine din apa potabilă pentru consum prin distilare → procedeul prin care apa

potabila e transformata in vapori, iar acestia sunt apoi condensati.

 

Apa potabilă: → nu se fol la prep medicam!

→ se fol doar la spalarea preliminara in ind si farm. Conţine: → impurităţi solubile → săruri minerale → substanţe organice → gaze → impurităţi insolubile → microorganisme

Problema de tratat Pre-tratament

- impurităţi particule şi materii în suspensie

- precipiatarea sărurilor- tratament chimic (cloruri,

molecule organice şi ioni metalici)

- tratament biologic

Filtrare / Cărbune activ

Adăugare de agenţi chelatanţi

Dezinfecţie

Distilarea: în aparate din sticlă neutră, cuarţ, metal potrivit = procedeu de vaporizare a apei, urmată de condensarea vaporilor formaţi.

Apa distilata trebuie sa corespunda condiţiilor de calitate prev de FR X, referitoare la:

proprietăţile oranoleptice, puritate (aciditate, alcalinitate, amoniu, metale grele, reziduu la

evaporare, Ca, Mg, cloruri, sulfaţi, nitraţi, nitriţi, substanţe reducătoare, CO2)

Calitatea apei distilate depinde de: calitatea apei potabile pentru consum uman (corespunde prevederilor

stabilite de autorităţile competente), modul de preparare (tip de distilator, felul cum e condusa distilarea), modul de colectare, modul de păstrare.

Apa pentru preparate injectabile (FR X) → preparării medicamentelor parenterale în vehicul apos (vrac) → dizolvării / diluării substanţelor sau preparatelor pentru administrare parenterală în

momentul întrebuinţării (sterilizată !) Se obtine prin distilare

APA PURIFICATĂ (Aqua purificata) FR X, Suplim. 2001

→ apă demineralizată

→ apa distilata  utilizată la prepararea produselor medicamentoase, altele decât cele care trebuie să fie

sterile şi lipsite de pirogene.

• Apa purificată vrac → Obţinută prin distilare, schimb ionic sau alte procedee adecvate (osmoza

inversă, electroosmoză, ultrafiltrare → Numărul total de microorganisme aerobe viabile → 100 microorganisme/ml, → Rezistivitatea: < 0,5 mOhmi → măsoară eliminarea ionilor dizolvaţi în apă, → Conductivitatea (inversul rezistivităţii): cel mult 4,3 μS.cm-1 la 200 C → Carbonul organic total (TOC) = 0,5 mg/l → Endotoxine bacteriene: limita 0,25 UI/ml

 

• Apa purificată condiţionată în recipiente obţinută din apa purificată vrac, divizată în recipiente, si conservată in cond care sa asigure calitatea microbiologică adecvată. tb sa fie lipsită de orice aditiv.

Demineralizarea apei

Principiu: eliminarea tuturor ionilor dizolvaţi în apă prin adsorbţie pe un suport şi înlocuirea prin ioni încărcaţi cu aceiaşi sarcină

Suport = Răşini schimbătoare de ioni = au un schelet macromolecular insolubil cu ioni care pot fi schimbaţi cu ioni de aceeaşi sarcină din soluţia de electroliţi.

Scheletul macromolecular → reţea tridimensională de polimei înalţi pe care sunt grefate grupări funcţionale ionizate sau ionizabile care le conferă proprietăţi de schimb ionic.

Rezinele pot fi: - cationice → compuşi sulfonici sau carboxilici

- anionice → grupari de amoniu cuaternar

Are loc schimbul de cationi sau anioni:

• cationii din soluţie sunt înlocuiţi de protoni (H+)

• anionii de grupări hidroxil (HO-)

Se utilizează singuri sau în asociere cu apa, atunci când:◦ substanţele active nu sunt hidrosolubile;◦ substanţa activă nu este stabilă în mediul apos;◦ solventul are un rol particular în terapia vizată.

Condiţii:

- lipsiţi de toxicitate, bine toleraţi;

- să corespundă exigenţelor din farmacopee.

Se utilizează mai ales în preparate de uz extern şi uneori în forme parenterale;

Alcoolul etilic cel mai utilizat solvent după apă solvent puternic polar, incolor, volatil, inflamabil miscibil în orice proporţie cu apa, eter, glicerina, cloroform

Concentraţia alcoolică = proporţia de alcool si apa dintr-un amestec hidroalcoolic

- se exprima prin grade alcoolice = număr de volume de alcool aflate în 100 volume de amestec alcool- apă

 FR X Alcoholum – alcool concentrat, 96C (96% v/v; 92,5% m/m la 200C) Alcoholum dilutum – 70C (70% v/v; 63 % m/m la 200C)

La amestecare alcool + apă complecşi hidraţi (→ legături de H nou formate intre alcool si apa). Se produc urmatoarele fenomene:

degajare de căldură contracţie de volum eliminare de gaze dizolvate. Pentru obţinerea alcoolului de diferite concentraţii nu se aplică formulele de

diluţie obişnuite ci se folosesc tabelele alcoolmetrice din farmacopee.

Amestecul de apă şi alcool are uneori o putere de dizolvare mai mare decât fiecare solvent în parte.

Alcoolul are capacitatea de a dizolva substanţe organice polare: acizi, baze şi sărurile lor, anumite glicozide, rezine, uleiuri volatile, mentol, camfor, materii colorante, principii amare, iod, nipaesteri, polisorbaţi, etc.

O soluţie este considerată alcoolică atunci când solventul este un alcool de minimum 30-40°.

Utilizare: Soluţiile alcoolice se folosesc mai ales extern. Alcoolul poate fi folosit şi pentru administrarea internă a unor substanţe

medicamentoase care sunt greu solubile în apă sau care au o stabilitate limitată în mediu apos.

Soluţiile alcoolice pentru administrarea orală se măsoară în picături şi se diluează totdeauna înainte de înghiţire cu o băutură nealcoolică sau se amestecă cu alimentele.

Vinul

- este un solvent cu proprietăţi de dizolvare asemănătoare cu ale apei, iar alcoolul (în concentraţie de 9-16%) şi acidul tartric din compoziţia sa îi măreşte capacitatea solubilizantă.

- se utilizează în farmacie, în special pentru prepararea vinurilor tonice. Un vin cu un conţinut în alcool sub 9% se alterează uşor prin fermentare acetică.

Oţetul

- are caractere asemănătoare vinului, cu deosebirea că puterea sa solubilizantă se datorează acidului acetic rezultat din oxidarea alcoolului.

- concentraţia în acid acetic trebuie să fie de 6-9%.

- se foloseşte pentru obţinerea oţetului aromatic.

Alcoolul izopropilic - germicid → dezinfectant pt piele, seringi, ace de seringa - utilizat in loţiuni capilare si pentru piele.

Glicerolul - este un alcool polihidric cu trei grupări OH în moleculă (l, 2, 3 propantriol), - se obţine prin saponificarea grăsimilor, - lichid incolor, dens, siropos, vâscos, cu gust dulce, higroscopic, - miscibil în orice proporţie cu apa şi alcoolul, - dizolvă polioli, zaharuri, multe săruri minerale şi organice. - puterea solubilizantă creşte prin încălzire, când vâscozitatea scade, dar nu

trebuie depăşită temperatura de 130°C când se descompune formând acroleină.

Utilizare: - pentru soluţii de uz intern glicerolul se foloseşte în asociere cu apă,

sirop, având rol de cosolvent sau de cosolubilizant - nu poate fi considerat un vehicul inert, administrarea repetată pe cale

orală putând provoca gastrită si având efect laxativ (irita mucoasa).

Glicerolul - mai frecvent şi în concentraţii mai mari (uneori ca unic solvent) se

foloseşte în preparate de uz extern: - picături auriculare (glicerina fenicată), - soluţii pentru badijonări bucale (glicerina boraxată,

glicerină boricată), - aplicaţii topice → glicerolul exercită şi un rol

protector asupra tegumentelor, menţinând datorită higroscopicităţii, starea de umectare a pielii.

- poate determina iritarea ţesuturilor sau mucoaselor, prin deshidratare. Pentru a se evita acest ultim neajuns produs de glicerolul anhidru, unele farmacopei prevăd o monografie de glicerol diluat cu apă, un amestec cu 87% (v/v) glicerol, produs cu acţiune emolientă şi umectantă.

Conservare

- în vase bine închise (în aer umed absoarbe până la 25% apă).

Propilenglicolul - din punct de vedere chimic este 2, 3 propandiol. - se prezintă ca un lichid limpede, incolor, vâscos, higroscopic, fără miros, cu gust

caracteristic, (asemănător glicerinei). - este miscibil cu apa, alcoolul, glicerina, nemiscibil cu uleiurile. - dizolva: esenţe, alcaloizi bază, cloramfenicol, anestezina, sulfamide, barbiturice,

mentol, vitamine din grupul B, steroizi, coloranţi, substanţe anorganice ca iod, iodură de potasiu, fosfaţi, clorură, hidrogencarbonat de sodiu.

- se recomandă pentru dizolvarea unor substanţe puţin solubile în apă sau pentru evitarea descompunerii hidrolitice a unor substanţe medicamentoase ca fenobarbital sau acetilcolină.

Utilizare: - administrare sistemica, => avantajul că se transformă prin metabolizare in acid piruvic

şi acid lactic, produşi netoxici, spre deosebire de omologul său inferior, etilenglicolul, care se metabolizează în acid oxalic - produs toxic, motiv pentru care etilenglicolul se foloseşte numai extern.

- administrare externa, => pentru aplicaţii pe piele, având capacitate de aderare, datorită vâscozităţii sale crescute.

- bine tolerat de mucoasa oculară. - poate fi sterilizat prin căldura (se foloseşte la prepararea soluţiei injectabile de

fenobarbital)

Polietilenglicolii fluizi - FR : denumirea ,,Macrogola" (Macrogoli, Carbowax-uri). - sunt polimeri de condensare ai oxidului de etilen cu apa, cu formula generală:

HO - CH2(CH2 - O - CH2)n - CH2OH - ca solvenţi se utilizează macrogolii la care n (gradul de polimerizare) este

mic, iar masa macromoleculară nu depăşeşte 600, aceştia fiind fluizi la temperatura normală.

- cel mai folosit solvent = PEG 400, lichid limpede, incolor, vâscos. - polietilenglicolii sunt higroscopici, se amestecă cu apa, alcoolul. - polietilenglicolul 400 dizolvă mai bine decât apa unele substanţe ca:

neomicină, tetraciclină, cloramfenicol, sulfamide, anestezină, camfor. - se recomandă în special pentru preparate de uz extern, datorită vâscozităţii

ridicate. - prezintă dezavantajul că pot duce la inactivarea unor antibiotice ca

bacitracină, penicilină, ampicilină.