societatea romana de cardiologie

PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010

Volumul cuprinde materiale elaborate de membriiGrupurilor de Lucru ale Societăţii Române de Cardiologie

Ediţie îngrijită deDr. Dan Deleanu

Media Med Publicis- 2010 -

ISBN: 978-606-92769-9-0

Media Med PublicisEditură recunoscută CNCSIS

Progrese în cardiologie 2010©2010 Societatea Română de Cardiologie

Toate drepturile asupra acestei ediţii sunt rezervateSocietatea Română de Cardiologie

SOCIETATEA ROMÂNĂ DE CARDIOLOGIE

PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010

CUPRINS1. Celulele progenitoare endoteliatele ............................................................................................................ 9 Daniel Lighezan, Rodica Lighezan, Andrei Anghel, Dragoş Vinereanu - Grupul de lucru de Ateroscleroză şi Aterotromboză

2. Tratamentul intervenţional în leziunuile cu conţinut trombotic ................................................25 Imre Benedek, Theodora Benedek - Grupul de lucru de Cardiologie Intervenţională

3. Sindromul obstrucţiei microcirculatorii în IMA ..................................................................................37 Adrian Iancu, Andreea Pârv, Camelia Ober, Horaţiu Cadiş, Radu Hagiu, Lucian Zarma - Grupul de lucru de Cardiologie Intervenţională

4. Angina microvasculară .....................................................................................................................................59 Mihaela Rugină, Mihaela Sălăgean, Maria Dorobanţu - Grupul de lucru de Cardiopatie Ischemică

5. Urgenţe cardiovasculare la nou născut ....................................................................................................91 Alexandru Grigore Dimitriu - Grupul de lucru de Cardiologie Pediatrică

6. Cardiopatii congenitale critice ...................................................................................................................121 Rodica Togănel - Grupul de lucru de Cardiologie Pediatrică

7. Insufi cienţă mitrală ischemică: de la ecocardiografi e la rezolvare chirurgicală ................145 Dragoş Cozma, Bogdan Alexandru Popescu, Dan Nechifor, Mioara Cocoară, Carmen Ginghină, Ştefan Iosif Drăgulescu - Grupul de lucru de Ecocardiografi e

8. Noi terapii active asupra sistemului renină-angiotensină-aldosteron în hipertensiunea arterială ................................................................................................................................167 Roxana Oana Darabont, Mircea Cinteză - Grupul de lucru de Hipertensiune Arterială

9. Hipertensiunea arterială asociată stenozei aortice - implicaţii fi ziopatologice, clinice şi prognostice .......................................................................................................................................189 Radu Andy Sascău, Cristian Stătescu, Delia Baltag, Cătălina Arsenescu-Georgescu - Grupul de lucru de Hipertesiune Arterială

10. Disfuncţia diastolică la pacienţii cu hipertensiune arterială ........................................................201 Rodica Radu, Cătălina Arsenescu-Georgescu - Grupul de lucru de Hipertensiune Arterială

11. Hipertensiunea arterială şi prognosticul post infarct miocardic acut ....................................212 Liviu Macovei, Cătălina Arsenescu-Georgescu - Grupul de lucru de Hipertensiune Arterială

12. Caracteristici clinice şi de prognostic la pacienţii cu şoc Cardiogen din Registrul Român de Insufi cienţă Cardiacă Acută ..................................................................................................225 Ovidiu Chioncel, Dragoş Vinereanu, Dan Dominic Ionescu, Mihai Datcu, Maria Dorobanţu, Ioan Brukner, Radu Căpâlneanu, Ruxandra Cristodorescu, Dan Darabanţiu, Alina Giuca, Adriana Gurghean, Lucica Grigorică, Ana Fruntelată, Marius Vintilă, Liliana Protopopescu, Valentin Ochean, Dragoş Ott, M. Vladoianu, Adela Şerban, Viviana Aursulesei, Daniela Crisu, Antoniu Petriş, Monica Bengus, Oana Mihăilescu, Cati Istrate, Emil Cochino, Cezar Macarie - Grupul de lucru de Insufi cienţă cardiacă

13. Dinamica citokinelor infl amatorii după infarctul miocardic acut .............................................235 Ovidiu Chioncel, Andrei Carp, Eduard Stoica, Dan Deleanu, Lucian Zarma, Marian Croitoru, Marian Postu, Pavel Platon, Adrian Bucşă, Laura Dima, Daniela Filipescu, Şerban Bubenek, Cezar Macarieu - Grupul de lucru de Insufi cienţă cardiacă

14. Tulburările de somn - comorbiditate sau factor agravant în bolile cardiovasculare .......245 Cezar Macarie, Ileana Ţepeş Piser - Grupul de lucru de Insufi cienţă cardiacă

15. Terapia hormonală de substituţie şi riscul cardiovacular .............................................................279 Florin Mitu, Corina Dima-Cozma, Dragoş Ilisei, Magda Leon - Grupul de Lucru de Cardiologie Preventivă şi Recuperare

16. Rolul modulării sistemului endocanabinoid în prevenţia bolilor cardiovasculare .............295 Corina Dima-Cozma, Florin Mitu, Magda Leon, Dragoş Ilisei - Grupul de Lucru de Cardiologie Preventivă şi Recuperare

17. Profi lul toxic al medicaţiei de uz cardiologic ......................................................................................309 Laurenţiu Şorodoc, Cătălina Lionte, Ovidiu Rusalim Petriş, Victoriţa Şorodoc, Antoniu Petriş - Grupul de Lucru de Cardiologie de Urgenţă

18. Examenul ecografi c ţintit al pacientului în şoc: diagnostic, evaluare, monitorizare .......324 Antoniu Petriş, Irina Costache, Alina Tiron, Gabriel Tatu-Chiţoiu, Ovidiu Petriş - Grupul de lucru de Cardiologie de Urgenţă

19. Insufi cienţa renală acută la pacientul coronarian .............................................................................342 Luminiţa Ardelean - Grupul de lucru de Cardiologie de Urgenţă

20. Evaluarea stărilor sincopale: de la ghiduri, la practica clinică .....................................................353 Călin Pop, Liana Moş - Grupul de lucru de Cardiologie de Urgenţă

21. Afectarea renală cronică în sindroamele coronariene acute ......................................................369 Viviana Aursulesei, Mihai Dan Datcu - Grupul de lucru de Cardiologie de Urgenţă

GRUPUL DE LUCRU DE

ATEROSCLEROZĂ ŞI ATEROTROMBOZĂ

PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 9

CELULE PROGENITOARE STEM, ATEROSCLEROZA ŞI REGENERAREA CARDIOVASCULARĂ

Daniel Lighezan*, Rodica Lighezan*, Andrei Anghel*, Dragoş Vinereanu** * Universitatea de Medicină şi Farmacie „Victor Babeş“ Timişoara ** Universitatea de Medicină şi Farmacie „Carol Davilla“ Bucureşti

Defi niţia celulelor stem /progenitoare endogeneRolul celulelor progenitoare endoteliale în repararea şi remodelarea vascularăMobilizarea şi recrutarea CPERolul celulelor stem/progenitoare în aterogenezăConcluzii

Ateroscleroza coronariană rămâne una din cauzele majore de morbiditate şi mortalitate în toată lumea. Cu toate că progresul făcut prin tehnicile de revascu-larizare coronariană este enorm, există categorii de pacienţi care nu benefi ciază, în mod particular cei care suferă de boli ale microcirculaţiei1. De asemenea, fe-nomenul de restenoză post-angioplastie, dar şi rejetul de grefa limitează substan-ţial benefi ciile pe termen lung ale procedurilor de revascularizare coronariană2. Celulele stem progenitoare caracterizate de capacitatea de reînoire şi de diferen-ţiere spre diferite tipuri celulare reprezintă o cale de regenerare a organelor în diferite faze ale proceselor patologice3. Aplicarea tratamentului bazat pe celule stem în cardiologia clinică, ar putea îmbunătăţi standardul de viaţă pentru mulţi pacienţi.

În 1997 Ashara şi colaboratorii au demonstrat faptul că celulele stem recol-tate din sângele periferic şi cultivate in vitro, sunt capabile să îmbogăţească ne-ovascularizaţia în ţesuturile ischemice la şoareci. În ultimii ani, au fost derulate mai multe studii folosind celule transplantate în ţesuturi ischemice sau cu leziuni vasculare la diferite specii de animale4-7. Suportul global al datelor a fost furnizat de studiile preclinice3. Rezultatele studiilor clinice pe pacienţii cu infarct mio-cardic acut şi în faza cronică postinfarct, nu au demonstrat benefi ciile terapiilor celulare8. Motivele nu sunt încă elucidate, deoarece este difi cil de comparat între ele studii care diferă între ele prin metodologie, adică prin sursa celulelor şi do-zarea lor, calea şi timpul de administrare dar şi prin heterogenitatea subiecţilor studiaţi. Rezultatele studiilor terapiei cu celule stem în faza cronică postinfarct sunt mai puţin încurajatoare decât cele din infarctul miocardic acut. Mai multe trialuri realizate în faza acută a infarctului miocardic au relevat faptul că terapia cu celule stem a îmbunătăţit semnifi cativ funcţia ventriculară stânga9, dar că efectul a fost tranzitoriu; doar un singur studiu a raportat îmbunătăţirea contrac-tilităţii ventriculului stâng la 1 an după terapia celulară10.

10 / Grupul de lucru de Ateroscleroză şi Aterotromboză

Mecanismele care stau la baza regenerării ţesuturilor prin intermediul celu-lelor stem, nu sunt pe deplin înţelese11. Nu este clar dacă există diferenţe între transplantarea celulelor stem endogene sau a celor exogene. Dezbateri inten-se se concentrează pe defi nirea markerilor specifi ci ai celulor endoteliale şi ai altor celule vasculare progenitoare12,13, iar importanţa liniei celulare mieloide şi vasculogeneza a crescut simţitor14-16. Studii experimentale au demonstrat că transplantarea de celule stem în vase receptoare la animale de experienţă a dat naştere la celule musculare netede17,18. Pe de altă parte, neovascularizaţia plăcii de aterom indusă de celulele stem pro-angiogenice a indus creşterea plăcii de aterom şi în unele cazuri transformarea ei în placa instabilă19. Studiile necroptice au demonstrat prezenţa celulelor stem progenitoare în plăcile aterosclerotice sta-bile dar şi în cele instabile20. Prin urmare, celulele stem progenitoare ar participa la revascularizarea tisulară dar şi la progresia aterosclerozei, la destabilizarea plăcii şi la remodelarea vasculară21. În contextul terapiilor celulare cu celule stem, este imperios necesară defi nirea factorilor care reglează repararea tisulară dependentă de celule stem, dar şi a factorilor care determină implicarea celulelor stem în ateroscleroză. Din păcate lipsesc studiile clinice, care să investigheze efectele funcţionale ale celulelor stem în condiţii patologice, incluzând boala aterosclerotică acută şi cronică sau insufi cienţa cardiacă cronică.

Factorii de risc cardiovasculari22, tipul injuriei tisulare23-25 şi folosirea medi-camentelor26 - toate acestea ar putea avea impact atât asupra stării funcţionale a celulelor stem cât şi asupra abilităţii ţesuturilor lezate de a găzdui celule repara-toare. Infl amaţia cronică şi stress-ul oxidativ pot determina celulele stem proge-nitoare să urmeze căi pro-infl amatorii şi pro-aterogenetice şi să se diferenţieze spre monocite sau alte celule imune, care odată ajunse la nivelul neointimei, să se se transforme în celule musculare netede27. Factorii de risc cardiovasculari22, tipul injuriei tisulare23-25 şi folosirea medicamentelor26 ar putea avea impact asu-pra stării funcţionale a celulelor stem dar şi asupra abilităţii ţesuturilor lezate de a găzdui celulele reparatoare.

Medicaţia cardiovasculară de tipul statinelor, blocanţilor receptorilor de tip I ai angiotensinei II sau agoniştilor PPAR-gamma are efecte favorabile asupra celulelor stem umane cultivate in vitro: sporeşte supravieţuirea şi abilitatea lor de a regenera ţesuturi ischemice, în diferite modele animale26. Nu este clar dacă această medicaţie modulează efectul celulelor stem în cazul creşterii plăcii de aterom şi al instabilităţii plăcii, dar există studii care sugerează un efect favorabil al blocanţilor receptorilor de tip I ai angiotensinei II.28


Defi niţia celulelor stem /progenitoare endogeneCelulele stem/progenitoare sunt celule imature, care posedă un potenţial

crescut de autoregenerare precum şi abilitatea de a se diferenţia în diferite tipuri celulare.1,8

Defi nirea celulelor stem/progenitoare are la bază 3 argumente: 1) prolife-rarea, autoreînnoirea şi diferenţierea în culturi celulare, 2) expresia de markeri moleculari diferiţi, 3) abilitatea de a restaura, după transplantare, funcţia orga-nului său a ţesutului lezat29. Capacitatea regenerativă a celulelor stem umane a fost testată, cu rezultate bune în modelele animale29, doar că rezultatele obţinute pe modele animale nu sunt întotdeauna transpozabile la om, dar pentru depăşirea acestor neajunsuri a fost introdus conceptul de şoarece umanizat, în care, diferite tipuri de celule şi ţesuturi umane sunt grefate pe modele de şoareci experimen-tali30.

Prototipul celulelor stem umane sunt celulele embrionare - celule pluripo-tente capabile să se diferenţieze în diferite tipuri celulare ale organismului uman adult. Motivele pentru care celulele stem embrionice nu sunt folosite pe scară largă în scopuri terapeutice sunt următoarele: pe de o parte natura lor alogenică, a posibilităţii genezei tumorale dar şi a aspectelor etice. Cu toate acestea, FDA a aprobat recent primul trial uman, care utilizează celule stem embrionare31.

Pe de altă parte, în mai multe studii recente a fost descrisă posibilitatea de re-programare a celulelor adulte, diferenţiate aşa încât aceasta să-şi redobândească starea de pluripotenţă32. Aceste celule stem pluripotente induse (CSPi) sunt can-didaţi promiţători pentru regenerarea ţesuturilor ischemice şi reprezintă o sursă nouă de celule stem, asemănătoare celulelor embrionare. Transdiferenţierea in vivo a CSPi se poate face spre cardiomiocite, celule musculare netede dar şi spre celule endoteliale.

Celulele stem multipotente sunt responsabile de repararea tisulară postnata-lă în timpul turn-overului fi ziologic, al injuriei şi al îmbătrânirii tisulare32. Nu-meroase studii au evidenţiat faptul că transplantul medular cu celule stem de la donori la repopularea cu succes a măduvei osoase prin restaurarea funcţiei hematopoetice34. Celulele stem hematopoetice şi mezenchimale sunt celule mul-tipotente care ar putea fi utilizate pentru regenerarea cardiovasculară. Celulele stem hematopoetice, izolate din măduva osoasă hematogenă, sângele periferic şi din cordonul ombilical, exprimă CD34+ şi CD133+, iar în culturi dau naştere mai multor tipuri de colonii celulare: eritroide, mieloide, granulocito-macrofagi-ce, etc.33. Numeroase studii de hematologie au evidenţiat repopularea cu success a măduvei osoase prin transplantul medular cu celulele stem de la donori şi re-staurarea funcţiei hematopoetice34.


Celulele stem mezenchimale sunt localizate predominant în stroma măduvei osoase hematogene35. Principala lor funcţie este cea de menţinere a unui număr constant de celule stromale care să asigure suportul pentru celulele stem hema-topoetice.35 Celulele mezenchimale se pot diferenţia în adipocite, osteoblaste, condrocite şi mioblaste. Aceste celule exprimă CD105, CD73 şi CD90, au abili-tatea de a adera în cultură şi de a lega diferite molecule de adeziune.35,36 Ele nu exprima CD34, CD133, CD45 sau HLA DR, consideraţi markeri hematopoetici şi leucocitari. Datorită naturii lor non-imunogene, celulele stem mezenchimale pot fi folosite în terapia celulară alogenică36. Celulele mezenchimale se pot dife-renţia în adipocite, osteoblaste, condrocite şi mioblaste. Studii recente au descris rolul lor în vasculogeneza şi în secreţia de factori angiogenici cu rol de reparare la locul injuriei37. Abilitatea lor pentru diferenţierea cardiogenă a fost de aseme-nea raportată38. Sunt în derulare o serie de studii clinice care utilizează celule stem mezenchimale în regenerarea cardiovasculară după un infarct miocardic.37

Alte celule stem, recoltate de la nivelul ţesutului adipos exprimă şi ele mole-cule de adeziune şi prezintă de asemenea un potenţial reparatoriu39. Date expe-rimentale evidenţiază faptul că adipocitele derivate din celule stem ameliorează ischemia tisulară, cresc densitatea capilară în ţesuturi şi se pot diferenţia în vitro spre structuri capilare 39.

Celulele musculare netede progenitoare au fost descrise printre rezidenţii ce-lulari ai măduvei osoase, dar şi printre celulele circulante sanguine care exprimă markeri ai liniei mezenchimale/musculare netede, cum ar fi endoglina (CD105), calponina şi alfa actina muşchi neted (a-AMN)40. Sunt unele controverse legate de defi nirea fenotipului celulelor musculare netede progenitoare, datorită fap-tului că celulele musculare netede reprezintă o populaţie heterogenă cu diferite caracteristici şi care exprimă diferiţi markeri imunohistochimici, aşa încât, în condiţii fi ziologice şi patologice, predecesorii lor pot avea fenotipuri diferite41.

Este cunoscut faptul că celulele endoteliale şi celulele musculare netede îşi pot avea originea în aceeaşi celulă, de exemplu celula progenitoare vasculară comună. În cultură, celule din sângele periferic, pozitive pentru CD14 şi CD105, sunt capabile să se diferenţieze în celule endoteliale şi celule musculare netede, în funcţie de condiţiile micromediului de cultură14. Tema a multiple dezbateri o constituie rolul celulelor musculare netede progenitoare în progresia ateroscle-rozei21,41, studiile animale oferind date ambigue. Datele din literatură confi rmă prezenţa celulor musculare netede progenitoare la nivelul plăcii de aterom, şi în toate cele trei tunici ale peretelui vascular lezat21.


Rolul celulelor progenitoare endoteliale înrepararea şi remodelarea vascularăCelulele endoteliale dispuse pe un singur rând în jurul lumenului vascular re-

prezintă graniţa fi ziologică dintre sângele circulant şi ţesuturile înconjurătoare şi constă dintr-o suprafaţă neaderentă pentru trombocite şi leucocite, dar care sinte-tizează o varietate importantă de factori vasoreglatori: endotelina, prostaglandi-ne şi oxid nitric42. La subiecţii sănătoşi, celuele endoteliale au o durată lungă de viaţă, şi un turn-over scăzut42,43. Injuria acută sau disfuncţia endotelială cronică mediate imun, conduc la pierderea proprietăţilor antitrombotice, în paralel cu migrarea leucocitelor circulante prin peretele vascular.

La adult, remodelarea sistemului circulator implică atât recrutarea celulelor endoteliale care formează endoteliul vascular, cât şi a altor tipuri de celule care secretă o serie de factori de creştere şi citokine capabile să modifi ce spaţiul ex-tracelular, favorizând astfel formarea vaselor sanguine.

Remodelarea vasculară patologică rezultă prin acumularea subendotelială excesivă de lipide, celule imune, cu proliferarea necontrolată a celulelor muscu-lare netede, acumulare de matrice şi formarea de celule spumoase44. Consecinţa dezvoltării plăcii de aterom este îngustarea lumenului arterial cu dezvoltarea ischemiei, complicată adesea cu un infarct miocardic44.

Regenerarea endotelială este crucială pentru diminuarea stenozei arteriale secundare injuriei post-angioplastie cu balon sau prin stentare. Repararea en-dotelială poate apare prin migrarea şi proliferarea celulelor endoteliale mature din jur, dar capacitatea acestora de a înlocui endoteliul lezat este limitată, aşa încât regenerarea endotelială se realizează cu alte tipuri de celule. Evidenţele din ultima decadă indică faptul că sângele periferic al adultului conţine un subtip celular unic, cu proprietăţi similare angioblastelor45-47, capabile de a se diferenţia în celule endoteliale mature, denumite celule progenitoare endoteliale (CPE). Studii recente pe animale şi oameni relevă abilitatea CPE de a ameliora funcţia organelor afectate de ischemie prin activarea şi modularea angiogenezei (acţiune paracrină) dar şi prin reendotelizarea arterelor lezate, înlocuirea celulelor endo-teliale nefuncţionale.

După o injurie arterială, CPE contribuie la regenerare şi la restaurarea func-ţiei endoteliale, cu diminuarea hiperplaziei intimale. Studiile animale pe şoareci Apoe−/−,predispuşi la ateroscleroză, au demonstrat rolul CPE în regenerarea ce-lulelor endoteliale lezate, adică prin reînnoirea celulelor endoteliale din grafturie vasculare pe seama progenitorilor circulanţi.

De asemenea, CPE au fost implicate în procesele de neovascularizaţie a ţesuturilor ischemice prin crearea de noi vase din vase preexistente, în cursul


procesului de angiogeneză pe care l-au modulat prin secreţia de factori proangi-ogenici.Introducerea în practica medicală a terapiei cu CPE autologe în cadrul ischemiei miocardice acute sau cronice se bazează pe transpunerea în clinică a acestor cunoştinţe fundamentale51-53.

Biologia celulelor progenitoare endotelialeCelulele progenitoare endoteliale (CPE) au fost descrise prima dată de Asha-

ra şi colab. ca o populaţie de celule circulante care prezintă atât caracteristici ale celulelor endoteliale cât şi ale celulelor progenitoare, cu capacitatea de a genera celule endoteliale mature diferenţiate în cadrul unui proces numit vasculogeneză postnatală.5

CPE reprezintă o populaţie restrânsă de celule mononucleate cu originea în celulele stem din măduva osoasă, afl ate în diferite stadii de diferenţiere, care nu exprimă markerii specifi ci celulelor endoteliale mature şi care au capacitatea de a prolifera, migra şi de a se diferenţia la celule endoteliale mature. Împreună cu „mai primitivele“ celulele stem aceste celule formează un sistem care asigură menţinerea (regenerare și reparare) funcţiei vasculare (şi posibil şi a altor orga-ne).

Aceste celule sunt localizate în măduva osoasă, sângele periferic sau în pe-retele arterial45,46. În ciuda numărului impresionant de date publicate, defi niţia exactă a CPE rămâne încă controversată, acest lucru fi ind legat şi de faptul că diferite subtipuri de celule circulante (CD34+/- şi CD 14+) pot dobândi fenotip endotelial45,46,48,49.

Peichev şi colab. au sugerat identifi carea presupusei celule endoteliale proge-nitoare pe baza coexpresiei următorilor markeri: CD133+, CD34+, VEGFR2+. Studii recente au evidenţiat subpopulaţii mieloide circulante CD14+, CD 34 slab+, CD14+, VEGFR2+, CXCR2+/- dar care nu reprezintă progenitori endo-teliali50,51. Una din explicaţii ar putea fi originea comună în hemangioblaste atât a celulelor mieloide cât şi a precursorilor endoteliali.

O altă metodă de identifi care a CPE se bazează pe caracterele lor culturale. Prin cultivarea lor in vitro au fost obţinute 2 tipuri celulare: primele celule care apar în cultură după 4-7 zile sunt descrise drept celule endoteliale timpurii, ce re-zultă din sângele periferic. Aceste celule timpurii prezintă proprietăţi morfologi-ce asemănătoare cu monocitele şi celulele endoteliale (exprima CD11b, CD11c, CD14, CD31, VE, au rol în absorbţia LDL colesterolului, leagă lectina) şi secre-tă citokine angiogenice. După 3-4 săptămâni, în cultură au fost evidenţiate celule progenitoare tardive, cu caracteristici de celule endoteliale mature, capabile de a forma vase funcţionale şi de a atenua hiperplazia neointimala in vivo52.

Prin urmare CPE reprezintă actual o populaţie heterogenă, cu multiple ori-gini şi fenotipuri. Aceste caracteristici comune cuprind: expresia markerilor de


progenitori mieloid şi endothelial (CD133, CD34, receptorul 2 al factorului de creştere vascular endotelial-VEGFR2, CD14, CD31, VE-caderina), capacitatea de expansiune clonală, potenţialul proliferativ şi diferenţierea endotelială.

Mobilizarea şi recrutarea CPECelulele progenitoare endoteliale se mobilizează din măduva osoasă sub ac-

ţiunea unor factori precum ischemia şi infarctul miocardic pentru a contribui la procesele reparatorii. Orice lezare a endoteliului are acelaşi efect asupra CPE.

Modelele animale experimentale au elucidat multe din aspectele legate de mobilizarea şi recrutarea CPE. În timpul mobilizării, celulele progenitoare de la nivelul măduvei hematogene devin activate şi trec pasiv prin nişa stromală, în capilarele sinusoide. Unul din cei mai importanţi factori care determină mobili-zarea celulelor stem progenitoare este o chemokina stromală (CXC), denumită SDF-1alfa (factorul 1 alfa- derivat din celule stromale) sau CXCL12 (ligandul 12 al chemokinei), care se leagă de receptorul ei specifi c reprezentat de CXCR4. SDF 1 este exprimat pe suprafaţa celulelor stromale ale măduvei osoase dar şi de celulele endoteliale, celulele musculare netede lezate şi trombocitele activate22.

În mod normal, datorită expresiei ridicate SDF-1 la nivelul celulelor stromale ale măduvei, se crează un gradient de concentraţie între măduva hematogenă şi ţesuturile periferice, care însă se inversează în cusul ischemiei, hipoxiei şi infl amaţiei22. Trombocitele activate exprimă SDF- 1 şi sunt responsabile de re-crutarea celulelor progenitoare circulante la locul injuriei vasculare asociate cu formarea de trombi albi plachetari.

În timpul ischemiei sau infl amaţiei, mai mulţi factori printre care: VEGF, eri-tropoetina şi factorul de stimulare al coloniilor granulocitare (G-CSF) îşi exerci-tă acţiunea mobilizatoare asupra celulelor stem hematopoetice prin intermediul SDF-154-57.

Oxidul nitric a fost identifi cat drept factor important şi specifi c pentru mobi-lizarea CPE, care acţionează şi el prin intermediul SDF-1. De asemenea, SDF-1 induce eliberarea de NO la nivelul celulelor endoteliale, creând un feedback pozitiv, util pentru regenerarea vasculară58,59. Mobilizarea CPE la locul injuriei vasculare a fost redusă semnifi cativ în cazul studiilor cu şoareci knock- out pen-tru eNOS

Clinic, SDF- 1, adică CXCL12 a fost descris ca o chemokină homeostatică şi antiinfl amatoare. Scăderea nivelului ei plasmatic se corelează cu prezenţa bolii coronariene instabilă24. Expresia genei CXCL12 este în principal reglată de un factor de transcriptie-factorul 1 indus de hipoxie (HIF 1 alfa).

Pe lângă CXCL12/CXCR4, CPE exprimă şi receptorul 2 al chemokinei (CXCR2) dar şi liganzii (CXCL1, CXCL7) pentru aceşti receptori, eliberaţi


în timpul infl amaţiei dar şi după injuria arterială şi care pot ameliora repararea endo te lială.

De asemenea, un rol important în recrutarea CPE la nivel tisular este jucat de che mokinele angiogenice CC (CCL2,) şi de receptorii lor (CCR2) prezenţi pe suprafaţa celulelor stem/progenitoare59.

Administrarea în pefuzie a unor celule mieloide care supraexprimau CCL2 a accelerat semnifi cativ vindecarea endoteliului, reducând în acelaşi timp hiper-plazia neointimală, fapte ce scot în evidenţă importanţa axei CCL2/CCR260.

Rolul celulelor stem/progenitoare în aterogenezăDezvoltarea leziunilor aterosclerotice depinde de infl amaţia focală cronică,

iniţiată de leziuni endoteliale, urmate de acumularea în spaţiul subendotelial al lipidelor şi celulelor sistemului imun, în principal limfocite şi macrofage. Macro-fagele locale eliberează citokine proinfl amatorii de tipul interferonului gamma, factorului de necroză tumorală alfa, şi IL-2, care la rândul lor duc la recru tarea rapidă în spaţiul subendotelial al celulelor infl amatorii şi mononucleare, cu apa-riţia unui cerc vicios60 . Simultan se declanşează un mecanism reparator compen-sator în care macrofagele se activează şi intervin în repararea structurii vasculare prin secreţia de citokine şi chemokine (IL-3, IL-8, G-CSF) care mediază mobili-zarea celulelor progenitoare cu rol în regenerare61.

De asemenea, reducerea fl uxului sanguin în vasele care prezintă plăci de aterom declanşează procesul de angiogeneză compensatorie pentru a diminua ischemia. Stimuli moleculari secretaţi de ţesuturile ischemice atrag la rândul lor celulele progenitoare/stem. Regenerarea endotelială adecvată este elementul crucial în prevenirea creşterii plăcii de aterom21.

Pe lângă efectele antiaterogenice, celulele stem medulare rezidente sau cir-culante pot participa şi la progresia aterosclerozei, fapt demonstrat de diverse studii pe modele animale. Componeta celulară variază şi depinde de tipul injuri-ei vasculare: ateroscleroza primară, restenoza post-angioplastie sau hiperplazia intimei în cazul grafturilor venoase. A fost demonstrat faptul că tipul injuriei vasculare infl uenţează numărul de celule mieloide migrate la nivelul neointimei, cele mai numeroase fi ind identifi cate după leziuni similare cele produse prin dilatare transluminală62. Sursa celulelor progenitoare responsabile de efectul proaterogenic ca de ex. hiperplazia neointimală rămâne subiect de dispută, unii considerând că ele derivă din progenitori medulari, alţii fi ind de părere că ele îşi au originea în alte tipuri celulare din structura peretelui vascular63 .

Mecanismele moleculare prin care celulele progenitoare endogene contribu-ie la procesul de ateroscleroza nu sunt sufi cient înţelese, dar rolul jucat de com-


plexele SDF-1/CXCR4 and CXCL1/CXCR2 pare a fi important27. Rezultatele diverselor studii sunt controversate. A fost sugerat faptul că SDF 1 ar putea avea un efect de stabilizare a plăcii, deoarece pacienţii cu plăci stabile prezintă nivele crecute de SDF 1 datorită expresiei sale de către celule musculare netede şi ce-lulele endoteliale, spre deosebire de pacienţii cu boală coronariană instabilă care prezintă nivele plasmatice scăzute de SDF 1. De asemenea, în studii pe şoareci ApoE-/- , rezultatul blocării SDF 1 a constat într-o reducere semnifi cativă a pro-liferării neointimale după injuria vasculară, fără reducerea reendotelizarii, ceea ce reliefează rolul SDF 1 în remodelarea vasculară64,65.

Blocarea continuă a CXCR4 considerat receptorul SDF 1, a fost asociată la şoareci cu agravarea aterosclerozei, prin creşterea afl uxului de neutrofi le, în vreme ce recrutarea celulelor musculare netede nu a fost infl uenţată66. Prin utili-zarea de antagonişti ai CXCR4 a fost obţinută o reducere a formării neointimei dar şi o reducere a mobilizării celulelor musculare netede, fără un efect asupra reendotelizarii67.

În schimb, blocarea CXCL1 adică a ligandului pentru receptorul 2 al chemo-kinei (CXCR2) a determinat inhibarea reendotelizarii arterei carotide cu creşte-rea hiperplaziei neointimale la şoarecii ApoE-/- iar sursa majoră de CXCL1 la nivel neointimal a fost reprezentată de macrofage68,69. Nivele crescute de liganzi CXCL1 and CXCL7 pentru CXCR2 au fost corelate cu destabilizarae plăcii, iar blocarea receptorului CXCR2 a fost asociată cu un fenotip de placă stabilă. Re-crutarea celulelor progenitoare care să dea naştere celulelor musculare netede la nivelul plăcii poate asigura stabilitatea plăcii de aterom.

ConcluziiAtât celulele progenitoare endoteliale cât şi celulele stem hematopoietice

exprimă markeri similari de suprafaţă (CD133, CD34, VEGFR-2), iar până în prezent nu a fost identifi cat niciun marker exclusiv pentru CPE.

Celulele stem/progenitoare au o contribuţie importantă în progresia ate-rosclerozei şi remodelarea vasculară după injurie, dar sunt necesare studii vii-toare care să caracterizeze fenotipic şi funcţional aceste celule şi să clarifi ce rolul lor ambivalent în regenerarea tisulară şi în progresia aterosclerozei.

Plasticitatea fenotipică şi funcţională a celulelor stem/progenitoare medulare este impresionantă, ceea ce impune dezvoltarea de noi metodologii capabile să identifi ce diferite subtipuri celulare şi să defi nească efectele reparatorii ale ce-lulelor endogene sau exogene administrate prin transplant, în cadrul medicinei cardiovasculare regenerative.


Bibliografi e1. Cines DB, Pollak ES, Buck CA, Loscalzo J, Zimmerman GA, McEver RP, et al. En-

dothelial cells in physiology and in the pathophysiology of vascular disorders. Blood 1998; 91:3527–61.

2. Dignat-George F, Sampol J. Circulating endothelial cells in vascular disorders: new insights into an old conCPEt. Eur J Haematol 2000; 65:215–20.

3. Hansson GK, Infl ammation. atherosclerosis, and coronary artery disease. N Engl J Med 2005; 352:1685–95.

4. Libby P, Aikawa M. Stabilization of atherosclerotic plaques: new mechanisms and cli-nical targets. Nat Med 2002;8:1257–62.

5. Asahara T, Murohara T, Sullivan A, et al. Isolation of putative progenitor endothelial cells for angiogenesis. Science 1997; 275:964–7.

6. Peichev M, Naiyer AJ, Pereira D, et al. Expression of VEGFR-2 and AC133 by circulating human CD34(+) cells identifi es a population of functional endothelial precur-sors. Blood 2000; 95:952–8.

7. YoonYS, WeckerA, HeydL, etal. Clonally expanded novel multipotent stem cells from human bone marrow regenerate myocardium after myocardial infarction. J Clin Invest 2005; 115:326–38.

8. Rabelink TJ, de Boer HC, de Koning EJ, van Zonneveld AJ. Endothelial progenitor cells: more than an infl ammatory response? Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004;24:834–8.

9. Hristov M, Weber C. Ambivalence of progenitor cells in vascular repair and plaque stability. Curr Opin Lipidol; 2008. 19: 491-7.

10. ZenginE, ChalajourF,GehlingUM,etal.Vascularwallresidentprogenitorcells: a source for postnatal vasculogenesis. Development 2006; 133:1543–51.

11. Harraz M, Jiao C, Hanlon HD, Hartley RS, Schatteman GC. CD34-blood-derived hu-man endothelial cell progenitors. Stem Cells 2001; 19:304–12.

12. Elsheikh E, Uzunel M, He Z, et al. Only a specifi c subset of human peripheral-blood monocytes has endothelial-like functional capacity. Blood 2005;106:2347–55.

13. Venneri MA, De Palma M, Ponzoni M, et al. Identifi cation of proangiogenic TIE2- expressing monocytes (TEMs) in human peripheral blood and cancer. Blood 2007; 109:5276–85.

14. HristovM, ZerneckeA, BidzhekovK, et al. Importance of CXC chemokinereCPEtor 2 in the homing of human peripheral blood endothelial progenitor cells to sites of arterial injury. Circ Res 2007;100:590–7.

15. Kalka C, Masuda H, Takahashi T, Gordon R, Tepper O, Gravereaux E, et al. Vascular endothelial growth factor165 gene transfer augments circulating endothelial progeni-tor cells in human subjects. Circ Res 2000; 86:1198– 202.

16. RehmanJ, LiJ, OrschellCM, MarchKL.Peripheralblood“endothelialprogenitor cells” are derived from monocyte/macrophages and secrete angiogenic growth factors. Circu-lation 2003;107: 1164–9.

17. Lin Y, Weisdorf DJ, Solovey A, Hebbel RP. Origins of circulating endothelial cells and endothelial outgrowth from blood. J Clin Invest 2000;105:71–7.

18. Gulati R, Jevremovic D, Peterson TE, Chatterjee S, Shah V, Vile RG, et al. Diverse ori-gin and function of cells with endothelial phenotype obtained from adult human blood. Circ Res 2003;93:1023–5.

19. Yoder MC, Mead LE, Prater D, Krier TR, Mroueh KN, Li F, et al. Redefi n- ing en-dothelial progenitor cells via clonal analysis and hematopoietic stem/progenitor cell principals. Blood 2007; 109:1801–9.


20. Torsney E, Mandal K, Halliday A, Jahangiri M, Xu Q.Characterisation of progenitor cells in human atheroscleroticvessels. Atherosclerosis 2007; 191: 259-64.

21. Hristov M, Weber C. Progenitor cell traffi cking to the vessel wall. J Thromb Hemost 2009; 7: 31-4.

22. Vasa M, Fichtlscherer S, Aicher A, Adler K, Urbich C, Martin H. Number and migra-tory activity of circulating endothelial progenitor cells inversely correlate with risk factors for coronary artery disease. Circ Res 2001; 89: E1-E7.

23. Thomas H, Avery P, Ahmed J, Edwards R, Purcell I, Zaman A. Local vessel injury following percutaneous coronary intervention does not promote early mobilization of endothelial progenitor cells in the absence of myocardial necrosis. Heart 2009; 95: 555-8.

24. Wojakowski W, Kucia M, Kazmierski M, Ratajczak M, Tendera M. Circulating pro-genitor cells in stable coronary heart disease and acute coronary syndromes: relevant reparatory mechanisms? Heart 2008; 94: 27-33.

25. Kopp HG, Ramos CA, Rafi i S. Contribution of endothelial progenitors and proangi-ogenic hematopoietic cells to vascularization of tumor and ischemic tissue. Curr Opin Hematol 2006; 13: 175-81.

26. Besler C, Doerries C, Giannotti G, Lüscher TF, Landmesser U. Pharmacological approaches to improve endothelial repair mechanisms. Expert Rev Cardiovasc Ther 2008; 6: 1071-82.

27. Zernecke A, Shardarsuren E, Weber C. Chemokines in atherosclerosis: an update. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2008; 28: 1897- 1907.

28. Yamada T, Kondo T, Numaguchi Y, Tsuzuki M, Matsubara T, Manabe I. Angiotensin II reCPEtor blocker inhibits neointimal hyperplasia through regulation of smooth mus-cle-like progenitor cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007; 27: 2363-9.

29. van Os R, Kamminga LM, de Haan G. Stem cell assays: something old, something new, something borrowed. Stem Cells 2004; 22: 1181-90.

30. Pearson T, Greiner DL, Shultz LD. Humanized SCID mouse models for biomedical research. Curr Top Microbiol Immunol 2008; 324: 25-51.

31. Lui KO, Waldmann H, Fairchild PJ. Embryonic stem cells: over- coming the immuno-logical barriers to cell replacement therapy. Curr Stem Cell Res Ther 2009; 4: 70-80.

32. Jaenish R, Young R. Stem cells, the molecular circuitry of pluripo- tency and nuclear reprogramming. Cell 2008; 132: 567-82. [33] Gallacher L, Murdoch B, Wu DM, Karanu FN, Keeney M, Bhatia

33. M. Isolation and characterization of human CD34(-)Lin(-) and CD34(+)Lin(-) hemato-poietic stem cells using cell surface markers AC133 and CD7. Blood 2000; 95: 2813-20.

34. Chan RJ, Yoder MC. The multiple facets of hematopoietic stem cells. Curr Neurovasc Res 2004; 1: 197-206.

35. Chamberlain G, Fox J, Ashton B., Middleton J. Concise review: mesenchymal stem cells: their phenotype, differentiation capacity, immunological features, and potential for homing. Stem Cells 2007; 25: 2739-49.

36. Gnecchi M, Melo LG. Bone marrow-derived mesenchymal stem cells: isolation, ex-pansion, characterization, viral transduction, and production of conditioned medium. Methods Mol Biol 2009; 482: 281-94.

37. Psaltis PJ, Zannettino A, Worthley SG, Gronthos S. Mesenchymal stromal cells – po-tential for cardiovascular repair. Stem Cells 2008; 26; 2201-10.

38. Toma C, Pittenger MF, Cahill KS, Byrne BJ, Kessler PD. Human mesenchymal stem cells differentiate to a cardiomyocyte phenotype in the adult murine heart. Circulation 2002; 105: 93- 8.


39. Sanz-Ruiz R, Fernández-Santos E, Domínguez-Muñoa M, et al. Early translation of adipose-derived cell therapy for cardiovascular disease. Cell Transplant 2009; 18: 245-54.

40. Simper D, Stalboerger PG, Panetta CJ, Wang S, Caplice NM. Smooth muscle progeni-tor cells in human blood. Circulation 2002; 106: 1199-204.

41. Margariti A, Zeng L, Xu Q. Stem cells, vascular smooth muscle cells and atherosclero-sis. Histol Histopathol 2006; 21: 979-85.

42. Seiler C. The human coronary collateral circulation. Heart 2003; 89: 1352-7.43. Barner HB. Operative treatment of coronary atherosclerosis. Ann Thorac Surg 2008;

85: 1473-82.44. Rafi i S, Lyden D. Therapeutic stem and progenitor cell transplantation for organ vascu-

larization and regeneration. Nat Med 2003; 9:702-12.45. Bhattacharya V, McSweeney PA, Shi Q, et al. Enhanced endothe- lialization and mi-

crovessel formation in polyester grafts seeded with CD34+ bone marrow cells. Blood 2000; 95: 581-5.

46. Sata M. Role of circulating vascular progenitors in angiogenesis, vascular healing and pulmonary hypertension: lessons form animal models. Atherioscler Thromb Vasc Biol 2006; 26: 1008-14.

47. Orlic D, Kajstura J, Chimenti S, et al. Mobilized bone marrow cells repair the infarcted heart, improving function and survival. Proc Natl Acad Sci 2001; 98: 10344-9.

48. Kovacic JC, Harvey RP, Dimmeler S. Cardiovascular regenerative medicine: digging in for the long haul. Cell Stem Cell 2007; 1:628-33.

49. Yoder MC. Defi ning human endothelial progenitor cells. J Thromb Haemost 2009; 7: 49-52.

50. Peichev M, Maiyer A, Pereira D, et al. Expression of VEGFR-2 and AC133 be circula-ting human CD34(+) cells identifi es a population of functional endothelial precursors. Blood 2000; 95: 952-8.

51. Case J, Mead LE, Bessler WK, et al. Human CD34+AC133+ VEGFR2+ cells are not endothelial progenitor cells but distinct, primitive hematopoietic progenitors. Exp He-matol 2007; 35: 1109- 18.

52. M. Hristov, C. Weber Endothelial progenitor cells in vascular repair and remodeling Pharmacological Research 58 (2008) 148–151

53. Lataillade JJ, Domenech J, Le Bousse-Kerdiles MC. Stromal cell- derived factor-1 (SDF-1)/CXCR4 couple plays multiple roles on hematopoietic progenitors at the bor-der between the old cytokine and new chemokine worlds: survival, cell cycling and traffi cking. Eur Cytokine Net 2004; 15: 177-88.

54. Petit I, Jin D, Rafi i S. The SDF-1-CXCR4 signaling pathway: a molecular hub modula-ting neo-angiogenesis. Trends Immunol 2007; 28: 299-307.

55. Abbott JD, Huang Y, Liu D, Hickey R, Krause DS, Giordano FJ. Stromal cell-derived factor-1 alpha plays a critical role in stem cell recruitment to the heart after myocardial infarction but is not suffi - cient to induce homing in the absence of injury. Circulation 2004; 110: 3300-5.

56. Dentelli P, Rosso A, Balsamo A, et al. C-kit, by interacting with the membrane-bound ligand, recruits endothelail progenitor cells to infl amed endothelium. Blood 2007; 109: 4264-71.

57. Ceradini DJ, Kulkarni AR, Callaghan MJ, et al. Progenitor cell traffi cking is regulated by hypoxic gradients through HIF-1 induction of SDF-1. Nat Med 2004; 10: 858-64.


58. Gallagher KA, Liu ZJ, Xiao M, et al. Diabetic impairments in NO- mediated endotheli-al progenitor cell mobilization and homing are reversed by hyperoxia and SDF-1 alpha. J Clin Invest 2007; 117: 1249-59.

59. Zhang CC, Lodish HF. Cytokins regulating hematopoietic stem cell function. Curr Opin Hematol 2008; 15: 307-11.

60. Fujiyama S, Amano K, Uehira K, et al. Bone marrow monocyte lineage cells adhere on injured endothelium in a monocyte chemoattractant protein- 1-dependent manner and accelerate reendothelialization as endothelial progenitor cells. Circ Res 2003;93:980–9.

61. Lolmede K, Campana L, Vezzoli M, et al. Infl ammatory and alter- natively activated human macrophages attract vessel-associated stem cells, relying on separate HMGB1- and MMP-9-dependent pathways. J Leukoc Biol 2009; 85: 779-87.

62. Tanaka K, Sata M, Hirata Y, Nagai R. Diverse contribution of bone marrow cells to neointimal hyperplasia after mechanical vascular injuries. Circ Res 2003; 93: 783-90.

63. Zoll J, Fontaine V, Gourdy P, et al. Role of human smooth muscle cell progenitors in atherosclerotic plaque development and composition. Cardiovasc Res 2008; 77: 471-80.

64. Sherman W, He KL, Yi GH, et al. Myoblast transfer transfer in ischemic heart failure: effects on rhythm stability. Cell Transplant 2009; 18: 333-41.

65. Schober A, Knarren S, Lietz M, Lin EA, Weber C. Crucial role of stromal cell-derived factor-1 alpha in neointima formation after vascular injury in apolipoprotein E-defi cient mice. Circulation 2003; 108: 2491-7.

66. Damås JK, Waehre T, Yndestad A, et al. Stromal cell-derived factor-1alpha in unsta-ble angina: potential antiinfl ammatory and matrix-stabilizing effects. Circulation 2002; 106: 36-42.

67. Zernecke A, Bot I, Djalali-Talab Y, et al. Protective role of CXC reCPEtor 4/CXC li-gand 12 unveils the importance of neutrophils in atherosclerosis. Circ Res 2008; 102: 209-17.

68. Karshovska E, Zagorac D, Zernecke A, Weber C, Schober A. A small molecule CXCR4 antagonist inhibits neointima formation and smooth muscle progenitor cell mobilizati-on after arterial injury. J Thromb Haemost 2008; 6: 1812-5.

69. Liehn EA, Schober A, Weber C. Blockade of keratinocyte-derived chemokine inhibits endothelial recovery and enhances plaque formation after arterial injury in ApoE-de-fi cient mice Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004; 24: 1891-6.

GRUPUL DE LUCRU DE

CARDIOLOGIEINTERVENŢIONALĂ


TRATAMENTUL INTERVENŢIONAL ÎN LEZIUNILECU CONŢINUT TROMBOTIC

Imre Benedek, Theodora Benedek Universitatea de Medicină şi Farmacie din Târgu-Mureş, România Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă Mureş, Clinica de Cardiologie

Este bine cunoscut faptul că sindroamele coronariene acute sunt frecvent ca-racterizate prin prezenţa unei încărcări masive cu tromb la nivelul arterei respon-sabile de infarct. Este de asemenea bine cunoscut faptul că una din complicaţiile care pot apărea în cursul procedurilor de angioplastie transluminală sau stentare a leziunilor cronice este reprezentată de dezvoltarea unui tromb intracoronarian cu dislocarea acestuia, ceea ce poate duce la ocluzie acută de arteră coronară. Complicaţiile leziunilor cu conţinut trombotic sunt reprezentate de embolizarea distală cu apariţia fenomenului no-refl ow, creşterea agregabilităţii plachetare şi în fi nal ocluzia acută a arterei coronare (Figura 1-3).

Printre opţiunile disponibile în prezent pentru eliminarea trombului, cele mai frecvent utilizate sunt: dispozitivele de protecţie distală sau proximală, trombec-tomia, ablaţia laser excimer, administrarea intracoronariană de trombolitice sau administrarea sistemică de inhibitori de glicoproteine IIb/IIIa2-3.

Într-un studiu efectuat în Clinica Mayo, pe un număr de peste 3500 pacienţi la care s-a efectuat angioplastie coronariană, împărţiţi în două grupuri în funcţie de prezenţa sau absenţa trombului intracoronarian, prezenţa trombului coronari-an a reprezentat un puternic predictor independent pentru evenimentele adverse din timpul spitalizării după angioplastie, aceşti pacienţi prezentând rate mai mult decât duble de decese şi MACE (Figura 4). Astfel, la grupul la care s-a evidenţiat angiografi c prezenţa trombului, la 71% din pacienţi s-a administrat abciximab, iar succesul procedural a fost de 93%, mai mic decât la grupul la care nu s-a evidenţiat angiografi c prezenţa trombului, grup în care doar 27% din pacienţi au benefi ciat de perfuzia cu abciximab dar cu toate acestea succesul procedural a fost mai mare, de 96%. Decesele din cursul spitalizării au fost de 2% la grupul I (cu tromb) comparativ cu sub 1% la grupul II (fără tromb), în timp ce ratele cumulative de deces, infarct miocardic cu undă Q sau bypass de urgenţă au fost de 4% la grupul cu tromb şi de 2% la grupul fără tromb.

26 / Grupul de lucru de Cardiologie Intervenţională

Figura 1. Tromb semnifi cativ la nivelul arterei coronare.

Figura 2. Formarea de tromb la nivelul locului rupturii plăcii.

Figura 3. Ocluzie totală a unei artere coronare cauzată de prezenţa de tromb masiv în artera responsabilă de infarct.

Figura 4. Infl uenţa prezenţei trombului asupra rezultatelor PTCA în experienţa clinicii Mayo.


În prezent există două principale abordări utilizate pentru eliminarea trombu-lui: (1) abordarea mecanică, reprezentată de utilizarea dispozitivelor mecanice pentru îndepărtarea trombului, şi (2) tratmentul farmacologic

1. Dispozitivele mecanice pentru înlăturarea trombuluiCele mai utilizate dispozitive pentru îndepărtarea trombului sunt: trombecto-

mia, tromboablaţia şi dispozitivele de protecţie proximale sau distale. Fiecare din acestea prezintă atât avantaje cât şi dezavantaje, iar unele sunt

încă în stadiu investigational.

Figura 5. Dispozitive mecanice pentru îndepărtarea trombului.

a) Dispozitivele de trombectomie sunt utilizate pentru îndepărtarea mecani-că intracoronariană a trombului obstructiv şi extracţia acestuia.

Posibilităţile de trombectomie sunt: a) Trombectomia de aspiraţie cu ajutorul unor dispozitive cum ar fi Diver

CE, saub) Sistemele reolitice, cum ar fi sistemul AngiojetDiver CE este un cateter de extracţie prevăzut un lument central de aspiraţie

şi un vârf moale, pentru aspirarea trombului proaspăt sau a celui vechi, organi-zat. Cateterul este disponibil în două confi guraţii: fără orifi cii laterale, pentru trombul vechi, respectiv cu orifi cii laterale multiple, pentru aspirarea trombului proaspăt. Manipularea cateterului este facilă, vârful acestuia fi ind introdus în tromb, iar trombul este aspirat în porţiunea proximală a cateterului cu ajutorul unei seringi. Figura 7 prezintă un exemplu despre un tromb extras cu ajutorul cate-terului CE Diver, la un pacient cu angină instabilă care a prezentat ocluzia acută a ADA în timpul procedurii de angioplastie.


Figura 6. Cateterul DIVER CE pentru extracţia trombului.

Figura 7. Thomb extracs din ADA cu ajutorul cateterului Diver CE.

Într-un studiu recent care a inclus 91 de pacienţi cu infarct miocardic acut randomizaţi fi e pentru PTCA fi e pentru PTCA plus trombectomie de aspiraţie, aspirarea intracoronariană a arătat rezultate bune şi a dus la obţinerea reperfu-ziei la 58% din pacienţii trataţi. Ţesutul aspirat a fost tromb în 49% din cazuri, aterom la 14% din cazuri, iar în 30% din cazuri trombul nu a fost înlăturat. Obţi-nerea unui fl ux TIMI 2 sau 3 a fost posibilă în 91% of PTCA Plus Intracoronary Aspiration Group şi în 92% din grupul cu PTCA, dar rata mortalităţii intrapro-cedurale a fost superioară pentru grupul cu PTCA (2% comparativ cu 0% pentru grupul cu aspirare intracoronariană).

Figura 8. Trombectomia de aspiraţie pentru IMA.


b) Angiojet este unul dintre cele mai studiate dispozitive de trombectomie, care utilizează un jet salin cu viteză foarte mare pentru a crea un efect Venturi destinat dizolvării trombului (Figura 9).

Figura 9. Principiul trombectomiei prin angiojet.

Din păcate această metodă nu a dus la rezultatele aşteptate. Rezultatele tria-lului AIMI, derulat pe un număr de 480 pacienţi cu IMA randomizaţi pentru PTCA versus PTCA plus angiojet pentru îndepărtarea trombului nu au arătat benefi cii privind rezoluţia segmentului ST, reducerea dimensiunii infarctului sau rata de MACE la 30 de zile, care au fost chiar semnifi cativ mai mari la grupul Angiojet decât la grupul de control (Figura 10). Rezoluţia segmentului ST cu peste 70% la 90 minutea a fost atinsă la doar 60% din pacienţii trataţi prin Angiojet comparativ cu 68% la grupul de control, în timp ce diferenţa privind reducerea dimensiunii infarctului nu a fost semnifi cativă statistic (12% la grupul Angiojet şi 9,8% la grupul de control). Evenimentele MACE înregistrate au fost: deces în 4,6% din cazuri la grupul cu Angiojet şi 0,8% din cazuri la grupul de control, stroke la 1,7% din cazuri din grupul Angiojet respectiv 0,8% din cazuri la grupul non angiojet, necesitatea de reintervenţie la nivelul vasului ţintă la 2,1% din ca-zuri în grupul Angiojet şi 0,4% la grupul de control, numărul totale de evenimen-te adverse majore cardiace 6,7% la grupul Angiojet şi 1,7% la grupul de control.

Oricum, acest studiu a fost limitat de faptul că doar o treime din pacienţi au avut într-adevăr un infarct miocardic acut şi probabil că doar în aceste cazuri se poate discuta de leziuni cu conţinut trombotic, iar în grupul de control s-a înre-gistrat mai frecvent fl ux TIMI 3 la baseline, ceea ce impune precauţii la interpre-tarea rezultatelor şi a semnifi caţiei lor statistice.


Figura 10. Rezultatele trialului AIMI.

Alte studii susţin utilizarea dispozitivului Angiojet. Un alt studiu privind An-giojet a fost Angiojet Thrombectomy in Myocardial Infarction, care a inclus 31 pacienţi cu infarct miocardic acut recent şi evidenţa angiografi că a unui tromb masiv, şi la care s-a efectuat trombectomie cu ajutorul dispozitivului Angiojet. Rezultatele acestui studiu au arătat că dispozitivul Angiojet pare a fi sigur şi efi cient în vederea înlăturării trombului în infarctul miocardic acut sau recent în 94% din cazuri. Fluxul Timi după aplicarea dispozitivului a fost 2,61 ± 0,88, suc-cesul procedural a fost atins în 94% din cazuri, rata de restenoză a fost de 21%, în timp ce decesul sau ischemia recurentă nu s-au înregistrat deloc.

Un alt trial, Vegas 2, comparând trombectomia reolitică cu administrarea in-tracoronariană de urokinază în caz de tromboză de grefă venoasă, incluzând 349 pacienţi, a arătat un efect benefi c al utilizării dispozitivului Angiojet, care a de-monstrat rate crescute de succes, siguranţă şi un conform sporit pentru operator şi pentru pacient, ducând la obţinerea unui fl ux TIMI şi a unor rate de succes procedural superioare, în condiţiile în care ratele de MACE, deces şi infarct mi-ocardic au fost mai scăzute (Figura 11)4. Fluxul TIMI 3 în fi nal a fost obţinut în 89% din cazurile tratate prin Angiojet şi în 83% din cazuri la grupul cu uroki-nază, succesul procedural a fost 86% pentru Angiojet şi de numai 72% pentru urokinază, iar succesul tehnice a fost de 87% pentru Angiojet şi de 75% pentru urokinază. P diferenţă semnifi cativă a fost înregistrată între cele două grupuri privind evenimentele MACE events (16% pentru grupul angiojet versus 33% la grupul cu urokinază, p <0,001), iar rate de reinfarctizare a fost 15% la grupul angiojet versus 31% la grupul cu urokinază, p <0,001.

c) O altă metodă utilizată pentru îndepărtarea trombului este cea care utili-zează sistemul de trombectomie Rescue. Principiul acestei metode constă în crearea unui vacuum care este transmis către porţiunea distală a unui cateter intracoronarian. Vacuumul generat aspiră sângele şi trombul în ca teterul coronarian. Într-un studiu care a inclus 72 pacienţi cu infarct mio cardic cu supradenivelare ST randomizaţi pentru PTCA cu stent cu


versus fără trombectomie prin sistem Rescue urmată de implantarea de stent s-a obţinut în 68% din cazuri normalizarea completă a segmentului ST şi o fracţie de ejecţie ventriculară la 3 luni de 60% la grupul Rescue.

Figura 11. Rezultatele trialului VEGAS.

d) Tromboablaţia este o altă metodologie modernă de îndepărtare a trombu-lui prin utilizarea energiei laser cu ajutorul tehnologiei de laser excimer. Aplicarea energiei laser duce la vaporizarea rapidă a trombului şi a reac-tanţilor procoagulanţi, realizând totodată şi îndepărtarea plăcii subiacente şi prepararea lumenului pentru angioplastia cu balon şi stentare. În primul pas se realizează traversarea leziunii cu ajutorul guide-ului, după catete-rul laser este avansat de-a lungul ghidului realizând dizolvarea plăcii şi a materialului trombotic6.

A) Ocluzie ADA B) Embolizare distală C) Rezultat după laser

Figura 12. Angioplastia laser în embolizarea de tromb în caz de ocluzie ADA.

Există câteva trialuri referitoare la angioplastia laser în infarctul miocardic acut. Printre ele, trialul Carmel incluzând 56 pacienţi cu infarct miocardic acut tratat prin angioplastie laser a arătat rate foarte bune de succes procedural, redu-cerea procentului de stenoză şi îmbunătăţirea fl uxului TIMI (Figura 13). În acest trial, succesul tehnicii laser a fost defi nit ca traversarea leziunii cu crearea unui canal în interiorul vasului, urmat de angioplastie subsecventă. În acest trial, pro-centul de stenoză a scăzut de la 97% înainte de laser la 55% după laser, şi la 25%


la sfârşitul procedurii, iar fl uxul TIMI mediu a crescut de la 0,2 înainte de aplica-rea energiei laser la 2,2 după laser şi 2,7 la sfârşitul procedurii. Succesul laser a fost atins în 95% din cazuri, în timp de rata de succes angiografi c a fost de 97%.

Figura 13. Rezultatele trialului Carmel.

5) O altă metodă de protecţie împotriva embolizării distale este utilizarea dispozitivelor de protecţie distală.

Figura 14 prezintă câteva exemple de dispozitive de protecţie distală (Percu-Surge, Angioguard, fi ltru EPI), dispozitive care sunt plasate distal de leziune îna-inte de stentare sau de manipularea balonului realizând capturarea materialului embolic.

Figura 14. Dispozitive de protecţie distală.

În ciuda speranţelor investite în dispozitivele de protecţie, acestea nu au fost confi rmate de către trialul Emerald, care a inclus peste 500 pacienţi la care s-a utilizat dispozitivul de protecţie Guardwire şi care nu a găsit diferenţe semnifi ca-tive statistic între grupul tratat cu guardwire şi grupul de control privind rezolu-ţie segmentului ST, dimeniunea infarctului sau rata de evenimente MACE la cele două grupuri. Astfel, rezoluţia segmentului ST de peste 70% la 30 minute fost înregistrată în procentaje similare în ambele grupe (63,3% în grupul guardwire, 61,9% în grupul de control, p=0,78), la fel pentru dimensiunea infarctului (12%


în grupul guardwire, 9,5% în grupul de control, p=0,15). Numărul total de eve-nimente MACE a fost de 10% pentru grupul guardwire şi de 11% pentru grupul de control.

Figura 15. Rezultatele trialului EMERALD.

Există însă câteva limitări majore are dispozitivelor de protecţie distală, cum ar fi :

- inabilitatea de a fragmenta trombul sau de a îndepărta fragmente mai mari de material trombotic;

- imposibilitatea de a preveni embolizarea trombului în ramurile colaterale cu originea între leziune şi fi ltru;

- riscul embolizării în timpul pasajului leziunii;- profi l de traversare relativ mare.6) Dispozitivele de protecţie proximală, cum ar fi sistemul Proxis prezentat

în Figura 16, sunt plasate proximal de leziunea ţintă, întrerupând fl uxul sangvin înainte de traversarea leziunii, iar după implantarea stentului realizează inversa-rea fl uxului sangvion înlăturând detritusurile. Experienţa cu acest tip de dispozi-tive este însă limitată.

Figura 16. Dispozitivul Proxis de protecţie proximală.


Ca rezultat a tuturor acestor studii, ghidurile europene au recunoscut rolul dispozitivelor de protecţie distală pentru grevele safene.

În schimb, utilizarea dispozitivelor de protecţie proximală pentru tratamentul sindroamelor coronariene acute cu încărcare masivă trombotică în coronare nati-ve este indicaţie de clasă IIb, prezentând un nivel de evidenţă scăzut.

Într-o meta-analiză a trialulrilor referitoare la dispozitivele de trombectomie, Da Luca et al., analizând 21 trialuri care au inclus 3721 pacienţi, a ajuns la concluzia că dispozitivele mecanice utilizate pentru prevenirea embolizării dis-tale în cursul intervenţiilor de PTCA nu este asociată cu ameliorarea ratelor de supravieţuire, înregistrându-se o mortalitate la 30 de zile de 2,5% în grupul cu dispozitive de protecţie comparativ cu o mortalitate de 2,6% în grupul fără dis-pozitive de protecţie.

Tratamentul farmacologicÎn fi nal, menţionăm că întotdeauna când avem de-a face cu leziuni cu conţi-

nut trombotic asocierea tratamentului farmacologic adecvat este extrem de im-portant, incluzând aspirină, clopidogrel, heparină sau inhibitori de glicoproteine IIb/IIIa, care îmbunătăţesc microcirculaţia ducând la scăderea activităţii plache-tare şi reducând răspunsul infl amator la nivelul vaselor mici.4,5

În ceea ce priveşte tratamentul antiagregant, există numeroase trialuri în ul-timii ani care demonstreză în mod evident superioritatea tratamentului cu an-tiagregante de tip Clopidogrel, în special în asociere cu aspirină, în prevenţia complicaţiilor trombotice. Mai mult decât atât, trialul OASSISS a demonstrat că administrarea unei doze duble, de 600 mg clopidogrel ca doză de încărcare, urmată de o doză de 150 mg/zi timp de 7 zile, este superioară faţă de regimul standard (300 mg încărcare urmată de 75 mg/zi) în ceea ce priveşte atât preveni-rea complicaţiilor tratamentului intervenţiunal cât şi rata de evenimente adverse în evoluţie.

Tratamentul anticoagulant poate consta în administrarea de heparine cu gre-utate moleculară mică, mare sau în inhibitori direcţi de tip bivalirudină. Într-un trial a cărui rezultate au fost publicate în 2007, efectuat pe 7318 pacienţi rando-mizaţi în braţul de heparină fracţionată (4201 pacienţi) respectiv braţul de he-parină cu greutate moleculară mică (3117 pacienţi), s-a demonstrat că utilizarea heparinelor cu greutate moleculară mică în timpul intervenţiei de angioplastie duce la reducerea sângerărilor fără a compromite rezultatele privind ratele de evenimente adverse cardiace7. Trialul Acuity a demonstrat că administrarea de bivalirudină izolată (fără asociere cu blocanţi de receptori IIb/IIIa) duce la o rată similară de evenimente ischemice ca şi în cazul asocierii bivalirudină + blocanţi de IIb/IIIa dar cu o rată mai scăzută de sângerare7. Un alt trial - Hoprizons-AMI,


care a inclus 3602 pacienţi cu IMA cu supradenivelare ST randomizaţi în două braţe - bivalirudină - 1800 pacienţi, respectiv heparină + blocant IIb/IIIa – 1802 pacienţi, a arătat că la pacienţii cu IMS ST care au benefi ciat de tratament in-tervenţional de urgenţă administrarea de bivalirudină izolată comparativ cu cu administrarea de heparină + inhibitor IIb/IIIa a dus la reducerea evenimentelor hemoragice la 30 zile respectiv la reducerea semnifi cativă a evenimentelor car-diace adverse7.

În ceea ce priveşte rolul inhibitorilor de glicoproteine IIb/IIIa, trialul ISAR-REACT care a inclus 2022 pacienţi cu infarct non ST randomizaţi ca grupul cu abciximab – 1012 pacienţi sau grupul Placebo – 1010 pacienţi a arătat că admi-nistrarea de abciximab 600 mg reduce riscul de a dezvolta evenimente adverse la pacienţii cu sindrom coronarian acut la care se efectuează intervenţia, în special la pacienţii cu troponină pozitivă7.

Rezultatele trialului Prism-Plus, analizând rolul administrării de tirofi ban, un inhibitor de glicoproteine IIb/IIIA asupra trombului intracoronarian în angina instabilă sau în infarctul miocardic acut fără supradenivelare ST, pe un număr de 1915 pacienţi, au arătat că în caz de prezenţă a trombului intracoronarian aso-cierea tirofi banului la heparină reduce încărcarea trombotică la nivelul leziunii ţintă şi îmbunătăţeşte perfuzia distală la aceşti pacienţi cu angină instabilă/IM non ST. Trialul a arătat de semenea că asocierea Tirofi ban plus heparină a redus semnifi cativ în comparaţie cu administrarea de heparină fără tirofi ban încărcarea trombotică a leziunii ţintă, a îmbunătăţit gradul de perfuzie şi a redus severitatea obstrucţiei7.

Un alt studiu mai mic efectuat pe un număr de 29 pacienţi la care s-a evidenţi-at prezenţa trombului intracoronarian nou sau progresiv, complicând intervenţia de PTCA, tratat prin administrarea de abciximab bolus continuat cu administrare în perfuzie intravenoasă a arătat că administrarea de abciximab îmbunătăţeşte dizolvarea trombului şi restaurarea fl uxului TIMI 3.

Figura 17. Abciximab de salvare în caz de tromboză complicând PTCA.


Oricum, în ciuda efi cienţei demonstrate a inhibitorilor de glicoproteine IIb/IIIa în leziunile cu conţinut trombotic, câteva studii nu au găsit diferenţe sem-nifi cative statistic în ceea ce priveşte îmbunătăţirea perfuziei miocardice şi a fracţiei de ejecţie ventriculare între grupul tratat prin inhibitori de glicoproteine IIb/IIIa asociat cu trombectomie versus grupul cu trombectomie fără inhibitori de glicoproteine IIb/IIIa.

În concluzie, în ciuda utilizării de substanţe litice, a tratamentului antiagre-gant agresiv şi a noilor dispozitive de trombectomie, trombul rămâne o provo-care pentru intervenţiile coronariene. Utilizarea dispozitivelor de trombectomie îmbunătăţeşte fl uxul TIMI şi scade complicaţiile intraprocedurale în aceste ca-zuri de leziuni cu conţinut trombotic, dar există în continuare multe dezbateri pe această temă şi sunt necesare mai multe trialuri randomizate pentru a putea demonstra efi cacitatea şi siguranţe noilor dispozotive de trombectomie.

Bibliografi e1. White C.J., Ramee S.R., Collins T.J., et al - Coronary thrombus increase PTCA risk.

Circulation 1996;93:253-258.2. Van de Werf F., Ardissino D., Betriu A., et al - Management of acute myocardial infarc-

tion in patients presenting with ST-segment elevation. Eur Heart J., 2003;24:28-66.2. ACC/AHA Guidlines for the management of patients with unstable angina and non-ST

segment elevation myocardial infarction: executive summary and recommendations. Catheter Cardiovasc Interv 2000 Dec;51(4):505-21.

3. Boda C., Smalling R.W., Berg C. et al - Randomized comparison of coronary throm-bolysis achieved with double-bolus reteplase and front loaded accelerated alteplase in patients with acute myocardial infarction. Circulation 1996;94:891-898.

4. Gooodman S.G., Langer A., Ross A.M. et al - Non-Q-wave versus Q-wave myocardial infarction after thrombolytic therapy: angiographic and prognostic insights from the global utilization of streptokinase and tissue plasminogen activator for occluded coro-nary arteries-I angiographic substudy. GUSTO-I Angiographic Investigators. Circulati-on 1998 Feb 10;97(5):444-50

6. Topaz O., Minisi A., Bernardo N., et al - Comparison of effectiveness of Excimer Laser Angioplasty in patients with acute coronary syndromes in those with versus those wi-thout normal left ventricular function. Am J Cardiol 2003;91:797-802

7. Rensing B., Vos J., Feyter P. - Randomised trials 2010 in interventional cardiology, 2010 Eurointervention Suppl, 2010, p.231-269


SINDROMUL OBSTRUCŢIEI MICROCIRCULATORIIDIN INFARCTUL MIOCARDIC ACUT

Adrian Iancu***, Camelia Ober**, Horaţiu Cadiş, Radu Hagiu**, Lucian Zarma*, Alexandra Lazăr**, Andreea Pârv

* Insititutul de Urgenţă pentru Boli Cardiovasculare „Prof. Dr. C.C. Iliescu“, Bucureşti, Departamentul de Cardiologie Intervenţională, Cateterism Cardiac şi Angiologie ** Institutul inimii „N. Stăncioiu”, Cluj *** Institutul Inimii „N. Stăncioiu”, Cluj, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Iuliu Haţieganu“, Cluj

IntroducereDefi niţie şi importanţăMorfopatologia şi fi ziopatologia microobstrucţiei vasculareDiagnosticul microobstrucţiei vascularePrevenţia şi tratamentul obstrucţiei microvasculare

IntroducereFenomenul de no-refl ow a fost iniţial observat în modele experimentale de

infarct miocardic acut (IMA), fi ind descris ca imposibilitatea restaurării fl uxului sangvin miocardic, în ciuda dezobstrucţiei arterei epicardice1,2. Acest fenomen este important nu numai pentru că se corelează cu dimensiunea infarctului, ci şi pentru că infl uenţează supravieţuirea independent de aria de necroza mai sus menţionată. Într-un studiu recent publicat de un grup de autori germani, s-a do-vedit că la pacienţii cu IMA cu supradenivelare de segment ST (STEMI) trataţi prin intervenţie coronariană percutană (PCI) primară, no-refl ow post PCI este un predictor de mortalitate la 5 ani independent de dimensiunea infarctului13.

La pacienţii cu IMA, scopul terapeutic imediat este de a restabili atât patenţa arterei răspunzătoare de infarct cât şi microcirculaţia aferentă acesteia. Ischemia miocardică prelungită poate să ducă la disfuncţie coronariană microvasculară, aspect legat atât de durata ischemiei miocardice cât şi de prezenţa circulaţiei co-laterale, cu limitarea fl uxului sangvin către miocardul infarctat, în ciuda vasului epicardic “deschis”.

Defi niţie şi importanţăÎn literatura de specialitate nu există o defi niţie uniformă pentru fenomenul

de no-refl ow, care este sinonim cu termenul de obstrucţie microvasculară (MO), iar metodele de diagnostic care îl pun în evidenţă au sensibilitate şi specifi citate diferită în detectarea acestuia, de unde şi frecvenţa variabilă cu care este raportat în literatura: 30-50%29.


Spre deosebire de intervenţiile efectuate pe grafturile venoase la om unde defi niţia angiografi că a fenomenului de no-refl ow se referă la reducerea acută a fl uxului coronarian (fl ux TIMI 0 sau 1) în absenţa disecţiei, trombului, spasmu-lui coronarian sau a stenozei reziduale importante în vasul implicat, în cadrul IMA fl uxul TIMI este în limite normale, în schimb perfuzia tisulară (TMPG) este defi citară. Din punct de vedere postprocedural, MO se identifi că la nivel tisular prin diferite metode invazive şi neinvazive, dintre care cele mai folosite la ora actuală sunt: perfuzia miocardică la coronarografi a de control (myocardial blush grade-MBG sau Blush), electrocardiografi a (rezoluţia segmentului ST), ecogra-fi a Doppler transtoracică (TTDE) şi intracoronariană, ecografi a miocardică de contrast (MCE) şi rezonanţă magnetică nucleară (RMN).

O defi niţie adaptată din lucrarea lui Kloner2, descrie no-refl ow-ul ca o condi-ţie în care perfuzia miocardică nu este adecvată după o ocluzie temporară a unei artere epicardice, fără să existe evidenţe de obstrucţie mecanică persistentă în vasul epicardic, ceea ce implică în continuare ischemie miocardică. MO dovedi-tă după revascularizatie, poate avea o evoluţie spontan reversibilă sau susţinută. Reversibilitatea fenomenului este asociată cu ruperea cercului vicios ischemic şi implicit o mai bună prezervare a funcţiei ventriculului stâng şi a stabilităţii electrice locale.

Morfopatologia şi fi ziopatologia microobstrucţiei vasculare Mecanismele şi mediatorii implicaţi în fenomenul de no-refl ow rămân încă

un subiect de speculaţie, deşi calea fi nală patogenetică pare să fi e disfuncţia mi-crovasculară (la nivelul vaselor intramiocardice cu diametru <200 μm). Meca-nismele potenţiale ale disfuncţiei microvasculare sunt: vasospasmul, emboliza-rea distală din trombul şi placa coronariană, injuria endotelială dată de radicalii liberi de oxigen, obstrucţia capilară prin eritrocite şi neutrofi le şi edemul intra-celular/interstiţial compresiv şi hemoragia intramurală. Perpetuarea ischemiei la acest nivel va duce la comutarea apoptotică a miocardului nobil perinecrotic, încă viabil. Practic, ischemia miocardică devine continuă la nivel microvascular prin ateroembolism, reperfuzie şi modifi cările locale secundare ischemiei iniţia-le. În acest context, prezenţa circulaţiei colaterale poate atenua fenomenul ische-mic încă din faza preocluzivă, care reprezintă uneori debutul MO. S-a dovedit clar că ocluzia coronariană devastatoare este precedată de fenomene preocluzive trombotice în vasul epicardic, de unde embolizează uneori zile întregi înaintea opririi fl uxului epicardic, adică prezenta fl uxului TIMI III30.


Necroza miocardică nu apare decât în situaţia scăderii fl uxului sanguin cu peste 75% din normal. În multe situaţii, acest fl ux către miocard este asigurat prin colaterale microscopice, sub formă de canale de sub 100 μm, nefi ind astfel vizualizate angiografi c. Vasele epicardice şi colateralele interventriculare sep-tale vizibile angiografi c (sub forma circulaţiei colaterale din clasifi carea Ren-trop), nu sunt de obicei cele ce se conectează întotdeauna efi cient cu capilarele din miocard. Vasele care de obicei alimentează compensator patul capilar sunt prezente subendocardic şi sunt formate din conexiuni între arterele perforante. Aceste vase sunt prea mici pentru a fi observate angiografi c, astfel că adevărata circulaţie colaterală este subestimată coronarografi c.

În concluzie, putem spune că arterele epicardice mari şi septalele vizibile angiografi c nu sunt cele mai importante care se conectează cu capilarelele nutri-tive, ci reţeaua vasculară perforantă, intramiocardică, invizibilă angiografi c, dar detectabilă la examinările presionale sau Doppler14.

Pentru că la ora actuală IMA este o patologie în care atitudinea invazivă este curentă şi obişnuită, iar durata ischemiei miocardice este strâns legată de supra-vieţuire, considerăm că evaluarea circulaţiei colaterale preprocedural este cel mai uşor şi economic de făcut prin determinarea fl uxului circulaţiei colaterale. Această metodă are însă un caracter strict experimental şi de cercetare, pentru că fi nalitatea este legată de o evaluare prognostică şi/sau terapeutica în cadrul unor metode şi/sau terapii în curs de evaluare22,23.

La ora actuală, pentru evaluarea invazivă a fl uxului circulaţiei colaterale se foloseşte presiunea de înfundare coronariană sau termenul consacrat din engleză “coronary wedge pressure” (CWP), alături de determinarea presională din aortă şi atriul drept. CWP se determină distal de regiunea studiată cu ajutorul unui balon umfl at care opreşte fl uxul sanguin, sau pur şi simplu măsurarea presiunii distal de zona ocluzată. Pentru că în mare măsură în această formulă rolul esen-ţial îl are CWP, se poate aprecia circulaţia colaterală destul de acurat doar prin simpla determinare a acestei presiuni. Există date care susţin că o valoare a CWP medii de 20-25 mmHg ar fi limita sub care circulaţia colaterală ar fi absentă. O presiune de înfundare peste valoarea de 40 mmHg, pe seama unei presiuni sisto-lice de peste 60-70 mmHg se asociază cu blocarea microcirculaţiei şi fenomenul de no-refl ow22,23.

Al doilea factor important în fi ziopatologia MO este ateroembolismul, pe care l-am menţionat şi anterior, şi care cu certitudine precede deseori debutul clinic al IMA. Cel mai frecvent însă microemboliile apar în timpul PCI, în cazul plăcilor cu miez bogat în lipide şi mult material trombotic. De fapt, cantitatea de tromb este un predictor al MO şi al efectelor adverse postprocedurale.

Alături de obstrucţia mecanică mai sus citată, apare şi una funcţională secun-dară deversărilor de mediatori vasoconstrictori din plachetele sanguine şi placa


aterosclerotica ruptă, în paralel cu inactivarea substanţelor vasodilatatoare locale protective.

Ultimul episod şi bineînţeles strâns legat de restaurarea fl uxului sangvin, spontană sau terapeutica, este reperfuzia. Deşi este o entitate controversată, ea ar continua să contribuie la distrucţia microcirculaţiei, prin acumularea de leu-cocite, radicali oxidativi şi mediatori proinfl amatori, elemente care determină edem şi distrucţie tisulară interstiţială şi microvasculară. Am ţinut să menţionăm natura controversată a acestei „entităţi”, pentru că metodele terapeutice de tip vasodilatator şi antiinfl amator nu şi-au dovedit efi cienţa anticipată (Adenozină şi Pexelizumabul, utilizate în trialurile AMISTAD 1 şi 2, respectiv APEX AMI)16,17.

Diagnosticul microobstrucţiei vasculare1. Din punct de vedere temporal, diagnosticul MO se face cel mai precoce

în sala de cateterism, prin evaluarea „myocardial blush grade, MBG” sau perfuzia tisulară miocardică. Perfuzia tisulară este evaluată prin scorul de Blush miocardic conform metodei descrise de Van’t Hof19 astfel, blush 0: fără contrast în microcirculaţie sau opacifi ere persistentă a acesteia; blush 1: densitate minimă de contrast; blush 2: densitate moderată de contrast, dar mai mică decât într-o coronară neimplicată în sindromul coronarian acut; blush 3: densitate normală de contrast, comparabilă cu aceea dintr-o coronară normală. MBG 0 şi 1 se asociază cu microcirculaţie coronari-ană compromisă, iar blush 2 şi 3 cu reperfuzie reuşită. Gradul de blush miocardic este un parametru densitometric, semicantitativ, care depinde de faza tisulară a perfuziei miocardice care apare ca şi „blush” sau „gro-und-glass’” după o achiziţie radiologică sufi cient de lungă, cu 25 cadre/sec. MBG se măsoară la pacienţii cu fl ux TIMI 3 şi are la bază principiul conform căruia un pat microvascular conservat permite trecerea facilă a substanţei de contrast din sistemul arterial în sistemul venos al circulaţiei coronariene, ceea ce corespunde unui „blush” semnifi cativ la nivel mio-cardic. Actualmente se consideră că fl uxul TIMI 3 reprezintă reperfuzia normală din punct de vedere al vasului epicardic şi doar în aceste cir-cumstanţe se poate aprecia corect MBG pentru determinarea integrităţii microcirculaţiei18.

2. În această succesiune temporală menţionată, metoda ceea mai folosită pentru determinarea MO este electrocardiografi a (ECG). Ea se efectuea-ză în 12 derivaţii la prezentare şi la 90 de minute post angioplastie (PCI), şi constă în măsurarea supradenivelarii segmentului ST la 20 ms după punctul J, pe ambele ECG-uri, comparându-se gradul de rezoluţie al seg-mentului ST. Unele studii o cuantifi că rezoluţia ca şi completă (>70%),


parţială (30-70%) şi absentă (<30%), care este asociată cu no-refl ow20. O rezoluţie a segmentului ST completă este asociată cu perfuzie miocardică bună. Santoro şi colab.21 au studiat relaţia dintre rezoluţia segmentului ST şi perfuzia miocardică evaluată prin ecografi e de contrast la pacienţii cu IMA trataţi cu PCI primar, în care toţi pacienţii înrolaţi în studiu au avut un fl ux TIMI 3 postprocedural. O rezoluţie a segmentului ST peste 70% a fost înalt specifi că (91%) pentru perfuzie miocardică bună (sau absenţa no-refl ow prin MCE), însă puţin sensibilă (77%). Deşi are o sensibilitate redusă, metoda este mult utilizată datorită costului redus şi mai ales în contextul în care însăşi defi niţia IMA se bazează pe această metodă cla-sică. Supradenivelarea persistentă a segmentului ST postprocedurala este asociată cu răspuns clinic şi funcţional nefavorabil. Luând în considerare cele amintite mai sus, monitorizarea rezoluţiei segmentului ST post PCI este o metodă uşoară şi ieftină în evaluarea reperfuziei miocardice.

3. Aprecierea patternului velocităţilor fl uxului Doppler, se poate realiza printr-o examinare Doppler intracoronariană sau transtoracică, dar în acest ultim caz doar la nivel de arteră interventriculară anterioară (IVA). În studii efectuate în paralel, s-a observat că există corelaţii între valo-rile determinate intracoronarian şi transtoracic, cu unele neconcordanţe în ceea ce priveşte velocitatea maximă sistolică şi diastolică în evalu-area no-refl ow. Iwakura a fost primul, care a caracterizat patternul de fl ux Doppler în IVA, la pacienţii cu obstrucţie microvasculară post IMA4. Caracteristicile fl uxului coronarian la pacienţii cu no-refl ow au 3 com-ponente principale: revers sistolic (SFR), pantă de decelerarea rapidă a fl uxului diastolic (DDT) şi rezerva coronariană de fl ux (CFR) redusă4,5.

Pentru vizualizarea prin TTDE a IVA: traductorul se pune pe linia mediocla-viculară în spaţiul 4 sau 5 intercostal, obţinându-se iniţial o incidenţă în ax scurt a apexului ventriculului stâng şi a şanţului interventricular anterior. Se caută apoi semnalul coronarian în IVA sub ghidaj de Doppler color. Se roteşte traductorul antiorar pentru a obţine cea mai bună imagine în ax lung. Fluxul Doppler în IVA apare ca un semnal bifazic cu o undă sistolică mică şi predominanţa unei unde diastolice mai ample, după cum se vede în Figura 1.

Reversul sistolic (SFR): se defi neşte prin apariţia unui fl ux retrograd precoce în sistolă, având o viteză >10 cm/s şi o durată >60 ms. Impedanţa microvasculară crescută ce rezultă din injuria microcirculaţiei împiedică inima să trimită sângele anterograd în sistemul venos în sistolă, consecinţă fi ind revenirea sângelui în sistemul arterial în sistolă, ducând astfel la apariţia reversului sistolic precoce. În Figura 2, respectiv Figura 3 am exemplifi cat un astfel de caz, în care MO angi-ografi că şi electrocardiografi că (MBG 0 şi rezoluţie de segment ST <30%) s-a corelat şi cu parametrii de no-refl ow în IVA prin TTDE. În cazurile cu obstrucţie


microvasculară severă, persistă o presiune crescută pe toată durata sistolei, dis-părând astfel uneori fl uxul sistolic anterograd6. Pornindu-se de la această con-statare fi ziopatologică, au existat cercetători care au încercat să determine un cut-off pentru velocitatea sistolică în identifi carea no-refl ow, cea mai folosită valoare fi ind de sub 6,5 cm/s6, cu o sensibilitate de 72,7% şi o specifi citate de 57,4% în studiul menţionat.

Figura 1. Vizualizarea IVA prin ecocardiografi e Doppler transtoracică.

Figura 2. A) ECG la prezentare. B) Preprocedural: ocluzie IVA segmentul II. C) Postprocedural: Blush 0. D) ECG postprocedural: rezoluţia segment ST <30%.


Figura 3. Ecografi a Doppler transtoracica IVA la 72 h post procedural, cu patternul de no-refl ow: revers sistolic prezent si DDT de 207 ms.

Timpul de decelerare diastolică (DDT): s-a sugerat că o decelerare rapidă a fl uxului diastolic este datorată creşterii impedanţei microcirculaţiei şi scăderii fl uxului sangvin intramiocardic. La indivizii sănătoşi, capilarele şi venulele in-tramiocardice se umplu în timpul diastolei, fără a exista o creştere în presiunea intramurală. Datorită obstrucţiei capilare, capacitanţa microcirculaţiei miocardi-ce scade, cu efect negativ asupra fl uxului diastolic, rezultând astfel o scădere ra-pidă a velocităţii diastolice. DDT este asociat cu perfuzie miocardică defi citară, prognostic prost, remodelare ventriculară şi evenimente cardiace adverse7. Ca şi valoare cut-off pentru determinarea no-refl ow se foloseşte 600 ms6. În Figura 4, respectiv Figura 5 am exemplifi cat un caz de microperfuzie bună postprocedurală, prin parametrii angiografi ci şi ECG (Blush 3 şi rezoluţie segment ST >70%), respectiv la 72 h postprocedural, prin TTDE de IVA, cu DDT >600 ms (în cazul de faţă de 950 ms).

Figura 4. A) ECG la prezentare. B) Preprocedural: ocluzie IVA segmentul I. C) Postprocedural: Blush 3. D) ECG postprocedural: rezoluţia segment ST >70%.


Figura 5. Ecografi a Doppler transtoracica IVA la 72 h post procedural, cu patternul de „good refl ow”: DDT de 950 ms şi fără revers sistolic.

Majoritatea studiilor şi autorilor, ca şi markeri de no-refl ow post IMA fo-losesc prezenta SFR şi a unui DDT mai mic de 600 ms. S-a mai încercat folo-sirea altor parametrii ai fl uxului Doppler pentru cuantifi carea microobstrucţiei vasculare, printre care, aşa cum am amintit o velocitate sistolică sub 6,5 cm/s, o velocitate diastolică mai mare de 28,5 cm/s, un raport al velocităţii diastolice-sistolice peste 3, însă nu s-a putut stabili cu exactitate valoarea lor.

Rezerva coronariană de fl ux (CFR) este defi nită ca şi raportul între fl uxul diastolic la hiperemie maximă şi bazal. Se foloseşte de asemenea pentru exami-narea integrităţii microcirculaţiei. Există diferite metode imagistice pentru deter-minarea CFR, unele dintre ele scumpe şi invazive (PET, Doppler intracoronari-an, MCE etc.), însă cea mai ieftină şi uşor de folosit este TTDE. După determina-rea velocităţilor de repaus în IVA, pentru inducerea hiperemiei maxime se poate folosi Dipiridamol IV (0,84 mg/kg/min continuu 6 minute) sau Adenozină (140 μg/kg/min continuu 2-3 minute). Efectul vasodilatator al Adenozinei este pre-ponderent asupra microcirculaţiei, fi ind puţin important asupra arterelor epicar-dice. În majoritatea studiilor evaluarea CFR pentru aprecierea microcirculaţiei se face în ziua 3-5 postinfarct, deoarece post IMA revascularizat microcirculaţia suferă variaţii de fl ux sangvin semnifi cative în primele două trei zile.

În literatură există mai multe valori “cut-off” ale CFR pentru detectarea “no-refl ow” post PCI, însă valoarea cel mai des utilizată în studii pentru predicţia recuperării funcţiei regionale miocardice, adiacente zonei de microcirculaţie in-tegră este de peste 1,68.

4. Ecocardiografi a miocardică de contrast (MCE) este tot o tehnică de cuanti-fi care a microcirculaţiei miocardice şi are o valoare diagnostică redutabi-lă. Într-o analiză publicată de Khalill Ramjane în 2008, analizând studiile


publicate pe PubMed în perioada 1997-2007, care se refereau la diagnos-ticul şi tratamentul no-refl ow post PCI la pacienţii cu IMA revascularizat primar, a concluzionat că MCE reprezintă gold-standardul pentru dia-gnosticul no-refl ow, însă din păcate este scumpă şi laborioasă24.

Se folosese microbule cu gaz, inerte, care rămân în totalitate în spaţiul in-travascular, având o reologie intravasculară asemănătoare cu cea a hematiilor25. În timpul infuziei intravenoase de microbule, la momentul atingerii unui ritm constant de mişcare, aceste microbule sunt distruse de energia înaltă a ultrasu-netelor, măsurându-se rata reînlocuirii lor, care reprezintă de fapt velocitatea medie a hematiilor26. În mod normal, reînlocuirea lor are loc în 5s când fl uxul sangvin miocardic de repaus este normal, durata de reînlocuire crescând când fl uxul sangvin este redus şi scăzând în condiţii de hiperemie.

În IMA, MCE poate defi ni aria de miocard la risc şi poate confi rma succesul reperfuziei. La 24-48 de ore după reperfuzie, prin MCE se poate defi ni regiu-nea cu no-refl ow, care aproximează extinderea infarctului27. În consecinţă, MCE poate fi folosită pentru determinarea spaţială a extinderii miocardului viabil post infarct28.

5. Spre deosebire de metodele enumerate mai sus, rezonanţă magnetică nu-cleară (RMN) este mult mai costisitoare şi mai ales implică evaluarea bolnavului într-un departament de vecinătate şi nu în zona terapeutică cardiologică. RMN permite vizualizarea directă şi cuantifi carea injuri-ei microvasculare prin extinderea ei transmurală, mai ales folosind teh-nica gadolinum-enhanced RMN (GE-RMN). Se poate cuantifi ca astfel atât prezenţa cât şi severitatea obstrucţiei microvasculare. Într-un studiu recent realizat de Hirsch şi colab.9, s-a încercat stabilirea relaţiei între cuantifi carea no-refl ow post PCI prin parametrii fl uxului Doppler intraco-ronarian şi GE-RMN, concluzionându-se că extinderea şi gradul micro-obstructiei vasculare determinate prin GE-RMN se corelează cu parame-trii de no-refl ow prin Doppler intracoronarian (DDT, SFR, CFR).

Prin RMN se poate evalua perfuzia miocardică la primul pasaj al agentului de contrast sau alternativ, prin delayed GE-RMN, la 20 de minute după injectarea agentului de contrast, pentru detecţia necrozei. Detectarea zonelor de hipocapta-re la primul pasaj, reprezintă de fapt zonele de no-refl ow. Zonele de hipercaptare sau captare întârziată identifi că cel mai probabil necroza miocardică. Benefi ciul GE-RMN constă în rezoluţia spaţială înaltă, care perminte cuantifi carea extin-derii transmurale a no-refl ow-ului ca şi necroza existentă în regiunea infarctu-lui10,11. Oricum, pentru cuantifi carea no-refl ow prin RMN cu gadolinum există însă un punct critic, şi anume: substanţele de contrast pe bază de gadolinum au o distribuţie miocardică preponderent extracelulara, difuzând rapid în interstiţiul normal şi în zonele cu MO, într-un procent variabil, în funcţie de timpul scurs de


la injectarea substanţei de contrast. În studiul lui Hirsch9 late GE-RMN s-a făcut la 12-15 minute după injectare, ceea ce ar fi putut duce la subestimarea extinderii MO. Până în momentul de faţă, timpul optim după injectarea gadolinumului care să se coreleze cel mai bine cu extinderea şi gradul exact al MO la oameni rămâne a fi determinat, mai ales avându-se în vedere rolul trombului şi materialului ate-roembolic care există în cazul IMA cu supradenivelare de segment ST12.

6. O altă modalitate de evaluare a zonei infarctate, cu implicaţii profun-de asupra viabilităţii miocardice şi a microcirculaţiei, este tomografi a cu emisie de pozitroni (PET). O cantitate mică dintr-un trasor radioactiv se injectează sau se inhalează, după care se acumulează în ţesutul de studiat. Pe măsură ce atomii radioactivi se descompun, ei eliberează pozitroni, care la întâlnirea cu electronii se anihiliează, emiţându-se astfel 2 fotoni. Aceşti fotoni se mişcă în direcţii opuse şi sunt urmăriţi de inelul de de-tecţie al scannerului PET. Cu ajutorul unui calculator, aceste informaţii sunt folosite pentru a genera imagini tri-dimensionale secţionale, care reprezintă de fapt activitatea biologică a ţesutului unde trasorul radio-activ s-a acumulat. Evaluarea metabolismului miocardic al glucozei cu ajutorul 18F-fl uorodeoxyglucoza şi PET, este considerată a fi metoda cea mai bună pentru evaluarea viabilităţii miocardice. Într-un studiu publicat în 2007 de Antti Saraste38, s-a dovedit că DDT al IVA determinat în faza acută a IMA revascularizat se corelează cu viabilitatea miocardică deter-minată prin 18 F-FDG prin PET la 3 luni.

Ca şi o concluzie, în cadrul acestui subcapitol de diagnostic al MO, citându-l pe Manivannan31, putem concluziona următoarele aspecte practice:

- Angiografi c: myocardial blush grade; poate fi cuantifi cat în laboratorul de cateterism, nu e o metodă scumpă, se determină invaziv şi e semicantita-tivă;

- ECG: rezoluţia segmentului ST: este la îndemâna oricui, e o metodă sim-plă, ieftină, neinvazivă, fi ind un marker indirect de perfuzie miocardică; nu există încă o metodologie uniformă de cuantifi care;

- Rezerva de fl ux coronarian prin Doppler intracoronarian şi CWP: se pot determina în laboratorul de cateterism, metode invazive, scumpe, cantita-tive;

- Ecografi a miocardică de contrast: metoda neinvazivă, însă cu utilizare li-mitată datorită contraindicaţiei relative a agenţilor de contrast miocardici în IMA, aduce informaţii adiţionale despre funcţia ventriculului stâng, însă este scumpă;

- Ecografi a Doppler transtoracică: neinvazivă, este mai uşor şi des utilizată pentru IVA decât pentru celelalte artere coronare, se corelează cu evalua-


rea invazivă, se pot determina atât parametrii de repaus cât şi rezerva de fl ux coronarian;

- RMN cu gadolinium: neinvaziv, scump, cu disponibilitate limitată, deter-minarea cantitativă a extinderii infarctului şi injuriei microvasculare;

Prevenţia şi tratamentul obstrucţieimicrovasculareStrategia terapeutică esenţială în terapia MO este profi laxia şi aceasta cu atât

mai mult cu cât diagnosticul prepocedural al „sindromului de no-refl ow” este difi cil şi laborios. Aprecierea existenţei circulaţiei colaterale prin CWP este un element important de prognostic şi alături de evaluarea presională sugestivă pen-tru no-refl ow, fac parte, după cum am menţionat în partea iniţială a capitolului, mai mult din sfera de cercetare decât din cea practică, din viaţa reală. Acest aspect profi lactic este cu atât mai pregnant, cu cât fenomenul însuşi depistat imediat postprocedural este reversibil în 50% din cazuri în prima lună de zile de la diagnosticare, fără nici o terapie defi nită, sugerând mecanisme reversibile, chiar spontan32.

Aceste măsuri profi lactice trebuie să vizeze toate verigile etiopatogenetice menţionate în capitolul de fi ziopatologie şi să fi e personalizate cu rezultatele certe din literatură. Măsura cea mai accesibilă este reducerea timpului total de ischemie, de preferat sub 3 ore, interval care s-a văzut că are un rol esenţial în scăderea mortalităţii în IMA. Toate trialurile şi registrele actuale susţin aceas-tă măsură relativ simplă de prezervare miocardică, în care circulaţia colaterală poate contrabalansa cu certitudine, până la un anumit punct, inconvenientul is-chemiei prelungite33,34. Pe lângă efectul protectiv al timpului de ischemie scurt pe supravieţuirea miocardului celular, timpul de ischemie prelungit în sine este un determinat al MO, după cum arată Kloner pe un model experimental canin1.

După cum s-a văzut, prognosticul şi apariţia MO sunt strâns legate de masa trombotică prepocedurală, aspect ce justifi că diminuarea ei prin toate mijloacele posibile, medicamentoase şi mecanice. Cel puţin teoretic, terapia trombolitică ar produce această diminuare, dar din păcate, sub nici o formă, chiar a reperfuziei mecanice facilitate, nu şi-a dovedit efi cienţa faţă de terapia de reperfuzie meca-nică. O altă clasă de medicamente recunoscute în diminuarea masei trombotice sunt inhibitorii de glicoproteină IIb/IIIa (GPIIbIIIa), dintre care cei mai folosiţi sunt: Eptifi batida, Tirofi banul şi Abciximabul. Pe lângă un efect de tip litic, care este secundar dezintegrării agregatelor plachetare din trombul proaspăt, ele po-sedă şi un efect antiinfl amator, care este de fapt un efect de clasă şi care ar con-tribui astfel şi la terapia sindromului de reperfuzie39-41.


Calea lor de administrarea este intravenoasă; toate trialurile mari au arătat efectul benefi c al inhibitorilior de GPIIbIIIa în IMA, atât pe termen scurt cât şi lung, prin scăderea mortalităţii şi a reinfarctizării42. Administrarea precoce a inhibitorilor GPIIbIIIa, se pare că are un efect benefi c, şi are cel puţin susţinere teoretică prin scurtarea timpului de ischemie secundar restaurării unui fl ux TIMI III dar şi a scăderii masei trombotice preprocedurale, motiv pentru care se suge-rează administrarea cât mai precoce a acestor medicamente, cu indicaţie de clasa IIa în Ghidul ACC/AHA36. În ultimul timp se susţine tot mai mult superiorita-tea administrării lor intracoronariene, care se pare că ar avea efectele cele mai puternice, mai ales prin creşterea concentraţiei locale a substanţei active, dar şi prin scăderea complicaţiilor hemoragice42,43. În Figura 5, am expus cazul unui bol-nav cu IMA inferior cu ocluzie de artera coronară dreaptă, la care administrarea intracoronariană a unui bolus de Eptifi batide a dus la reluarea fl uxului TIMI şi ulterior după stentare la apariţia unei perfuzii tisulare bune: Blush III.

Cele mai folosite în administrarea intracoronariana sunt însă abciximabul şi eptifi batida, iar faţă de administrarea intravenoasă au avantajul realizării unei concentraţii mai mari a substanţei active local, cu diminuarea efectelor secunda-re sistemice. Sunt dovezi de superioritate a eptifi batidei, cel puţin in vitro, asupra abciximabului, în privinţa dezagregării trombului proaspăt trombocitar, acesta datorându-se moleculei mai mici şi astfel unei penetrabilităţi mai mari a sub-stanţei active44,45. Din păcate însă şi această cale directă are câteva limite, legate de administrarea pe sondă de ghidaj coronarian, care permite refl uxul substanţei active în aorta, “furtul” în ramurile colaterale, sau chiar lipsa de penetrare dato-rită ocluziei însăşi.

Figura 6. IMA inferior, administrare de Eptifi batide intracoronarian. A) ocluzia iniţiala de artera coronară dreapta, B) se observă efectul “litic” al eptifi batidei, transformarea într-o stenoza cu material trombotic mult mai redus şi ulterior. C) după stentare, leziunea reziduala este nesemnifi cativă. D) se observă Blush III.


În cadrul unui grant al Ministerului Educaţiei şi Cercetării, derulat în cadrul Institutului Inimii Cluj-Napoca, noi am studiat efectul administrării Eptifi bati-dei direct intratrombic şi distal de ocluzie în cadrul infarctelor miocardice acute anterioare prezentate la sub 12 ore de la debut, rezultatele preliminare în ceea ce priveşte protecţie microvasculară fi ind evidente (Anexa 1).

Cel de al doilea pas major în scăderea masei trombotice în IMA a fost folo-sirea trombectomiei, care în mod evident s-a concretizat prin îmbunătăţirea pa-rametrilor de perfuzie tisulară şi scăderea mortalităţii. Cel mai importatnt studiu care a comparat trombectomia cu PCI simplu a fost trialul TAPAS, care a arăta atât îmbunătăţirea micropefuziei tisulare prin termenii surogatelor alese pentru microperfuzie bună (MBG 2 sau 3 şi reducerea supradenivelerii segmentului ST peste 70%, semnifi cativ statistic mai bune comparativ cu lotul de control, p<0,001), cât şi a unui trend de scădere a mortalităţii pe termen scurt (la 30 de zile 2,1% versus 4,1%, p=0,07), iar pe termen lung la 1 an, semnifi cativ statistic (3,6% vs 6,7%), p=0,020.

Figura 7. IMA inferior, trombaspiratie. A) ocluzia arterei coronare drepte (ACD). B) tromb de 17 mm lungime, aspirat manual cu cateter Export 6F. C) ACD cu lumen normal dupa stentare si prezenta unui Blush III.

Prototipul de studiu al trialului TAPAS, a avut ca şi metoda trombaspiraţia manuală, care a fost efi cientă în majoritatea studiilor cu acest design, dintre care putem aminti: DEAR–MI, REMEDIA, De Luca, şi mai puţin efi cientă sau chiar cu impact negativ în studiul Kaltof, în care a apărut o creştere a zonei de necroza în grupul cu trombaspiratie35.

Mai multe metaanalize recente au arătat că trombectomia prin aspiraţie ma-nuală a fost asociată cu îmbunătăţirea fl uxului din microcirculaţia coronariană, care a fost apreciată prin cele două metode clasice: MBG şi rezoluţia segmentu-lui ST. În Figura 6 am expus cazul unui bolnav cu IMA inferior, la care prin trom-


bextractie am obţinut un tromb de 17 mm lungime, în care se pot observa zone trombotice cu vârste diferite. În aceeaşi fi gură se observă aspectul angiografi c fi nal, fără stenoză reziduală şi apariţia unei perfuzii tisulare bune după stentare (Blush III).

Asocierea inhibitorilor GPIIbIIIa trombectomiei a dus la scăderea suplimen-tară a mortalităţii pe termen lung, la bolnavii supuşi revascularizatiei mecanice de la aproximativ 5% la 3,3% (menţionăm că mortalitatea din perioada angio-plastiei clasice cu stent era de aproximativ 7,4%)31,35.

Ca urmare a acestor efecte benefi ce ale trombectomiei prestentare, această manoperă a fost considerată ca recomandare de clasa IIa în ultimul Ghid ACC/AHA din anul 2009, similar inhibitorilor de GPIIbIIIa36.

Rămân însă câteva probleme esenţiale neelucidate: rezultatele nefavorabile din studiul lui Kaltof şi cele care au folosit dispozitivele mecanice nemanuale, şi asocierea administrării intracoronariene a inhibitorilior GPIIbIIIa cu trombas-piraţia mecanică. În privinţa primei menţiuni, explicaţia ar fi probabil, posibilă embolizare periprocedurală, ceea ce devine valabilă şi la celelalte dispozitive şi mai ales nerespectarea cu stricteţe a metodologiei de utilizare a acestor dispozi-tive. În ceea ce priveşte asocierea dintre adminstrarea inhibitorilor GPIIbIIIa in-tracoronarian şi trombaspiraţie, există puţine date în literatura: un proiect de trial intitulat CICERO, şi care este în derulare, şi studiul nostru, menţionat mai sus în cadrul grantului citat. După datele noastre preliminare asocierea pare benefi că, datorită atât reluării unui fl ux TIMI II şi III în vasul epicardic post administra-re de Eptifi batide intracoronarian, cât şi datorită îmbunătăţirii parametrilor de microcirculaţie: Blush miocardic, rezoluţia segmentului ST, DDT, SFR şi CFR (Anexa).

În esenţă, atât administrarea concomitenta de inhibitori de GPIIbIIIa cât şi trombaspiraţia generează în fi nal un efect antiinfl amator evident şi important în tratamentul fazei de reperfuzie. Dacă efectul antiinfl amator al inhibitorilor GP a fost recunoscut şi menţionat, cel al trombaspiraţiei este recent recunoscut: s-a constatat, recent o aglomerare importantă de monocite activate în trombul oclu-ziv, a căror extragere indiscutabil va scădea potenţialul infl amator local37.

Ca şi o remarcă fi nală menţionăm că stentarea directă este superioară sten-tării cu predilatare prealabilă, datorită lipsei embolizarii distale, aspect care însă nu este întotdeauna posibil din cauza lipsei de vizualizare a vasului, distal de ocluzie. Un rol important ar reveni şi în aceste cazuri administrării intracoronari-ene de inhibitori de GPIIbIIIa, care pot liza trombul proaspăt ocluziv. În privinţa administrării intracoronariene de substanţe vasodilatatoare, deşi ar fi justifi cată fi ziopatologic se aşteaptă trialuri mari, personalizate, în special pentru nicorandil şi adenozină, care ar fi unele dintre vasodilatatoarele cele mai potente.


Anexa 1Obiective: Studiul şi-a propus urmărirea efectelor adminstrării Eptifi batidei

intracoronariene în asociere cu trombaspiraţia asupra microcirculaţiei coronarie-ne, în comparaţie cu PCI primar simplu, la pacienţii cu IMA anterior cu suprade-nivelare de segment ST, revascularizaţi prin PCI primar şi stent metalic.

Material şi metodă: S-au luat în studiu 50 de pacienţi cu IMA cu suprade-nivelare ST trataţi prin PCI primar şi stent la nivelul IVA, care au fost împărţiţi în 2 loturi: Grupul WOT (22 pacienţi) şi Grupul de Control (GC, 28 pacienţi), trataţi prin PCI simplu cu/fără trombaspiraţie. Metoda WOT: administrare dis-tală şi intratrombica de Eptifi batide, apoi trombaspiraţie şi stentare directă a le-ziunii restante; înregistrarea presiunii de înfundare coronariană (CWP), pentru cuantifi carea microobstrucţiei vasculare preprocedural. Cuantifi carea microob-strucţiei vasculare (MO) postprocedurale s-a efectuat prin parametri angiografi ci (fl uxul miocardic tisular, Blush), electrocardiografi ci (rezoluţia supradenivelarii segmentului ST) şi parametrii de fl ux Doppler transtoracic la nivelul IVA (timpul de decelerare diastolică-DDT, revers sistolic precoce-SFR); în grupul WOT s-a efectuat rezervă de fl ux coronarian prin Doppler transtoracic, la 3-5 zile postpro-cedural.

Rezultate: No-refl ow postprocedural a fost semnifi cativ statistic mai mare în GC faţă de Grupul WOT, cuantifi cat prin BLUSH 0 sau 1 (53,60% vs. 18,20%, p=0,02), STR <30% (32,14 % vs. 4,50%, p=0,03), DDT <600 ms (39,28% vs. 9,09%, p=0,03), fără semnifi caţie statistică prin reversul sistolic (p=0,32), care însă a fost absent în grupul WOT şi a fost prezent la 10,70% la pacienţii din GC. La pacienţii din grupul WOT, s-a cuantifi cat prin presiunea de înfundare CWP, prezenţa sindromului de no-refl ow preprocedural, defi nit prin presiuni medii de peste 40 mmHg şi presiuni sistolice de 65-70 mmHg. Fenomenul de no-refl ow a fost prezent preprocedural la 7 pacienţi (31,8%), iar postprocedural, microcircu-laţia a fost în parametrii de reperfuzie bună la toţi aceşti pacienţi, luându-se ca şi parametrii surogat: MBG 2 sau 3 (p=0,03), DDT >600 ms (p=0,03), iar CFR la limita semnifi caţiei statistice (p=0,08), dar cu un trend favorabil pentru refl ow, având în vedere că doar unul (14,28%) dintre pacienţii cu no-refl ow preprocedu-ral a avut un CFR <1,6.

La urmărirea pacienţilor la 1 lună, parametrii ecocardiografi ci de repaus (VTS, VTD şi FEVS) nu au diferit semnifi cativ statistic între cele 2 loturi; mor-talitatea în GC a fost de 9,52% vs. 0% în grupul WOT (p=0,32).

Concluzii: Metoda WOT în asociere cu administrarea de Eptifi batida intra-coronarian este superioară PCI primar simplu în ceea ce priveşte reducerea MO, ducând uneori la reversibilitatea celei existente preprocedural


Bibliografi e1. Kloner RA, Ganote CE, Jennings RB. The “no-refl ow” phenomenon after temporary

coronary occlusion in the dog. J Clin Invest 1974; 54:1496-1508.2. Kloner RA. No-refl ow revised. J Am Coll Cardiol 1989; 14:1814-1815.3. Leonarda Galiuto, Antonio G. Rebuzzi and Filippo Crea The No-Refl ow Phenomenon

J. Am. Coll. Cardiol. Img. 2009;2;85-864. Iwakura K, Ito H, Takiuchi S, et al. Alternation in the coronary blood fl ow velocity pat-

tern in patients with no refl ow and reperfused acute myocardial infarction. Circulation 1996;94:1269-75.

5. Montisci R, Chen L, Ruscazio M, et al. Non-invasive coronary fl ow reserve is correla-ted with microvascular integrity and myocardial viability after primary angioplasty in acute myocardial infarction. Heart 2006;92:1113-8

6. Bimmer E P M Claessen, Matthijs Bax, Ronak Delewi, et al. The Doppler fl ow wire in acute myoc ardial infarction. Heart 2010 96:631-635

7. Kawamoto T, Yoshida K, Akasaka T, et al. Can coronary blood fl ow velocity pattern after primary percutaneous transluminal coronary angioplasty [corre ction of angiogra-phy] predict recovery of regional left ventricular function in patients with acute myo-cardial infarction? Circulation 1999;100:339-45

8. Ueno Y, Nakamura Y, Kinoshita M et al. Can coronary fl ow velocity reserve determined by transthoracic Doppler echocardiography predict the recovery of regional left ventri-cular function in patients with acute myocardial infarction. Heart 2002; 88:137–41

9. Hirsch, A lexander, Nijveldt, Robin, Haeck, Joost DE, Beek, Aernout M, Koch, Karel T, Henriques, Jose PS, van der Schaaf, Rene J, Vis, Marije M, Ba an, Jan, Jr, de Win-ter, Robbert J, Tijssen, Jan GP, van Rossum, Albert C., Piek, Jan J. Relation Between the Assessment of Microvascular Injury by Cardiovascular Magnetic Resonance and Coronary Doppler Flow Velocity Measurements in Patients With Acute Anterior Wall Myocardial Infarction. J Am Coll Card iol 2008 51:2230-22382

10. Wu KC, Zerhouni EA, Judd RM, et al. Prognostic signifi cance of microvascular ob-struction by magnetic resonance imaging in patients with acute myocardial infarction. Circulation 1998;97:765-72.

11. Taylor AJ, Al-Saadi N, Abdel-Aty H , Schulz-Menger J, Messroghli DR, Friedrich MG. Detection of acutely impaired microvascular reperfusion after infarct angioplasty with magnetic resonance imaging. Circulation 2004;109:2080-5

12. Carlos E. Rochitte. Microvascular Obstruction: The Final Frontier for a Complete Myocardial Reperfusion. J. Am. Coll. Cardiol. 2008;51;2239-2240

13. Robert A, Byrne, Jürgen Pache, Patricia Alger, Julinda Mehilli, Albert Schömig, Gjin Ndrepepa, Klaus Tiroch, Massimiliano Fusaro, D ritan Keta, Melchior Seyfarth, Adnan Kastrati. 5-Year Prognostic Value of No-Refl ow Phenomenon After Percutaneous Co-ronary Intervention in Patients With Acute Myocardial Infarction. J. Am. Coll. Ca rdiol. 2010; 55:2383-2389

14. Sanjiv Kaul and Hiroshi Ito Microvasculature in Acute Myocardial Ischemia: Part II: Evolving Concepts in Pathophysiology, Diagnosis and Treatment. Circulation 2003;109:310-315

15. Niccoli, Giampaolo, Burzotta, Francesco, Galiuto, Leonarda, Crea, Filippo. Myocardi-al No-Refl ow in Humans. J Am Coll Cardiol 2009;54:281-292

16. Amir Lerman, David R. H olmes, Joerg Herrmann and Bernard J. Gersh. Microcircula-tory dysfunction in ST-elevation myocardial infarction: cause, consequence, or both?


The impact of diabetes mellitus on myocardial perfusion impairment and infarction size in patients with AMI undergoing primary PCI is well recognized. European Heart Journal (2007). 28:788–797

17. Sorin J. Brener, David J, Moliterno, Philip E. Aylward, Arnoud W.J. van’t Hof, Witold Ruz´yllo, William W. O’Neill, Christian W. Hamm, Cynthia M. Westerhout, Christopher B. Granger, Paul W. Armstrong. R eperfusion after primary angioplasty for ST-elevation myocardial infarction: predictors of success and relationship to clinical outcomes in the A PEX-AMI Angiographic Study. European Heart Journal (2008); 29:1127–1135

18. Simes HJ, Topol EJ, Holmes DR et al. Link between the angiographic substudy and mortality outcome in a large randomized trial of myocardial reperfusion. Importance of early abd complete infarct artery reperfusion. Circulation (1995), 91:1923-1928

19. van’t Hof AWJ, Lief A, Suryapranata H, et al. Angiographic assessment of myocardial reperfusion in patients treated with primary angioplasty for acute myocardial infarcti-on. Myocardial blush grade. Circulation 1998; 97:2302-6

20. Svilaas, Tone, Vlaar, Pieter J., van der Horst, Iwan C., Diercks, Gilles F.H., de Smet, Bart J.G.L., van den Heuvel, Ad F.M., Anthonio, Rutger L., Jessurun, Gillian A. Tan, Eng-Shiong, Suurmeijer, Albert J.H., Zijlstra, Felix Thromb us Aspiration during Pri-mary Percutaneous Coronary Intervention. N Engl J Med 2008;358:557-567

21. Santoro GM, Valenti R, Buonamici P et al. Relation between ST segment changes and myocardial perfusion evaluated by myocardial contrast echocardiography in pa-tients with acute myocardial infarction treated by direct angioplasty. Am J Cardiol 1998;82:932-937

22. Kouichi Yamamoto, Hiroshi Ito, Katsuomi Iwakura, Yasunori Shintani, Tohru Masuya-ma, Masatsugu Hori, Shigeo Kawano, Yorihi ko Higashino, Kenshi Fujii Pressure-deri-ved collateral fl ow index as a parameter of microvascular dysfunction in acute myocar-dial infarction. Journal of the American College of Cardiology-1 November 2001 (Vol. 38, Issue 5, Pages 1383-1389)

23. Murat Sezer, Yilmaz Nisanci, Berrin Umman, Ercument Yilmaz, Faruk Erzengin, Onal Ozsaruhan. Relationship Between Collateral Blood Flow and Microvascular Perfusion After Reperfused Acute Myocardial Infarction. Japanese Heart Journal. Vol. 44 (2003), No. 6 pp.855-863

24. K Ramjane, L Han, C Jin. The diagnosis and treatment of the no-refl ow phenomenon in patients with myocardial infarction undergoing percutaneous coronary intervention. Exp Clin Cardiol 2008;13(3):121-128

25. Keller MW, Segal SS, Kaul S, et al. The behavior of sonicated albumin microbubbles within the microcirculation: a basis for their use during myocardial contrast echocardi-ography. Circ Res. 1989;65:458–467

2 6. Wei K, Jayaweera AR, Firoozan S, et al. Quantifi cation of MBG fl ow with ultrasound-induced destruction of microbubbles administered as a constant venous infusion. Cir-culation. 1998; 97:473-483

27. V illanueva FS, Camarano G, Ismail S, et al. Coronary reserve abnormalities during post-infarct reperfusion: implications for the timing of myocardial contrast echocardi-ography to assess myocardial viability. Circulation. 1996;94:748–754

28 . Ito H, Tomooka T, Sakai N, et al. Lack of myocardial perfusion immediately after successful thrombolysis: a predictor of poor recovery of left ventricular function in anterior myocardial infarction. Circulation. 1992;85:1699–1705

29. Wita Krystian, Lelek Michal, Filipecki Artur, Turski Maciej, Wróbel Wojciech, Tabor Zbigniew, Szydlo Krzysztof, Elzbieciak Marek, Trusz-Gluza Maria. Therapy and Pre-


vention Microvascular damage prevention with thrombaspiration during primary per-cutaneous intervention in acute myocardial infarction. Coronary Artery Disease: Janu-ary 2009 - Volume 20 - Issue 1-51-57

30. Rittersma, Marije M. Vis, Jan J. Piek, Jan G.P. Tijssen and Robbert J. de Winter Ploeg-makers, René J. van der Schaaf, José P.S. Henriques, Jan Baan, Jr, Saskia Z.H. Miranda C.A. Kramer, Allard C. van der Wal, Karel T. Koch, Johanna P.H.M. Thrombus Aspi-ration During Primary Percutaneous Coronary Intervention Mortality in Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction Treated With Presence of Older Thrombus Is an Independent Predictor of Long-Term. Circulation 2008;118;1810-1816

31. Mani vannan Srinivasan, Charanjit Rihal, David R. Holmes, Abhiram Prasad. Coronary Intervention: Impact on Microvascular Perfusion and Outcomes Adjunctive Thrombec-tomy and Distal Protection in Primary Percutaneous. Circulation 2009; 119; 1311-1319

32. Giam paolo Niccoli, Francesco Burzotta, Leonarda Galiuto, Filippo Crea. Myocardial No-Refl ow in Humans. J Am. Coll. Cardiol. 2009; 54;281-292

33. Antm an EM, Anbe DT, Armstrong PW, et al. ACC/AHA guidelines for the management of patients with ST-elevation myocardial infarction—executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Prac-tice Guidelines (Writing Committee to Revise the 1999 Guidelines for the Management of Patients With Acute Myocardial Infarction). J Am Coll Cardiol 2004;44:671–719

34. Eric B oersma et al. Does time matter? A pooled analysis of randomized clinical trials comparing primary percutaneous coronary intervention and in-hospital fi brinolysis in acute myocardial infarction patients. European Heart Journal (2006) 27, 779–788

35. Frances co Burzotta, Maria De Vita, Youlan L. Gu, Takaaki Isshiki, Thierry Lefe`vre, Anne Kaltoft, Dariusz Dudek, Gennaro Sardella, Pedro Silva Orrego, David Antoniucci, Leonardo De Luca, Giuseppe G.L. Biondi-Zoccai, Filippo Crea, Felix Zijlstra. Clinical impact of thrombectomy in acute STelevation myocardial infarction: an individual pa-tient-data pooled analysis of 11 trials. European Heart Journal (2009); 30:2193–2203

36. 2009 Foc used Updates: ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction (Updating the 2004 Guideline and 2007 Focused Update) and ACC/AHA/SCAI Guidelines on Percutaneous Coronary Intervention (Updating the 2005 Guideline and 2007 Focused Update). A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines

37. Christop he A. Wyss, Michel Neidhart, Lukas Altwegg, Katharina S. Spanaus, Keiko Yonekawa, Manfred B. Wischnewsky, Roberto Corti, Nils Kucher, Marco Roffi , Franz R. Eberli, Beatrice Amann-Vesti, Steffen Gay, Arnold von Eckardstein, Thomas F. Lu, Willibald Maier. Cellular actors, Toll-like receptors, and local cytokine profi le in acute coronary syndromes. Eur Heart J (2010)31(12): 1457-1469

38. Antti Sa raste, Juha W Koskenvuo, Markku Saraste, Jyri Toikka, Alexandru Naum, Hei-kki Ukkonen, Juhani Knuuti, Juhani Airaksinen, Jaakko Hartiala. Coronary artery fl ow velocity profi le measured by transthoracic Doppler echocardiography predicts myocar-dial viability after acute myocardial infarction. Heart 2007;93:456–457

39. Niccoli, G iampaolo, Burzotta, Francesco, Galiuto, Leonarda, Crea, Filippo. Myocardi-al No-Refl ow in Humans. J Am Coll Cardiol 2009;54:281-292

40. David Anto niucci. Differences among GP IIb/IIIa inhibitors: different clinical benefi ts in non-ST-segment elevation acute coronary syndrome percutaneous coronary inter-vention patients. European Heart Journal Supplements (2007) 9 (Supplement A), A32–A36


41. Petra Klein bongard, Dirk Böse, Bodo Levkau, Michael Haude, Rainer Schulz, and Rai-mund Erbel Coronary Microembolization: From Bedside to Bench and Back to Bedside Circulation, Nov 2009; 120:1822–1836

42. Youlan L Gu , Marieke L Fokkema, Marthe A Kampinga, Bart JGL de Smet, Eng S Tan, Ad FM van den Heuvel and Felix Zijlstra. Intracoronary versus intravenous abciximab in ST-segment elevation myocardial infarction: rationale and design of the CICERO trial in patients undergoing primary percutaneous coronary intervention with thrombus aspiration. Trials 2009, 10:90 10.1186/1745-6215-10-90

43. Holger Thiele, Kathrin Schindler, Josef Friedenberger, Ingo Eitel, Georg Fürnau, Eigk Grebe, Sandra Erbs, Axel Linke, Sven Möbius-Winkler, Dietmar Kivelitz, and Gerhard Schuler. Intracoronary Compared With Intravenous Bolus Abciximab Application in Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction Undergoing Primary Percutaneous Coronary Intervention: The Randomized Leipzig Immediate Percutaneous Coronary Intervention Abciximab IV Versus IC in ST-Elevation Myocardial Infarction Trial. Cir-culation, Jul 2008;118:49-57

44. Paul A. Gurbel a nd Udaya S. Tantry. Delivery of Glycoprotein IIb/IIIa Inhibitor Thera-py for Percutaneous Coronary Intervention: Why Not Take the Intracoronary Highway? Circulation, Feb 2010;121:739–741

45. H.E. Speich, A.D. Earhart, S.N. Hill, S. Cholera, T.J. Kueter, J. N. Smith, M.M. White, L. K. Jennings. Variability of platelet aggregate dispersal with glycoprotein IIb– IIIa antagonists eptifi batide and abciximab. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2009 7: 983–991

GRUPUL DE LUCRU DE

CARDIOPATIE ISCHEMICĂ


ANGINA MICROVASCULARĂ(SINDROMUL X CORONARIAN)

Mihaela Rugină*, Mihaela Sălăgean*, Maria Dorobanţu** * Institutul de Urgenţă pentru Boli Cardiovasculare „Prof. Dr. C. C. Iliescu“, Bucureşti ** Spitalul Clinic de Urgenţă Floreasca, Clinica de Cardiologie, Bucureşti

IntroducereAnatomia microcirculaţiei coronarieneMecanismele şi fi ziopatologia anginei microvasculareClinica anginei microvasculareExplorări paracliniceTratamentPrognosticConcluzii

IntroducereDe peste un secol, angina pectorală a fost considerată a fi semnul clinic ca-

racteristic al bolii cardiace ischemice. Cu toate acestea, introducerea pe scară largă a coronarografi ei a demonstrat că o proporţie semnifi cativă până la 20-30% a pacienţilor care se prezintă cu disconfort toracic sugestiv de angină pectorală au angiografi c artere coronare permeabile1.

Cele mai multe date provin din Registrul CASS (Coronary Artery Surgery Study) în care arteriografi i normale sau cu leziuni minime coronariene au fost găsite în proporţie de 19% dintr-un total de 21487 de proceduri efectuate în 15 centre2.

Primele studii care au investigat acest fenomen au demonstrat că, în ciudaprezenţei arterelor coronare native permeabile, pacienţii aveau modifi cări elec-tro-cardiografi ce precum şi evidente modifi cări metabolice sugestive de ische-mie miocardică. Aceşti pacienţi sunt încadraţi în sindromul X coronarian - an-gina pectorală şi modifi cări electrocardiografi ce sugestive pentru ischemie mio-cardică, dar cu artere coronare permeabile şi reprezintă adesea o încercare diag-nostică şi terapeutică.

Sindromul X coronarian este în prezent cunoscut să reprezinte o grupă hete-rogenă de pacienţi, însă defi niţia lui rămâne încă în dezbatere. O largă defi niţie de sindromul X coronarian, care este des întâlnită în literatura de specialitate, include orice pacient cu angină pectorală şi artere coronare normale angiografi c. Aceasta este în contrast cu o mai strictă şi îngustă defi niţie de sindrom X coro-narian, care este rezervată doar pentru pacienţii cu angină pectorală indusă de

60 / Grupul de lucru de Cardiopatie Ischemică

exerciţiu fi zic, subdenivelare de segment ST sugestiv de ischemie miocardică spontană sau indusă în timpul efortului, şi artere epicardice normale. Pacienţii cu cardiomiopatii, hipertrofi e ventriculară stângă, boli valvulare, şi condiţiile din care rezultă disfuncţie endotelială (cum ar fi hipertensiunea arterială şi diabetul) sunt excluse de la diagnosticul de sindrom X coronarian.

În ciuda unui acord privind caracteristicile clinice şi prognosticul favorabil pe termen lung al sindromului X coronarian, există multiple neconcordanţe pri-vind etiologia disconfortului toracic la aceşti pacienţi.

Trei decenii de cercetare contradictorii au culminat cu două ipoteze principa-le. Tradiţionala ipoteză ischemică propune că disconfortul toracic la aceşti paci-enţi este manifestarea clinică a ischemiei miocardice, cel mai probabil secundară disfuncţiei coronare microvasculară. Cu toate acestea, incapacitatea de a fi abil şi consecvent în a demonstra disfuncţia microvasculară şi/sau ischemia miocar-dică la toţi pacienţii cu sindrom X coronarian în colaborare cu tehnici avansate imagistice, au condus la o propunere de ipoteza alternativă nonischemică care propune că modifi cările în percepţia durerii şi/sau reacţii de hipersensibilitate pot fi cauza anginei pectorale la acest grup de pacienţi1.

Termenul de sindrom X coronarian apare pentru prima dată într-un editorial al lui Kemp3 în 1973, care se referea la studiul realizat de Arbogast şi Bourassa4, unde se compară un grup X cu angină şi coronare normale, cu un alt grup având angină şi leziuni coronare, supus unui pacing atrial. Autorii studiului au obser-vat că acest grup din urmă, în ciuda funcţiei ventriculare normale, avea modifi -cări ECG şi dovezi de afectare metabolică a ischemiei miocardice ca răspuns la pacingul atrial drept5. Recent, Epstein şi Cannon au sugerat termenul de ,,angină microvasculară” ca fi ind mai adecvat şi mai exact6.

Sindromul X coronarian nu se asociază cu mortalitate crescută sau cu risc crescut de evenimente cardiovasculare, dar calitatea vieţii pacienţilor este sever afectată.

Deşi nu există o defi niţie universal acceptată a “Sindromului X coronarian”, pentru a întruni descrierea clasică a acestuia este necesară prezenţa triadei7:

1. Angina tipică indusă de efort (cu sau fără angină adiţională de repaus şi dispnee). Cauze non-cardiace de durere toracică trebuie să fi e excluse înainte de diagnosticul de sindrom X cardiace (de ex. Diagnosticul dife-renţial de durere toracică, dureri toracice de origine esofagiene).

2. Test de efort ECG sau alt test de stres imagistic pozitiv.3. Artere coronare normale, fără spasme spontane sau induse arterei corona-

re epicardice la injectarea de ergonovină sau acetilcolină.La un subset de pacienţi cu Sindrom X, poate fi demonstrată disfuncţia mi-

crovasculară şi această entitate este comun menţionată ca „angină microvascu-lară”.


Termenul de sindrom X coronarian poate fi considerat a fi nepotrivit de că-tre unii autori, din cauza confuziei cu un alt sindrom X, cel metabolic, de care trebuie diferenţiat, caracterizat de rezistenţă la insulină, hiperinsulinemie, diabet zaharat (DZ), hipertensiune arterială (HTA), dislipidemie şi obezitate de tip ab-dominal - element care tinde să creeze o confuzie de terminologie.

O parte a pacienţilor cu angină şi coronarografi e normală au o ischemie mi-ocardică regională produsă prin tulburări organice sau funcţionale ale microcir-culaţiei coronare, fapt care a condus la introducerea unui termen mai potrivit de angină microvasculară. În prezent termenii de „angină cu coronarografi e norma-lă”, „sindromul X” (coronarian) sau „angină microvasculară” au o semnifi caţie similară. Testul de efort sau farmacologice sau alt test de stress imagistic pozitiv vor putea adăuga noi elemente, iar coronarografi a va putea stabili diagnosticul sindromului X.

Deşi prognosticul în termeni de mortalitate al pacienţilor cu Sindrom X co-ronarian pare a fi favorabil, morbiditatea acestora este crescută şi condiţia este frecvent asociată cu episoade de durere toracică continuă şi reinternări în spi-tal7. Au apărut dovezi că identifi carea disfuncţiei endoteliale în această populaţie de pacienţi poate identifi ca un subgrup la risc pentru a dezvolta în viitor boala coronariană aterosclerotică cu un prognostic mai puţin benign decât se credea anterior8-10.

Diagnosticul şi tratamentul pacienţilor cu durere toracică şi artere coronare normale reprezintă o provocare complexă. Diagnosticul Sindromului X poate fi stabilit la un pacient cu angină indusă de efort şi care are artere coronare normale sau fără obstrucţie şi semne obiective de ischemie indusă de efort (subdenivelare de segment ST la testul de efort ECG, modifi cări ischemice scintigrafi ce). Este necesar a deosebi această durere de durerea toracică non-cardiacă determinată de dismotilitatea esofagiană, fi bromialgie sau costocondrită. Spasmul arterelor coronare trebuie exclus prin teste de provocare adecvate. Disfuncţia endotelială poate fi identifi cată prin măsurarea diametrului arterelor coronare epicardice ca răspuns la acetilcolină. Testarea invazivă prin provocare la acetilcolină serveşte unui dublu scop exclude vasospasmul şi demască disfuncţia endotelială, care se asociază cu un prognostic mai nefavorabil.

În anumite situaţii, de exemplu în prezenţa unui defect de perfuzie extins al radionuclidului sau anomalie de cinetică parietală în timpul testării de stress şi artera angiografi c neregulată, ecografi a intravasculară poate fi considerată pen-tru a exclude leziuni obstructive nedecelate.

Prognosticul excelent, atunci când disfuncţia endotelială este absentă, trebu-ie accentuat iar pacientul informat şi asigurat privind evoluţia benignă a condi-ţiei sale.


Anatomia microcirculaţiei coronarieneDeşi sindroame coronariene acute şi cronice sunt de obicei datorate limitării

fl uxului coronarian la nivelul unei plăci aterosclerotice a arterelor coronare epi-cardice, în cazul a 20-30% din pacienţii care sunt supuşi cateterismului cardiac se constată coronare normale.

Astfel, mai mulţi investigatori începând cu anii 1960 au speculat că această boală sau disfuncţie a microcirculaţiei coronariene poate fi responsabilă pentru simptome precum dureri toracice considerate angină pectorală sau teste cu rezul-tate anormale. În ultimii ani, înţelegerea fi ziologiei coronariene şi în principal a microcirculaţiei coronariene a avansat în mod substanţial, oferind noi modalităţi de a investiga anomaliile de perfuzie miocardică, o zonă care până recent a fost limitată la examinarea presiunii fl uxului coronarian.

Circulaţia coronariană poate fi considerată ca un sistem de căi de interconec-tare cu artere cu rol de conduct, vasele de distribuţie (arteriole), vase de schimb (capilare) şi vase de primire (venulele şi venele), cu două compartimente anato-mice: de conduct (artere epicardice) şi camerele mixte (microcirculaţie)11,13.

Din punct de vedere „anatomic” microcirculaţia include toate vasele cu dia-metru <500 μm, iar din punct de vedere „funcţional” microcirculaţia este locul principal al schimburilor dintre vase şi ţesuturi.

Schematic, sistemul arterial coronarian este compus din trei compartimente funcţionale fără a exista întotdeauna limite bine defi nite anatomic între acestea (Figura 1A,B, Figura 2)12:

- un compartimentul proximal care este reprezentat de arterele coronariene epicardice mari cu diametru între 500 μm şi 2-5 mm şi cu funcţie de ca-pacitanţă care oferă puţină rezistenţă la fl uxul de sânge

- compartimentul intermediar este susţinut de prearteriole, vase cu diame-tru de aproximativ 100 şi 500 μm, care sunt caracterizate printr-o scăde-rea a presiune de-a lungul traiectului lor. Aceste vase nu sunt sub control direct vasomotor de către metaboliţii cardiaci difuzibili datorită poziţiei lor extramiocardice şi grosimii pereţilor. Prearteriolele au rolul lor speci-fi c de a menţine variaţia presiunii la originea arteriolelor în marje cât mai înguste.

- compartimentul distal este reprezentat de arteriolele intramurale, carac-terizate printr-o scădere considerabilă de presiune de-a lungul traiectului lor. Au diametre sub 100 μm, iar funcţia lor constă în reglarea fl uxului mio cardic şi consumului de oxigen.

Vasele cu diametru sub 4-500 microni constituie domeniul microcirculaţiei, respectiv compartimentul intermediar şi distal al circulaţiei coronariene11,13 şi sediul variaţiilor rezistenţei coronariene.


Figura 1A. Anatomia funcţională a sistemul arterial.

Figura 1B. Sistemul arterial coronarian.

Capacitatea de autoreglare a fl uxului nutritiv propriu a cordului se face în funcţie de necesităţile metabolice prin intermediul variaţiei rezistenţei corona-riene.


Arterele epicardice mari joacă un rol minor în reglarea rezistenţei coronari-ene la fl ux şi funcţionează în principal că vase de tranzit. La nivelul arteriolelor se situează majoritatea rezistenţei, care se opune fl uxului coronarian (Tabelul 1).

Tabelul 1. Distribuţia rezistenţei coronariene în patul vascular arterial normal (după15)Artere epicardice

mariArtere medii şi mici

(prearteriole)Arteriole Capilare

Diametru >1000 μm 1000-100 μm 100-10 μm <10 μm% din rezistenţa totală

5% 15-25% 50-60% 20%

% din lungimea pa-tului coronarian

5-10% 15-20% 60-75%

Figura 2. Presiunea de perfuzie coronariană în diverse segmente arteriale.

Morfologia coronariană similară cu cea umană se întâlneşte şi la porc unde întregul sistem coronarian (artere epicardice, arteriole, capilare, venule şi vene) conţine 12 ml de sânge 100g masa ventricul stâng -1. Acest volum este distribuit în compartimentele capilarelor arteriale şi venoase astfel 3,5, 3,8 şi 4,9 ml 100 g LV de masă, respectiv -116.

Volumul de sânge intramiocardic din vasele ventriculului stâng este de 4,5 ml 100g masa ventricul stâng -1 şi se găseşte în principal în microvase (>90%) şi în principal în capilare) deci în zona microcirculaţiei. La om, în reprezentarea distribuţiei volumelor sanguine la nivelul celor trei teritorii vasculare represen-tative, microcirculaţia coronariană include 40-50% din volumul sanguin total, reprezintă „rezervorul“ de volum primar şi totodată reprezintă 90% din rezisten-ţa vasculară periferică16.

Pe baza reconstrucţiei computerizate a vascularizaţiei coronariene (macro- şi micro-circulaţia) şi pe baza datelor morfometrice măsurate anterior, pentru realizarea unui model al inimii normale ca sistem de referinţă pentru evaluarea fi ziologiei şi fi ziopatologiei coronariene se poate considera că microcirculaţia este integrată în arborele coronarian (Figura 3).


Figura 3. Circulaţia coronariană12.

Vasele coronariene sunt de aşteptat nu doar să conecteze artera coronariană cu capilarele lângă fi ecare miocit cardiac prin creşterea numărului de segmente vasculare, ci de asemenea, să furnizeze sisteme integrate de reglare, astfel încât să poată produce debitul necesar la fi ecare cale a traiectului vascular.

Aceste mecanisme integrative sunt fondate pe multiple semnale (fi zice, ner-voase, umorale, moleculare) care implică şi segmentele vasculare longitudinale şi paralele şi de asemenea vasele coronare cu miocitele12 prin interacţiuni me-canoenergetice. Coordonarea rezistentelor în diferite microdomenii vasculare, fi ecare guvernate de mecanisme regulatorii distincte, apare avantajoasă deoarece sistemul nu va depinde de un singur mecanism de control11.

La nivel muscular nu toate capilarele sunt perfuzate la fel. Arteriolele preca-pilare se contractă în mod alternativ, astfel încât fl uxul sangvin este dirijat înspre teritorii capilare diferite.

Au fost descrise două categorii de capilare: capilarele nutritive sunt mai lungi şi spiralate şi stau în strâns contact cu miocitele pentru a asigura schimbul de substanţe nutritive şi hormoni şi capilarele nenutritive, fără contact cu celulele musculare, care irigă ţesutul conjunctiv şi adipocitele din vecinătate. Acestea reprezintă o rezervă de fl ux sangvin, care poate fi folosită în caz de nevoie (ac-tivitate musculară, status postprandial). Receptorii pentru insulină se găsesc la suprafaţa celulelor endoteliale, dar şi a celulelor musculare netede din peretele vascular şi a miocitelor. Cel mai probabil insulina acţionează la nivelul tuturor acestor receptori determinând schimbarea fl uxului sangvin pe seama capilarelor nenutritive13.

Celulele endoteliale au aşadar un rol de barieră, care în cazul disfuncţiei en-doteliale limitează accesul insulinei la celulele musculare, agravând astfel insu-linorezistenţa.


Disfuncţia endotelială în teritoriul microcirculaţiei reduce recrutarea mediată de insulină a noilor capilare şi produce o alterare a permeabilităţii vasculare. Prin aceste mecanisme biodisponibilitatea insulinei şi a altor substanţe la nivel mus-cular este redusă şi poate anunţa instalarea insulinorezistenţei. Astfel, se închide un cerc vicios. Deoarece insulinorezistenţa sistemică presupune şi un grad de insulinorezistenţă a celulelor endoteliale, capacitatea insulinei de a recruta noi capilare nutritive este în continuare afectată şi astfel fl uxul sangvin şi aportul de glucoză la nivel muscular sunt mult reduse. Toate aceste efecte se regăsesc şi în caracteristicile sindromului de insulinorezistenţă17,23.

Studii recente indică faptul că mecanismele endoteliale şi miogenice infl uen-ţează puternic diametrele microvaselor coronariene prin transsudaţie de presiune intravasculară (stretch) şi fl ux (stres de forfecare).

Gradientele longitudinale pentru răspunsurile dependente de presiune şi de fl ux pot fi integrate într-un model ipotetic care poate integra fl uxul coronarian cu cererea metabolică:

1. Arteriol ele cele mai mici (<30 μm) se pare că cele mai sensibile la stimu-lii metabolici şi au un rol fundamental în reglarea metabolică a fl uxului coronarian - se dilată la creşterea cererii metabolice, scăderea rezistenţei microvasculare şi la creşterea perfuziei miocardice.

2. Arteriolele cu diametru de la 30 la 60 μm care pe măsură ce presiunea arteriolară din aval scade, apare dilatarea miogenică ca urmare a scăderii tracţiunii-stres, cu o scădere suplimentară a rezistenţei.

3. Arteriole mari (120-150 microni) cu debit crescut care declanşează dila-taţia fl ux- dependentă şi reduce suplimentar rezistenţa reţelei în prearteri-olele mai mari12.

Dilataţia coronariană maximă se realizează la efort când patul coronarian poate creşte de 3-4 ori. Contracţiile cardiace reduc volumul de sânge intramio-cardic ducând la creşterea rezistenţei microvasculare. Gradul de umplere al pa-tului vascular constituie un factor important de creştere a rigidităţii miocardice, creşterea presiunii de perfuzie pentru aceeaşi performanţă miocardică crescând consumul de oxigen, fenomen denumit efect Gregg (Gregg & Shipley 1944; Bai et al. 1994)18.

Pe baza datelor clinice în care poate apărea, Paolo G. Camici şi colab.11 clasi-fi că disfuncţia microvasculară coronariană în patru tipuri: disfuncţia coronariană microvasculară în absenţa bolii coronariene obstructive şi a cardiomiopatiilor, disfuncţia coronariană microvasculară în prezenţa cardiomiopatiilor, disfuncţia coronariană microvasculară în prezenţa bolii obstructive coronariene şi disfunc-ţia coronariană microvasculară iatrogenică cum este prezentată în Tabelul 2. Im-portanţa acestor mecanisme pare să varieze în situaţii clinice diferite, deşi multe din ele pot coexista în cadrul aceleaşi condiţii clinice.


Tabelul 2. Clasifi carea clinică a disfuncţiei microvasculare coronariene1. Disfuncţia coronariană microvas-culară în absenţa bolii coronariene obstructive şi a cardiomiopatiilor

În acest tip de disfuncţie microvasculară se încadrează alte-rarea funcţiei endoteliale ca urmare a existenţei factorilor de risc tradiţionali (fumat, hipertensiune, hiperlipidemie, diabet şi alte stări de insulinorezistenţă). Se poate identifi ca prin de-terminarea noninvazivă a rezervei coronariene de fl ux şi poate fi parţial reversibil şi poate fi folosită ca indicator al reducerii încărcării în factori de risc.

2. Disfuncţia coronariană microvas-culară în prezenţa cardiomiopatiilor

Se întâlneşte în majoritatea datorită remodelării patologice a arteriolelor intramural şi are valoare prognostică independen-tă. Se identifi cată prin determinarea invazivă sau neinvazivă a rezervei coronariene de fl ux care poate fi sever scăzută şi poa-te determina ischemie miocardică. Nu s-a stabilit clar dacă acest tip de disfuncţie este reversibil sub tratament medical.

3. Disfuncţia coronariană microvas-culară în prezenţa bolii obstructive coronariene

Apare în cazul anginei stabile sau în cadrul unui sindrom coro-narian acut cu sau fără supradenivelare de ST, poate fi susţi-nută de numeroşi factori şi există studii că intervenţiile terape-utice precoce pot preveni sau pot limita ischemia coronariană.

4. Disfuncţia coronariană microvas-culară iatrogenică

Apare după reperfuzie coronariană şi pare fi cauzată de va-soconstricţie sau embolizare distală. Poate fi identifi cată prin folosirea metodelor invazive sau neinvazive de determinare a rezervei coronariene de fl ux şi poate să fi e reversibilă spontan după câteva săptămâni post revascularizare. Tratamentul far-macologic normalizează prompt rezerva coronariană de fl ux şi poate modifi ca evoluţia clinică. Embolizarea distală poate fi redusă prin folosirea unor dispozitive corespunzătoare în tim-pul procedurilor cu risc crescut.

Într-un articol recent54 se propune o nouă clasifi care a anginei microvasculare în două clase:

- angina microvasculară stabilă (cronică)- angina microvasculară instabilă (acută) (Figura 4) care pot fi diferenţiate pe

baza prezentării clinice, posibilelor mecanisme patogenice şi implicării clinice ulterioare.

Angina microvasculară stabilă (cronică) se caracterizează prin episoade de angină care sunt exclusiv sau predominant la efort şi ca entitate clinică se poate încadra în sindromul X coronarian. Pe baze defi niţiei nicio boală cardiacă sau sistemică nu poate fi detectată la aceşti pacienţi. Pacienţii cu hipertensiune arteri-ală necomplicată sau diabet zaharat pot fi incluşi în acestă categorie fi ind factori de risc atât pentru boala microvasculară cât şi pentru ateroscleroză.

Angina microvasculară instabilă (acută) poate fi defi nită ca angina de novo sau agravată caracterizată prin episoade prelungite sau recurente tipice de angină în repaus sau efort minim cauzate de disfuncţie microvasculară şi care prezintă non-supradenivelare de segment ST însă artere coronare normale angiografi c. În trialurile cu sindrom coronarian acut fără supradenivelare de ST pacienţii cu


artere coronare normale sunt reprezentaţi în proporţie de 5%, iar cauza anginei la aceşti pacienţi este heterogenă. Prevalenţa pacienţilor cu angină microvasculară instabilă este însă necunoscută. Într-un studiu care a înrolat consecutiv pacienţi cu angină pectorală cu test de stres pozitiv şi artere coronare normale, 12% au prezentat pattern de angor instabil55.

Figura 4. Forme clinice de prezentare a anginei microvasculare şi principalele diagnostice diferenţiale.

Mecanismele şi fi ziopatologia angineimicrovasculareAngina microvasculară pare să reprezinte un grup heterogen de tulburări cu

mecanisme variate care pot acţiona per se sau pot coexista în cele mai multe ca-zuri. Acest sindrom a fost printre primele la care s-a demonstrat că dilatarea en-doteliu- dependentă şi endoteliu-independentă a microvaselor coronariene este alterată simultan cu evidenţa metabolică de ischemie miocardică.

Mecanismul durerii toracice la pacienţii cu angină şi examen coronarografi c normal continuă să rămână controversat. Anomaliile funcţionale ale circulaţiei microvasculare în timpul stresului, inclusiv răspunsul vasodilatator anormal şi un răspuns amplifi cat la vasoconstrictori, a fost considerat mecanismul potenţial al durerii toracice şi al aspectului aparent ischemic al subdenivelării de segment ST în timpul efortului fi zic. Totuşi, nu toţi cercetătorii au reuşit să găsească dovezi hemodinamice şi metabolice de ischemie la mulţi pacienţi cu Sindrom X coro-


narian şi au propus ca mecanism al durerii toracice non-ischemice sensibilitatea anormală cardiacă (cuplată cu anumite anomalii în rezervă de fl ux coronarian)7.

Numeroşi investigatori au raportat prezenţa disfuncţiei endoteliale la nivelul arterelor epicardice cât la nivelul vaselor mici, a prearteriolelor (diametru 100-500 μ) interpuse între arterele epicardice şi arteriolelor la pacienţi cu sindrom X coronarian, demonstrata prin diverse metode invasive şi non-invazive11.

Eventualitatea că disfuncţia coronariană microcirculatorie să aibă multiple mecanisme de producere, în afara disfuncţiei endoteliale - alterarea tonusului vasomotor, rezistenţa la insulină, transport ionic crescut prin membrana celulară, secreţie crescută de endotelină, defi cit estrogenic -precum şi difi cultăţile tehnice de evidenţiere a ischemiei în contextul clinic al anginei cu coronare normale fac ca această entitate să suscite încă multe discuţii20.

Mecanismele care duc la apariţia simptomelor în sindromul X coronarian sunt rezultatul unei combinaţii între ischemia miocardică dată de afectarea mi-crovasculară şi/sau sensibilitatea crescută la durere - “sensitive heart syndrome”.

Însă mecanismele acestei disfuncţii microvasculare nu sunt complet eluci-date până în prezent, fi ind foarte probabil legate de o disfuncţie vasodilatatoare dependente de endoteliu - de unde şi termenul larg utilizat de angina microvas-culară.

Trei mecanisme ipoteze pategenice au fost propuse1,20:1. Ischemia miocardică cauzată de disfuncţii anatomice şi funcţionale la ni-

velul microcirculaţiei reprezintă cea mai importantă cauza a sindromului X coronarian. În absenţa unor date morfologice, ischemia miocardică în angina microvasculară este atribuită unei scăderi a rezervei vasodilata-toare coronariene (scăderea rezervei coronare). Astfel a fost găsită o li-mitare a creşterii fl uxului coronar după dilataţia arteriolară coronara cu dipiridamol sau ca răspuns la pacing rapid. Diferenţa de rezervă corona-riana a fost observată şi folosind PET.

În ciuda prezenţei stenozelor coronariene, fl uxul miocardic de repaus este normal la majoritatea pacienţilor cu boală coronariană stabilă care nu au avut infarct miocardic anterior. Fluxul sanguin este menţinut distal de o stenoza prin autoreglare. Cu cât creşte severitatea stenozelor, arteriolele în microcirculaţiei (<300 microni) distal de obstrucţie se dilată pentru a menţine fl uxul de sânge de repaus cât mai aproape de normal posibil. Când autoreglarea este depăşită (de obicei, la o îngustare a lumenului coronar peste 85%) fl uxul sanguin de repaus scade, în special în cazul în care nu există colaterale sau sunt minime. Pentru majoritatea pacienţilor cu boală coronariană cu stenoze <85% perfuzia coronariană de repaus este normală şi detectarea bolii coronare depinde de demascarea fl uxului


de sânge miocardic de rezervă anormal în regiunea deservită de către va-sele stenotice. Deoarece microvasele în aceste regiuni şi-au folosit deja o parte din rezerva lor, fl uxul sanguin nu poate creşte în timpul stresului în aceeaşi măsură ca şi în alte regiuni cu rezerve microvasculare mai mare. Rezultatul tulburării de perfuzie mioacardică poate fi detectat prin tehnici imagistice de perfuzie miocardică care constituie baza fi ziologică pentru mai multe modalităţi de detecţie a bolii coronariene.

Ischemia miocardică a fost documentată la ~25% dintre pacienţi (prin studii de perfuzie miocardică, utilizând markeri metabolici - producţia miocardică de lactat, scăderea saturaţiei de oxigen, a pH-ului la nivelul sinusului coronar).

Studiile ecografi ce efectuate au demonstrat că nu există modifi cări tran-zitorii de kinetică în timpul anginei/modifi cărilor de ST, ridicând semne de întrebare asupra ischemiei sau chiar originii cardiace a sindromului X. Explicaţia probabilă este afectarea vaselor mici cu diametru 100-500 μ), cu multiple zone mici de ischemie dispersate în miocard, difi cil de detec-tat cu tehnicile curente21.

La acest nivel atât vasodilataţia dependentă de endoteliu (răspuns la ace-tilcolina cu eliberare de NO) cât şi cea independentă de endoteliu (răs-puns la dipi ridamol) sunt afectate21.

În sindromul X coronarian este perturbată atât vasodilataţia coronariană dependentă, cât şi cea independentă de endoteliu. La administrarea de acetilcolină şi dipiridamol, în perfuzie a fost demonstrat un fenomen de furt coronar la nivel microvascular. Au fost puşi în discuţie şi alţi fac-tori care creează disfuncţie endotelială în sindromul X: stresul oxidativ, demonstrat prin măsurarea indicilor săi (hidroxizi lipidici şi capacitatea antioxidantă a plasmei) determina o disfuncţie endotelială periferică. Prin analiza producerii de oxid nitric şi a sensibilităţii patului vascular a fost emisă ipoteza că angina microvasculară este o expresie a unei tulburări generalizate a funcţiei vasculare şi endoteliale5.

Newby22,23 consideră că atât activitatea oxidului nitric, cât şi cea a to-nusului vascular legat de endotelina-1 endogenă bazală sunt normale. Totuşi, nivelul endotelinei endogene tinde a fi mai crescut în sindromul X coronarian, iar sensibilitatea la endotelina exogenă este mai scăzută, refl ectând fi e niveluri mai înalte de endotelină, fi e o alterare în expresia receptorilor.

La aceşti pacienţi există nivele crescute de endotelină 1 care determi-nă vasoconstricţie cu eliberare compensatorie de adenozină. Adenozină, deşi ar putea ameliora ischemia prin vasodilataţie, contribuie la agravarea


ei prin mecanismul de furt. În plus duce la apariţia anginei prin stimularea receptorilor cardiaci ai durerii21.

Ischemia ar putea fi cauzată de o vasoconstricţie exagerată a vaselor mici, care generează angina. Cauzele invocate ale vasoconstricţiei la nivelul microvas cularizatiei, care cresc tonusul vascular în sindromul X sunt: răspunsul exagerat la stimulii vasoconstrictori (neuropeptidul Y sau prin acţiunea locală a sistemului renina-angiotensină), vasoconstricţie prin creşterea tonusului adrenergic, deşi nu s-a constatat o mărire semnifi ca-tivă a catecolaminelor; o scădere a producerii de către endoteliu a EDRF (endothelium-derived relaxing factor), reducerea numărului său a funcţi-ei receptorilor arteriolari: pentru adenozină cu A2 normală sau cu creştere a numărului receptoriior Al; modifi carea controlului miogenic al tonusu-lui prearteriolar, observată la angina din hipertensiune, fără hipertrofi e miocardică5.

2. Ipoteza metabolică nu a stabilit cu claritate dacă în cazul sindromului X coronarian este un defect primar al metabolismului sau o modifi care ce survine secundar disfuncţiei microcirculaţiei coronariene. Pacienţii cu sindrom X coronarian prezintă o reducere a utilizării hidraţilor de carbon şi o creştere a metabolismului acizilor graşi, în comparaţie cu persoanele normale şi de asemenea s-a constatat o scădere a rezervei de fl ux corona-rian şi hiperinsulinemie1,23.

Numeroase date dovedesc că disfuncţia endotelială precede cu mult in-sulinorezistenţa şi diabetul zaharat. S-a emis ipoteza că sindromul X co-ronarian ar fi o parte a sindromului de rezistenţă la insulina23, adică o tulburare a metabolismului K la repaus şi la efort, cu creşterea K intersti-ţial care, posibil, în asociere cu adenozină, acţionează ca un mediator al durerii, al modifi cărilor ECG şi al vasoreactivităţii coronariene. Pătrun-derea mediată de insulină a glucozei în celule se corelează mult mai bine cu concentraţia tisulară a insulinei, decât cu cea plasmatică. Transportul transendotelial de insulină joacă un rol esenţial în limitarea concentraţiei interstiţiale a insulinei. Celulele endoteliale au aşadar un rol de barieră, care în cazul disfuncţiei endoteliale limitează accesul insulinei la celulele musculare, agravând astfel insulinorezistenţa.

Disfuncţia endotelială în teritoriul microcirculaţiei reduce recrutarea me-diată de insulină a noilor capilare şi produce o alterare a permeabilităţii vasculare.

Prin aceste mecanisme biodisponibilitatea insulinei şi a altor substanţe la nivel muscular este redusă şi poate anunţa instalarea insulinorezistenţei. Astfel se închide un cerc vicios. Deoarece insulinorezistenţa sistemică


pre supune şi un grad de insulinorezistenţă a celulelor endoteliale, capaci-tatea insulinei de a recruta noi capilare nutritive este în continuare afecta-tă şi astfel fl uxul sangvin şi aportul de glucoză la nivel muscular sunt mult reduse. Hiperglicemia apărută în acest fel reprezintă o sursă de radicali de oxigen cu acţiune toxică asupra celulelor endoteliale.

Disfuncţia endotelială nu este însoţită doar de scăderea vasodilataţiei me-diate de NO (ceea ce poate conduce la hipertensiune arterială), sau de insulinorezistenţă, ci şi de fi brinoliză, microalbuminurie şi de disfuncţia lipoprotein lipazei insulino-dependente (ceea ce conduce la creşterea tri-gliceridelor şi scăderea HDL). Toate aceste efecte se regăsesc şi în carac-teristicile sindromului de insulinorezistenţă.

Studiul WISE (Women’s Ischaemia Syndrome Evaluation)24,25 a consti-tuit un reper ce a reorientat gândirea medicală în problema anginei cu coronare permeabile, arătând că circa 15% din totalitatea cazurilor cu cardiopatie ischemică la femei îl constituie boala microvasculară a ar-terelor coronare25 şi că circa 80% din pacienţii cu boală microvasculară sunt femei. S-a observat că prevalenta sindromului X este mai ridicată la femei inducându-se rolul hormonilor ovarieni în patogenia acestui sin-drom. Rosano26, într-un studiu recent, efectuat pe 107 femei cu sindrom X, constata că la 95 dintre acestea angina a debutat în perioada de peri menopauză sau postmenopauză. Studiul confi rmă observaţiile anterioare asupra preponderenţei acestei boli la femei (80%), precum şi posibilul rol al reducerii hormonului ovarian în apariţia sindromului. Defi cienţa de estrogeni poate favoriza apariţia durerii toracice şi, posibil, modifi cările electro-cardiografi ce. Estradiolul-17 beta modulează eliberarea de EDRF, catecolamine şi acetilcolina, precum şi activarea canalelor de calciu27. Au fost descoperite şi alte efecte ale estrogenilor: de a reduce rezistenţa vasculară şi ischemia la efort şi de a creşte inotropismul. Defi cienţa de estrogeni poate scădea rezerva vasodilatatoare coranariană, favorizând apariţia sindromului X coronarian. Administrarea de estrogeni ameliorea-ză fenomenele clinice şi reduce episoadele dureroase, fără însă a creşte capacitatea maximă de efort la femeile cu sindrom X după menopauză5. Estrogenii infl uenţează vasomotricitatea microvasculară coronariană şi prin efecte sistemice.

3. A treia ipoteza neagă existenţa oricărei cauze cardiace şi atribuie simpto-mele creşterii sensibilităţii la stimuli algici secundară afectării de organe incluzând şi cordul. Deşi percepţia durerii este alterată, ea joacă un rol central existând date insufi ciente însă să poată justifi ca durerea că inten-sitate normală sau crescută. Sensitivitatea anormală în percepţia durerii


prezentă la unii pacienţi este posibil secundară dezechilibrului vagosim-patic sau reducerii activităţii sistemului opioid endogen1.

Cannon şi colab. a prevăzut printre primele evidenţe în ceea ce priveşte afectarea percepţiei/hipersensibilităţii în cadrul sindromului X coronari-an, aceşti pacienţi având o creştere a sensibilităţii la diverşi stimuli peri-ferici incluzând stimuli electrici sau termici20.

Clinica anginei microvasculareAşa cum şi numele implică, etiologia exactă a semnelor şi simptomelor sin-

dromului X coronarian nu este pe deplin elucidată. Câteva considerente generale însă se pot efectua privind profi lul clinic al acestor pacienţi: frecvenţa mai mare la femei, durere similară anginei pectorale, însă pot exista şi forme atipice care pot fi severe, precipitate sau nu de efort dar care pot apărea şi în repaus, durata deseori prelungită care nu răspunde la nitraţi sublingual. Un studiu ce a evaluat 99 de pacienţi cu sindrom X a arătat o durată medie a durerii toracice mai mare de 10 minute în 53% din cazuri şi peste 30 minute în 35% din pacienţi28.

Deşi nu există o defi niţie universal acceptată a “Sindromului X”, pentru a întruni descrierea clasică a acestuia este necesară prezenţa triadei7:

- Angina tipică indusă de efort (cu sau fără angină adiţională de repaus şi dispnee).

- Test de efort ECG, sau alt test de stress imagistic pozitiv.- Artere coronare normale.

Aproximativ 70% din pacienţii care au angină microvasculară sunt femei în jurul vârstei de 50 ani. Durerile toracice sunt asemănătoare anginei stabile, apar de obicei de câteva ori pe săptămână, dar uneori au caractere atipice, incluzând frecvenţa mai mare a anginei de repaus, durere mai prelungită şi răspunsul in-constant la nitroglicerină. La pacienţii cărora li s-a efectuat coronarografi e pen-tru angină (coronarele fi ind normale) incidenţa este cuprinsă între 6 şi 30%28.

Bolnavii având acest sindrom se prezintă la medic cu dureri precordiale tipi-ce sau atipice, primul test fi ind răspunsul la nitroglicerina, cu un rezultat slab şi variabil. Durerea are un prag variabil la efort29.

Fenomenele de natură psihică: depresia, anxietatea, neliniştea, panica sunt asociate frecvent la aproximativ 2/3 dintre cazuri, în special la femei, şi este deseori observată prezenţa hipertensiunii arteriale. Deşi evoluţia nu este severă, fenomenele clinice (adesea rebele la tratament), afectează calitatea vieţii, limi-tează activitatea profesională, solicită frecvent serviciile medicale şi determină frecvent explorări repetate, printre care şi coronarografi a30.


De aceea, Sindromul X coronarian seamănă cu angina stabilă cronică. Totuşi, prezentarea clinică a pacienţilor incluşi în studiile “Sindromului X” este înalt variabilă şi angina de repaus este frecvent asociată durerii toracice provocate de efort31. Atacuri frecvente de angină de repaus pot determina prezentări de urgen-ţă repetate şi internări în spital cu diagnosticul incorect de angină instabilă, ce conduce la proceduri diagnostice şi terapeutice neadecvate.

La un subset de pacienţi cu Sindrom X coronarian, poate fi demonstrată dis-funcţia microvasculară şi această entitate este comun menţionată ca „angină mi-crovasculară”32.

Aproximativ 1/3 din pacienţi au hipertensiune arterială cu sau fără evidenţa unei hipertrofi i ventriculare stângi, iar alţii au DZ (în special diabet insulinoin-dependent), boli sistemice sau cardiomiopatii. Hipertensiunea arterială, asociată sau nu cu hipertrofi e ventriculară, este frecvent întâlnită la populaţia cu durere toracică şi „artere coronare normale“. Boala cardiacă hipertensivă este carac-terizată de disfuncţie endotelială, HVS, fi broză interstiţială şi perivasculară cu disfuncţie diastolică, modifi cări în ultrastructura miocardică şi coronariană şi reducerea rezervei coronariene de fl ux7. Împreună sau separate aceste modifi cări pot compromite fl uxul coronarian relativ la cererea miocardică de oxigen, de-terminând angina. În majoritatea cazurilor, tratamentul trebuie să se focalizeze pe controlul hipertensiunii pentru a reface integritatea structurală şi funcţiona-lă a sistemului cardiovascular33. Exista o asociaţie puternică între sindromul X coronarian şi unele tulburări psihiatrice, ca anxietatea extremă sau atacurile de panică. Aproape 1/2, însă nu au vreo condiţie patologică care să se coreleze cu existenţa anginei microvasculare. Asocierea anginei cu simptomele esofagiene cu refl ux gastroesofagian sau spasm esofagian a sugerat existenţa unei tulburări generalizate a funcţiei muşchilor netezi, din care fac parte disfuncţia esofagiană şi sindromul X34,35.

Explorări paracliniceDiagnosticul şi tratamentul pacienţilor cu durere toracică şi artere coronare

normale reprezintă o provocare complexă.Diagnosticul sindromului X coronarian este unul de excludere. Pentru a se

ajunge la diagnostic, este adesea necesară o explorare completă, noninvazivă sau/şi invazivă, având în vedere persistenţa manifestărilor dureroase şi costuri-le medicale repetate. Trebuie excluse în acelaşi timp cauzele nonischemice de dureri toracice, ca de ex. costocondrita şi fi bromialgia, disfuncţiile esofagiene (testul Bernstein), prolapsul de valvă mitrală şi problemele psihiatrice30.

Diagnosticul Sindromului X poate fi stabilit la un pacient cu angină indusă de efort şi care are artere coronare normale sau fără obstrucţie şi semne obiec-


tive de ischemie indusă de efort (subdenivelare de segment ST la testul de efort ECG, modifi cări ischemice scintigrafi ce). Este necesar a deosebi această durere de durerea toracică non-cardiacă determinat de dismotilitatea esofagiană, fi bro-mialgie sau costocondrita. Spasmul arterelor coronare trebuie exclus prin teste de provocare adecvate.

Un examen important este ecocardiografi a, care nu evidenţiază de regulă mo-difi cări semnifi cative de contractilitate.

Coronarografi a este examenul de bază pentru pacienţii suspectaţi de boala coronariană sau sindromul X şi aspectul normal al coronarelor sau minime mo-difi cări ce nu explică tabloul clinic ne permit să încadrăm bolnavii în categoria celor cu sindrom X coronarian.

Măsurarea funcţiei endoteliale ca marker timpuriu al aterosclerozei este una dintre marile provocări ale medicinii moderne. Găsirea unor metode clinice apli-cabile de evaluare a acesteia este îngreunată de multitudinea de investigaţii dis-ponibile, cât şi de lipsa unor valori normale clar defi nite.

Disfuncţia endotelială poate fi identifi cată prin măsurarea diametrului arte-relor coronare epicardice ca răspuns la acetilcolină. Testarea invazivă prin pro-vocare la acetilcolină serveşte unui dublu scop exclude vasospasmul şi demască disfuncţia endotelială, care se asociază cu un prognostic mai nefavorabil.

Variaţiile fi ziologice ale funcţiei endoteliale între diferite teritorii vasculare şi mecanismele de reglare ale acesteia fac şi mai difi cilă găsirea unor metode clinice de evaluare. Cu toate acestea, măsurarea funcţiei endoteliale rămâne un instrument foarte valoros pentru cercetare, având şi un mare potenţial clinic.

Metode de laborator de măsurare a disfuncţiei endoteliale37

Cele mai importante proprietăţi ale endoteliului, adică proprietatea antitrom-botică, cea de reglare a adeziunii şi cele modulatorii vasculare pot fi cuantifi cate prin intermediul markerilor chimici determinaţi în laborator:

- proteină C reactivă - un marker sistemic de infl amaţie recunoscut a fost evidenţiat în ultimii ani ca predictor al disfuncţiei endoteliale, ateroscle-rozei şi riscului de evenimente cardiovasculare31

- statusul protrombotic care poate fi cauzat de inhibarea fi brinolizei, de exemplu prin intermediul PAI-1 (plasminogen activator inhibitor), care acţionează asupra enzimelor fi brinolitice de tipul t-PA (tissue-type plasmi-nogen activator) sau u-PA (urokinase-type plasminogen activator). Stu-diile in vivo au sugerat că nivelul de PAI-1 din circulaţie se corelează cu inci denţa complicaţiilor aterosclerotice şi cu mortalitatea, şi că reprezintă un factor de risc independent pentru boala coronariană. La pacienţii cu diabet zaharat, concentraţiile ridicate de PAI-1 pot fi răspunzătoare de


statusul protrombotic şi de frecvenţa decesului prin complicaţii ateroscle-rotice23

- factorul von Willebrand (vWF) mediază adeziunea trombocitelor la stra-tul subendotelial, cât şi interacţiunea între trombocite. Celulele endote-liale pot secreta vWF cu rol protrombotic sub acţiunea stimulului infl a-mator, a IL-1, TNF-α, lipopolizaharidelor sau a LDL-ului oxidat. Astfel, vWF reprezintă un parametru de laborator al disfuncţiei endoteliale36.

- factorul activator al plachetelor (PAF) poate fi sintetizat de către celulele endoteliale şi facilitează procesul de activare şi agregare a trombocitelor, cât şi vasoconstricţia.

- adeziunea leucocitară la celulele endoteliale şi migrarea lor în perete-le arterial este unul din factorii determinanţi în apariţia aterosclerozei şi este facilitată de molecule de adeziune de tipul ICAM-1 (intercellular cell adhesion molecule 1), VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule 1) sau E-Selectină (endothelial-leukocyte adhesion molecule-1). Nivele înalte ale concentraţiei moleculelor de adeziune în plasmă sunt conside-rate markeri ai disfuncţiei endoteliale. Expresia moleculelor de adeziune celulară (CAM) este crescută de următoarele substanţe: citokine proinfl a-matorii (TNF-α, IL-6, CRP), acizi graşi liberi, LDL-oxidat, radicali liberi de oxigen, sau AGE (advanced glycation endproducts).

Activitatea vasomodulatorie a endoteliului este asigurată de balanţa dintre substanţele cu efect vasodilatator (NO, prostaciclina şi EDHF - endothelium derived hyperpolarizing factor) şi cele cu efect vasoconstrictor (endotelina 1, tromboxanul A2 şi prostaglandina H2). În timp ce măsurarea concentraţiei de prostaciclină se poate face direct, în cazul NO ea este mai difi cilă. Acesta elibe-rează un radical cu un timp de înjumătăţire foarte scurt, iar cuantifi carea meta-bolismului NO se poate face doar indirect prin măsurarea metaboliţilor acestuia: nitriţi, nitraţi în urină şi nitrotirozină în plasmă. Nitrotirozina se formează prin acţiunea peroxinitriţilor (produşi în reacţia dintre radicalii de oxigen şi NO) asu-pra aminoacidului tirozină. Astfel, nitrotirozina este un marker atât al producţiei de NO, cât şi al stresului oxidativ38.

- Endotelina 1 (ET-1) este cea mai puternică substanţă vasoconstrictoare se-cretată de celulele endoteliale 3. Producţia ei este în condiţii normale antagoni-zată şi modulată de către NO. O disfuncţie endotelială este însoţită de o concen-traţie crescută de ET-1. Kaski et al.28 a găsit nivele crescute de endotelină-1 la pacienţii cu sindrom X.

Numeroşi investigatori au raportat prezenţa disfuncţiei endoteliale, atestată prin diverse metode, afectând atât arterele epicardice cât şi microvasele la paci-enţi cu sindrom X.


Metode clinice

A. Tehnici neinvazive1. Flow-mediated dilatation (FMD) - vasodilataţia dependentă de fl ux- mă-

surată la nivelul arterei brahiale este cea mai frecvent utilizată metodă neinvazivă de estimare a disfuncţiei endoteliale. A fost pentru întâia dată descrisă de Celermajer et al. NO are acţiune relaxantă asupra celulelor mus culare netede din peretele vascular şi conduce astfel la vasodilataţie. Gradul măsurat de vasodilataţie refl ectă gradul de producere al NO. Re-cent, Masci et al. au confi rmat relaţia între disfuncţia endotelială siste-mică (dilataţia anormală a arterei brahiale) şi anomaliile de perfuzie mio-cardică la pacienţi cu sindrom X39.

2. Metoda Laser-Doppler presupune măsurarea neinvazivă a microcircula-ţiei la nivel cutanat. În mod normal se determină viteza de curgere şi volumul sângelui. Reacţia apărută la folosirea locală a substanţelor vaso-dilatatoare (de exemplu iontoforeza acetilcolinei sau a nitroprusiatului de sodiu) oferă informaţii folositoare despre funcţia endotelială în acest sec-tor vascular. Deşi a fost arătată o corelaţie între această metodă şi FMD la artera brahială, există dovezi că procesele evaluate prin cele două metode au la bază aspecte relativ diferite ale funcţiei endoteliale. În timp ce FMD apare în principal datorită eliberării de NO, reglarea microcirculaţiei este mai degrabă cauzată de eliberarea unor prostaglandine vasodilatatoare.

3. Pletismografi a venoasă computerizată măsoară permeabilitatea în terito-riul microcirculaţiei membrelor inferioare. Recent, a fost introdusă me-toda pletismografi ei digitale, care oferă informaţii suplimentare asupra fl uxului periferic pulsatil în prezenţa hiperemiei reactive.

4. Metoda BOLD (Blood oxigen level dependent) are la bază principiul că hemoglobina dezoxigenată din sânge modifi că în aşa fel semnalul dat de protoni şi gradul de oxigenare al ţesuturilor poate fi măsurat prin inter-mediul rezonanţei magnetice nucleare. Astfel este posibilă evidenţierea zonelor de miocard aferente unor ramuri coronariene stenozate, după in-jectarea de adenozină sau dipiridamol şi măsurarea creşterii oxigenării miocardice.

Această metodă permite evaluarea oricărui teritoriu vascular şi astfel este posibilă măsurarea hiperemiei reactive după ischemiere sau administrare intraar-terială de substanţe vasodilatatorii (acetilcolină) atât la antebraţ cât şi la gambă. Metoda este cu siguranţă foarte interesantă, dar încă nu şi-a câştigat un loc sigur în practică40.

5. Tomografi a emisiei de protoni (PET) este o metodă de măsurare a perfu-ziei miocardice în condiţii bazale, considerată “standardul de aur”, fi ind neinvazivă, cantitativă, precisă şi reproductibilă şi foloseşte drept trasor


amoniacul marcat N13. După administrarea adenozinei este evaluată ca-pacitatea vasodilatatorie a patului coronarian prin doi parametri: creşte-rea fl uxului sangvin coronarian şi indicele de rezistenţă vasculară coro-nariană minimă. Creşterea fl uxului sangvin indusă de adenozină refl ectă funcţia celulelor endoteliale coronariene41.

6. Măsurarea amplitudinii undei de puls (PWV).Velocitatea crescută a undei pulsului >12 m/s este adăugată pe lista factorilor

care infl uenţează prognosticul ca un indice precoce al rigidităţii arterelor mari cu obiecţia că are o disponibilitate limitată în practică43.

7. Măsurarea complexului intimă-medie.Îngroşarea complexului intimă-medie carotidian este unul dintre markerii

surogat propuşi pentru diagnosticarea aterosclerozei. S-a dovedit că îngroşa-rea difuză a peretelui carotidian este asociată cu o prevalenţă crescută a bolilor cardiovasculare la toate grupele de vârstă. Există totuşi şi studii care susţin că IMT are o valoare limitată în diagnosticul aterosclerozei sistemice. În Ghidul European de Management al Hipertensiunii arteriale43 s-a inclus pentru prima dată măsurarea grosimii complexului intimă-medie printre criteriile de evaluare afectării organelor ţintă la pacienţii hipertensivi. În acelaşi ghid se dă valoarea de 0,9 mm drept cut off între normal şi patologic.

8. Ecocardiografi a de contrast miocardic efectuată în condiţii de repaus şi după hiperemie indusă de adenozină, poate furniza rezultate promiţătoare asupra rezervei de fl ux a microcirculaţiei.

9. Angiografi a neinvazivă prin tomografi e computerizată cu sistem de mul-tidetecţie poate evidenţia calcifi cări coronariene şi poate caracterizarea placa aterosclerotică intraparietală.

10. Rezonanţa magnetică cu substanţa de contrast (gadolinium) la repaus şi după hiperemie evidenţiază cu o rezoluţie foartă bună rezerva vasodilata-toare a microcirculaţie în acelaşi mod ca ecografi a de contrast, discrimi-nând între vascularizaţia endocardică şi cea epicardică.

B. Tehnici invazive1. Injectarea intracoronariană de acetilcolină reprezintă standardul de aur

pentru determinarea directă a funcţiei endoteliale la nivel coronarian. Metoda conduce la modifi carea diametrului coronarelor, a fl uxului şi a rezistenţei vasculare. Dacă endoteliul este intact, administrarea intracoro-nariană de acetilcolină are un efect vasodilatator şi duce la creşterea fl u-xului sangvin miocardic. În cazul unei disfuncţii endoteliale, administra-rea duce la o reacţie paradoxală, vasoconstricţie şi scăderea fl uxului. Ac-ţiunea acetilcolinei este aşadar un marker al disponibilităţii NO, o reacţie patologică avertizând asupra unei disfuncţii endoteliale.

2. Pletismografi a este o altă metodă frecvent utilizată de determinare a va-sodilataţiei dependente de endoteliu în teritoriul microcirculaţiei antebra-


ţului. S-a demonstrat că măsurarea vasodilataţiei dependente de acetil-colină în teritoriul antebraţului este un factor de predicţie independent al evenimentelor cardiovasculare la pacienţii cu boală coronariană38.

3. Metoda termodiluţiei măsoară vasodilataţia mediată de endoteliu la ni-velul extremităţilor inferioare. Cu ajutorul curbelor de termodiluţie se va exprima creşterea procentuală a fl uxului după injectarea substanţelor va-sodilatatoare în raport cu valoarea bazală.

4. Rezerva coronariană de fl ux (RCF) se poate determina prin metode ne-invazive (scintigrafi e miocardică SPECT sau PET) sau metode invazive prin cateterism cardiac determină măsurând raportul dintre fl uxul coro-narian la hiperemie maximă, obţinută prin perfuzia intracoronariană sau intravenoasă de adenozină sau perfuzia intravenoasă de dipiridamol şi fl uxul coronarian de repaus (fl ux bazal). În prezenţa unei stenoze coro-nariene epicardice unice, RCF începe să diminue când stenoza atinge aproximativ 40% pentru că la stenoze de 80% să fi e complet epuizată, mărimea reducerii RCF fi ind direct proporţională cu severitatea stenozei. Astfel, RCF apreciază rezerva vasodilatatoare globală, atât a vaselor epi-cardice cât şi a microcirculaţiei. La subiecţi cu artere coronare angiogra-fi c normale RCF e un marker al disfuncţiei microcirculatorii.

În concluzie, măsurarea funcţiei endoteliale reprezintă o metodă posibilă de apreciere a riscului cardiovascular la persoanele cu sindrom X coronarian, cât şi o metodă foarte sensibilă de control a evoluţiei după introducerea unei terapii. O standardizare a metodelor de investigare, cât şi stabilirea valorilor normale sunt absolut necesare. În anumite situaţii, de exemplu în prezenţa unui defect de perfuzie extins al radionuclidului sau anomalie de cinetică parietală în timpul testării de stres şi artera angiografi c neregulată, ecografi a intravasculară poate fi considerată pentru a exclude leziuni obstructive nedecelate. Prognosticul exce-lent, atunci când disfuncţia endotelială este absentă, trebuie accentuat iar pacien-tul informat şi asigurat privind evoluţia benignă a condiţiei sale.

Ghidul ESC de management al anginei pectoral stabile face recomandări pentru investigaţii la pacienţii cu triada clasică a Sindromului X7.

RecomandăriClasa I- Ecocardiografi a de repaus la pacienţii cu angină şi artere coronare normale

sau fără obstrucţie pentru a stabili prezenţa hipertrofi ei ventriculare stângi ai/sau disfuncţia diastolică (nivel de evidenţă C)

Clasa IIb- Acetilcolina intracoronarian în timpul arteriografi ei coronariene, dacă arte-

riografi a este normală aparent, pentru a stabili rezerva de fl ux coronarian depen-dentă de endoteliu şi a exclude vasospasmul (nivel de evidenţă C)


- Ecografi e intracoronariană, rezerva de fl ux coronarian, sau măsurare FFR pentru a exclude leziunile obstructive nedecelate, dacă aspectul angiografi c este mai degrabă sugestiv pentru leziune non-obstructivă, decât complet normal, iar tehnicile imagistice de stres au identifi cat o arie extinsă de ischemie (nivel de evidenţă C)

TratamentDiferite strategii terapeutice au fost propuse pentru managementul sindro-

mului X cardiac în funcţie de mecanismul patogenic, comorbidităţi sau prezen-tarea clinică.

Tratamentul acestui sindrom reprezintă o provocare pentru cardiolog şi ar trebui să fi e axat pe simptome. Cum nitraţii sunt efi cienţi la mai mult de jumătate din pacienţi este rezonabil să începem tratamentul cu nitraţi cu durată lungă de acţiune. Dacă simptomele persistă, blocante ale canalelor de calciu şi beta-blo-cante pot fi administrate pacienţilor cu Sindrom X. Deşi blocada alfa-adrener-gică creşte rezerva vasodilatatoare la pacienţii cu sindrom X, agenţii blocanţi alfa-adrenergici sunt inefi cienţi clinic. Există rapoarte care atestă că alte medi-camente precum nicorandilul şi trimetazidina ar putea fi utile în cazul acestor pacienţi7,44.

Inhibitorii de enzimă de conversie (IECA) şi statinele sunt de ajutor în în-lăturarea disfuncţiei endoteliale adiacente. Astfel, aceste medicamente ar trebui considerate active pentru pacienţii cu sindrom X, ca parte componentă a mana-gementului, factorilor lor de risc şi unele date sugerează că IECA şi statinele ar putea fi de asemenea efi ciente în reducerea ischemiei induse de efort în acest tip de populaţii45.

Este dovedit faptul că IECA ameliorează funcţia endoteliului vascular.Studii precum studiul TREND (Trial on Reversing ENdothelial Dysfunction)

(1996), HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation trial), EUROPA (Euro-pean Trial on the Reduction of Cardiac Events with Perindopril în Stable Coro-nary Artery Disease)47 au arătat că inhibiţia enzimei de conversie a angiotensinei ameliorează disfuncţia endotelială la pacienţi coronarieni, reducerea evenimen-telor cardiovasculare independent de reducerea presiunii arteriale46.

Studiul PERTINENT (PERindopril-Thrombosis, Infl ammatioN, Endothelial dysfunction and Neurohormonal activation Trial), substudiul PERFECT (Pe-rindopril Function of the Endothelium în Coronary Artery Disease Trial) care şi-a propus să măsoare fl uxul în artera brahială48,49, substudiul PERSPECTIVE (Perindopril’s Prospective Effect on Coronary Atherosclerosis by Angiographi-cal and Intravascular Ultrasound Evaluation) au evaluat valoarea predictivă a unor markeri plasmatici şi serici asociaţi aterosclerozei (fi brinogen, proteina C


reactivă, D-dimeri, factorul von Willebrand, chromogranina A, eNOS şi activi-tatea ECA) şi efectele benefi ce ale perindoprilului asupra lor.

Tratamentul cu inhibitori statine reduce semnifi cativ riscul cardiovascular prin scăderea colesterolului seric, ameliorează funcţia endoteliului vascular fi ind implicate şi în neovascularizaţie, simvastatina crescând cantitatea circulantă de celule progenitoare endoteliale derivate din măduva. În plus, statinele stimu-lează eNOS, au efecte antiinfl amatorii şi reduc stresul oxidativ. Un alt studiu a demonstrat că pravastatina diminuă concentraţia de proteină C reactivă după infarctul miocardic iar lovastatina inhibă inducţia TNF-alfa şi a altor substanţe proinfl amatorii în macrofage46.

Provocarea de a obţine efecte terapeutice de lungă durată la pacienţii cu sin-drom X necesită o abordare multidisciplinară. Aceasta ar putea include utiliza-rea analgezicelor precum imipramina şi aminofi lina, tehnici psihologice, elec-trostimulare şi antrenament fi zic. Unele studii cu hormoni de substituţie aplicaţi transdermic-HRT la pacientele post menopauză au arătat îmbunătăţiri ale funcţi-ei endoteliale şi ale simptomatologiei, dar în lumina studiilor recente care au de-monstrat efecte adverse cardiovasculare datorită utilizării de HRT se recomandă multă precauţie în prescrierea HRT cu acest scop7.

Cumulul de factori de risc cardiovasculari predispun la disfuncţie endotelială şi controlul strict al factorilor de risc ameliorează disfuncţia endotelială.

Corecţia factorilor de risc este esenţială, iar medicaţia antiischemică tradiţio-nala rămâne prima linie de tratament, deşi adesea simptomele persistă.

Metodele nonfarmacologice (efortul fi zic, dieta, măsuri de preventive a di-abetului şi hiperlipidemiei) ameliorează vasodilataţia endoteliu-dependentă atât în vasele epicardice cât şi în vasele de rezistenţă.

Nu există un set de reguli terapeutice în ceea ce priveşte sindromul X coro-narian, tratamentul fi ind ajustat în funcţie de fi ecare pacient.

Următoarele recomandări sunt în acord cu ghidul ESC de angina pectorală stabilă din 2006.

Recomandările în terapia farmacologică a sindromului X pentru îmbunătăţi-rea simptomatologiei

Clasa I- Terapie cu nitraţi, beta-blocante şi BCC, singure sau în asociere (nivel de

evidenţă B)- Terapie cu statine la pacienţii cu hiperlipidemie (nivel de evidenţă B)- IECA la pacienţii cu hipertensiune (nivel de evidenţă C)Clasa IIa- Terapie cu alte anginoase inclusiv nicorandil şi agenţi antimetabolici (nivel

de evidenţă C)


Clasa IIb- Aminofi lina pentru dureri continue, ignorând măsurile din clasa I (nivel de

evidenţă C)- Imipramina pentru dureri continue, ignorând măsurile din clasa I (nivel de

evidenţă C)


PrognosticDeşi prognosticul în termeni de mortalitate al pacienţilor cu Sindrom X pare

a fi favorabil cu o supravieţuire la 10 ani este de cca 98%, morbiditatea acestora este crescută şi condiţia este frecvent asociată cu episoade de durere toracică continuă şi reinternări în spital7,50.

Au apărut dovezi că identifi carea disfuncţiei endoteliale denotă un subgrup la risc pentru a dezvolta în viitor boală coronariană aterosclerotică cu un pro-gnostic mai puţin benign decât se credea anterior.

Mulţi din factorii ce predispun la ateroscleroză pot cauza iniţial disfuncţie endotelială, iar aglomerarea mai multor factori de risc certifi că prezenţa disfunc-ţiei endoteliale. Disfuncţia endotelială era un factor de prognostic al progresiei bolii şi al manifestărilor clinice şi la pacienţii cu sindrom X. În cazul sindroame-lor coronariene acute cu leziuni epicardice nesemnifi cative mortalitatea este de circa 1% la un an faţă de 0,6% la 1 an în angina de efort cu coronare nesemnifi -cativ stenozate51.

Alterarea vasodilataţiei dependentă de fl ux la artera brahială are valoare pro-gnostică postoperatorie independentă la pacienţii cu risc înalt, chiar după corec-ţia factorilor tradiţionali de risc38. De asemenea, rezerva coronariană de fl ux este predictor independent al mortalităţii, rata evenimentelor cardiovasculare fi ind de circa 3 ori mai mare la pacienţii cu RCF în terţila inferioară faţă de cea superioa-ră (18% vs 5%, p<0,019)52.

Pacienţii cu sindrom X coronarian au un prognostic bun în ceea ce priveş-te mortalitatea şi incidenţa infarctului miocardic, similar subiecţilor sănătoşi de aceeaşi vârstă şi sex (studii de urmărire la şapte ani7). Prognosticul „social” însă, este afectat - pacienţii au o calitate scăzută a vieţii, persistenta anginei duce la spitalizări şi coronarografi i repetate. Calitatea vieţii este alterată la aproximativ 75% dintre pacienţi, cu agravare la 20-30% şi cu posibilitatea asocierii unor tulburări precum panica52. Sunt cercetări care arată că bolnavii cu sindrom X coronarian şi bloc de ramură stângă dezvoltă în anii următori, o disfuncţie a VS. Canon, urmărind un grup de pacienţi timp de 4-5 ani, constată, la 25% dintre aceştia, o reducere a FE, prin tehnica folosind radionuclizi, care se accentuează în anii următori5.

Prognosticul pe termen lung este în general benign la pacienţii cu sindrom X coronarian care au angină stabilă, cea mai mare experienţă provenind din regis-trul CASS care a înrolat 4000 de pacienţi cu coronarografi i normale sau cvasi-normale şi FEVS >50%. Rata de supravieţuire la 7 ani a fost de 96% la pacienţii cu coronare normale şi 92% la cei cu leziuni minime. O minoritate a prezentat dovezi ale progresiei bolii coronariene subliniind faptul că pacienţii cu sindrom X care au angina stabilă în ciuda prognosticului bun sunt pacienţi cu risc cardi-ovascular crescut2.


În schimb, prognosticul pacienţilor cu sindrom X coronarian cu episod de an-gina instabilă nu este benign deşi este superior pacienţilor cu leziune coronariană semnifi cativă. Aceast fapt este ilustrat în trialul PURSUIT ce a inclus 5767 de pacienţi cu angină instabilă sau infarct non STEMI: 6% au prezentat stenoze sub 50% şi 6% au avut coronare normale angiografi c. Aceştia au avut o rată semnifi -cativ statistic mai mică de mortalitate şi IM la 30 de zile comparativ cu pacienţii cu leziuni coronarografi ce semnifi cative (2 şi 6 versus 17%). O diferenţă simi-lară în ceea ce priveşte prognosticul pe termen scurt a fost notată în trialul TIMI IIIA (2 versus 18 percent rate of death or nonfatal MI)53.

ConcluziiDeşi sindromul corona rian acut şi boala coronariană stabilă sunt datorate de

cele mai multe ori limitării de fl ux coronarian ca urmare a plăcii aterosclerotice, participarea microcirculaţiei coronariene în fi ziopatologia ischemiei miocardice este importantă, această condiţie stând la baza anginei microvasculare. În ulti-mul deceniu s-au făcut importante observaţii anatomice, funcţionale, moleculare şi biologice în ceea ce priveşte microcirculaţia coronariană. Pe baza acestor in-vestigaţii multidisciplinare, fi ziologia integrată a microcirculaţiei coronariene a apărut ca un domeniu nou. Cercetări viitoare sunt necesare pentru a integra atât investigaţiile clinice de bază cât şi mecanismele microcirculaţiei şi de a descifra complexitatea expresiei genelor la toate nivelurile de vascularizaţia coronariană. Investigaţiile clinice rămân indispensabile pentru a înţelege rolul microcircula-ţiei în boala coronariană şi în a stabili legătura între disfuncţia microvasculară coronariană şi ischemia miocardică inductibilă. Este nevoie de perfecţionarea metodologiilor non invazive, cum ar fi PET, RMI, ecografi a de contrast care au o rezoluţie şi o sensibilitate mare în documentarea condiţiile patologiei corona-riene microvasculare.


Bibliografi e1. Melikian N, De Bruyne B, Fearon WF, MacCarthy PA.The pathophysiology and clini-

cal course of the normal coronary angina syndrome (cardiac syndrome X). Prog Cardi-ovasc Dis. 2008 Jan-Feb;50(4):294-310.

2. Kemp, HG, Kronmal, RA, Vlietstra, RE, et al and the participants in the Coronary Artery Surgery Study. Seven year survival of patients with normal or near normal coro-nary arteriograms: A CASS registry study. J Am Coll Cardiol 1986; 7:479.

3. Kemp HGJr, V Komas PS, Cohn PF, Gorlin R. The anginal syndrome associated with normal coronary arteriograms. Report of a six-year experience. Am J Med 1973; 54:735-74.

4. Ambogast R, Bourassa MG. Myocardial function during atrial pacing in patients with angina pectoris and normal coronary arteriograms. Comparison with patients having signifi cant coronary artery disease. Am J Cardiol 1973; 32: 257-263

5. Costin Carp. Tratat de cardiologie. Volumul 2. Sindromul X coronarian sau angina microvasculara. Ed. Medicala Nationala 2003; XLI: 236-246

6. Epstein SE, Cannon RO III, Bonow RO: Exercise testing in patients with microvascular angina. Circulation 1991; 83 (Suppl III) III - 73 - III – 76

7. Kim Fox, Maria Angeles, Alonso Garcia, Diego Ardissino, Pawel Busyman, Paolo G. Camici, Filippo Crea, Caroline Dalz, Guz De Backer, Paul Hjemdahl, José Lopez-Sen-don, Jean Marco, João Morais, John Pepper, Udo Sechtem, Maarten Simoons, Kristian Thygesen, Aarhus. Guidelines on the management of stable angina pectoris: full text. The Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology. Eur Heart J (2006) 27 (11): 1341-1381.

8. Johnson BD, Shaw LJ, Buchthal SD, Bairey Merz CN, Kim HW, Scott KN et al. Pro-gnosis in women with myocardial ischemia in the absence of obstructive coronary di-sease: results from the National Institutes of Health-National Heart, Lung, and Blood Institute-Sponsored Women’s Ischemia Syndrome Evaluation (WISE). Circulation 2004;109:2993-2999.

9. Bugiardini R, Manfrini O, Pizzi C, Fontana F, Morgagni G. Endothelial function pre-dicts future development of coronary artery disease: a study of women with chest pain and normal coronary angiograms. Circulation 2004;109:2518-2523.

10. Halcox JP, Schenke WH, Zalos G, Mincemoyer R, Prasad A, Waclawiw MA et al. Prog-nostic value of coronary vascular endothelial dysfunction. Circulation 2002;106:653-658.

11. Paolo G. Camici, M.D., and Filippo Crea, M.D. Coronary Microvascular Dysfunction N Engl J Med 2007;356:830-40.

12. Eduardo M. Escudero, MD Coronary Microcirculation: Anatomy and Pathophysiology; Implications to Contrast Echo Perfusion Imaging. 2nd Virtual Congress of Cardiology

13. Mihaela Ţârlea. Microcirculaţia coronariană. Revista Română de Cardiologie. Vol. XXIV, Nr. 4, 2009

14. Mario Marzilli Coronary microvascular disease. Heart Metab. 2008; 40:315. Pawel Petkow Dimitrow, Maurizio Galderisi and Fausto Rigo. The non-invasive docu-

mentation of coronary microcirculation impairment: role of transthoracic echocardio-graphy Cardiovascular Ultrasound 2005, 3:18

16. Kassab GS, Lin DH, Fung YB.Topology and dimensions of pig coronary capillary ne-twork.Am J Physiol 1994; 267: H319-H325.

17. Frank B Hu, J Stampfer - Is type 2 diabetes mellitus a vascular condition?Arteriosclerosis, thrombosis and vascular biology, 2003, 23:1715-1716.


18. Jos Spaan,Christina Kolyva ,Jeroen Van Den Wijngaard, Rene Ter Wee ,Pepijn Van Horssen ,Jan Piek, Maria Siebes. Coronary structure and perfusion în health and disea-se. Phil. Trans. R. Soc. A (2008) 366, 3137–3153

19. Kansra U; Sircar S. Microvascular angina Journal of Indian Academy of Clinical Me-dicine. 2001 Jan-Jun; 2(1 & 2): 67-72

20. Richard O. Cannon III, Microvascular Angina and the Continuing Dilemma of Chest Pain With Normal Coronary Angiograms J Am Coll Cardiol 2009;54:877–85

21. William M. Chilian, PhD. Coronary Microcirculation în Health and Disease. Summary of an NHLBI Workshop. Circulation 1997;95:522-528

22. Ockene IS, Shay MJ, Alpert JS et al. Unexplained chest pain in patients with nor-mal coronary arteriograms: a follow up study of functional status. NEngl J Mcd 1980; 303:1249-1252.

23. Kastrup J, Vestergaard H, Steffensen R, Wroblewski H, Scott P, Pedersen O, Hauns S. Sindrom X. A part of insulin resistence syndrome. Circulation 1993; 88, 4. part 2, 1762.

24. Kip KE, Marroquin OC, Shaw LJ, Arant CB, Wessel TR, Olson MB, Johnson BD, Mu-lukutla S, Sopko G, Merz CN, Reis SE. Global infl ammation predicts cardiovascular risk in women: a report from the Women’s Ischemia Syndrome Evaluation (WISE) study. Am Heart J. 2005 Nov;150(5):900-6.

25. Pacanowski MA, Zineh I, Li H, Johnson BD, Cooper-DeHoff RM, Bittner V, McNama-ra DM, Sharaf BL, Merz CN, Pepine CJ, Johnson JA. Adrenergic gene polymorphisms and cardiovascular risk in the NHLBI-sponsored Women’s Ischemia Syndrome Evalu-ation. J Transl Med. 2008 Mar 10;6:11.

26. Rosano SD, Collins P, Kaski JK, Lindsay DK, Sarrel PM. Poolc-Wilson PA. Syndrome X in women is associated with oestrogen defi ciency. Eur HJ 1995; 16: 610-614.

27. Reis SE, Gloth ST. Blumenthal RS. Ethinylestradiol acutely attenuates abnormal co-ronary vasomotor responses to acetylcholine in postmenopausal women. Circulation 1994; 89: 52-60.

28. Kaski, JC, Rosano, GM, Collins, P, et al. Cardiac syndrome X: clinical characteris-tics and left ventricular function. Long-term follow-up study. J Am Coll Cardiol 1995; 25:807.

29. Pupita G, Maseri A, Kaski JC. Myocardial ischemic caused by distal coronary constric-tion in stable angina pectoris. N Engl J Med 1990; 323: 524.

30. Gherasim L., Iliesiu Adriana, Vinereanu D.-Alte forme de boala cardiaca ischemica- Medicina Interna, Bolile Cardiovasculare, vol.2, partea a-2-a, 974-999, 2004

31. Cosin-Sales J, Pizzi C, Brown S, Kaski JC. C-reactive protein, clinical presentation, and ischaemic activity in patients with chest pain and normal coronary angiograms. J Am Coll Cardiol 2003;41:1468-1474.

32. Cannon RO III, Epstein SE. ‚Microvascular angina’ as a cause of chest pain with angi-ographic ally normal coronary arteries. Am J Cardiol 1988;61:1338-1343.

33. Preik M, Kelm M, Strauer BE. Management of the hypertensive patient with coronary insuffi ciency but without atherosclerosis. Curr Opin Cardiol 2003; 18:255-259.

34. Cannon RO II, Quyyumi AA, Schenke WH, Fanonopazir, Tuker EE, Gaughan AM et al. Abnormal cardiac sensitivity in patients with chest pain and normal coronary arte-ries, J Am Coll Cardioi 1990; 16: 1359-1366

35. Cannon RO. Chest pain with normal coronary angiograms. New E J Med 1993; 326, 23: 1706-1708.

36. Whincup PH, Danesh J, Walker M et al. Von Willebrand factor and coronary heart di-sease: prospective study and meta-analysis. Eur Heart J 2002;23:1764-1770


37. Hanson GK. Infl ammation, atherosclerosis and coronary artery disease. N Engl J Med 2005;352:1685-1695

38. Jeffrey T. Kuvin and Richard H. Karas Clinical Utility of Endothelial Function Testing: Ready for Prime Time? Circulation 2003;107;3243-3247

39. Masci PG, Laclaustra M, Lara JG, Kaski JC. Brachial artery flow-mediated dila-tion and myocardial perfusion in patients with cardiac syndrome X. Am J Cardiol. 2005;95:1478– 1480.

40. Matthias G. Friedrich, MD, FESC; Thoralf Niendorf, PhD; Jeanette Schulz-Menger, MD; C. Michael Gross, MD; Rainer Dietz, MD. Blood Oxygen Level–Dependent Magnetic Resonance Imaging in Patients with Stress-Induced Angina Circulation. 2003;108:2219

41. T. D. Karamitsos, L. Leccisotti, J. R. Arnold, A. Recio-Mayoral, P. Bhamra-Ariza, R. K. Howells, N. Searle, M. D. Robson, O. E. Rimoldi, P. G. Camici, et al.Relationship Between Regional Myocardial Oxygenation and Perfusion in Patients With Coronary Artery Disease: Insights From Cardiovascular Magnetic Resonance and Positron Emis-sion Tomography Circ Cardiovasc Imaging, January 1, 2010; 3(1): 32-40.

42. Yeboah J, Burke GL, Crouse JR, Herrington DM. Relationship between brachial fl ow-mediated dilation and carotid intima-media thickness in an elderly cohort: the Cardio-vascular Health Study. Atherosclerosis 2008;197:840-845

43. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A et al. Guidelines for the management of arte-rial Hypertension. The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) Eur Heart J 2007;28:1462-1536

44. Kaski JC, Valenzuela Garcia LF. Therapeutic options for the management of patients with cardiac syndrome X. Eur Heart J 2001;22:283-293.

45. Kayikcioglu M, Payzin S, Yavuzgil O, Kultursay H, Can LH, Soydan I. Benefi ts of statin treatment in cardiac syndrome-X. Eur Heart J 2003;24:1999-2005.

46. Stephan von Haehling.Treatment options for endothelial dysfunction. Heart Metab. 2004;22:22–28

47. Kim M Fox, Willem J Remme,EUROPA: EUropean Trial on Reduction Of Cardiac Events With Perindopril in Stable Coronary Artery Disease, Published: 09/03/2003, Medscape Cardiology, 2003

48. Roberto Ferrari, PERTINENT: Perindopril, Thrombosis, Infl ammation, Endothelial Dysfunction and N,1994-2009 by Medscape.eurohormonal Activation Trial , Publi-shed: 09/17/2004,Copyright © 1994-2009 by Medscape.

49. The heart outcomes prevention evaluation study investigators , Effects of an angioten-sin-converting–enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk pati-ents, N Engl J Med 2000;342:145-53.

50. Atienza F, Velasco JA, Brown S, Ridocci F, Kaski JC. Assessment of quality of life in patients with chest pain and normal coronary arteriogram (syn¬drome X) using a spe-cifi c questionnaire. Clin Cardiol 1999;22:283-290.

51. Axel R. Pries, Helmut Habazettl, Giuseppe Ambrosio, Peter Riis Hansen, Juan Carlos Kaski, Volker Schachinger, Harald Tillmanns, Giuseppe Vassalli, Isabella Tritto, Mi-chael Weis,Cor de Wit, and Raffaele Bugiardini, A review of methods for assessment of coronary microvascular disease in both clinical and experimental settings, Cardiovas-cular Research (2008) 80, 165–174

52. Michael Weis,Prognostic significance of microvascular dysfunction. Heart Metab. 2008;40:11–14.


53. The PURSUIT Trial Investigators. Inhibition of platelet glycoprotein IIb/IIIa with ep-tifi batide in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 1998 Aug 13 339 436-443.

54. Gaetano Antonio Lanza and Filippo Crea. Primary Coronary Microvascular Dysfunc-tion: Clinical Presentation, Pathophysiology, and Management. Circulation 2010;121: 2317-2325

55. Chauhan A, Mullins PA, Thuraisingham SI, Petch MC, Schofi eld PM.Clinical presen-tation and functional prognosis in syndrome X. Br Heart J.1993;70:346–351.

GRUPUL DE LUCRU DE

CARDIOLOGIE PEDIATRICĂ


URGENŢE CARDIOVASCULARE LA NOU NĂSCUT ŞI SUGAR - ASPECTE PRACTICE

Dimitriu Alexandru Grigore UMF „Gr. T. Popa“ Iaşi

IntroducereCardiopatii congenitale cu manifestări severe neonataleMiocardopatii neonatale de etiologie ischemicăHipertensiunea arterială sistemică la nou născut şi sugarAfecţiuni cardiace de etiologie infecţioasă: miocardite, endocardite, pericarditeTulburări severe de ritm şi de conducere la nou născut şi sugar

IntroducereCopiii cu diferite afecţiuni cardiovasculare pot fi admişi în serviciile de ur-

genţă la vârstele mici, chiar la naştere sau în primele zile de viaţă pentru nou născuţi, în cursul primei luni de viaţă, după externarea din maternitate, sau şi mai târziu în cursul primului an de viaţă ca urmare a unei afecţiuni diagnosticate în perioada neonatală sau a unei afecţiuni cardiace care, deşi congenitală, nu a fost încă diagnosticată.

Primul an de viaţă şi mai ales perioadele de nou născut şi copil mic se ca-racterizează prin incidenţa şi severitatea mult crescută a urgenţelor survenite la nivelul diverselor sisteme şi organe, comparativ cu alte vârste.

Modifi cările hemodinamice care au loc postnatal, cu trecerea la circulaţia de tip adult, cu o perioadă de tranziţie de durată variabilă, în general până spre vâr-sta de 3 luni, mai ales în prezenţa unor anomalii structurale cardiace congenitale, pot favoriza manifestări severe neonatale de tipul detresei neonatale de origine cardiacă.

Manifestările clinice de suferinţă cardiovasculară pot fi remarcate chiar de la prima prezentare sau să survină ca o complicaţie a unei boli anterior diagnosti-cată1.

Manifestări clinice orientative pentru malformaţii congenitale de cord (MCC) la nou născut sau în primele luni de viaţă

Difi cultăţi de alimentaţie: copilul primeşte prea lent alimentaţia, cantitate in-sufi cientă, apariţia de cianoză şi transpiraţii şi/sau polipnee în timpul alimentaţi-ei, disfagie, tuse, vărsături.

- Tahipnee superfi cială constantă (inclusiv în somn);- Stridor;

92 / Grupul de lucru de Cardiologie Pediatrică

- Sindrom de detresă respiratorie;- Tahicardie sau bradicardie, alte tulburări de ritm;- Accese de cianoză sau tentă cianotică generalizată;- Paloare, tegumente umede;- Extremităţi reci, perfuzie cutanată diminuată;- Anomalii de comportament: apatie sau instabilitate.

Detrese vitale neonatale de etiologie cardiacă1-3

În momentul naşterii şi ulterior în primele luni postnatal survin o serie de modifi cări fi ziologice cardiovasculare:

- dispariţia circulaţiei placentare;- creşterea debitului sanguin pulmonar prin scăderea rezistenţelor vascula-

re pulmonare (ameliorarea oxigenării sângelui);- închiderea CA;- ocluzia foramen ovale;- maturarea vasculară pulmonară.În cazul existenţei unor malformaţii congenitale cardiace (MCC) pot surveni

perturbări hemodinamice majore cu manifestări clinice deseori severe.

Cardiopatii congenitale cu manifestări severe neo-natale4

Se pot prezenta sub forma a două mari sindroame:a. hipoxemia refractară izolată. Diagnostic diferenţial: alte cauze de cianoză

la această vârstă2,5,6:- hipoventilaţie de origine nervos centrală- boli respiratorii- methemoglobinemie;- aport insufi cient de O2;- alte cauze: hipoglicemie, policitemie

b. sindromul de insufi cienţă cardiocirculatorie. Diagnostic diferenţial:- cord indemn sau malformat (tipul malformaţiei)4;- afectare pericardică- prezenţa şi severitatea hipertensiunii arteriale pulmonare (HTAP)

Hipoxemia refractară izolatăSemn clinic major: cianoză izolată, fără detresă respiratorie sau insufi cienţă

respiratorie, insensibilă la testul de hiperoxie (Tabelul 1).


Uneori: absenţa oricărui sufl u cardiac şi o stare generală aparent foarte bună În general: deteriorarea stării generale survine rapid în absenţa unei terapii me-dicale şi mai ales chirurgicale precoce.

Tabelul 1. Elemente de orientare în hipoxemia refractară la n.n1,2,4,7

Aspect circulaţie pulmonară

Aspect cord Cardiopatia congenitală

Vascularizaţie pulmonară sau N

Cord de volum iniţial normal, aspect ovoid, în timp = cardio-megalie

TMV cu SIV intact

Stază venoasă pulmonară Cord mic Intoarcere venoasă pulmonară anormală totală blocată

Vascularizaţie pulmonară diminuată

Cord normal (I.C.T.<0,55) Atrezie pulmonară (AP) +DSV (Cord ”în sabot”)Tetralogia Fallot (Cord ”în sabot”)Atrezie tricuspidă (EKG: AQRS = -30º, supraîncărcare VS) Cardiopatii complexe cu AP

Cardiomegalie moderată (I.C.T.=0,60-0,65)

Atrezie (sau stenoză severă) pulmonară cu SIV intact EKG:A QRS=+60-+120º, supraîncărcare VD, unde P ampleInsufi cienţă tricuspidiană

Cardiomegalie importantă (I.C.T.peste 0,75)

Anomalie Ebstein (EKG:QRS mici bloc ram drept, tulburări de ritm sau conducere

Alte cauze de cianoză la n.n.:- metabolice:hipoglicemie, hipocalcemie;- boala hemolitică a n.n.;- neurologice: asfi xia, hemoragia intracraniană, meningite, tulburări neuro-

musculare (boala Werdnig-Hoffman etc.);- hipotermia;- sepsis;- methemoglobinemie dobândită sau congenitală, poate fi şi familială;- depresie respiratorie secundară medicaţiei materne: narcotice, sulfat de

magneziu;- obstrucţie căi respiratorii superioare:atrezie coanală, stenoză traheală,

guşă, sindromul Pierre Robin;- policitemie, sindrom de hipervâscozitate sanguină;- şoc neonatal;- insufi cienţă cardiacă congestivă severă;- defecte congenitale: hernie diafragmatică, plămân hipoplastic, emfi zem

lobar congenital, malformaţie chistică adenomatoasă pulmonar.


Tratament:- atrioseptostomie Rashkind: TVM- menţinerea deschisă a canalului arterial prin p.i.v de PGE1 în cardiopatii-

le ductodepen-dente:- AT cu SIV intact;- AT cu DSV + atrezie pulmonară;- Atrezie pulmonară (sau stenoză AP severă) cu SIV intact;- Sindromul cordului stâng hipoplazic (atrezie mitrală şi atrezie Ao cu VS

virtual. În cazul TVM cu SIV intact = indicaţii şi efi cienţă variabilă: une-ori EPA);

- cateterism intervenţional: valvuloplastie pulmonară în St.AP severe.

Sindromul de insufi cienţă cardiocirculatorie4,7

În general : agravare rapidă a stării generale şi chiar evoluţie spre decesTablou clinic:- manifestări respiratorii prin edem pulmonar acut şi/sau acidoză: tahipnee

post prandială sau permanentă, detresă respiratorie importantă epuiza-rea n.n;

- hepatomegalie;- tahicardie, asurzirea zgomotelor cardiace, zgomot de galop;- deseori semne de colaps periferic: tentă palid cenuşie, extremităţi reci,

cianotice/marmorate;- puls periferic tahicardic, fi liform sau neperceptibil;- alungire timp de recolorare capilară;- hipotensiune arterial;- oligoanurie;- cianoza: cel mai adesea redusă ameliorare prin O2.90% din cazurile de insufi cienţă cardiacă la copii apar în primul an de viaţă,

iar etiologia principală este reprezentată de MCC. Multe tipuri de MCC la sugari pot provoca insufi cienţă cardiacă, implicarea diferitelor anomalii cardiace con-genitale fi ind diferită în funcţie de vârstă (Tabelul 2).

Unele aspecte clinice, EKG şi examen radiologic cardiotoracic pot constitui elemente orientative pentru diagnosticul MCC respectiv (Tabelul 3), diagnostic care trebuie însă confi rmat şi ecocardiografi c.

Tratament- diuretice;- inotropice pozitive: digoxin, dopamină, dobutamină;- oxigenoterapie ventilaţie asistată în cazurile severe;- corecţia tulburărilor metabolice care pot agrava asistolia acută (acidoză,

hipoglicemie);


Tabelul 2. MCC complicate cu insufi cienţă cardiacă (adaptat după 7-9) în funcţie de vârstă

Vârsta Malformaţii congenitale de cord Nou-născut * stenoză aortică, insufi cienţă pulmonară sau tricuspidă severe,

* Tetralogie Fallot cu absenţa valvei pulmonarePrima săptămână de viaţă * stenoza aortica critică, sdr. cordului stg hipoplazic;

* întoarcere venoasă pulmonară total anormală, trunchi arterial comun

2-8 săptămâni * Tetralogie Fallot non cianotică;* canal atrioventricular;* coarctaţie de aortă;* canal arterial persistent,* DSV

2-6 luni * anomalie de origine a arterei coronare stg.;* canal arterial persistent;* DSV

Tabelul 3. Elemente de diagnostic în malformaţii congenitale de cord care pot induce insu-fi cienţă cardiacă la nou-născut şi sugar7,8

Aspect cord Alte manifestări orientative Cardiopatie congenitală CardiomegalieICT=0,60-0,75

Sufl u sistolic;EKG: HVS * St.Ao valvulară medie/severă +Colaps precoce * Hipoplazie cord stg. Diferenţă de puls şi TA în favoarea membrelor superioare

* Coarctaţie Ao izolată

Insufi cienţă Cd. precoce +diferenţă puls

* Sindrom de coarctaţie

EKG:deviaţie axială stg. (-90º--120º) * CAV complet Sufl u sistolo-diastolic, Puls amplu, * CA larg permeabil (prematur) Sufl u sistolic şi adesea diastolic, * Trunchi arterial comun puls am-

plu, cianoză moderatăsufl uri diverse/fără sufl uri * Ventricul unic

Cardiomegalie importantă ICT >0,75

Puls carotidian săltăreţ, * Fistulele arteriovenoase sufl u continuu (cele cerebrale) sistemice: cerebrale, hepatice, periferice, angiom placentar Infecţie septicemică * Pericardite purulente (rar serofi

brinoase “idiopatice” sau chilope-ricard)

Semne evocatoare pentru scleroza tuberoasă Bourneville

* Tumori-rabdomioame

Context familial(diabet), Hipoxie la naştere

* Miocardiopatii (diabetice, metabo-lice ischemice)

Clinic şi EKG: FCd >220/min * Tahicardii heterotropeCord: mărime vari-abilă

Eco fetală: ansarcă fetoplacentară * Tahicardie fetală, fl utter atrialClinic şi EKG: FC <80/min * Blocurile a.v. gr.III congenital,

(70% idiopatice, cord indemn)

- terapia farmacologică de închidere a canalului arterial cu şunt important: fenilbutazona;


- obstrucţiile stângi severe (Co Ao) ductodependente: p.i.v cu PGE1;- terapie medicală a tahiaritmiilor pacemaker pentru bradiaritmii severe

(bloc a.v. gr.III cong.).- tratament chirurgical sau cardiologie intervenţionalăCauze particulare de insufi cienţă cardiacă la nou-născut (în afara MCC)2:- asfi xia la naştere, hipoxie, hipoglicemie, hipocalcemie, anemie, acidoză,

sepsisAfecţiunile cardiace cu manifestări severe la nou născut şi sugar şi care se

adresează cel mai frecvent la serviciile de urgenţe pentru copii pot fi împărţite în:- boli cardiace congenitale structurale;- aritmiile cardiace;- boli cardiace dobândite miocardita.Clasifi care MCC în funcţie de modifi cările fi ziopatologice induse de anoma-

liile structurale cardiace:- MCC cu cianoză;- MCC cu obstrucţie a ejecţiei VS sau insufi cienţă funcţională VS care pre-

zintă semne de şoc datorită scăderii fl uxului de sânge sistemic;- anormalia de origine a coronarei stg. care poate să prezinte infarct mio-

cardic şi şoc;- insufi cienţa cardiacă congestivă.MCC cianogene2,3,7,8 asociate deseori cu şunturi dr.-stg prin DSV, FO, Canal

arterial permeabil sau asocieri ale acestora.Leziunile cele mai comune care cauzează cianoză includ:- atrezie pulmonare sau stenoză severă;- tetralogie Fallot forma cianotică;- retur venos pulmonar total anormal (TAPVR);- transpozitia de vase mari-TVM (cel mai frecvent manifestare rapid dupa

naştere);- atrezie de tricuspidă;- trunchi arterial comun.De obicei aceşti copii sunt diagnosticaţi la naştere sau înainte de părăsirea

maternităţii, dar pot fi externaţi şi fără a se recunoaşte asemenea afecţiuni con-genitale, iar canalul arterial permeabil poate avea un asemenea debit încât oferă sufi cient fl ux de sânge pentru circulaţia pulmonară permiţând menţinerea unui nivel relativ ridicat de oxigenare pentru circulaţia sistemică şi astfel să mascheze leziunile şi hipoxia nu este uşor vizibilă. În cele din urmă, atunci când canalul ar-terial se închide, urmează o scădere a fl uxului de sânge pulmonar, iar aceşti copii devin acut hipoxici. Acest lucru se produce, în general în primele 2 săptămâni de viaţă, dar şi mai târziu, la mai multe săptămâni după naştere.


Cianoza poate fi neobservată la examenul fi zic la copii cu anemie sau piele hiperpig-mentată. Puls oximetria este difi cil de efectuat sau rezultatele pot fi modifi cate la un copil agitat sau cu detresă, sau la care circulaţia periferică este compromisă datorită acidozei.

Dacă instalarea cianozei nu este recunoscută la timp, aceasta fi ind un indi-cator fi del pentru prezenţa hipoxemiei, copilul poate fi în şoc sau să se instaleze insufi cienţă multiorganică.

Tabelul 4. Elemente de diferenţiere între cianoza centrală (buze, limbă, mucoase) şi peri-ferică (perioral, mâini, picioare = acrocianoză)

Periferică (acrocianoză) Elemente de urmărire CentralăRoz culoare: mucoase, limbă,

buze, trunchialbastră

Reci extremităţi caldereciScăzută Perfuzie periferică normalăscăzutăNormală PaO2, SaO2 scăzutăDe obicei mai favorabil (sepsis, şoc, MCC)

Prognostic Necesită de obicei tratament de ur-genţă (pulmonar, MCC, şoc, sepsis)

Pentru cianoza centrală testul de hiperoxie este esenţial în cadrul diagnosti-cului diferenţial etiologic

Test hiperoxie2,7,8 = diferenţierea cauzelor cardiace de cele extracardiace (Fi O2 100% timp de 5-10 minute).

Atenţie: creşterea PaO2 poate favoriza închiderea CA necesită monitorizarea clinică şiecocardiografi că: poate fi periculoasă în cardiopatiile ductodependente.

Pa O2 <75 mmHg Pa O2 variabilă Pa O2 > 150 mmHg: cauze extracardiace=cauză cardiacă

Hipertensiune arterială pul-monară persistentă a n.n.

*perturbare raport ventilaţie/perfuzie la nivel pulmonar

* Hb anormale

*Hipoventilaţie alveolară de etiologie SNC sau boli neuromusculare

RxCT: * Creşterea fl uxului pulmonar: TVM, retur venos pulmonar, anormal parţial, TAC* Scădere fl ux pulmonar: atrezie tricuspidă cu SIV intact, atrezie AP cu SIV intact, Tetralogie Fallot, Anomalie Ebstein, St.P.critică cu SIV intact* Stază venoasă pulmonară: retur venos pulmonar anormal total; sdr.cord stg.hipoplazic

EKG + ecocardiografi e(!)

Investigaţiile pentru stabilirea etiologiei cianozei de etiologie cardiacă, EKG-RxCT-Ecocardiografi e, trebuie iniţiate doar după stabilizarea clinică a pacien-tului.


La nou-născut şi sugarul de vârstă mică la care intensifi carea cianozei s-a datorat închiderii canalului arterial, după stabilizarea iniţială cu permeabilizarea căilor aeriene şi asigurarea respiraţiei, uneori prin intubaţie care poate rezolva hipoxia şi detresa respiratorie severă, se pune problema redeschiderii canalului arterial-perfuzii cu prostaglandina E1 (PGE1), concomitent cu terapia şocului adeseori prezentat. În acest moment devine obligatorie solicitarea unui cardiolog pediatru, cât mai curând posibil pentru diagnostic defi nitiv şi stabilirea indica-ţiilor în continuare. Dacă situaţia pacientului o permite, se impune transferul pacientului într-un serviciu cu terapie intensivă cardiologică şi posibilităţi de intervenţie chirurgicală paleativă sau reparatorie.

Leziuni obstructive în tractul de ieşire VS, insufi cienţa ventriculară şi şo-cul9,10 constituie alte leziuni ducto-dependente pentru circulaţia sistemică:

- coarctaţia de aortă şi stenoza aortică severă.- în majoritatea cazurilor cordul stg hipoplazic, de asemenea ductodependent

are o evoluţie mult mai rapidă, cu agravare a stării generale şi şoc neonatal, impunând intervenţie chirurgicală precoce, în absenţa căreia evoluţia este total nefavorabilă.

Închiderea canalului arterial la aceste leziuni obstructive VS este urmată ra-pid de hipoperfuzie sistemică şi se prezintă cu şoc şi insufi cienţă cardiacă, uneori cu semne nespecifi ce: iritabilitate, letargie, marmorare a tegumentelor care sunt reci, mai ales la extremităţi. Recunoşterea faptului că instalarea şocului este da-torată închiderii CA este esenţială pentru indicaţia de perfuzii cu PGE1.

Pacienţii cu scăderea perfuziei periferice evoluează rapid spre acidoză meta-bolică severă şi disfuncţie organică multiplă.

În afara administrării de perfuzii cu PGE1, terapia inotropă, soluţia de Bicar-bonat de Na şi medicaţie de scăderea rezistenţei vasculare sistemice pot fi utile până la rezolvarea chirurgicală sau prin cateterism intervenţional.

Miocardopatii neonatale de etiologie ischemică2,3,7

Ischemia miocardică tranzitorie3,7

Este consecinţa afectării cardiace de către hipoxia perinatală.Deseori mani-festările clinice sunt severe în primele zile postnatal, dar sunt posibile manifes-tări clinice tardive, chiar după externarea din maternitate.

Asfi xia fetală şi neonatală suferinţă miocardică;- infarct miocardic şi deces;- cardiomiopatie dilatativă aparent idiopatică relevată la sugar;- majoritatea: evoluţie spontană favorabilă.


Clinic:- Insufi cienţă tricuspidiană tranzitorie;- Incompetenţa miocardică tranzitorie; Insufi cienţa tricuspidiană tranzito-

rie: Clinic: cianoză, semne de insufi cienţă cardiacăEKG: HAD şi HVD, subdenivelare ST şi inversare T în precordialele stg.;Rx.

CT: cardiomegalie cu vascularizaţie pulmonară normală; Eco: insufi cienţă tri-cuspidiană, dilatare AD şi şunt dr.-stg. prin foramen ovale. Evoluţie: majoritatea ameliorare în zile - săptămâni.

Incompetenţa miocardică tranzitorie: Clinic: de la naştere max. 24 ore: de-tresă respiratorie, cianoză, insufi cienţă cardiocirculatorie cu colaps. EKG: tulbu-rări difuze de repolarizare ventriculară tip ischemie.

Rx.CT: cardiomegalie, stază interstiţială şi venoasă pulmonară, aspect de edem pulmonar. Ecocardiografi e: absenţa altei cardiopatii congenitale cardi-omiopatie hipokinetică dilatată. Tratament: oxigenoterapie (±ventilaţie asistată), digoxin, izoproterenol, ± dopamină şi dobutamină, diuretice.Evoluţie: majorita-tea ameliorare, dar posibil şi deces.

Cardiomiopatia post asfi xicăClinic: hipotensiune arterială, tahicardie, raluri de stază pulmonară, hepato-

megalie, sufl u sistolic de insufi cieţă mitrală şi tricuspidiană, galop, accentuarea zgomotului II în focarul pulmonarei.

Paraclinic:- EKG: modifi cări segment ST /unde T de tip ischemie- Creştere a fracţiunii MB a CPK- Rx.CT: stază pulmonară, cardiomegalie- Creştere PVCEcocardiografi a Doppler: insufi cienţă tricuspidiană, scăderea fracţiei de scur-

tare şi de ejecţie, a VS, prelungirea intervalelor de timp sistolicAnomalii metabolice asociate: acidoză metabolică, hipoxemie, hipoglice-

mie, hipocalcemie, policitemieTratament:- hipotensiunea arterială consecinţa efectului depresant direct al hipoxi-

ei asupra contractilităţii miocardice cuplat cu reducerea rezistenţei vas-culare sistemice prin scăderea tonusului arteriolar, deci nu o veritabilă hipovolemie. resuscitarea volemică utilizând soluţii cristaloide în bolus trebuie să fi e monitorizată prin PVC pericolul precipitarii I.Cd;

- inotropice pozitive: dopamina (2-4 μg/kg/minut piv) şi dobutamina (5-20 μg/kg/minut). Digoxinul este contraindicat în cardiomiopatia post asfi xi-


că care survine la un nou născut din mamă diabetică care prezintă hiper-trofi e miocardică în principal cu predominenţă septală;

- creşterea cu prudenţă a rezistenţei vasculare sistemice prin perfuzie cu dopamină în doze mai mari:15-20 μg/kg /minut, la care se menţine şi efectul ei inotrop pozitiv. Menţinerea hipotensiunea arteriale epinefri-nă 0,05-0,5 μg/kg /minut piv.

Anomaliile de origine ale arterelor coronare şi infarctul de miocard7,9

Infarctul de miocard este excepţional la sugar, fi ind cel mai adesea datorat anomaliei coronarei stg care are originea în artera pulmonară.

Ischemia miocardică iniţial este intermitentă survenind la un efort de tipul alimentaţiei sau a plânsului şi apar în primele săptămâni post natal: între 2 săp-tămâni şi 6 luni. Simptomatologia nu este specifi că: episoade recurente de ne-linişte, iritabilitate, plâns neîncetat, şi dispneea, deseori asociată cu paloare şi transpiraţii care survin cel mai adesea în cursul alimentaţiei.

Creşterea consumului de oxigen în miocard prin afecţiuni intercurente, de exemplu pulmonare, poate precipita infarctul de miocard la nivelul VS şi con-comitant a insufi cienţei cardiace: tahipnee, tahicardie, ritm de galop, cardiome-galie, hepatomegalie, un sufl u de insufi cienţă mitrală, alteori sugarul prezintă o respiraţie şuierătoare greşit interpretată adesea ca fi ind o bronşiolită.

Investigaţii: Rx.CT.: cardiomegalie cu edem pulmonar interstiţial; EKG cla-sic arată unde Q anormale în DI, AVL, precum şi V4-V6, precum şi supradeni-velarea segmentului ST în derivaţiile V4-V6, leziuni de infarct antero-lateral; Echocardiografi a: confi rmă originea anormală a unei artere coronare, Dopplerul color arată fl uxul de sânge care trece din artera coronară în artera pulmonară. In-sufi cienţa mitrală este variabilă; mai pot fi observate scăderea funcţiei cardiace, şi anomalii de mişcare regionale ale pereţilor ventriculare stg.

Diagnosticul diferenţial: cu cardiomiopatia dilatată. Cateterismul cardiac: are un grad ridicat de risc la aceşti pacienţi, este necesar doar atunci când diag-nosticul ecocardiografi c nu este cert. Tratament: chirurgical. Peste 80% din su-garii cu această anomalie dezvoltă simptome de afectare cardiacă în copilărie, şi aproximativ 65-85% mor înainte de vârsta de 1 an dacă nu se intervine chirurgi-cal. Pacienţii diagnosticaţi după vârsta de 1 an dezvoltă colaterale pentru circu-laţia coronariană, pot în copilarie/adolescenţă/chiar la adult: angină pectorală, fi e insufi cienţă cardiacă, incompetenţă mitrală.

La copil infarctul de miocard, foarte rar, poate surveni în:alte anomalii con-genitale ale arterelor coronare, boala Kawasaki, cardiomiopatie hipertrofi că, postoperator în MCC etc.


Hipertensiunea arterială la nou născut şisugar2,3,14,15

Date generale.Normal valorile presiunii sanguine variază cu vârsta gestaţională şi greuta-

tea la naştere, ele crescând cu 1-2 mmHg/săptămână în primele 4 saptămâni de viaţă2,3.

În primele 5 zile de viaţă creşterea TA sistolice şi diastolice este de 2,2-2,7 mmHg/zi, respectiv pentru TA diastolică cu 1,6-2 mmHg/zi. După această peri-oadă creşterile sunt cu valori mai reduse, de 0,24-0,27 mmHg/zi şi respective de 0-0,15 mmHg/zi pentru TA sistolică şi TA diastolică14,15.

HTA nu este diagnosticată curent în perioada de nou născut ceea ce explică valorile diferite din literatură. Incidenţa HTA la nou născut apreciată în funcţie de externările din TI neonatală apreciază incidenţa HTA din aceste servicii între 0,7%-2,0%28,29.

Incidenţa HTA la nou născut în SUA: 0,2-3% sau 0,81% (după Singh 1992, citat27,28).

- 9% din cei cateterizaţi arterial ombilical dezvoltă HTA;- 2,6% din nou născuţii externaţi din terapie intensivă neonatală, (Fried-

man şi Hustead, citaţi de26), mai frecvent la cei cu scor Apgar mic la naş-tere şi internare mai prelungită în TI neonatală. Nou născuţii cu greutate mică la naştere au risc mai crescut de a dezvolta HTA.

Într-un studiu efectuat asupra a 2699 nou-născuţi în Australia Flynn J.T.28 a demonstrat o incidenţă a HTA de 1,3%28. Între factorii determinanţi ai apariţiei HTA la această vârstă au fost citaţi terapia cu steroizi antenatal, cateterizarea ar-terei ombilicale, insufi cienţa renală postnatală, hipertensiunea maternă, canalul arterial patent şi tratamentul cu indometacină, boala pulmonară cronică.

Defi niţia HTA unanim acceptată, de apreciere a valorilor tensionale în funcţie de valorile TA la percentilul 95 pentru vârstă, talie, sex este mai difi cil de aplicat pentru nou născut, date fi ind difi cultăţile de măsurare corectă la această vârstă, cât şi unele diferenţe între valorile considerate normale de către diferiţi autori:

- NW Newborn Clinical Guideline-Hypertension: - valori maxime normale pentru TA sistolică la nn la termen: ziua 1=96 mmHg, ziua 4=95 mmHg, zilele 8-30=104 mmHg şi la 6 săptămâni=113 mmHg;

- după Adelman RD, 1978 şi Task Force on Blood Pressure Control in chil-dren (1987) la nou-născut la termen: TA >100/70 mmHg şi prematur TA >90/60 mmHg (citaţi de16,17);

- după Avery29: la nou-născutul la termen se consideră HTA la valori >90/60 mmHg şi prematuri: TA >80/40 mmHg;

- Flynn J., 200816, Friedman şi Hustead , 1987 (citati16): la nou născut TA creşte cu vârsta gestaţională şi greutatea la naştere şi se consideră HTA


la valori ale TA sistolice >112 mmHg la 3 determinări în timp de 6 săptă-mâni;

- după Rudolph, 2002 (citat de17), valorile maxime normale pentru TA sis-tolică la nou născut sunt: * 0-7 zile <96 mmHg; * 8-30 zile <104 mmHg.

Din acest motiv se acceptă în mod convenţional drept HTA la nou născut valorile presiunii sanguine superioare la 90 mmHg pentru TA sistolică şi 60 mmHg pentru TA diastolică la nou-născutul la termen şi respectiv 80 mmHg şi 50 mmHg pentru noul născut prematur17 sau dacă tensiunea arterială medie este >76/52 mmHg în ziua a 4-a de viaţă şi >94/68 la 1 an16-19.

Deşi numărul nou născuţilor cu HTA este relativ redus, este necesar un screen ing al TA şi apoi o monitorizare la cei internaţi în NICU, mai ales în cazul unei evoluţii mai severe. Dupuis recomandă urmărirea în primii 2 ani de viaţă, prognosticul HTA neonatale fi ind în general bun.

Măsurare TA la nou născut:- cateter arterial ombilical sau radial: preferabil, valorile fi ind cele mai co-

recte;- cel mai des oscilometric (preferabil aparate automate) cu tensiometre cu

manşetă de dimensiuni adecvate în general la membrul superior drept. In cazul suspectării CoAo: măsurarea TA la cele 4 membre;

- sfi ngomanometrie Doppler.Etiologia HTA la nou-născut2,3,18: HTA este totdeauna secundară, afectarea

renală fi ind de departe cea mai frecventă cauză.I. Boli renovasculare: cele mai frecvente- tromboza arterială renală (ce poate afecta şi aorta): situaţia cea mai frec-

ventă în NICU.Neal, 1972: a evidenţiat prin aortografi e la ridicarea cateterului ombilical

sau necroptic asocierea între utilizarea cateterului ombilical şi trombembolism la nou născut. Formarea de trombuşi până la 81% dintre aceşti n.n. poate fi pre-zentă chiar şi în cazul utilizării unor soluţii perfuzabile care conţin o cantitate de 0,2-1 μg heparină/ml.Riscul de apariţie a trombilor creşte cu durata menţinerii cateterului arterial ombilical, dar pe termen lung sechelele sunt reduse.

Trombuşii în arterele renale pot produce infarcte şi creşterea eliberării de renină:

- tromboza de venă renală;- stenoza arterei renale prin displazie fi bromusculară;- alte anomalii: calcifi carea idiopatică a arterei renale, stenoza arterei rena-

le (rubeolă maternă);- compresia uneia sau ambele artere renale prin tumori, hidronefroză, alte

mase abdominale;- coarctaţia aortei abdominale.


II. Boli renale parenchimatoase congenitale sau dobândite:- boală polichistică renală autosomal dominantă sau recesivă;- boală multichistică displazică renală unilaterală: mai rar;- uropatii obstructive: pot da HTA chiar şi în absenţa compresiei arteriale

renale: obstrucţia congenitală a joncţiunii ureteropielice sau obstrucţie ureterală prin mase intra-abdominale;

- tubulonecroză acută severă;- nefrită interstiţială;- necroză corticală renală;- SHU (sindrom hemolitic uremic): rar în perioada neonatală: HTA severă

defi cil de controlat.III. Cauze extrarenale:- bronhodisplazia pulmonară (asocierea descrisă în 1984 de Abman). In-

cidenţa HTA: 43% faţă de 4,5% la cei ce nu au bronhodisplazie, 50% din cazuri nu au manifestări clinice specifi ce ceea ce indică necesitatea monitorizării sistematice a TA. De asemenea, incidenţa HTA e dublă la nou născuţi cu greutate mică la naştere şi bronhodisplazie iar HTA se corelează cu severitatea bolii pulmonare (Alagappan, 1998). Uneori HTA se manifestă după externarea din TI;

- cauze cardiovasculare: coarctaţia aortei toracice-cauză majoră de HTA la nou născut, putând

induce în formele severe chiar I.Cd: necesitatea intervenţiei chiar la nou născut: repararea tardivă poate duce la HTA persistentă;

hipoplazia Ao, întreruperea arcului aortic, -tromboză aortică distală în caz de cateter ombilical;

supraîncărcare cu fl uide;- cauze endocrinologice: hiperaldosteronism, hipertiroidism, hiperplazie

adrenală congenitală, hemoragie în suprarenală, hiperparatiroidism, hi-percalcemie;

- cauze iatrogene: dexamethasone, aminofi lina, cofeina, doze mari de adre-nergice, utilizare prelungită de pancuronim bromide, picături oftalmice cu phenylephrină, in toxicaţia cu vitamina D, utilizare maternă de heroină sau cocaină (afectarea dezvoltării renale a nou născutului sau sindrom de oprire brutală a drogului);

- cauze neurologice: durerea, hipertensiunea intracraniană, convulsii (aces-tea pot fi induse de HTA severă), hematom subdural, tumori ale crestei neurale (feocromocitom, neuroblastom);

- tumori renale: tumora Wilms, nefromul mezoblastic.IV. Cauze diverse:- închiderea unui defect al peretelui abdominal (omfalocel);


- ECMO;- asfi xie la naştere;- alimentaţia parenterală totală.Manifestări clinice: adeseori absente în numeroase cazuri: descoperirea HTA

realizându-se în cursul monitorizării funcţiilor vitale în NICU- insufi cienţă cardiacă;- şoc cardiogenic ameninţător de viaţă;- în HTA fără debut acut: deseori manifestări nespecifi ce: difi cultăţi ali-

mentare, tahipnee neexplicată, apnee, letargie, iritabilitate, convulsii.Trebuie totdeauna avute în vedere unele antecedente ale nou-născutului: ex-

punere perinatală: cateterizare ombilicală, medicaţia administrată.Examenul clinic general mai poate evidenţia dismorfi i în sindroame geneti-

ce, sau anomalii ale organelor genitale externe ca în hiperplazie adrenală conge-nitală.

Investigaţii paraclinice:- pentru boli parenchimatoase renale: ionogramă, uree, creatinină, echili-

brul acidobazic, ex. urină;- determinarea valorilor ARP: greu de interpretat la nou născut având în

vedere că normal sunt valori mai crescute iar aminofi lina deseori utilizată în NICU creşte aceste valori;

- radiografi e radiotoracică în caz de I.Cd. sau prezenţa de sufl uri Cd: modi-fi cări în CoAo;

- ecografi a abdominală: prezenţa de trombi arteriali renali sau Ao, anomalii anatomice renale, tumori abdominale, suprarenale;

- studiul fl uxului renal prin ecografi e Doppler;- urografi e I.V. ± angiografi e renală în HTA severă şi suspiciune de stenoză

de arteră renală;- scintigrafi e renală: foarte rar;- nivelul seric al aldosteronului şi cortizolului -valorile tiroxinei şi TSH;- screening toxicologic-în situaţii speciale, pe baza datelor de anamneză;- catecolaminele urinare;- ecocardiografi e: evidenţiere Co Ao, leziuni arc Ao, cardiomiopatie hiper-

trofi că hipertensivă.Tratament:- corecţia cauzelor iatrogene (supraîncărcarea de volum, durere, medicaţie

vasoactivă);- în IRA cu HTA: controlul fl uidelor şi electroliţilor, dializă;- tromboza arterială renală acută: heparină, terapie fi brinolitică, chirurgie-

nefrectomia;


- rezervată unei HTA ce nu poate fi controlată. Cel mai des HTA dispare până la 2 ani.

În HTA severă şi susţinută: dacă controlul volumului circulant nu e sufi cient: tratament medicamentos:

- diureticele nu sunt totdeauna utile (J. J. Pomerance 1993, citat de16), deşi în unele cazuri pot ameliora şi funcţia pulmonară, Flynn16,17;

- inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei sunt deosebit de efi cace în HTA din tromboza renală şi în HTA renovasculară (enalapril i.v. - tre-buie administrat cu prudenţă deoarece poate produce o hipotensiune pre-lungită şi IRA oligurică).

Corecţia brutală a unei HTA severe poate duce la scăderea fl uxului sanguin cerebral (pericol de ischemie cerebrală şi hemoragii-la prematuri) şi a fl uxului sanghin renal: cel mai bine administrarea de medicaţiei antihipertensive în per-fuzie i.v. (se poate creşte sau scădea ritmul perfuziei în funcţie de valorile TA)

Tratamentul medicamentos antihipertensiv la nou-născut2,15-17,20:- HTA severă: perfuzie i.v.: nitroprusiat de Na, labetalol, esmolol, nicardi-

pina (blocant de Ca din grupa dehidropiridinelor, chiar mai util ca nitro-prusiatul de Na; necesită monitorizare a TA la 10-15 min);

- HTA moderată la care calea orală nu este posibilă: administrare i.v. inter-mitentă: labetalol, enalapril;

- HTA de severitate redusă sau nou născuţi la care HTA severă a fost con-trolată prin medicaţie injectabilă şi necesită terapie de durată pentru men-ţinerea unor valori normale ale TA: medicaţie orală: de elecţie la n.n. este captoprilul, având în vedere ca dozele pentru prematuri să fi e mai mici decât cele de la sugar-asociind la nevoie şi un diuretic. Necesită monitori-zare a valorilor creatininemiei şi ale kaliemiei. În unele cazuri pot fi utile hidralazina, minoxidil, isradipine (blocant de Ca util atât în HTA acută, cât şi cronică). Beta-blocantele nu trebuie utilizate pe termen lung, în locul lor pot fi utile diureticele. Nifedipina: nu pe termen lung: poate da hipo tensiune brutală.

Nou-născuţii cu HTA necesită monitorizare a valorilor TA şi la domiciliu, mai ales cei cu bronhodisplazie bronhopulmonară sau care au avut complicaţii în cursul spitalizării în NICU pentru depistarea apariţiei ulterioare a HTA.

Consultul cardiologic este necesar pentru evaluarea ecocardiografi că a cor-dului hipertensiv sau pentru evaluarea şi tratamentul I.Cd.

Tratament chirurgical: rareori necesar: CoAo, tumori, obstrucţie ureterală, boală chistică unilaterală (nefrectomie). Stenoza arterei renale poate benefi cia de intervenţie mai târziu.

Prognostic îndepărtat: în general bun:


- dispare în timp la cei cu catetere arteriale ombilicale; necesită monito-rizare a TA şi la domiciliu, mai ales la terapie antihipertensivă de lungă durată;

- rar persistă la sugar: rinichiul polichistic congenital, cei cu intervenţie chi rur gicală pentru stenoză arterială renală sau CoAo (pericol restenoza-re).

Afecţiuni cardiace de etiologie infecţioasă lanou-născutÎn perioada de nou născut manifestări precoce şi mai ales formele severe de

patologie cardiacă sunt dominate de malformaţiile congenitale de cord şi unele tulburări de ritm şi/sau conducere, reprezintând totuşi o pondere relativ redusă din internările în serviciile de terapie intensivă neonatală2,3,18.

La acestea se adaugă suferinţa cardiacă indusă de infecţiile neonatale, mai ales cele sistemice, în care afectarea cardiacă reprezintă doar una dintre loca-lizările de suferiţă multiorganică şi la care terapia complexă şi mai ales acea antiinfecţioasă efi cientă pot ameliora aceste manifestări cardiace.

Aspecte particulare clinice şi evolutive sunt întâlnite în afecţiunile cardiace neonatale de etiologie infecţioasă, atât bacteriene cât şi virale sau fungice. Ase-menea afecţiuni sunt de asemenea întâlnite cu o incidenţă deosebit de redusă dar contrastează cu o mare severitate şi un prognostic rezervat6,7,15.

Aceste afecţiuni cardiace de etiologie infecţioasă: miocardita, endocardita, pericardita, sunt generate prin mecanisme patogenice deseori diferite de cele de la alte vârste, un loc important revenind infecţiilor materno-fetale, din perioada perinatală şi cel mai adesea fi ind consecinţa unor infecţii nozocomiale ale nou născutului.

Uneori asemenea afecţiuni cardiace de etiologie infecţioasă sunt consecinţa unor manevre de resuscitare postnatale sau a cateterizărilor venoase, cel mai adesea cateter venos central.

Utilizarea cât mai corectă a acestor proceduri şi controlul permanent al com-plicaţiilor posibile, între care şi cele cardiace, ca de exemplu endocardita bacte-riană, permit reducerea incidenţei şi ameliorarea prognosticului printr-o terapie precoce efi cace.

Simptomatologia clinică deseori nespecifi că sau dominată de manifestările infecţioase sistemice, pulmonare, sistem nervos central, pot explica difi cultăţile reale de diagnostic precoce în aceste afecţiuni.

Miocardita acută1-3,21-23


Survine ca boală izolată sau ca o componentă a unei afectări generale: ± he-patită, ± encefalita. Miocardita acută la nou născut este datorată:

- infecţii virale;- mult mai rar: infecţii bacteriene, fungice;- noninfecţioase: boli autoimune.Evidenţierea agentului declanşator nu poate fi realizată cel mai adesea.Infecţiile virale constituie agenţii infecţioşi cele mai importante pentru nou

născutÎntre 5% şi 15% dintre pacienţii cu infecţii virale dezvoltă miocardită în tim-

pul îmbolnăvirii.Cel mai frecvent implicate:- virusul coxsackie A tip 1, 2, 4 ,5 ,8 ,9, 16;- ECHO virusuri;- coxackie B3 = cel mai frecvent izolat in miocarditele neonatale;- herpes virusurile: cytomegalovirus, Epstein – Barr;- infl uenza;- adenovirusurile;- virusul rubeolic;- parotidita epidemică;- hepatita (A, B, C);- HIV - frecvent la nou-născuţii şi sugarii infectaţi (transmitere verticală);- Paraziţi: Toxoplasma Gondi.De obicei infectarea este intrauterină, deşi posibil şi post natal în maternitate.Debut adesea nespecifi c, frecvent în anamneză se evidentiaza un istoric de

infecţii virale precedente sau concomitente cu manifestări diverse: infecţii ale căilor respiratorii superioare sau gastroenterită.

Nou-născutul poate prezenta iniţial un simptom nespecifi c, atribuit cel mai adesea infecţiei virale: Simptomele iniţiale la nou născut şi sugarul mic:

- iritabilitate;- letargie;- episoade repetate de paloare;- febră sau hipotermie;- tahipneeea;- anorexie;- creştere defi citară.sau să fi e diagnosticaţi eronat ca bronşiolită, deshidratare acută sau sepsis.Alteori poate prezenta detresă respiratorie sau semne de sepsis, dar poate

asocia şi somnolenţă, hipotonie şi convulsii ca probă a afectării concomitente şi a SNC.


Cardiac pacienţii prezintă frecvent:- tahicardie marcată (disproporţie cu febră);- ulterior semne de insufi cienţă cardiac;- mai tardiv: colaps;- tulburări de ritm = adeseori → mortalitate crescută.Hipotermia sau hipertermia se pot asocia cu oligurie, citoliză hepatică, creş-

terea ureei şi a creatininei atât datorită lezării virale directe dar şi debitului car-diac scăzut datorat miocarditei

Deseori pot fi prezente chiar de la debutul aparent, simptome de insufi cienţă cardiacă congestivă: diaforeză sau tahipnee, sau aritmii care nu sunt rare.

La nou-născut debutul poate fi şi mai brutal, cu instalare rapidă de stare gra-vă, colaps şi chiar moarte subită.

Investigaţii paraclinice: Modifi cările EKG şi Rx CT nespecifi ce: EKG: în cazurile cu manifestări cardiace reduse modifi cările EKG pot fi

numai sugestive pentru miocardită:- scăderea voltajului complexului QRS (<5 mm în derivaţiile membrelor)- aspectul clasic recunoscut;- aspecte de pseudoinfarct miocardic cu unda Q patologică şi panta ascen-

dentă a undei R lentă în precordiale;- aplatizarea sau inversarea undei Tde obicei se asociază cu unde Q mici

sau absente în V5-V6;- uneori semne de HVS;- aspecte nespecifi ce:prelungire interval PR şi QT;- tahicardia sinusală este cea mai frecventă;- pot surveni extrasistole ventriculare şi chiar tahicardie ventruculară care

poate de altfel să constituie chiar aspectul iniţial al bolii;- tahicardia joncţională de asemenea frecventă poate agrava insufi cienţa

cardiacă congestivă;- ocazional poate surveni un bloc a.v gr II şi chiar III, ceea ce poate impune

un pacemaker temporar şi mai rar defi nitiv; Radiografi a cardiotoracică: cardiomegalie şi edem pulmonar. De men-

ţionat că uneori evidenţierea cardiomegaliei poate constitui punctul de plecare a investigaţiilor pentru miocardită;

Ecocardiografi a Doppler: dilatare VS, disfuncţie a contractilităţii perete-lui VS, coronare cu aspect şi origine normală diferenţiere de anomalia de origine a coronarei stg;

Cercetarea unor biomarkeri cardiaci:- Creşterea fracţiunii MB a fosfo-creatinkinazei (MB-CPK): lezarea mio-

cardului. Este frecvent asociată cu supradenivelarea intervalului ST;


- creşterea troponinei T: lezare miocardică severă, mai ales când se asocia-ză şi leziuni ischemice; Izoenzima 1 a LDH: valori crescute adesea în miocardită.

Creşterea semnifi cativă a valorilor enzimelor cardiace: troponina şi MB-CPK atestă o suferinţa miocardică severă şi poate fi un marker de monitorizare a pacienţilor.

Creşterea valorilor BNP -peptidul natriuretic B, poate completa elementele clinice pentru diagnosticul precoce pentru insufi cienţa cardiacă neonatală şi de asemenea să reprezinte un marker a evoluţiei miocarditei.

Biopsia endomiocardică poate certifi ca diagnosticul de miocardită, inclusiv a severităţii leziunilor cardiace şi a formei clinice, dar are doar indicaţii limitate (criteriile Dallas):

- biopsie endomiocardică: miocardită ± fi broză;

- miocardită borderline (poate fi necesară repetarea biopsiei);- absenţa leziunilor de miocardită;- Biopsiile ulterioare:

miocardită persistentă ± fi broză: miocardită pe cale de vindecare ± fi broză; miocardită vindecată ± fi broză.

Diagnosticul diferenţial a cauzei inductoare a insufi cienţei cardiace: miocar-dită acută, cardiomiopatie dilatată sau leziunile ischemice miocardice.

Atestarea etiologiei virale a miocarditei poate fi realizată prin:- însămânţările pentru virusuri din secreţiile nazofaringiene sau materii fe-

cale pot ajuta la precizarea etiologiei virale;- creşterea titrului de anticorpi antivirali de peste 4 ori în convalescenţă

faţă de perioada acută = evidenţa certă a infecţiei virale respective;- hibridare in situ:evidenţierea ARN viral în ţesutul miocardic la pacienţii

suspectaţi de miocardită virală, deosebit de utilă dar şi cu un procentaj crescut de reacţii fals negative;

- Polymerase chain reaction (PCR): pentru evidenţierea genomului viral din celulele miocardice. Tehnica este sensibilă, efectuarea rapidă şi poate deveni un test de diagnostic curent pentru miocardita virală.

Enterovirozele sunt considerate agentul patogen uman cu cea mai mare pre-valenţă. Multe dintre aceste infecţii sunt forme usoare şi autolimitate.

Miocardita indusă de enterovirusuri se însoţeşte de disfuncţie miocardică se-veră şi şoc cardiogenic şi poate surveni la 19% dintre cei infectaţi, cu o mortali-tate de 77%.

Infecţiile maternofetale şi neonatale dobândite cu enterovirusuri ar avea o incidenţă de 5 nn/10.000.


Tipurile cele mai implicate dintre cele 77 serotipuri existente: ECHO 1-34 şi Coxsackie A1-2 şi B1-6 responsabile de 50-70% şi respectiv 20-30% din cazuri.

În cazul infecţiei generalizate cu enterovirusuri manifestările clinice pot sur-veni:

- cel mai adesea între 3 şi 10 zile de viaţă;- rar semnele survin chiar în sala de 4 naştere sau primele 1-2 zile de viaţă;- rar infecţii deosebit de severe şi chiar fatale după vârsta de 3 luni.Prematurii au în general forme mai severe de îmbolnăvire.Primele simptome sunt adesea nespecifi ce: somnolenţă, anorexie, detresă re-

spiratorie tranzitorie, febră prezentă sau nu. Aproximativ 30% dintre nou născuţi au o afectare bifazică, cu o perioadă de aparentă sănătate de 1-7 zile între sem-nele initiale şi simptomatologia generalizată severă.

Infecţia generalizată cu enterovirusuri se prezintă cel mai frecvent sub forma a două sindroame: miocardită sau hepatită fulminantă.

Miocardita este cel mai adesea însoţită de encefalită şi hepatită fi ind caracte-ristică virusului coxackie grup B şi mai puţin ECO 11.

Miocardita cu enterovirusuri la nn: adesea debut rapid cu insufi cienţă car-diacă, detresă respiratorie, tahicardie >200/minut, cardiomegalie şi EKG:lezare miocardică şi aritmii. Cazurile foarte severe:cianoză, colaps periferic şi decesul este frecvent în infecţia generalizată.

Meningoencefalita este deseori asociată, pacientul prezentând şi letargie, bombarea fontanelei anterioare, pleiocitoză în LCR.

Infecţia cu enterovirusuri este o cauză frecventă de febră izolată la un nou-născut. Poate fi considerată caracteristică evoluţia bifazică: febra şi semne nespe-cifi ce iniţial, o ameliorare aparentă şi apoi recidivă şi afectare focală organică.

Miocardita fulminantă: insufi cienţa ventriculară stângă, formare masivă de trombi.

Infecţia miocardică cronică la nou născut este cel mai adesea datorată virusului coxackie: afectare cardiacă severă ce se poate asocia cu epicardita şi pericardita.

Toxoplasmoza congenitală: afectarea cardiacă face parte din afectarea mul-tiorganică, cu leziuni necrotice ce conţin limfocite şi histiocite cu prezenţa de pseudochisti de Toxoplasma Gondi. Toxoplasmoza congenitală: deseori asimp-tomatică la naştere dar pot exista şi manifestari clinice: prematuritate, întârziere în creştere, icter, hepatosplenomegalie, miocardită, pneumonie, rash cutanat.

Deşi este rar: la nou-născut şi sugarul mic: posibil miocardită granulometroa-să în infestările cu Toxocara.

Miocardita cu celule gigante: necroză miocardică circumscrisă şi miocitoliză şi infi ltrate cu histrocite, polimorfonucleare. Celulele gigante: macrofage asoci-ate cu anomalii imunologice.


Rubeola congenitală: miocardita este tranzitorie. Infecţia rubeolică transpla-centară poate însă induce instalarea unei insufi cienţe cardiace în 30-90% cazuri.

Numeroase date din literatură arată posibilitatea evoluţiei în unele cazuri a miocarditei acute la nou născut şi sugarul mic spre o cardiomiopatie dilatată aparent primitivă, idiopatică la sugarul cu vârsta de peste 6 luni. Studii histologi-ce în unele cazuri arată asocierea leziunilor infl amatorii de miocardită în stadiu de cronicizare cu leziuni degenerative ale fi brelor miocardice orientative pentru cardiomiopatia dilatată.

Dezbaterile asupra acestei probleme continuă şi poate fi utilă monitorizarea clinică şi ecocardiografi că a cazurilor de miocardită acută neonatală pentru peri-oade de luni de zile.

Tratamentul miocarditei acute la nou născut presupune:a. terapia suportivă, necesară frecvent în cele mai multe cazuri datorită

severităţii tabloului clinic.Cazurile severe: - Terapia suportivă respiratorie şi cardiacă este pe primul

plan- oxigenoterapie: prevenirea (tratarea hipoxiei);- ventilaţie mecanică: intubaţia este necesară pentru cei în stare de şoc car-

diogen;- diuretice:furosemid 1-2 mg/Kg de 1-3 ori pe zi iv;- inotropice(Dobutamină 10 μg/kg/min, Dopamină 2-3 μg/kg/min);- reducerea post-sarcinii: inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei

(captopril/enalapril).Suport inotrop şi de reducere a post sarcinii trebuie iniţiat de la început dacă

sunt suportate de pacient. În cazurile deosebit de grave, când tratamentul inotrop nu mai este efi cient, ECMO poate contribui la ameliorarea prognosticului paci-entului = suport miocardic: ECMO sau device pentru asistenţă ventriculară.

O atenţie deosebită trebuie acordată utilizării digoxinei: poate induce aritmii ventriculare sau bloc av.

- monitorizare continuă pentru aritmii cardiace.Tratamentul simptomatic:- în aritmii: cordarone;- prezenţa de trombi murali:anticoagulante.Terapia insufi cienţei cardiace trebuie adeseori prelungită luni de zile. Nu va

fi oprită brusc.b. terapie specifi că, încă controversată, cel puţin în ceea ce priveşte miocar-

ditele virale, care presupune administrarea de:- imunoglobuline polivalente ar ameliora funcţia VS şi supravieţuirea (pre-

coce 2 g/kgc timp de 2 zile Drucker). Dozele mari de imunoglobuline


intra venos şi terapia imunosupresivă, cu rezultate încurajatoare la adulţi, nu au aceeaşi efi cacitate şi la copil;

- corticosteroizi: ar ameliora infl amaţia şi necroza miocardică dar pot agra-va şi replicarea virală.

Prognosticul miocarditelor acute virale este deseori rezervat: mortalitate 50%. În cadrul prognosticului îndepărtat în principal pe primul plan se manifestă afectarea neurologică concomitentă7.

Endocardita infecţioasă3,24-27 este întalnită cu o frecvenţă mult redusă la nou-născut şi sugarul de vârstă mică comparativ cu aceea de la copilul mare şi adult.

Vegetaţiile cardiace sunt întâlnite destul de rar la autopsiile nou-născuţilor. Asemenea vegetaţii pot fi atât bacteriene cât şi non-bacteriene, distincţia fi ind realizată histologic.

Mecanismele patogenice sunt deosebit în majoritatea cazurilor faţă de vârste-le mai mari, endocardita constituind doar unul dintre localizările unor bacterie-mii cu punct de plecare variat, în principal în sepsisul neonatal.

Endocardita infecţioasă neonatală poate afecta:a. cord normal structural = la nou-născut şi gazda imunocompromisă, cel

mai frecvent concomitent cu bacteriemii de origine diferită şi având ca localizare:- canal arterial patent;- atriu drept;- valva tricuspidă;- valva pulmonară;- valva mitrală;- valvele aortic.

b. anomalii structurale cardiace: mult mai rar, dezvoltarea endocarditei in-fecţioase pe cord malformat survenind în general mai târziu la sugar sau mai frecvent la copilul mai mare- DSV;- stenoza aortică;- stenoza pulmonară;- tetralogie Fallot;- coarctaţie de aortă;- bicuspidie aortică;- incompetenţe valvulare (tricuspidă, mitrală, aortică).

Agenţii patogeni implicaţi în endocardita neonatală sunt cei particulari pen-tru sepsisul neonatal: în principal streptococii de grup B, fi e stafi lococul coagu-lazonegativ, sau candida albicans şi care pot fi izolaţi prin hemoculturi repetate. După perioada de nou-născut şi aceea de sugar mic etiologia şi mecanismele


pato genice ale endocarditei infecţioase sunt similare cu cele de la copilul mare şi adult, endocardita survenind cel mai adesea pe un cord anterior afectat prin mal formaţii congenitale.

Printre agenţii patogeni frecvent întâlniţi în endocarditele infecţioase ale nou născutului sunt fungii, cel mai adesea Candida Albicans, care poate reprezen-ta până la 9% dintre infecţiile cu debut tardiv în unităţile de terapie intensivă neonatală. Candida albicans poate fi dobândită prin transmisie verticală dar şi orizontală, în care se intrică infecţiile dobândite perinatal cu cele nosocomiale. Infestarea sistemică cu Candida Albicans afectează cel mai frecvent prematurii şi cei care au şi alte boli de bază severe. Spectrul manifestărilor clinice variază de la fungemie necomplicată la diseminare multiorganică, inclusiv cu endocar-dită infecţioasă.

Nou-născuţii cel mai adesea au instalat un cateter venos central pentru ali-mentaţie parenterală totală, cateter implantat percutan cât şi prin procedură chi-rurgicală.

Una dintre modalităţile frecvente de prezentare ale endocarditei infecţioase la această vârstă este acea de endocardită fulminantă, cu aspect septicemic. De remarcat că fenomenele embolice sunt chiar mai frecvente decât la copilul mare şi adult.

Există însă şi numeroase situaţii în care debutul clinic este cu manifestări nespecifi ce. Endocardita infecţioasă survine cel mai adesea la nou născuţii cu vârsta gestaţională <32 săptămâni, greutatea la naştere <1500 g, trombocitope-nie şi neutropenie sau neutrofi lie.

Insufi cienţa cardiacă la nou născut este cel mai adesea datorată malformaţii-lor congenitale de cord, fi e afectării miocardice prin hipoxie sau miocardită vira-lă, fi e anomaliilor de origine a arterei coronare stângi din artera pulmonară, dar şi endocarditele infecţioase vegetante se pot complica cu decompensare cardiacă.

Ecocardiografi a trebuie să constituie o investigaţie de rutină şi monitorizare pentru toţi nou născuţii cu hemoculturi pozitive şi mai ales persistente şi în prin-cipal dacă au cateter venos central. Localizarea cel mai frecvent întalnită este la nivelul cordului drept cu afectarea valvei tricuspide, valva mitrală fi ind mai rar afectată. Deşi ecocardiografi a reprezintă elementul major pentru diagnosticul endocarditei, sensibilitatea acesteia nu este 100%, ceea ce permite stabilirea dia-gnosticului şi în cazurile cu ecocardiogramă necaracteristică dacă hemoculturile repetate sunt pozitive cu acelaşi germene şi sunt prezente condiţii favorizante de tipul cateterului venos central, uneori chiar şi cateter periferic.

O problemă difi cilă de diagnostic diferenţial al endocarditei infecţioase la nou-născut este reprezentată de endocardita trombotică nonbacteriană, cu meca-nism patogenic diferit.


- afectează valvele cardiace la noul născut hipoxic;- malformaţiile congenitale cardiace nu predispun la această formă de en-

docardită;- unii pacienţi pot prezenta ca simptom tromboembolism cu trombocito-

penie, persistenţa circulaţiei fetale (hipertensiune pulmonar persistentă a nou-născutului), agregare plachetară, vasoconstricţie pulmonară.

În sepsis: bacteriile se gasesc în trombi → apariţie de microabcese.Endocardita infecţioasă cât şi aceea nonbacteriană pot fi o consecinţa a cate-

terismului ombilical venos sau cateter venos central.Vegetaţiile: până la 0,5 cm, ataşate cel mai des de faţa atrială a valvelor AV

la nivelul liniei de închidere, frecvent pe valva tricuspidă şi mai rar pe valva mi-trală sau pe faţa atrială dreaptă adiacent de foseta ovală.Vegetaţiile din trombii aderenţi de foiţele valvulare conţin un amestec de fi brină şi plachete.

Tratamentul endocarditei infecţioase neonatale este similar cu acela utilizat la alte vârste şi bazat pe o antibioterapie intensivă în funcţie de germenul izolat şi sensibilitatea la antibiotice. Terapia chirurgicală este excepţională şi rezervată rarelor cazuri de leziuni valvulare distructive, severe, cu importante perturbări hemodinamice

Pericarditele acute au de asemenea o incidenţă redusă la noul născut com-parativ cu alte vârste. Etiologia este dominată de infecţiile virale, cel mai des revărsatul pleural survenind în contextul afectării miocardice, fi ind în cantitate redusă-moderată, iar tamponada cardiacă fi ind excepţională. Pericarditele pu-rulente survin frecvent în cadrul afectării multiorganice din sepsisul neonatal, adesea asociat pleureziei purulente. Simptomatologia orientativă pentru afec-tarea pericardică poate să nu fi e remarcată fi ind dominată de semnele infecţiei sistemice. Cel mai adesea decelarea la examenul radiologic a unei cardiomegalii importante în absenţa unei cardiopatii congenitale sau a revărsatului pericardic în cursul unui examen ecocardiografi c sistematic constituie elementele de dia-gnostic. Evacuarea revărsatului pericardic prin puncţia de diagnostic sau excep-ţional prin pericardectomie cu drenaj trebuie să fi e asociată în unele cazuri la tratamentul antibiotic administrat pentru infecţia sistemică.

Infecţiile cardiace ale nou născutului a căror incidenţă este relativ redusă faţă de alte vârste ale copilului se prezintă deseori cu manifestări severe şi care nu pot întotdeuna să fi e atribuite acestei localizări ci unor infecţii sistemice, indiferent dacă este vorba de etiologia virală, bacteriană şi mai rar fungică sau parazitară.

Evaluarea sistematică cardiologică în cursul infecţiilor sistemice ale nou năs-cutului, chiar şi în absenţa unor semne distincte de suferinţă cardiacă, atât clinic cât şi paraclinic (Rx.CT, EKG, ecocardiografi e) permite stabilirea diagnosticului chiar din stadiile iniţiale. Asocierea unei terapii efi ciente adresată suferinţei car-


diovasculare, asociată la terapia generală a infecţiei în funcţie de agentul etiolo-gic declanşator reprezintă condiţia ameliorării unui prognostic rezervat şi chiar sever al infecţiilor cardiace la nou-născut.

Tulburări de ritm şi de conducere severe lanou-născut şi sugarMajoritatea aritmiilor cardiace decelate la nou născut şi sugar sunt benigne:

aritmia sinusală, tahicardia şi bradicardia sinusală, blocul av gr I şi gr. II tip Mo-bitz I, extrasistolia atrială, joncţională sau ventriculară nesistematizată, monoto-pă şi cu o frecventţă <7-8/minut, în cazul când au survenit sporadic, nu necesită tratament cel puţin imediat28,29,32,33.

Alte disritmii la nou-născut şi sugar sunt simptomatice: tahipnee, diminuarea perfuziei cutanate cu paloare şi răcirea extremităţilor, letargie, hepatomegalie, raluri pulmonare, semne care atestă decompensarea cardiacă şi deci necesită te-rapie de urgenţă.

Persistenţa disritmiilor poate avea drept cauze declanşatoare: MCC, sepsisul, toxicitatea medicamentoasă, hipoxia persistentă, insufi cienţa adrenală, tulbură-rile electrolitice şi acidobazice, hipoglicemia şi hipocalcemia.

Tahiaritmii în primul an de viaţă:A. Tahiaritmii cu QRS fi ne (<0,08 secunde)I. Tahicardie prin reintrare:

- fl utterul atrial;- tahicardie mediata prin cale accesorie (sdr. WPW);- forma permanentă de tahicardie joncţională reciprocă;- reintrare în nodul av;- reintrare atrială şi sinoatrială;- fi brilaţia atrială.

II. Creşterea automatismului:- tahicardie sinusală;- tahicardie ectopică atrială;- tahicardie ectopică joncţională permanentă, de obicei cu disociaţie av

şi frecvenţă atrială < frecvenţa ventriculară, captură de bătăi dar fără fuziune.

B. Tahiardmii cu complex QRS largi (>0,12 secunde):- tahicardie ventriculară;- fi brilaţia ventriculară;- TSV cu bloc de ramură preexistent;- TSV antidromică (sdr. WPW).


Tahicardia paroxistică supraventriculară (TPSV)Cea mai frecventă tahidisritmie la făt, nou-născut, copilul mic: 1,5-4‰2,5,7.Diagnosticul precoce este foarte important: prelungirea peste 24-48 ore poate

determina insufi cienţă cardiacă congestivă: la făt (hidrops fetal); la nou-născut şi sugar (paloare, iritabilitate, tahipnee, difi cultăţi în alimentaţie, vărsături, cardio şi hepatomegalie).

Diagnostic EKG:- frecvenţă ventriculară persistentă >200 bătăi/min (180-350 bpm);- interval R-R fi x şi regulat;- modifi cări minore ale FCd la efort (plâns, alimentaţie, apnee):- TPSV poate apare sau dispare brusc spontan sau prin tratament: poate

induce trecerea bruscă în ritm sinusal, cu scăderea brutală a FCd la aceea corespunzătoare vârstei sau menţinerea FCd ridicate şi fi xă (legea „totul sau nimic“), mai ales în cazul reintrării.

Complexele QRS pot fi :- complexe QRS înguste, cel mai frecvent, cu sau fără fenomen T+P, +/-

unda P prezentă;- complexe QRS largi (bloc de ramură preexistent/dependent de frecvenţă/

sindrom de preexcitatie ventriculară-PEV) = diferenţierea de TV (!);Tratament: în funcţie de starea clinică a nou-născutului sau sugarului1-3,7:- instabil hemodinamic: cardioversie electrică 0,5-2 J/kg- stabil hemodinamic:- manevre vagale: pungă cu gheaţă aplicată pe faţă;- tratament farmacologic:

adenozin bolus i.v. 0,05 mg/kg, repetat la 1-2 min. x 3, dublând doza; dacă devine instabil hemodinamic: cardioversie electrică 0,5-2 J/kg5,6;

digoxin i.v. (nu în sdr. preexcitatie ventriculară): propranolol i.v, so-talol, amiodaronă (efecte adverse). Verapamilul este contraindicat sub vârsta de un an (colaps cardiovascular).

Profi laxia recurenţelor: digoxin (excepţie)/propranolol timp de un an. Lipsa de răspuns la antiaritmice: explorări electrofi ziologice + ablaţia prin radiofrec-venţă a căii accesorii.

Sick sinus syndrome (Sindromul nodulului sinusal bolnav). Afecţiunea este rară la copil, este cauzată de funcţionarea defectuoasă a nodulului sinusal şi înt-îlnită cel mai adesea la copii cu intervenţie chirurgicală cardiacă pe cord deschis. Pacientul poate fi şi asimptomatic sau poate prezenta simptome asociate mai ales cu perioade de bradicardie, astenie, oboseală, ameţeli sau lipotimii, alteori o stare confuzională, palpitaţii şi chiar insufi cienţă cardiacă. Modifi cările EKG: episoade de tahicardie şi bradicardie. Pot fi cel mai bine evidenţiate pe o înregis-


trare Holter pentru 24 ore. În cazul în care apare, un stimulator cardiac artifi cial, tratamentul medicamentos este în general puţin efi cient, digoxinul recomandat cu prudenţă, sau ambele pot fi necesare.

Bradiartmii neonatale severe30,31,33.La nou-născut şi ulterior la sugar bradiaritmiile pot avea mecanisme de pro-

ducere diferite:I. Tulburări în formarea impulsului: bradicardia sinusală, pauza sinusală,

bloc sino-atrial de ieşire, ritmul ectopic lent, sindrom tahicardie-bradicar-die-boala nodulului sinusal

II. Tulburări în conducerea atrioventriculară: Bloc atrio-ventricular (BAV): grad I, II, III

BAV gradul II tip Mobitz II: poate apare la nou-născut:- cu cord normal;- din mamă cu LES şi poate progresa spre BAV complet;- postchirurgie cardiacă. Poate fi 2:1, 3:1, 4:1 şi poate progresa spre

BAV complet, se poate asocia cu tulburări de conducere intraventri-culare (QRS largi).

Tratament:- nou-născut neoperat, cu BAV gr. II Mobitz II şi QRS fi ne, cu morfologie

normală, la care impulsurile sunt blocate ocazional iar ritmul ventricular de scăpare nu este foarte lent: observarea nou-născutului → riscul evolu-ţiei spre BAV gr III şi să necesite pacemaker implantabil:

- nou-născutul cu bloc susţinut şi conducere intraventriculară întârziată (QRS largi) risc crescut de moarte subită necesită pacemaker;

- nou-născuţii cu BAV gr. II Mobitz II postchirurgie cardiacă, cu bloc per-sistent şi ritm ventricular de scăpare lent pacemaker implantabil.

BAV gradul III (complet). Debutul afecţiunii este aproape întotdeauna in-trauterin (raportat încă din săptămâna 17 de gestaţie bloc congenital complet).

Etiologie:- BAV complet asociat cu defecte structurale cardiace (25-30% din cazuri)

(TVM corectată, CAV cu izomerism atrial stâng);- nou-născut din mame cu: LES (strânsă legătură între nivelul crescut de

autoanticorpi materni şi prezenţa BAV complet la nou-născut;- boli infecţioase (difterie, oreion);- cord normal structural:tulburare primară a sist. de conducere.Diagnostic:- la făt:

bradicardie fetală <100 bpm = sugestivă pentru BAV gr III; confi rmare ecocardiografi că fetală;


asocierea BAV complet cu hidrops fetal: prezenţa unor defecte struc-turale cardiace, cu risc de decompensare cardiacă şi moartea fătului în uter.

- la nou-născut:Clinic: brad icardie 40-80 bpm; variabilitate mică a FCd, chiar la efort; EKG:

unde P cu ritm regulat şi frecvenţă normală pentru vârstă (axa şi morfologia pot fi modifi cate în caz de defecte structurale cardiace); QRS rare, survin regulat, complet disociat de ritmul atrial, cu frecvenţă 40-80/min.

- Sediul blocului deasupra fasciculului His ritmul ventricular de scăpare relativ rapid, complexe QRS fi ne prognostic bun;

- distal de fasciculul His ritmul ventricular de scăpare lent, complexe QRS largi prognostic nefavorabil.

Tratamentul la nou-născut: depinde de: insufi cienţa cardiacă, debit cardiac scăzut, semne clinice severe:

- cord normal, fără hidrops fetal: tolerează FV >55/min; <50/min → pace-maker implantabil;

- cord normal şi hidrops fetal®tratare I.Cd (dobutamină, dopamină, di-goxin, diuretice) + izoproterenol i.v.(creşterea FV) → FV <50/min → pacemaker implantabil;

- cord cu defecte structurale complexe: pacemaker + chirurgie reparatorie → adesea deces;

- BAV complet cu complexe QRS largi (bloc distal de fasciculul His) → pacemaker implantabil.

Uneori aritmiile, chiar severe survin după intervenţii pentru malformaţii car-diace congenitale8,12,13:

- Sick sinus sindrom (după o intervenţie chirurgicală în apropierea nodulu-lui sinusa: D-TVM, DSA, leziuni complexe de ventricul unic (intervenţie de tip Fontan);

- aritmii supraventriculare (observate după intervenţii intra-atriale): D-TVM, leziuni complexe de ventricul unic (după intervenţie de tip Fon-tan);

- tahicardie ventriculară: tetralogie Fallot, DSV, CAV, stenoză aortică (mai ales subvalvulară Ao, cum ar fi stenoza hipertrofi că subaortică idiopati-că), anomalia Ebstein, anomalii coronariene, complexul ventricul unic (după intervenţie Fontan), d-TVM;

- bloc atrioventricular complet: DSV.Diagnosticul şi tratamentul urgenţelor cardiace în primul an de de viaţă con-

stituie o problemă deosebită pentru medicul practician, în rezolvarea efi cientă a acestora impunând o colaborarea strânsă interdisciplinară: neonatolog, pediatru, cardiolog pediatru, specialist de terapie intensivă şi pentru numeroase situaţii clinice şi chirurgul cardiovascular.


Este necesară de asemenea cunoaşterea şi înţelegerea fi ziopatologiei cardio-circulatorii în general şi aceea a perioadei neonatale în special ţinând seama că cele mai precoce urgenţe sunt cele ale malformaţiilor congenitale de cord cu manifestări severe neonatale ale căror prime manifestări clinice pot fi cianoza şi şocul. Între aceste malformaţii o categorie specială este reprezentată de anoma-liile cardiace ductodependente, care trebuiesc rapid diagnosticate şi dirijate în centre de chirurgie cardiacă neonatală.

Diagnosticul precoce al anomaliilor cardiace congenitale cât şi a celor do-bândite chiar din perioada neonatală sau în primele luni postnatal trebuie să fi e urmată de o monitorizare sistematică a evoluţiei acestor pacienţi în vederea unei terapii adecvate medicale şi/sau chirurgicale, care să permită o dezvoltare normală a sugarului şi să prevină instalarea unor complicaţii severe, de tipul aritmiilor cardiace, insufi cienţei cardiace, endocardita infecţioasă etc.

Bibliografi e1. Vetter M.V., Pediatric Cardiology: Requisites, 1st ed. Mosby,-Elsevier 2006: 67-892. Park M., “Pediatric cardiology for practitioner” V Ed. 2008, Ed.Mosby-Elsevier: 195-

2323. Kliegman R.M., Behrman R., E., Jenson H. B., Bonita F. Stanton, “Nelson Textbook of

Pediatrics”, 18th ed., Ed.Saunders Elsevier Philadelphia, 20074. Brousseau T., Sharieff G.Q, ” Newborn Emergencies: The First 30 Days of Life” Pedi-

atr Clin N Am 53 (2006) 69- 845. Steinhorn R.H., “Evaluation and Management of the Cyanotic Neonate” Clinical Pedi-

atric Emergency Medicine 2008,9, 3:Online MDConsult6. Lieh Lai M.W., “Pediatric acute care” Ed.Lippincott Williams &Wilkins 2001:20-497. Yee L.,”Cardiac Emergencies in the First Year of Life” Emerg Med Clin N Am 2007,25:

981-10088. C.Lee., Linda J. Mason, “Pediatric cardiac emergencies”Anesthesiology Clin. North

Amer. 2001:19, 2:563-5769. Marino B .S., Bird G.L., Wernovsky G., “Diagnosis and management of the newborn

with suspected congenital heart disease” Clinics in Perinatology 2001,28,1:59-7110. Kilian K., “Left Sided Obstructive Congenital Heart Defects “Newborn and Infant Nur-

sing Reviews, 2006, 6, 3: 128-13611. Brown K., “The Infant With Undiagnosed Cardiac Disease in the Emergency Depart-

ment” Clin Ped Emerg Med 2005,6:200-20612. Woods W.A, McCulloch M.A., ”Cardiovascular Emergencies in the Pediatric Patient”

Emerg Med Clin N Am 23 (2005) 1233-124913. Costello J.M., Almodovar M.C., “Emergency Care for Infants and Children with Acute

Cardiac Diseaset” Clinical Pediatric Emergency Medicine 2007,8, 3 Online MDCon-sult.com

14. The Fourth Report on the Diagnosis, Evaluation, and Treatment of High Blood Pre-ssure in Children and Adolescents. National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in Children and Adolescents. Pediatrics 2004: 111: 555-576.


15. Neal Jr. C. R., ”Donn: The Michigan Manual of Neonatal Intensive Care, Chapter 59, Neonatal Hypertension” 3rd ed., Hanley and Belfus, 2003

16. Flynn J.T., ”Neonatal hypertension: diagnosis and management” Pediatr Nephrol 2000, 14, 4:332-4.

17. Flynn J.T., „Neonatal Hypertension” eMedicine Specialties > Pediatrics: Cardiac Di-sease and Critical Care Medicine > Neonatology, 4 dec 2008

18. Taeusch: Avery’s Diseases of the Newborn, 8th ed, 2004 Saunders Elsevier19. Watkinson M., Hypertension in the newborn baby. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed

2002; 86:F78-F8120. Belsha C.W., “Pediatric Hypertension in the Emergency Department” Ann Emerg Med

2008;51:S21-S2321. Blauwet L.A., Cooper L.T., ”Myocarditis” Progress in Cardiovascular Diseases 2010,

52:274-28822. Brown K., “The Infant With Undiagnosed Cardiac Disease in the Emergency Depart-

ment” Clin Ped Emerg Med 2005,6:200-20623. Rodriguez-Cruz E., Ross R.D., “Myocarditis, Viral” eMedicine.com Nov 17, 200924. Hermansen M.C., Hermansen M.G., “Intravascular Catheter Complications in the Ne-

onatal Intensive Care Unit” Clin Perinatol 32 (2005) 141- 15625. Mecrow I.K., Ladusans E.J., “Infective endocarditis in newborn infants with structu-

rally normal hearts” Acta Pædiatrica 2008,83,1:35-3926. Mandell M., et al., ”Mandell, Douglas, and Bennett’s Principles and Practice of Infec-

tious Diseases”, 7th ed., 2009 Churchill Livingstone-Elsevier27. Opie G.E., Fraser S.H., Drew G.H., ”Bacterial endocarditis in neonatal intensive care”

Journal of Paediatrics and Child Health 2002,35,6:545-54828. Task Force Report “Guidelines for the interpretation of neonatal electrocardiogram”

European heart journal 2002,23: 1329-134429. Tanel R.L., Larry A., Rhodes L.A., ”Fetal and neonatal arrhythmias” Clinics in Perina-

tology 2001,28,1:211-22130. Miller M.S., Shannon K.M., Wetzel G.T., ”Neonatal bradycardia”. Prog Pediatr Cardi-

ol. 2000, 11:19-24.31. Zeigler L.V., Gillette C.P., ”Practical management of pediatric cardiac arrhythmias”

Futura Publishing Comp. NY 2001:84-9532. Badrawi N., “Arrhythmia in the neonatal intensive care unit”Pediatr Cardiol 2009,

30,3: 325-3033. Strasburger J.F., Cheulkar B., Wichman H.J., “Perinatal Arrhythmias: Diagnosis and

Management” Clinics in Perinatology 2007,34, 4: 356-370


CARDIOPATIILE CONGENITALE CRITICE Rodica Togănel*

* Universitatea de Medicină şi Farmacie Târgu-Mureş. Institutul de Boli Cardiovasculare şi Transplant Târgu-Mureş

IntroducereClasifi carea cardiopatiilor congenitale criticeManagementul postnatalCardiopatii congenitale cu şoc cardiogen în sala de naştereCardiopatii congenitale critice cu debut în prima zi de viaţăCardiopatii congenitale simptomatice în prima săptămână de viaţăConcluzii

INTRODUCEREMalformaţiile cardiace congenitale (MCC) afectează 8-10 din 1000 nou-

născuţi (NN) vii, fi ind cele mai frecvente anomalii congenitale, responsabile de 3-5% a deceselor din prima săptămână de viaţă şi a peste 30% a celor din peri-oada neonatală.

În acest context epidemiologic recunoaşterea promptă, diagnosticul, mana-gementul NN cu cardiopatie severă au un impact semnifi cativ în morbiditatea şi mortalitatea infantilă.

Cardiopatiile congenitale critice, cu o incidenţă estimată la 3,5/1000 NN, se defi nesc ca fi ind MCC care impun intervenţie invazivă (transcateter şi/sau chirurgicală) în primele 30 de zile de viaţă. În absenţa diagnosticului precoce evoluţia majorităţii leziunilor este cu compromiterea semnifi cativă a fi ziologiei, cu acidoză metabolică, convulsii, stop cardiac, cu evidenţa biologică a compro-miterii funcţiei renale sau hepatice.

Cauza majoră a morbidităţii şi mortalităţii în cardiopatiile congenitale critice o reprezintă instabilitatea hemodinamică cu debut după primele 12 ore de viaţă.

Deşi în ultimele decenii s-a realizat un progres substanţial în managementul MCC, cu o scădere semnifi cativă a mortalităţii, cardiopatiile congenitale critice rămân în continuare prima cauză în mortalitatea neonatală şi infantilă.

Circulaţia fetală permite supravieţuirea fătului cu MCC severă, afecţiunea fi -ind bine tolerată în viaţa intrauterină, dar fatală postnatal, în lipsa terapiei prompt instituite.

Diagnosticul la naştere al acestui grup lezionar este adesea omis, semnele şi simptomele fi ind difi cil de identifi cat la examenul fi zic, majoritatea leziunilor


fi ind dependente de ductul arterial pentru menţinerea adecvată a oxigenării şi fl uxului sanguin sistemic.

În evoluţie, în absenţa terapiei adecvate pot apare acidoza metabolică, he-moragia intracraniană, encefalita hipoxico-ischemică, enterocolita necrozantă, stopul cardiac sau decesul în momentul închiderii ductului arterial.

Aprecierea fi ziologiei perinatale permite recunoaşterea precoce a MCC criti-ce, oferind o perspectivă a managementul şi strategiilor terapeutice, cu excepţia cazurilor cu leziuni complexe. Majoritatea NN cu MCC critice sunt stabili he-modinamic imediat după naştere, datorită persistenţei fi ziologiei fetale, dar cu toleranţă minimă la hipoxia acută, acidoză şi bradicardie.

Debutul simptomatologiei şi timing-ul intervenţiei chirurgicale depind de: 1) tipul şi severitatea defectelor structurale şi 2) impactul modifi cărilor fi ziologice care au loc în prima săptămână de viaţă, respectiv închiderea canalului arterial şi reducerea rezistenţelor vasculare pulmonare (RVP).

Principii generale de evaluare a NN cu cardiopatie congenitală criticăSemnele şi simptomele unei afecţiuni cardiace severe în perioada neonatală

includ cianoza, discrepanţa între puls şi tensiunea arterială, insufi cienţa cardiacă congestivă şi şoc cardiogenic.

Evaluarea iniţială a oricărui NN cu suspiciune de MCC critică include un examen clinic amănunţit, evaluarea temperaturii corporale, pulsurilor periferice, tensiunii arteriale la cele patru membre, saturaţii pre- şi postductale, test de hipe-roxie (cu prudenţă), radiografi e toracică, electrocardiogramă şi ecocardiografi e, chiar şi în cazul diagnosticului prenatal.

După stabilizarea NN, pentru planul terapeutic este necesară confi rmarea di-agnosticului.

Ecocardiografi a stabileşte detaliile anatomice şi hemodinamice, oferă in-formaţii referitoare la fi ziologia şi funcţia miocardului. Deşi necesară, ecocar-diografi a trebuie considerată un procedeu invaziv. NN este expus instabilităţii termice şi poate deveni hipoterm. De asemenea, pentru obţinerea anumitor inci-denţe poziţionarea transductorului poate afecta respiraţia sau întoarcerea venoa-să spre cord. De aceea, se impune monitorizare cardiorespiratorie la efectuarea ecocardiografi ei unui NN în stare critică.

Cateterismul cardiac este rezervat cazurilor în care: 1) anatomia completă a leziunilor cardiace nu a putut fi stabilită ecocardiografi c (arhitectura circulaţiei pulmonare distale, colaterale aortopulmonare, artere coronare aberante) sau 2) este necesară terapia intervenţională transcateter.


Clasifi carea cardiopatiilor congenitale critice MCC ductal dependente pot fi împărţite în 3 grupeMCC cu circulaţie sistemică ductal dependentă (≈35-45%)Stenoza aortică (SAo) critică la NNAtrezia aortică (AAo)Coarctaţie de aortă (CoA)Arc aortic întrerupt (AAI)Sindrom ShoneMCC cu circulaţie pulmonară ductal dependentă (≈20%)Stenoza pulmonară critică (SPu) a NNAtrezia pulmonară (APu) cu sau fără defect septal ventricular (DSV)Tetralogia Fallot (TF) forma extremăAtrezia tricuspidă (AT)Boala Ebstein (unele cazuri)D-transpozitia marilor vase (d-TMV) (≈25-30%)d-TMV defect septal ventricular (DSV), cu defect septal atrial (DSA)/fora-

men ovale persistent (FOP) restrictivd-TMV fără DSV, dar cu DSA/FOP largd-TMV cu DSVd-TMV cu (sau fără) DSV şi SPud-TMV cu (sau fără) DSV şi SAo valvulară sau subvalvulară

MCC ductal independenteDrenaj venos pulmonar total aberant (DVPTA) forma obstructivă

Managementul postnatal al cardiopatieicongenitale criticeNici una din MCC menţionate nu pot fi diagnosticate cu acurateţe în sala de

naşteri fără o examinare ecocardiografi că - poate cu excepţia coarctaţiei de aortă preductală.

O abordare practică a MCC critice este cea bazată pe debutul simptomatolo-giei şi clasifi carea lor după cum urmează:

1. şoc cardiogen în sala de naştere;2. apariţia simptomatologiei în prima zi de viaţă;3. apariţia simptomatologiei în prima săptămână de viaţă.


Înţelegerea fi ziolopatologiei care determină debutul simptomatologiei în MCC severe este cheia unui diagnostic prompt şi al managementului corect.


MCC cu şoc cardiogen în sala de naştereOdată cu întreruperea circulaţiei uteroplacentare, circulaţia NN suferă o re-

confi gurare, cordul drept având rolul de a furniza sânge spre patul vascular pul-monar în vederea oxigenării, iar cordul stâng de a furniza sânge oxigenat în periferie. Dacă sângele oxigenat nu ajunge în circulaţia sistemică se instalează şocul cardiogenic, putând duce la decesul pacientului. Ca un principiu general, o cardiopatie congenitală instabilă în sala de naştere presupune existenţa unor lezi-uni care nu permit oxigenarea periferică, adesea administrarea de prostaglandina E1 (PGE 1) fi ind insufi cientă şi impun intervenţie invazivă.

După stabilizarea NN cu afecţiune cardiacă aparţinând acestui subgrup, se va evalua funcţia celorlalte organe în vederea stabilirii momentului optim pentru intervenţia chirurgicală paleativă sau defi nitivă.

Sindromul de cord stâng hipoplazicDefi niţie, fi ziopatologie: Defi neşte un grup lezional heterogen caracterizat

printr-o asociere de leziuni anatomice complexe: stenoza/atrezia aortică valvu-lară, hipoplazia aortei ascendente/ arc aortic întrerupt, stenoză/atrezie mitrală, hipoplazia ventriculului stâng (VS).

În hipoplazia de VS şi sept interatrial intact (SIA) nu este posibilă evacuarea/decomprimarea atriului stâng (AS) şi secundar se dezvoltă obstrucţia venoasă pulmonară cu hipertensiunea pulmonară.

Tablou clinic: La momentul naşterii, este prezentă cianoza severă, acidoza metabolică, detresa respiratorie şi şocul cardiogen. Pacienţii sunt în stare gene-rală grav alterată, tahipneici, cu PaO2 sub 20 mmHg.

Măsuri terapeutice: Pentru asigurarea permeabilităţii ductale, respectiv a perfuziei sistemice se va administra PGE1 imediat postnatal. Manevrele de re-suscitare includ intubaţia orotraheală, abordul vascular, corectarea acidozei me-tabolice şi oxigenoterapie.

Este necesară decompresia de urgenţă a AS. Aceasta se va realiza fi e prin cateterism cardiac - septostomie atrială cu balon, fi e chirurgical - septectomie atrială. Prognosticul este rezervat în ciuda intervenţiei precoce şi agresive, posi-bil secundar hipertensiunii venoase pulmonare dezvoltată intrauterin.

Transpoziţia vaselor mari cu sept interatrial restrictiv sau intactDefi niţie, fi ziopatologie: În d-TVM aorta emerge din ventriculul drept (VD),

iar artera pulmonară din VS. Circulaţiile sistemică şi pulmonară funcţionează în paralel şi nu în serie, rezultând o recirculare a debitului pulmonar (Qp) şi un de-fi cit al aportului de oxigen la nivel tisular. În TMV, în absenţa DSV dimensiunea FOP este factorul principal care infl uenţează mixingul sângelui venos pulmonar şi sistemic. În cazul SIA intact sau foarte restrictiv mixingul celor două circula-


ţii este posibil doar la nivelul canalului arterial, rezultând o perfuzie sistemică inadecvată.

Tablou clinic: d-TVM cu SIA intact se manifestă la naştere cu cianoza severă şi acidoza metabolică. În ciuda leziunilor intracardiace, tabloul stetacustic este neconcludent. Astrup-ul evidenţiază acidoză metabolică şi respiratorie, cu PaO2 sub 25 mmHg. Radiografi a toracică - un mediastin îngust, iar ecocardiografi a con fi rmă diagnosticul.

Măsuri terapeutice: Tratamentul pacientului sever hipoxic cu d-TVM impli-că asigurarea unui mixing adecvat al celor două circulaţii paralele. PGE1 trebuie iniţiată imediat pentru menţinerea patenţei ductale. Creşterea aportului tisular de oxigen poate fi realizată prin diverse metode: 1) scăderea consumului de O2 prin sedare şi administrare de miorelaxante; 2) optimizarea oxigenării prin ventilare mecanică; 3) creşterea aportului de oxigen prin creşterea debitului cardiac cu ajutorul agenţilor inotropi (dopamina în doza de 3-5 μg/kg/min), şi 4) optimiza-rea capacităţii de transport al oxigenului prin păstrarea hemoglobinei peste va-loarea de 13 g/dL. Se va realiza de urgenţă septostomie atrială cu balon pentru a permite mixajul adecvat la nivel atrial. Odată ce NN devine stabil, se efectuează corecţia chirurgicală defi nitivă, respectiv switch arterial: aorta se reconectează la VS, iar artera pulmonară la VD, cu reimplantarea arterelor coronare în neoaortă.

MCC cu debutul simptomatologiei în prima zi de viaţăRecapitulând, fi ziologia normală la naştere se caracterizează printr-o scădere

dramatică a RVP, determinând creşterea concomitentă a Qp, plămânii preluând funcţia de oxigenare şi ventilare. MCC critice care devin simptomatice anterior închiderii canalului arterial persistent includ modifi cări fi ziopatologice la două nivele: 1) structurile cardiovasculare prin afectarea cărora rezultă compromite-rea mecanică a căilor aeriene (boala Ebstein severă şi TF cu absenţa valvei pul-monare) şi 2) incapacitate de transport a sângelui oxigenat la ţesuturile sistemice (întoarcerea venoasă pulmonară totală aberantă forma obstructivă şi d-TVM cu SIA restrictiv).

Compromiterea căilor aeriene

Boala Ebstein forma severăDefi niţie, fi ziopatologie: Boala Ebstein defi neşte anomalii ale valvei tricuspi-

de, respectiv displazii şi malinserţii ale valvulei tricuspide septale şi posterioare. Aceste valvule sunt de obicei rudimentare, îngroşate şi deseori aderente septului interventricular. Porţiunea dintre inelul valvular şi inserţia valvulelor tricuspidi-


ene realizează porţiunea atrializată a VD. În forma sa cea mai severă, valva tri-cuspidă este sever insufi cientă, rezultând dilatarea marcată a atriului drept (AD).

NN prezintă deseori simptomatologia secundară comprimării căilor aeriene secundar cardiomegaliei marcate, atreziei pulmonare funcţionale şi a şuntului dreapta-stânga la nivel atrial, rezultând cianoza şi fl ux sanguin pulmonar ductal dependent. Boala Ebstein la NN poate fi asociată cu atrezie pulmonară anatomi-că. Chiar şi în cazul valvei pulmonare funcţionale, asocierea unui VD de mici dimensiuni cu regurgitarea tricuspidiană severă şi RVP crescute conduce de cele mai multe ori la atrezie pulmonară funcţională. Sângele deoxigenat este direcţi-onat din AD prin foramen ovale în circulaţia sistemică.

Tablou clinic: Un NN cu boala Ebstein severă prezintă în perioada neonatală precoce insufi cienţă respiratorie şi cianoză marcată. Sindromul Wolf Parkinson White (WPW) apare la 20-30% dintre pacienţii cu boala Ebstein. Chiar şi în ab-senţa sindromului WPW, pacienţii cu boala Ebstein sunt predispuşi la o varietate de aritmii atriale.

Măsuri terapeutice: Pacienţii necesită intubare de urgenţă în scopul ameli-orării ventilaţiei. Se administrează PGE1 pentru menţinerea permeabilităţii ca-nalului arterial şi asigurarea unui fl ux sanguin pulmonar adecvat. Se impune asigurarea unui abord vascular pentru creşterea volumului circulant, suport ino-tropic şi bicarbonat de Na. Se corectează anemia în scopul creşterii capacităţii de transport al oxigenului.

În cazul tahiaritmiilor se impune tratamentul medicamentos (adenosina pen-tru conversia tahicardiei supraventriculare prin reintrare la ritm sinusal). Atre-zia pulmonară funcţională poate fi ameliorată prin scăderea RVP. Dacă cianoza se agravează pe măsură ce canalul arterial devine restrictiv, după întreruperea PGE1, se impune administrarea de O2 sau a oxidului nitric în vederea scăderii RVP.

Opţiunile chirurgicale pentru boala Ebstein severă la vârsta de NN includ şuntul Blalock-Taussing, cu procedura de reducere a dimensiunii AD sau trans-plantul cardiac. În ciuda managementului medical agresiv, rata mortalităţii rămâ-ne ridicată pentru formele severe ale acestei boli.

Tetralogie Fallot cu absenţa valvei pulmonareDefi niţie, fi ziopatologie: Absenţa congenitală a valvei pulmonare este o le-

ziune rară. Este deseori asociată cu malalinierea anterioară a DSV şi afectare valvulară pulmonară mixtă (stenoză şi insufi cienţă), rezultând dilatarea severă a trunchiului şi ramurilor arterei pulmonare. Trunchiul arterei pulmonare şi ramu-rile acesteia au deseori dimensiuni anevrismale, rezultând cea mai severă formă, cu obstrucţie a căilor aeriene şi traheobronhomalacie asociată. Deseori se asocia-ză stenoze arteriale pulmonare periferice.


Tablou clinic: NN cu forme severe prezintă insufi cienţă respiratorie imediat postnatal, tahipnee, tiraj subcostal şi cianoză necesitând intubare pentru asigu-rarea ventilaţiei adecvate. Prognosticul este dependent în parte de extinderea anomaliilor traheobronşice secundare dilatării marcate a ramurilor pulmonare. NN cu detresă respiratorie precoce au un prognostic mai prost comparativ cu cei fără simptome respiratorii la naştere.

Măsuri terapeutice: În unele cazuri, se obţine ameliorare prin tratament chi-rurgical - plicatura arterei pulmonare. În cazul unor anomalii difuze ale arhitec-turii pulmonare în ciuda intervenţiei chirurgicale necesită asistarea ventilaţiei pe termen lung.

Drenaj venos pulmonar total aberant forma obstructivăDefi niţie, fi ziopatologie: În DVPTA forma obstructivă nu există o comuni-

care între venele pulmonare şi AS. Venele pulmonare drenează într-un colector comun posterior de AS, cu traiect de obicei infradiafragmatic şi drenează fi e în sistemul port, fi e în ductus venosus şi apoi în AD. În AD are loc un mixing com-plet al întoarcerii venoase pulmonare cu cea sistemică.

Tablou clinic: NN devine simptomatic în primele ore - zile de viaţă; debutul simptomatologiei este cu atât mai precoce, cu cât gradul de obstrucţie este mai mare. Pacienţii sunt cianotici şi prezintă semne de detresă respiratorie secundară congestiei venoase pulmonare. La examenul clinic: stare generală alterată, cu cianoză şi tahipnee marcată. Secundar mixingului complet între cele două circu-laţii saturaţiile din aortă şi artera pulmonară sunt egale şi nu există discrepanţă între saturaţiile pre- şi postductale. Ecocardiografi a confi rmă diagnosticul. Lo-calizarea fi ecărei vene pulmonare trebuie atent studiată, se impune evidenţierea colectorului comun, precum şi evaluarea dimensiunilor cavităţilor stângi. Deşi cavităţile stângi aparent sunt de mici dimensiuni, acestea vor tolera debitul car-diac postoperator.

Măsuri terapeutice: Tratamentul este exclusiv chirurgical, iar corecţia trebu-ie realizată cât mai repede posibil. Dacă starea pacientului este critică şi nu per-mite efectuarea intervenţiei chirurgicale, acesta poate fi stabilizat prin utilizarea ECMO până în momentul intervenţiei. Intubaţia orotraheală se impune pentru a maximiza oxigenarea şi ventilaţia. Sedarea şi miorelaxantele vor reduce consu-mul de oxigen şi presiunile inspiratorii maxime din căile aeriene. Se va asigura un abord vascular pentru menţinerea volumului circulant, suport inotropic şi co-rectarea tulburărilor metabolice (administrarea, dacă este necesar, de electroliţi). Deşi aceşti pacienţi sunt cianotici, administrarea de prostaglandine s-a dovedit a altera statusul hemodinamic prin creşterea fl uxului sanguin pulmonar.


MCC cu debutul simptomatologiei în primasăptămână de viaţăÎnchiderea postnatală a canalului arterial se realizează în două etape. În pri-

mele 12 ore după naştere, constricţia şi îngroşarea pereţilor canalului arterial duc la închiderea sa funcţională. A doua etapă se realizează de obicei în următoarele două săptămâni pe măsură ce ţesutul ductal involuează şi este înlocuit de ţesut conjunctiv fi bros, închizând lumenul şi dând naştere la ligamentum arteriosum. O cardiopatie cu fl ux sanguin ductal dependent se defi neşte ca o anomalie în care, pentru menţinerea perfuziei sistemice sau pulmonare, este obligatorie per-meabilitatea canalului arterial. Pacienţii cu circulaţie ductal dependentă prezintă debutul simptomatologiei în primele zile - săptămâni de viaţă, cu cianoză sau hipoperfuzie sistemică. Aceste leziuni pot fi incluse în două mari categorii: 1) leziuni obstructive ale cordului stâng cu circulaţie sistemică ductal dependentă şi 2) leziuni obstructive ale cordului drept, cu circulaţie pulmonară ductal de-pendentă.

De asemenea, pacienţii cu şunt semnifi cativ stânga-dreapta pot prezenta simptomele insufi cienţei cardiace congestive, pe măsura ce RVP scade în de-cursul primei săptămâni de viaţă. Un exemplu pentru acest tip de leziune este trunchiul arterial comun.

Leziuni cu circulaţie sistemică ductal dependentăDeşi obstrucţia la nivelul tractului de ejecţie al VS poate apărea la multiple

nivele, NN cu leziuni obstructive ale cordului stâng prezintă manifestări clinice similare, sugestive pentru şocul cardiogenic. Semnele şi simptomele refl ectă hi-poperfuzia sistemică: paloare cu tenta teroasa, extremităţi reci, puls slab percep-tibil, diaforeză, tahicardie şi tahipnee, acidoza metabolică progresivă şi colapsul cardiovascular.

Sindromul de cord stâng hipoplazicDefi niţie, fi ziopatologie: Sindromul de cord stâng hipoplazic defi neşte un

grup heterogen de leziuni obstructive ale cordului stâng, malformaţii cardiace ca rac terizate printr-o asociere de leziuni anatomice complexe: stenoza/atrezie valvulară aortică; hipoplazia aortei ascendente/arcului aortic; stenoză/atrezie mi-trală; hipoplazia VS.

VD este cel care asigură atât circulaţia pulmonară cât şi cea sistemică, prin ductul arterial, în aortă. Perfuzia sistemică adecvată este dependentă de perme-abilitatea canalului arterial. În lipsa tratamentului evoluţia este irevocabil spre deces.


După naştere, atât timp cât canalul arterial este permeabil modifi cările sunt minore; cu închiderea ductului arterial şi scăderea rezistenţelor vasculare (RVS >RVP) evoluţia este severă cu şoc, acidoza metabolică.

Anomalii cardiace asociate sunt rare: SIA intact (necesită septostomie atrială de urgenţă), DVPTA, canal atrioventricular comun (CAVC), TVM, AAI.

Tablou clinic: În majoritatea cazurilor debutul simptomatologiei este în pri-ma săptămână de viaţă, cu cianoză uşoară, tahicardie, tahipnee, detresa respi-ratorie, insufi cienţă cardiacă cu disfuncţie miocardică severă, hipoxie, şoc cu: extremităţi reci, hipoperfuzie, puls periferic slab sau absent, transpiraţii reci, hi-potensiune, ritm de galop, hepatomegalie; edemul pulmonar rapid evolutiv. Se asociază acidoza metabolică şi hipoglicemia, indicând hipoperfuzia sistemică.

Diagnostic diferenţial: septicemie, alte MCC cianogene, hipertensiunea pul-monară primară (HTPP), afecţiuni pulmonare.

Măsuri terapeutice: PGE1 în pefuzie continuă în scopul menţinerii permea-bilităţii ductului arterial 0,05-0,1μg/kg/min.

Menţinerea permeabilităţii canalului arterial este obligatorie, respectiv trebu-ie evitată supraîncărcarea circulaţiei pulmonare şi hipoperfuzia sistemică. Stra-tegiile terapeutice trebuie să vizeze rezistenţa vasculară pulmonară, respectiv cea sistemică, cu scopul de a menţine echilibrul între circulaţia sistemică şi cea pulmonară. Parametrii ţintă: pH arterial de 7,4, pO2 de 40 mmHg şi pCO2 de 40 mmHg. SaO2 70-75%. Pentru a evita supraîncărcarea circulaţiei pulmonare, trebuie evitate oxigenoterapia şi vasodilatatoarele pulmonare; optimizarea ven-tilaţiei cu evitarea hiperventilaţiei şi alcalozei metabolice deoarece reduc RVP. Pentru a reduce consumul de oxigen şi a permite administrarea unui amestec ga-zos, este necesară ventilaţia asistată. Se va lua în considerare administrarea CO2, în scopul creşterii ratei de distribuţie a oxigenului, respectiv reducerii debitului pulmonar.

Reducerea RVS se poate obţine prin administrarea de nitroglicerină sau milrinonă în perfuzie continuă.

După stabilizarea NN se vor prezenta părinţilor opţiunile terapeutice, tra-tamentul chirurgical constând din proceduri paleative etapizate sau transplant cardiac. Este una din cele mai severe leziuni cardiace, cea mai frecventă cauză de deces în perioada neonatală.

Tratament chirurgical: Există două abordări terapeutice majore: transplantul cardiac sau o serie de proceduri paleative care conduc spre cordul funcţional univentricular, care includ trei stadii: etapa 1 - operaţia Norwood se efectuează la naştere; etapa 2 - Glenn bidirecţional la vârsta de 6-8 luni şi etapa 3 - operaţia Fontan la vârsta cuprinsă între 18 luni şi 4 ani.

Odată cu procedura Norwood introdusă la începutul anilor ’80, supravieţui-rea pacienţilor s-a îmbunătăţit semnifi cativ, cu o rată de supravieţuire după etapa


1 de aproximativ 90%. Scopul fi nal al intervenţiei chirurgicale iniţiale este de a asigura: 1) fl uxul sanguin din ventriculul unic tip VD spre circulaţia sistemică, 2) decomprimarea atriului stâng şi a întoarcerii venoase pulmonare şi 3) fl ux sanguin pulmonar adecvat şi controlat printr-un şunt sistemico-pulmonar.

O alternativă o reprezintă procedura hibridă (în primele săptămâni de viaţă): stentarea canalului arterial şi banding bilateral de arteră pulmonară. Avantaj: nu necesită circulaţie extracorporeală. A doua etapă - anastomoza cavopulmonară bidirecţională, inclusiv crearea unei neoaorte şi plastie de arc aortic la vârsta de 3-6 luni urmată de procedura Fontan.

Transplantul cardiac: necesită transferul într-un centru de transplant, cu risc de decompensare şi deces pe perioada aşteptării unui cord; risc de rejet.

Opţiune alternativă: nici un tratament.Foarte puţine centre din lume au experienţă în intervenţiile prenatale în cor-

dul stâng hipoplazic şi SAo severă: dilatare cu balon.

Stenoza aortică criticăDefi niţie, fi ziopatologie: SAo critică defi neşte obstrucţia severă a tractului de

ejecţie al VS cu localizare la nivel valvular, subvalvular sau supravalvular.În stenoza aortică critică VS este incapabil de a asigura un debit cardiac an-

terograd adecvat, circulaţia sistemică fi ind asigurată de VD prin canalul arterial persistent.

Stenoza aortică critică este cauzată cel mai frecvent de sudarea foiţelor val-vulare, rezultând îngustarea orifi ciului aortic. Foiţele valvulare pot fi mixoma-toase şi rudimentare, valva fi ind frecvent unicuspă. În cursul dezvoltării feta-le, obstrucţia severă a tractului de ejecţie VS conduce la creşterea postsarcinii ven triculare rezultând hipertrofi a ventriculară şi disfuncţia miocardică. Ischemia sub endocardică cronică intrauterină, secundară hipertrofi ei şi creşterii presiunii intra cavitare, poate conduce la ischemie coronariană şi dezvoltarea fi broelasto-zei endocardice, cu afectarea în continuare a funcţiei ventriculare. Consecutiv, fl uxul anterograd redus prin valva aortică va predispune la dezvoltarea insufi ci-entă a structurilor cordului stâng, cu hipoplazia valvei mitrale, VS şi a arcului aortic.

Obstrucţia tractului de ejecţie VS determină supraîncărcarea de presiune a VS, secundar apare hipertrofi a şi în fi nal insufi cienţa cardiacă. Pe măsură ce VS devine necompliant, presiunea telediastolică creşte, rezultând edemul pulmonar.

Tablou clinic: Pe măsură ce canalul arterial se închide, NN devine simptoma-tic, cu semne de hipoperfuzie sistemică şi acidoză metabolică, respectiv paloare, tahipnee, tahicardie, hipotensiune. Sufl ul precordial este de intensitate mică sau absent, caracterul sufl ului sistolic refl ectând debitul cardiac. La NN cu insufi -cienţă cardiacă severă sufl ul cardiac poate lipsi, refl ectând un fl ux anterograd


minim din VS; pe măsură ce contractilitatea miocardului se ameliorează poate deveni mai accentuat.

Măsuri terapeutice: Se impune instituirea de urgenţă a terapiei cu PGE1 pen-tru a menţine permeabilitatea canalului arterial. În forma cea mai severă, cu in-sufi cienţă cardiacă semnifi cativă, există riscul aritmiilor, de aceea administrarea de volum se va face cu precauţie, de asemenea şi utilizarea inotropicelor şi intu-barea orotraheală trebuie atent supravegheate.

Deşi este una din cele mai comune MCC, tratamentul obstrucţiei critice a tractului de ejecţie VS rămâne o provocare. Acest grup lezional include un larg spectru morfologic cu variaţii de la complexul cordului stâng hipoplazic la ste-noza aortică valvulară izolată. În funcţie de datele anatomice există variate stra-tegii terapeutice, de la abordarea univentriculară la managementul biventricular.

Factorii care infl uenţează strategia terapeutică sunt nivelul şi severitatea ob-strucţiei, hipoplazia VS şi a valvei mitrale, precum şi leziunile asociate: DSV şi hipoplazia arcului aortic.

În cazul în care NN este candidat pentru corecţia biventriculară, este indicată valvuloplastia cu balon. După dilatarea cu balon, admnistrarea PGE1 poate fi întreruptă.

Dezvoltarea insufi cienţei aortice semnifi cative, mai ales în prezenţa stenozei aortice reziduale, pot conduce la optiunea chirurgicală Ross.

Valvulotomia este o altă opţiune terapeutică.

Coarctaţia de aortă criticăDefi niţie, fi ziopatologie: CoA defi neşte o zonă de îngustare la nivelul aortei

descendente, localizată cel mai frecvent opus ductului arterial; aparţine grupului de MCC cu obstrucţie în circulaţia sistemică. CoA severă este o malformaţie ductal dependentă, cu şunt predominant dreapta-stânga la nivelul canalului ar-terial.

Închiderea canalului arterial diminuă şuntul dreapta-stânga spre circulaţia sistemică, rezultând (1) obstrucţie severă a aortei cu restricţionarea fl uxului an-terograd şi (2) şoc/acidoză, insufi cienţă pre-renală.

Leziunea este cel mai frecvent localizată la nivelul inserţiei canalului arterial persistent în aorta descendentă. Evaluarea coarctaţiei de aortă poate fi difi cilă în prezenţa unui canal arterial persistent larg. La închiderea canalului arterial, între-gul debit cardiac trebuie să treacă prin zona de coarctaţie spre aorta descendentă. În cazul unei coarctaţii severe, VS nu poate asigura un fl ux sanguin anterograd adecvat în aorta descendentă. Rezultă în cele din urmă insufi cienţă cardiacă şi şocul cardiogen.

Tablou clinic: NN cu coarctaţie de aortă severă prezintă debutul simptoma-tologiei în primele 6 săptămâni de viaţă (tipic în ziua 7-10) cu insufi cientă cardi-


acă, tahipnee, transpiraţii şi hipotensiune marcată, extremităţi inferioare reci cu hipoperfuzie periferică, pulsuri femurale diminuate, diureza diminuată/anurie, acidoză, şoc, fără cianoză generalizată, cu diferenţă de SaO2 între membrele su-perioare şi inferioare.

În 50% din cazuri sufl ul cardiac este absent, în rest se constată un sufl u sis-tolic de ejecţie nespecifi c.

Diferenţa între tensiunea arterială sistolică de la nivelul membrului superior drept şi a membrului inferior >10-15mmHg.

Dacă canalul arterial este parţial permeabil, saturaţiile preductale sunt supe-rioare celor postductale, cu hipertensiune arterială la extremitatea superioară, re-spectiv pulsurile femurale sunt slab palpabile. În situaţia în care canalul arterial s-a închis complet, nu vor exista diferenţe între saturaţii, iar pulsurile femurale sunt adesea absente. Sunt prezente raluri pulmonare bazal bilateral şi hepatome-galie.

Diagnostic diferenţial: AAI sau alte MCC cu obstrucţie în circulaţia sistemi-că; septicemie, insufi cienţă renală de altă etiologie (renală, postrenală).

Măsuri terapeutice: Primele măsuri terapeutice constau în menţinerea per-meabilităţii canalului arterial şi asigurarea perfuziei sistemice; instituirea tera-piei cu PGE1, corectarea acidozei metabolice şi administrare de volum, suport inotropic. Pacienţii diagnosticaţi tardiv pot necesita doze mai mari de PGE1 (0,2 μg/kg/min), cu supravegherea atentă a eventualelor efecte adverse (apnee, hipo-tensiune). Este necesară monitorizarea tensiunilor arteriale pre şi postductale, respectiv a saturaţiilor; se vor evalua posibile leziuni de organ. După permeabi-lizarea canalului arterial se va evita supraîncărcarea circulaţiei pulmonare.

Terapia chirurgicală constă în rezecţia zonei de coarctaţie şi reanastomoza termino-terminală. Rezultatele corecţiei chirurgicale la vârsta de NN sunt bune. Doar 15% din cazuri necesită dilatarea cu balon pentru recoarctaţie, cu creşterea riscului în cazul celor cu vârste mici şi arc aortic de mici dimensiuni.

Arcul aortic întreruptDefi niţie, fi ziopatologie: AAI defi neşte întreruperea completă a lumenului

aortic şi discontinuitate anatomică între cele două segmente ale arcului aortic; aparţine grupului de MCC ductal dependente cu obstrucţie critică în circulaţia sistemică.

În funcţie de localizare se clasifi că în:- Tipul A: întreruperea distal de arteră suclaviculară stângă, la nivelul ist-

mului aortic (20-35%).- Tipul B: întreruperea se afl ă între artera subclaviculară stângă şi artera

carotidă comună stângă (60-80%). Se întâlneşte frecvent artera subclavi-culară dreaptă aberantă (arteria lusoria).


- Tipul C: întreruperea localizată între artera carotidă comună stângă şi ar-tera inominată (<5%).

Discontinuitatea între aorta ascendentă şi descendentă, la închiderea canalu-lui arterial duce la şoc/hipoxie, insufi cienţă prerenală.

Tablou clinic: insufi cienţă cardiacă, detresa respiratorie, acidoză metabolică, cianoză, cianoză diferenţială (± diferenţa de SaO2 între membrele superioare şi inferioare), pulsuri periferice diminuate, timp de recolorare capilară >2s, ± dife-renţa între tensiunea arterială sistolică de la nivelul membrului superior drept şi a membrului inferior, ± simptome de şoc.

Diagnostic diferenţial - CoAMăsuri terapeutice: Infuzie continuă cu PGE1, cu ajustarea dozei în funcţie

de statusul clinic şi ecocardiografi e; Optimizarea ventilaţiei, diuretice, catecola-mine, după caz. În funcţie de anatomie: corecţie chirurgicală primară.

Leziuni cu circulaţie pulmonară ductal dependentăAfecţiunile cu obstrucţie severă a tractului de ejecţie VD sunt considera-

te critice în condiţiile în care, pentru asigurarea circulaţiei pulmonare, necesită prezenţa şuntului stânga-dreapta prin canalul arterial persistent. În cazul NN cu circulaţie pulmonară ductal dependentă simptomatologia debutează în primele săptămâni de viaţă, cu hipoxie.

Stenoza pulmonară valvulară severăDefi niţie, fi ziopatologie: SPu critică defi neşte obstrucţia severă a tractului de

ejecţie VD, valvulară, subvalvulară (infundibulară) sau supravalvulară.În SPu valvulară clasică foiţele valvulare sunt îngroşate şi fuzionate, for-

mând o deschidere în forma de fantă. VD poate fi hipoplazic sau de dimensiuni normale. În majoritatea cazurilor se dezvoltă hipertrofi a ventriculară dreaptă, cu presiuni suprasistemice în VD. Este necesară prezenţa unei comunicări la nivel atrial pentru a asigura un şunt dreapta-stânga.

Tablou clinic: NN cu SPu critică prezintă debutul simptomatologiei în prima săptămână de viaţă cu cianoză, hipoxie, tahicardie, hepatomegalie şi un sufl u sistolic de intensitate variabilă parasternal stâng.

SPu critică cu sept interventricular intact este forma clasică din grupul cardi-opatiilor cardiace critice care evoluează cu cianoză şi deces în perioada neonata-lă. Cianoza este rezultatul şuntului dreapta-stânga la nivel atrial prin foramenul ovale, secundar complianţei reduse a VD. Complianţa redusă este secundară hi-pertrofi ei severe sau hipoplaziei VD.

Ductul arterial asigură şuntul stânga-dreapta între aortă şi artera pulmonară, asigurând Qp adecvat.


Cu închiderea ductului arterial diminuă Qp şi cianoza devine aparentă.Diagnostic diferenţial: septicemie, alte MCC cianogene, HTPP, afecţiuni

pulmonare.Măsuri terapeutice: SPu critică este o afecţiune cianogenă cu potenţial evo-

lutiv letal. Terapia iniţială include măsuri generale de resuscitare, infuzie de PGE1 pentru a asigura permeabilitatea canalului arterial. După permeabilizarea canalului arterial, se vor evita măsurile terapeutice care conduc la creşterea fl u-xului sanguin pulmonar în detrimentul circulaţiei sistemice.

Tratamentul de elecţie în cazul stenozei pulmonare severe este valvuloplastia cu balon (asociată uneori cu perforare cu radiofrecvenţă). Imediat postproce-dural se constată obstrucţie subvalvulară dinamică şi dilatare a VD; pentru a evi-ta ciano za severă şi menţinerea debitului cardiac poate fi necesară admnistrarea de β-blo cante sau PGE1 intermitent. În cazul cianozei persistente, secundară dis-funcţiei VD, sau regurgitării tricuspidiene semnifi cative, cu şunt dreapta-stânga la nivel atrial, efectuarea unui şunt sistemico-pulmonar sau stentarea canalului arterial pot fi opţiuni terapeutice.

În prezenţa regurgitării tricuspidiene importante, dilatarea cu balon a valvei pulmonare trebuie efectuată cu precauţie.

Dimensiunea valvei tricuspide şi complianţa VD sunt defi nitorii pentru he-modinamica şi fi ziologia postterapie.

Atrezia pulmonară cu SIV intactDefi niţie, fi ziopatologie: Obstrucţia completă a tractului de ejecţie VD; apar-

ţine grupului de MCC ductal dependente cu obstrucţie critică a circulaţiei pul-monare.

Fiziopatologia este similară celorlalte leziuni cu circulaţie pulmonară ductal dependentă; mărimea şuntului stânga-dreapta prin canal este dat de raportul între RVP şi RVS. Fluxul sanguin pulmonar depinde de şuntul stânga-dreapta de la nivelul canalului arterial persistent.

VD poate fi normal dezvoltat (cu indicaţie de corecţie biventriculară) sau sever hipoplazic cu presiuni suprasistemice; se pot asocia anomalii de artere co-ronare, sinusoide, stenoze, cu circulaţie coronariană dependentă de VD.

VD şi valva tricuspidiană pot fi hipoplazice, putând fi prezente de asemenea fi stule între VD şi circulaţia coronară în arterele coronariene. În acest caz, men-ţinerea presarcinii VD şi presiunii intracavitare sunt esenţiale pentru menţinerea contractilităţii miocardice. Reducerea presiunii sistolice a VD poate determina ischemie miocardică/infarct şi moarte subită. În caz de ischemie miocardică, terapia vizează reducerea consumului miocardic de oxigen, creşterea aportului de oxigen la nivel miocardic (sedare, administrare de miorelaxante şi ventilaţie mecanică), evitarea hiperafl uxului pulmonar, corectarea anemiei.


La nivel atrial are loc mixing-ul complet între întoarcerea venoasă sistemică şi cea pulmonară, cu şunt dreapta-stânga prin comunicarea interatrială.

Tablou clinic: 90% din NN cu APu şi SIV intact devin simptomatici în pri-mele 3 zile de viaţă. Starea generală a NN este grav alterată: cianoză severă, tahipnee, dispnee, hepatomegalie, auscultatoric: sufl u sistolo-diastolic de CAP, ± sufl u holosistolic.

Diagnostic diferenţial: septicemie, alte MCC cianogene, HTPP, afecţiuni pulmonare.

Măsuri terapeutice: PGE1 în PEV continu: doza iniţială 0,05 (-0,1) μg/kg/min, cu ajustarea dozei în funcţie de statusul clinic şi ecocardiografi e.

Abordare intervenţională: deschiderea valvei pulmonare.În unele cazuri cu hipoplazie severă a VD sau cu anomalii de artere corona-

re este indicată efectuarea unui şunt sistemico-pulmonar (şunt Blalock-Taussig modifi cat).

Cateterismul cardiac este important în evidenţierea circulaţiei coronariene dependente de VD. În această situaţie, pentru a evita hipoperfuzia coronariană şi ischemia miocardică este necesară menţinerea presiunii în VD. Indicaţia tera-peutică este şunt sistemico-pulmonar şi septostomie → corecţie univentriculară.

În absenţa circulaţiei coronariene dependente de VD, tratamentul chirurgical vizează dezvoltarea VD; petec transanular pe tractul de ejecţie VD şi un şunt sistemico-pulmonar Blalock-Taussig pentru asigurarea circulaţiei pulmonare.

Tetralogia Fallot forma severăDefi niţie, fi ziopatologie: Anatomic, TF rezultă din devierea anterioară şi cra-

niană a septului infundibular. Această deviere determină: 1) dextropoziţia aortei; 2) întreruperea continuităţii între septul infundibular şi cel muscular, rezultând un DSV larg, nerestrictiv; 3) stenoza pulmonară infundibulară şi valvulară; 4) presiuni sistemice în VD şi hipertrofi e asociată.

TF severă aparţine grupului de MCC cu obstrucţie critică a circulaţiei pul-monare; fl uxul sanguin pulmonar este asigurat de ductul arterial şi/sau artera pulmonară. La NN cu APu, fl uxul sanguin pulmonar este asigurat prin colaterale aorto-pulmonare.

Tablou clinic: Diversitatea manifestărilor clinice din TF refl ectă gradul SPu şi tipul şuntului la nivelul DSV. Gradul cianozei refl ectă raportul între circulaţia pul monară şi cea sistemică.

Pacienţii cu TF severă au cianoză marcată. Valorile pulsoximetrice sunt egale la toate membrele, cu valori de 70-80% la oxigen atmosferic. Astrup-ul arterial evidenţiază hipoxie.

Măsuri terapeutice: Tratamentul unui NN cianotic cu TF severă constă în iniţierea terapiei cu PGE1 în scopul asigurării circulaţiei pulmonare, în absenţa


persistenţei canalului arterial, sedarea şi oxigenoterapie, corectarea acidozei şi asigurarea volumului sanguin circulant. Pot fi necesare intubarea şi ventilaţia mecanică. Dacă hipoxia severă persistă este indicată administrarea α-agoniştilor în scopul creşterii RVS, respectiv evitarea scaderii RVS (căldura locală, benzo-diazepine). Acidoza metabolică este indicaţie pentru intervenţie chirurgicală de urgenţă: şunt sistemico-pulmonar versus corecţie chirurgicală totală primară; se va utiliza ECMO până în momentul efectuării intervenţiei chirurgicale.

Corecţia chirurgicală se efectuează de obicei la vârsta de câteva luni, pentru a evita riscul intervenţiei chirurgicale pe cord deschis la vârsta neonatală. Doar în puţine cazuri este prezentă obstrucţia severă a tractului de ejecţie, necesitând terapie chirurgicală la vârsta de NN.

D-Transpoziţia vaselor mari (d-TVM)Defi niţie, fi ziopatologie: Transpoziţia completă a vaselor mari se defi neşte

prin existenţa concordanţei atrio-ventriculare şi a discordanţei ventriculo-arte-riale; artera pulmonară emerge posterior, din ventriculul stâng morfologic, iar aorta emerge anterior, din ventriculul drept morfologic.

Sângele venos sistemic, deoxigenat → atriul drept → ventricul drept → aor-ta; sângele oxigenat din plămâni → AS→ VS → artera pulmonară; prin urmare, circulaţia sistemică şi cea pulmonară funcţionează în paralel şi nu în serie.

Defecte asociate: DSV (până la 50% din cazuri; variază de la dimensiuni foarte mici, clinic şi hemodinamic irelevant, la dimensiuni foarte mari, cu re-levanţă clinică şi hemodinamică), DSA, VD hipoplazic cu hipoplazie de valvă tricuspidă (asociază frecvent CoA), obstrucţia tractului de ejecţie VS, anomalii de artere coronare.

Tablou clinic: Cianoza generalizată, accentuată de restricţionarea FOP şi/sau a ductului arterial; în ciuda oxigenoterapiei PaO2 rămâne <30 mmHg; semne de şoc cu acidoza metabolică.

Măsuri terapeutice: Iniţierea/continuarea infuziei cu PGE1, doza iniţială 0,05 (-0,1) μg/kg/min, cu ajustarea dozei în funcţie de statusul clinic şi ecocardiogra-fi e.

Un NN cu TVM „simplă“ (d-TVM fără DSV) poate fi sever hipoxic, cu sta-re generală grav alterată. În aceste cazuri, dacă comunicarea interatrială este restrictivă se impune efectuarea atrioseptostomiei cu balon. După această pro-cedură SaO2 se ameliorează semnifi cativ, cu un gradient minim sau absent între cele două atrii, iar ajustarea ventilaţiei se va face în funcţie de gazele sanguine.

Tratament chirurgical: switch arterial (corecţie anatomică Jatenne- efectuată de obicei după vârsta de 5-10 zile); d-TVM cu DSV şi SPu severă: procedura Rastelli (închiderea DSV prin crearea unei comunicări intra VS şi aortă, respec-tiv a unei continuităţi între VD şi artera pulmonară cu ajutorul unui conduct valvulat).


NN cu d-TVM şi DSV larg sunt mai puţin cianotici, dar pot dezvolta insufi ci-enţă cardiacă şi boală vasculară pulmonară (la vârsta de 3-4 luni), dacă diagnos-ticul este omis la vârsta de NN.

Drenajul venos pulmonar total aberant (DVPTA)Defi niţie, fi ziopatologie: Toate venele pulmonare drenează în circulaţia ve-

noasă şi sistemică (nu în atriul stâng).Forma clasică: venele pulmonare drenează posterior de atriul stâng într-un

colector comun, care ulterior se varsă într-o venă sistemică sau direct în atriul drept.

Anomalii asociate: obligatoriu DSA/FOP. Se asociază cu MCC complexe (sindrom heterotaxic).

Tipuri de DVPTA:- Supracardiac (50%) drenează în: vena brahiocefalică, vena cavă superioară,

vena azygos, vena hemiazygos, vena cavă superioară stângă- Cardiac (20%) drenează în: sinusul coronar, atriul drept- Infracardiac (20%) drenează: supradiafragmatic- vena cavă inferioară; in-

fradiafragmatic - vena cavă inferioară, vena porta, vena gastrică stângă- Mixt (10%)Hemodinamica în DVPTA neobstructiv este similară celei din DSV: fl uxul

sanguin este determinat de mărimea DSA şi de complianţa VD. Un FOP/DSA mic, asociat cu reducerea treptată a RVP postnatal poate determina supraîncăr-carea de volum a AD, VD şi artera pulmonară.

Hemodinamica în DVPTA obstructiv este similară celei din stenoza mitra-lă: presiunea pulmonară este crescută, atât prin componenta venoasă cât şi prin cea arterială, rezultând scăderea fl uxului sanguin pulmonar şi creşterea şuntului dreapta-stânga la nivel atrial şi ductal (cianoza). Obstrucţia drenajului venos pul-monar duce la creşterea presiunii venoase pulmonare, edem pulmonar şi tahip-nee, dispnee.

Prezenţa unei comunicări la nivel interatrial prin FOP/DSA este esenţială pentru supravieţuirea sugarilor cu DVPTA.

Tablou clinic: Sugarii cu DVPTA sunt de obicei stabili hemodinamic; ciano-za poate fi uşoară până la severă (accentuată la alimentaţie), tahipnee, dispnee şi retard al creşterii; hepatomegalie, raluri la auscultaţia pulmonară. Adesea fără sufl u cardiac. Semnele clinice depind de prezenţa şi severitatea obstrucţiei: ma-joritatea acestor NN devin simptomatici în prima săptămână de viaţă.

Diagnostic diferenţial: Sepsis, alte MCC cianogene (HLHS), afecţiuni pul-monare, HTPP.

Măsuri terapeutice: Oxigenoterapie, diuretice, corectarea acidozei; nu se va administra PGE1.


Ventilare cu PEEP crescut (>4 mmHg, în special în caz de edem pulmonar), oxidul nitric inhalator poate să nu fi e util.

Adminstrarea PGE1 ameliorează debitul cardiac sistemic în detrimentul fl u-xului sanguin pulmonar şi al oxigenării.

Se va lua în considerare ECMO pentru stabilizarea înaintea intervenţiei chi-rurgicale.

Este importantă excluderea altor malformaţii cardiace.Corecţie chirurgicală: conectarea venelor pulmonare cu atriul stâng.DVPTA obstructiv reprezintă o urgenţă şi necesită corecţie chirurgicală ime-

diată.

Leziuni cu şunt semnifi cativ stânga-dreaptaPacienţii cu şunt semnifi cativ stânga-dreapta pot dezvolta simptomatologia

insufi cienţei cardiace congestive în prima săptămână de viaţă. Din această sub-grupă fac parte: trunchiul arterial comun (TAC), DSV cu CoA.

Trunchiul arterial comunDefi niţie, fi ziopatologie: În perioada embrionară, în mod normal, trunchiul

arterial se divide în aortă şi arteră pulmonară în săptămâna 3-4 de gestaţie. Lipsa septării determină apariţia TAC, caracterizat prin prezenţa unui vas comun, din care emerg aorta şi cel puţin un ram pulmonar şi o arteră coronară. Valva trun-cală este frecvent malformată. Asocierea insufi cienţei şi/sau stenozei truncale, complică intervenţia chirurgicală şi evoluţia postoperatorie.

Tablou clinic: NN cu TAC prezintă debutul simptomatologiei în perioada neonatală, cu semnele hiperafl uxului pulmonar şi al insufi cienţei cardiace, in-cluzând tahipnee, tahicardie, semne de hipoperfuzie coronariană secundară pre-siunii diastolice scăzute. În 25% din cazuri arcul aortic este la dreapta, crescând probabilitatea asocierii deleţiei cromozomului 22q11.

Măsuri terapeutice: NN cu TAC au indicaţie de corecţie chirurgicală. Pre-operator trebuie echilibrate cele două circulaţii şi evitate manevrele care scad RVP; se vor evita utilizarea vasodilatatoarelor sistemice de tipul benzodiazepi-nelor sau α-blocantelor, care scad şi mai mult tensiunea arterială diastolică. Ad-ministrarea oxidului nitric inhalator poate fi utilă la sugarii cu hipertensiune pul-monară severă.

DSV cu coarctaţie de aortăÎn cazul pacienţilor cu malalinierea posterioară a DSV şi CoA, cu şunt sem-

nifi cativ stânga-dreapta şi hipoperfuzie sistemică asociată, evoluţia clinică este cu insufi cienţă cardiacă severă şi şoc. Menţinerea permeabilităţii canalului arte-rial poate fi necesară pentru stabilizarea hemodinamică. Intervenţia chirurgicală constă în închiderea DSV şi cura coarctaţiei.


ConcluziiConcluzionând, PGE1 se administrează în majoritatea cazurilor de cardiopa-

tii congenitale severe. Pe măsură ce canalul arterial devine permeabil, hipoxia severă şi acidoza metabolică se ameliorează. Foarte rar, administrarea de PGE1 nu îmbunătăţeşte statusul clinic, suspectându-se prezenţa: drenaj venos pulmo-nar total aberant forma obstructivă, sindrom de cord stâng hipoplazic cu SIA intact, sau TVM cu sept interventricular intact şi comunicare atrială restrictivă.

Oxigenoterapia trebuie utilizată cu precauţie, în special în cazul celor cu fi zi-ologie de ventricul unic. Oxigenul este un potent vasodilatator pulmonar, deter-minând creşterea fl uxului sanguin pulmonar, în defavoarea circulaţiei sistemice. Saturaţia în oxigen a sângelui arterial trebuie menţinută între 80-85%, valoare la care, în cazul NN cu fi ziologie de ventricul unic şi debit cardiac corespun-zător, este menţinut raportul echilibrat între debitul sistemic şi cel pulmonar (Qs:Qp=1:1).

Chirurgia cardiovasculară neonatală previne afectarea multiorganică secun-dară. Este necesară o colaborare strânsă între echipa medicală şi cea chirurgicală pentru a decide asupra momentului optim al efectuării intervenţiei chirurgicale. Dacă NN prezintă semne de afectare miocardică şi ischemie organică, interven-ţia chirurgicală se va amâna până când funcţia miocardică şi perfuzia organelor este restabilită. Ideal preoperator, nu trebuie să existe semne de infecţie acută. Cu cât un NN este mai stabil preoperator, cu atât este mai scăzut riscul intraope-rator, precum şi morbiditatea postoperatorie.

Prognosticul unui NN cu cardiopatie congenitala severă depinde de evalua-rea promptă şi diagnosticul corect al afecţiunii cardiace, precum şi de evaluarea eventualelor afectări secundare de organ. Comunicarea multidisciplinară între obstetricieni, neonatologi, cardiologi pediatrii şi chirurgi este absolut necesară pentru asigurarea unei asistenţe medicale adecvate în perioada neonatală.

Este plauzibil ca un program de screening, cu un protocol de evaluare al NN să facă posibilă identifi carea cardiopatiilor critice neonatale asimptomatice la naştere, cu reducerea consecutivă a morbidităţii şi mortalităţii infantile.


Bibliografi e1. Abu-Harb, Hez E, Wren C. Death in infancy from unrecignised congenital heart disea-

se. Arch Dis Child 1994; 71:3-7.2. Amorim LF, Pires CA, Lana AM, et al. Presentation of congenital heart disease diagno-

sed at birth: analysis of 29770 newborn infants. J Pediatr (Rio J).2008;84(1):83-90.3. Brown KL, Ridout DA, Hoskote A, Verhulst L, Ricci M, Bull C. Delayed diagnosis

of congenital heart disease worsens preoperative condition and outcome of surgery in neonates. Heart 2006;92:1298-1302.

4. Bu’Lock FA. Transporting babies with know heart disease; who, what and where? Arch Dis Chil Fetal Neonatal Ed 2007;92:F80-F81.

5. Butera G, Santoro G, calabro R, Carminati M. Percutaneous Treatment of ductal origin of the distal pulmonary artery in low-weight newborns. The Journal of Invasive Cardi-ology, July 2008; 20:354-355.

6. Chang AC, Macrae D. Neonates with congenital cardiac defects and pulmonary hyper-tension. Cardiol Young 2009;19(E-Suppl.1):4-7.

7. Chang RK, Gurvitz M, Rodriguez S. Missed diagnosis of critical congenital heart di-sease. Arch Pediatr Adolesc Med. 2008;162(10):969-974.

8. Cohen MS. Fetal diagnosis and management of congenital heart disease. Clin Perinatol 28(1):11-29, 2001.

9. Connor JA, Thiagarajan R. Hypoplastic left heart syndrome. Orphanet Journal of Rare Diseases, 2007, 2:23.

10. Conte S, Lacour-Gayet F, Serraf A, et al. Surgical management of neonatal coarctation. J Thorac Cardiovasc Surg.1995 Apr;109(4):663-74; discussion 674-5.

11. Giglia TM, Jenkins KJ, Matitiau A, et al. Infl uence of right heart size on outcome in pul monaty atresia with intact ventricular septum. Circulation 88(5part1):2248-2256, 1993.

12. Granelli A. de Wahl, Wennergren M, Sandberg K, et al. Impact of pulse oximetry scree-ning on the detection of duct dependent congenital heart disease: a Swedish prospective screening study in 39821 newborns. BMJ 2008;337:a3037.

13. Hussain A, Al-Zharani S, Muhammed AA, et al. Midterm outcome of stent dilatation of patent ductus arteriosus in ductal-dependent pulmonary circulation. Congenital Heart Dis.2008 jul; 3(4):241-9.

14. Kutty S, Zahn EM. Interventional therapy for neonates with critical congenital heart disease. Catheterization and Cardiovascular Interventions. 2008;72:663-674.

15. Lacour-Gayet F, Bruniaux J, Serraf A, Chambran P, Blaysat G, Losay J, Petit J, Kacha-ner J, Planche C. Hypoplastic transverse arch and coarctation in neonates. Surgical reconstruction of the aortic arch: a study of sixty-six patients. J thoracic Cardiovasc Surg. 1990 Dec; 100(6):808-16.

16. Mahle WT, Clancy RR, McGaurn SP, et al. Impact of prenatal diagnosis on survival and early neurologic morbidity in neonates with the hypoplastic left heart syndrome. Pediatrics 2001;107(6):1277-1282.

17. Meckler GD, Lowe C. To intubate or not to intubate? Transporting infants on Pros-taglandin E1. Pediatrics 2009;123(1):e25-e30.

18. Michel-Behnke I, Akintuerk H, Marquardt I, et al. Stenting of the ductus arteriosus and banding of the pulmonary arteries: basis for various surgical strategies in newborns with multiple left heart obstructive lesions. Heart 2003; 89: 645-650.

19. Mitchell SC, Korones SB, Berendes HW. Congenital heart disease in 56,109 births. Incidence and natural history. Circulation.1971; 43:323-32.


20. Norwood WI, Lang P, Hansen DD. Physiologic repair of aortic atresia-hypoplastic left heart syndrome. N Engl J Med 308:23-26, 1983.

21. Onuzo OC. How effectively can clinical examination pick up congenital heart disease at birth? Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2006; 91:F236-F237.

22. Penny DJ, Shekerdemian LS. Management of the neonate with symptomatic congenital heart disease. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2001;84:F141-F145

23. Rivera IR, Mendonca da Silva MA, Fernandes JMG, et al. Congenital Heart Diseases in the Newborn: from the pediatrician’s Request to the Cardiologist’s Evaluation. Arg Bras Cardiol. 2007; 89(1):6-10.

24. Rosamond W, Flegal K, Friday G, Furie K, Go A, Greenlund K, et al. Heart disease and stroke statistics-2007 update: a report from the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Circulation 2007; 115:e69-171.

25. Schultz AH, Localio AR, Clark BJ, et al. Epidemiologic features of the presentati-on of critical congenital heart disease: Implantations for Screening. Pediatrics 2008; 121:751-757.

26. Tabbutt S, Ramamoorthy C, Montenegro LM, et al. Impact of inspired gas mixtures on preoperative infants with hypoplastic left heart syndrome during controlled ventilation. Circulation 104[suppl I]:I159-I164, 2001.

27. Tweddell JS, Hoffman GM, Fedderly RT, et al. Patients at risk for low systemic oxygen delivery after the Norwood procedure. Ann Thorac Surg 69:1893-1899, 2000.

28. Verheijen PM, Lisowski LA, Stoutenbeek P, et al. Prenatal diagnosis of congenital heart disease affects preoperative acidosis in the newborn patient. J Thorac Cardiovasc Surg 121:798-803, 2001.

29. Victoria L. Vetter, M.D. Pediatric Cardiology. The Requisites in Pediatrics. Mosby El-sevier, 2006.

30. Wren C, Reinhardt Z, Khawaja K. Twenty-year trends in diagnosis of life-threate-ning neonatal cardiovascular malformations. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2008; 93:F33

31. Wren C, Richmond S, Donaldson L. Presentation of congenital heart disease in infancy: implications for routine examination. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1999; 80:F49-F53.

GRUPUL DE LUCRU DE

ECOCARDIOGRAFIE


INSUFICIENŢA MITRALĂ ISCHEMICĂ: DE LA ECOCARDIOGRAFIE LA REZOLVARE CHIRURGICALĂ

Dragoş Cozma*,**, Bogdan A. Popescu***,****, Dan Nechifor*, Mioara Cocora*, Carmen Ginghină***,****, Ştefan Iosif Drăgulescu*,**

* Institutul de Boli Cardiovasculare Timişoara ** Universitatea de Medicină şi Farmacie „Victor Babeş“ Timişoara *** Universitatea de Medicină şi Farmacie „Carol Davila“ Bucureşti **** Institutul de Boli Cardiovasculare „Prof. Dr. C. C. Iliescu“ Bucureşti

Defi niţieAnatomie aparat valvular mitral normalIncidenţăMecanism şi fi ziopatologieEvaluarea ecocardiografi că în insufi cienţa mitrală ischemicăElemente de tratament chirurgical în insufi cienţa mitrală ischemică

Defi niţiePrin regurgitare mitrală ischemică se înţelege acea regurgitare mitrală (RM)

cauzată de modifi cari structurale şi funcţionale ale ventriculului stâng (VS) în relaţie cu consecintele datorate ischemiei miocardice. Manifestarea acută a RM ce urmează infarctului miocardic este urmare a rupturii sau întinderii muschiului papilar, ca şi complicaţie a infarctului miocardic acut. Termenul de RM ischemi-că se referă în general la RM cronică apărută la mai mult de 2 săptămâni postin-farct (infarct miocardic cu necroza evidenta, ischemie miocardică sau miocard hibernant). În absenţa modifi cărilor structurale ale aparatului valvular mitral. Patogenetic vorbind disfuncţia valvulară este consecinţa modifi cărilor de funcţie şi forma ale VS.

Din punct de vedere conceptual există 3 forme clinice de RM ischemică cu implicaţii directe în decizia terapeutică: RM acută care complică un infarct mio-cardic acut, RM ischemică adevărată secundar apărut după un eveniment ische-mic tranzitor şi RM cronică funcţională.

Anatomie aparat valvular mitral normal. Descriere. Coaptare/apoziţieCuspele anterioară şi posterioară ale valvei mitrale (VM) realizează în mod

obişnuit o deschidere de 4-6 cm2 şi sunt inserate pe un inel fi bros, în timp ce mar-

146 / Grupul de lucru de Ecocardiografi e

ginea liberă este ancorata de multiple cordaje tendinoase atasate de cei 2 muşchi papilari. De remarcat că există cordaje subţiri pe marginea liberă a valvei şi groase la distanţa de margine. VM anterioară este mai mare şi ocupa 2/3 (similar unei semilune) din suprafaţa de deschidere deşi inserţia corespunzătoare pe inel este mai mică (Figura 1).

Figura 1. Anatomia valvei mitrale.

Pe suprafaţa atrială a fi ecărei cuspe mitrale există o zonă rugoasă spre margi-nea liberă care are o deosebită importanţă pentru că este zona de coaptare pentru competenţa VM. Distanţa şi adâncimea de coaptare sunt elemente anatomice importante în evaluarea funcţiei valvei mitrale (Figura 2). Astfel, pentru o bună ca-racterizare a VM trebuie să răspundem la urmatoarele întrebări legate de poziția zonei rugoase a VM anterioară şi posterioară: 1. se ating? (coaptare) 2. sunt aliniate? (apoziţie). Plecând de la aceasta premiză întotdeauna cuspele mitrale trebuie descrise din acest punct de vedere (Figura 3)


Figura 2. Anatomia valvei mitrale: distanţa de coaptare.

Figura 3. Anatomia valvei mitrale: coaptare/apoziţie.

IncidenţaFrecvenţa de apariţie a RM ischemice (RMI) variază în funcţie de tehnica

diagnostică fi ind mai des descrisă în studiile ecocardiografi ce decât în rapoar-tele angiografi ce. De asemenea, variază în funcţie de momentul studiului post-infarct, în funcţie de mărimea infarctului și de optimizarea tratamentului. Un studiu pe 773 pacienţi la 30 zile postinfarct evidenția RM la 50%, dar la doar 12% RM era moderată sau severă1, iar examenul fi zic a fost irelevant. În acest studiu, prezența RM ischemice a crescut riscul de deces la 5 ani de 1,5 ori. În general se estimează că imediat după infarctul miocardic acut (IMA), la 17-55% din pacienţi apare sufl u sistolic în focarul mitral sau sunt prezente semne ecocar-diografi ce de RM.


Dintre pacienţii exploraţi angiografi c în primele 6 ore de la debutul simpto-melor de infarct, 18% au RM, iar dintre aceştia, 3,4% au RM severă. În multe cazuri, sufl ul sistolic apărut precoce după IM acut este tranzitor şi dispare în câteva zile.

Regurgitarea mitrală ischemică acută severă apare la 0,1% din pacienţii cu boală coronariană simptomatică şi la 0,4-0,9% din pacienţii cu IMA. În apro-ximativ 2/3 din cazurile de RMI acută severă este implicat muşchiul papilar postero-medial.

Regurgitarea mitrală este prezentă la 10-19% din pacienţii cu boală corona-riană simptomatică supuşi angiografi ei şi la 3,5-7% din pacienţii cu revasculari-zare miocardică. Majoritatea bolnavilor au RMI cronică uşoară, fără fenomene de insufi cienţă cardiacă.

RMI reprezintă a treia cauză de corecţie chirurgicală a valvei mitrale după degenerarea mixomatoasă a valvei mitrale şi regurgitarea mitrală reumatismală.

Mecanism. FiziopatologieMecanismul de producere a RM ischemice este o combinaţie de malfuncţie

a „ancorării” (tethering, „întindere”) şi reducere a fortelor de închidere a VM. Deoarece noţiunea de tethering al VM nu are echivalent lingvistic acceptabil pentru limba română, vom adopta această noţiune ca atare, cu menţiunea că re-ferirea este valabilă pentru a descrie o complexitate de concepte care se referă la geometria de fi xare şi ancorare pentru închiderea valvelor mitrale.

Pentru o mai bună înţelegere trebuie să menţionăm că există câteva elemente conceptuale care sunt sistematizate în Tabelul 1.

Tabelul 1. RM ischemică asimetrică şi simetrică: mecanism/ caracteristici

ASIMETRICĂ SIMETRICĂTethering valvular VM posterioară spre perete posterior Ambele VM spre apexJet RM Excentric, posterior CentralArie supravalvulară Crescută Mult crescutăInel mitral Puţin modifi cat Dilatat şi aplatizatRemodelare VS Regională GlobalăLocalizare infract Inferior Anterior/multipluCoronara afectată ACD/ ACx MultivascularVM-valva mitrală, VS-ventricul stâng, ACx-artera circumfl exă, ACD-artera coronară dreaptă

Din punct de vedere fi ziopatologic, RM ischemică poate avea debut acut odată cu IMA (cu sau fără ruptură de muşchi papilar), fi ind ameninţătoare de viaţă, sau se poate dezvolta lent în timp, asociată cu insufi cienţă cardiacă con-


gestivă (ca o manifestare tardivă a remodelării ventriculare postinfarct). Apari-ţia, momentul dezvoltării şi gradul RMI depind de dimensiunea şi localizarea infarctului miocardic.

RM ischemică asimetrică şi anomalia de geometrie a valvei mitrale poste-rioare (VMP)

Descrierea clasică a RM ischemice2 este acest prototip care implică infarct miocardic inferior sau ischemie regională care produce remodelare geometrica astfel încât muşchiul papilar posterior este deplasat/împins apical şi posterior având ca şi consecinţă (Figura 4): 1. deplasarea VMP spre posterior 2. aspect val-vă mitrală anterioară (VMA) de „crosă de hockey” care se datorează tendinţei de închidere prin modifi carea coaptarii în timp ce cordajele VMA (care nu sunt elongate) nu permit deplasarea vârfului valvei spre inelul nitral 3. deplasare pos-terioară a punctului de coaptare.

Figura 4. RM ischemică asimetrică şi anomalia de geometrie a valvei mitrale posterioare.

Toate aceste elemente realizează forma asimetrică a geometriei de ancorare a valvelor mitrale cu origine de obicei centrală a jetului de RM, dar uneori la comisura medială.

RM ischemică simetrică şi anomalia de geometrie prin dilatarea VS (Figura 5)Dilatarea VS cu creşterea consecutivă a sfericităţii cavităţii şi dilatarea inelu-

lui mitral contribuie din plin la apariţia RM. Punctul de coaptare3,4 este deplasat spre apex, cauzand creşterea ariei de tenting în egală măsură datorată deplasării spre apex a ambelor VM în cursul inchiderii. Aceasta produce o RM ischemi-că centrală tipic asociată unui infarct apical intins sau unor infarcte miocardice multiple.


Figura 5. RM ischemică simetrică şi anomalia de geometrie prin dilatarea VS.

Cauza RM ischemice poate fi o combinaţie a mecanismelor simetric sau asi-metric.

Dilatarea inelului mitral însoţeşte frecvent remodelarea VS5. Caracteristica este pierderea formei specifi ce de „sa“ a inelului mitral. Interesant este că paci-enţii cu fi brilaţie atrială idiopatică şi dilatare de inel mitral, dar fără anomalii VS au regurgitare mitrală mai puţin severă decât cei cu dilatare VS la acelaşi grad de dilatare de inel6. Acest fapt poate fi explicat prin „rezerva funcţională de for-mă“ a inelului, care face ca în mod normal aria valvulară să fi e dublă faţă de aria inelului. De aceea, în condiţiile păstrării formei tridimensionale7 e necesară o dilatare severă de inel (mai mult de 1,7 ori) pentru a se ajunge la absenţa coaptă-rii VM. Rolul formei inelului mitral este cu atât mai evident pentru remodelarea geometriei regionale VS în infarctele inferioare, iar dilatarea asimetrică de inel mitral este o noţiune care trebuie cunoscută de către cardiolog şi chirurg8.

Asincronismul muschilor papilari este descris de aproape 40 de ani9, dar mai recent este intens discutată în contextul evaluării asincronismului de contracţie a VS. În prezenţa blocului major de ramură stângă şi dilatării, activarea mecanică apare prima dată în segmentul adiacent muschiului papilar postero-medial, fi ind mult întârziată pentru muşchiul papilar anterolateral. Resincronizarea cardiacă reduce net asincronismul de contractie şi timpul de activare musculară interpapi-lară, ducând la reducerea RM funcţionale, reducerea corelându-se cu corectarea acestui timp10.


Severitatea RM ischemice este dată de balanţa dinamică dintre forţele de tethering pe de o parte şi forţele de închidere pe de altă parte, ceea ce explică ca-racterul variabil al acesteia. Tratamentul în diferitele lui forme (medicamentos, revascularizare, resincronizare) poate infl uenta presiunile şi modula severitatea RM.

Tabelul 2. Balanţa forţe de tethering/forţe de închidere.

Forţe de TETHERING Forţe de ÎNCHIDEREDeplasare muşchi papilar Reducere contractilitateDilatare inel Asincronism VSSfericitate VS Asincronism muşchi papilari

Reducere contracţie perianular

RM ischemică acută: Mecanismele prin care un IMA poate determina regur-gitare mitrală sunt:

- ruptura de muşchi papilar;- infarct de muşchi papilar, fără ruptură;- regurgitarea mitrală funcţională (Tabelul 1).Regurgitarea mitrală ischemică poate fi tranzitorie, dacă este rezultatul unei

ischemii reversibile care determină disfuncţie ventriculară. În acest context, după dispariţia ischemiei, regurgitarea mitrală se reduce sau chiar dispare, nefi -ind necesară corecţia ei.

Tabelul 3. Mecanismele regurgitării mitrale ischemice acuteIschemie reversibilăDisfuncţia/dilatarea tranzitorie a VSInfarct miocardicRuptură de muşchi papilarInfarct de muşchi papilar fără ruptură

1. Ruptura de muşchi papilar (MP) apare mai frecvent în cazul infarctu-lui localizat în zona de distribuţie a arterei circumfl exe sau a coronarei drepte. Muşchiul papilar postero-medial este implicat de 6 ori mai frecvent decât cel anterior. Ruptura completă a muşchiului papilar apare cel mai frecvent în cursul primei săptămâni postinfarct, în vreme ce ruptura parţială poate aparea în prime-le 3 luni (Figura 6).


Figura 6. Ruptură de muşchi papilar.

2. Infarctizarea şi elongarea muşchilor papilari, dar fără ruptură.Este adesea folosit termenul de „disfuncţie de muşchi papilar“ pentru a de-

scrie mecanismul RMI. Acest termen este incorect întrucât simpla disfuncţie de muşchi papilar şi nici chiar necroza izolată a acestuia nu determină RM, apari-ţia acesteia necesitând modifi cări de cinetică ale peretelui VS pe care se insera papilarul respectiv. Mecanismul RM în acest caz este discrepanţa între forţele de tethering şi cele de închidere, datorată modifi cărilor de geometrie locală a aparatului mitral şi VS.

Istoria naturalăAproximativ 15% din sufl urile sistolice apărute după IM acut dispar după

câteva zile şi alte 15% dispar dupa câteva luni11. Dintre pacienţii care nu au pre-zentat sufl u imediat postinfarct, unii pot dezvolta un sufl u de RM ulterior.

Prezenţa regurgitării mitrale postinfarct creşte riscul apariţiei edemului pul-monar, a şocului cardiogen şi a decesului. Chiar şi o regurgitare mitrală uşoară sau moderată dublează rata mortalităţii la 30 de zile şi la 3 luni postinfarct (15%, respectiv 20%) comparativ cu pacienţii fără RM.

Fără tratament chirurgical, supravieţuirea în cazul rupturii de muşchi papilar este de 3-4 zile. Dacă ruptura este parţială, sau dacă este afectat doar vârful muş-chiului papilar, pacientul poate supravieţui neoperat câteva săptămâni sau luni.

În cazul RM ischemice acute, moderate sau severe, mortalitatea la 30 de zile este de 24%, respectiv de 52% la un an. Aparitia şocului cardiogen reduce supra-vieţuirea la câteva zile.

RM ischemică cronică, uşoară, decelată angiografi c la pacienţi cu boală co-ronariană simptomatică, are o rată a mortalităţii la 1 an de aproximativ 17%. În


cazul RM ischemice cronice moderate sau severe, mortalitatea la un an este de aproximativ 40%.

RM ischemică este asociată cu o rată crescută a mortalităţii operatorii şi cu o rată scăzută de supravieţuire comparativ cu alte valvulopatii mitrale.

Evaluarea ecocardiografi că în RM ischemicăMorfologie şi funcţie VSEste necesar un raport ecocardiografi c detaliat care să includă volumul VS şi

descrierea modifi carilor de geometrie, fi ind indicată includerea indicelui de sfe-ricitate. Evaluarea cineticii şi geometriei regionale VS trebuie să includă obser-vaţii despre grosimea pereţilor, dar şi despre comportamentul sistolic (îngroşare sau subţiere). Analiza deformării (strain/strain rate), în repaus sau în condiţii de stres poate fi adăugată pentru a detalia contractilitatea/rezerva contractilă.

Rolul măsurătorilor legate de asincronismul de contracţie este controversat având în vedere ca indicaţia de resincronizare din ghiduri se rezumă doar la FEVS <35%, durata QRS >120 ms şi simptome de insufi cienţă cardiacă în ciuda unui tratament medicamentos optim12. Totuşi, nu este de neglijat faptul că RM ischemică moderată poate fi ameliorată prin terapia de resincronizare, argument puternic în favoarea utilizării criteriilor de timing şi a intervalelor de contracţie13.

Morfologia VM şi direcţia jetului regurgitant sunt date obligatorii a fi incluse în raportul ecocardiografi c. Un jet central semnifi că un mecanism predominant simetric de RM cu dilatare de inel, în timp ce un jet posterior este de obicei aso ciat cu un mecanism asimetric. În ciuda aspectului structural normal al VM, tre buie menţionate elementele defi nitorii pentru înţelegerea mecanismului de depla sare a inserţiei papilare şi a punctelor de apoziţie şi coaptare.

Parametrii care refl ectă date fi ziopatologice în RM ischemică sunt:1. dimensiunea inelului mitral, în ax anteroposterior, valoare normală <35

mm 2. aria de sub VM până la inelul mitral, asa numita arie „tenting” (Figura 7)3. unghiul VM4. adâncimea de coaptare5. lungimea valvei şi „distanţa de curbură” („bending distance”)Cu cât sunt mai modifi caţi aceşti parametrii cu atât e mai mare probabilitatea

ca RM să persiste post anuloplastie. Limita prag pentru adâncimea de coaptare care deosebeşte pacienţii cu sau fără RM persistentă postoperator este 0,6 cm, în timp ce pentru aria de tenting valoarea prag este de 2,5 cm2, iar pentru unghiul VM este de 45° 14.


Ecocardiografi a 3D este actualmente în studiu pentru evaluarea completă a parametrilor descrişi.

Figura 7. Evaluare ecocardiografi ca: tenting area.

Evaluarea severităţii RM15 poate fi difi cilă având în vedere caraterul ei varia-bil în funcţie de condiţiile de încărcare sau de momentul evaluării. De asemenea, nu trebuie neglijată aprecierea variaţiei RM pe durata sistolei, criteriile de seve-ritate aplicându-se nuanţat dacă RM nu este constantă. Tipic, severitatea RMI este mai mare la debutul şi la sfârşitul sistolei şi mai redusă în mezosistolă16,17. Explicaţia este că presiunea este maximală în mijlocul sistolei (forţele de închi-dere sunt maximale şi „împing” VM spre coaptare).

Acest femoment poate fi evidenţiat în Doppler continuu (Figura 8) sau în mod M color (Figura 9) şi are implicaţii asupra calculului orifi ciului regurgitant ca mă-sură de cuantifi care a RM. De asemenea, măsurarea venei contractă sau a razei PISA poate fi eronată dacă nu se ţine cont de variabilitatea RM în cursul sistolei. Folosirea ecocardiografi ei 3D pare să fi e superioară în acest sens, în special pen-tru jeturile excentrice18.

Alţi factori care contribuie la apariţia erorilor în evaluarea severităţii RM ischemice sunt: existenţa jeturilor multiple, de morfologie complexă („în fanta” etc.), imposibilitatea aprecierii razei PISA datorită geometriei nonsferice a zo-nei de izovelocitate. O mare atenţie trebuie acordată RM moderate care implică prognostic nefavorabil în ciuda aprecierii ca non-severă la evaluarea ecocardio-grafi că.

Nu în ultimul rând menţionăm că efortul fi zic este un factor uneori neglijat, dar semnifi cativ şi important pentru variabilitatea RM, care poate fi subapreciată atât din punct de vedere al severităţii, cât şi al importanţei în economia deciziei terapeutice. Hipertensiunea şi ischemia indusă de efort sau pierderea rezervei


contractile pot agrava RM19,20. Un orifi ciu regurgitant calculat >13 mm2 a fost descris ca factor de agravare a prognosticului acestor pacienţi, cu evoluţie spre remodelare VS şi insufi cienţă cardiacă rapid progresivă19,20.

Figura 8. Regurgitare mirală ischemică severă: Doppler continuu.

Figura 9. Regurgitare mitrală ischemică severă holosistolică: înregistrare mod M color. Raza PISA: 0,8 cm (viteza de aliasing de 32 cm/sec).

Nu trebuie uitată aprecierea severităţii regurgitării tricuspidiene şi a hiperten-siunii pulmonare prin evaluarea Doppler continuu a valvei tricuspide (Figura 10).


Figura 10. Doppler continuu la nivelul valvei tricuspide: regurgitare severă şi hipertensiune pulmonară severă (gradient VD-AD: 70 mmHg).

Figura 11. Evaluare 2D a VM postoperator: plastie de inel mitral.


Figura 12. Evaluare Doppler continuu a VM postoperator (plastie de inel mitral): RM absentă.

Figura 13. Doppler continuu la nivelul valvei tricuspide postoperator: regurgitare uşoară şi hipertensiune pulmonară uşoară (gradient VD-AD: 30 mmHg).

Elemente de tratament chirurgical în regurgitarea mitrală ischemicăIndicaţia de corecţie chirurgicală valvulară este sursa de dezbatere şi con-

troverse, operaţia de by-pass aortocoronarian nefi ind sufi cientă pentru corecţia valvulopatiei funcţionale.


Indicaţia operatorie este în general de clasa I pentru regurgitarea mitrală is-chemică severă cu aria orifi ciului regurgitant >20 mm2. Pentru regurgitarea mi-trală de grad moderat indicaţia este de clasa IIa (nivel C) dacă există indicaţie de by-pass aortocoronarian. În absenţa acestuia nu se indică plastie sau înlocuire valvulară21. Practic, decizia de intervenţie pe valva mitrală este în directă relaţie cu severitatea afectării şi indicaţia de by-pass. Regurgitarea mitrală moderată, cu aria orifi ciului regurgitant <10 mm2 nu are indicaţie operatorie. Principiul operator este păstrarea valvei native, fi ind preferabilă plastia mitrală operatiei de înlocuire valvulară.

Predictorii preoperatori de reuşită a plastiei de valvă mitrală sunt:1. distanţa de coaptare >1 cm2. arie tenting 2,5-3 cm2

3. unghi posterolateral >45 grade4. cicatrice sau anomalie cinetică perete lateral VS5. jet regurgitant central6. regurgitare cu jeturi multiple7. diametru telediastolic VS >65 mm / telesistolic >51 mm

Regurgitarea mitrală ischemică acutăRuptura corpului muşchiului papilar determină invariabil RM severă cu

edem pulmonar acut şi şoc cardiogen, necesitând intervenţie promptă. Ruptura poate aparea precoce în prima zi postinfarct, dar în medie apare în primele 4-7 zile. Mai frecvent este întâlnită RMI acută severă fără ruptură de muşchi papilar.

Indiferent de mecanismul de apariţie, RMI acută severă este o entitate cu mortalitate ridicată, terapia de elecţie fi ind cea chirurgicală.

La majoritatea pacienţilor cu RM acută severă debutul este brusc, cu durere toracică anterioară şi dispnee, dezvoltând rapid edem pulmonar şi hipotensiune arterială sistemică.

Ruptura de muşchi papilar determină şoc cardiogen. La aceşti pacienţi se pla-sează balon de contrapulsaţie intra-aortic imediat după stabilirea diagnosticului şi se practică intervenţie chirurgicală de urgenţă.

De asemenea, intervenţia chirurgicală este recomandată şi pentru regurgi-tarea mitrală severă cu fenomene de insufi cienţă cardiacă, apărută în situaţia infarctizării muşchilor papilari, dar fără ruptura acestora.

Tehnica chirurgicală constă fi e în plastia valvei mitrale, fi e în înlocuirea aces-teia, la care se adaugă revascularizarea miocardică. Tehnicile de plastie pot fi : reimplantarea muşchiului papilar, plicaturarea muşchiului papilar, cordaje arti-fi ciale, rezecţie quadrangulară, transpoziţie de cordaje, tehnica „edge-to-edge”, la care se adaugă, după caz, anuloplastia cu inel (vezi reconstrucţiile valvulare).


În cazul rupturii acute a trunchiului muşchiului papilar, soluţia chirurgicală optimă o reprezintă înlocuirea valvei mitrale cu conservarea, pe cât posibil, a aparatului subvalvular (Figura 14). Proteza valvulară se suturează la inel cu fi re separate, armate cu petec. La pacienţii cu vârsta sub 65 de ani, se recomandă folosirea unei proteze mecanice dublu-disc, iar în cazul pacienţilor peste 65 de ani, se recomandă o bioproteză.

Figura 14. Ruptura acută a trunchiului muşchiului papilar.

În cazul rupturii acute a capului muşchiului papilar (cel mai frecvent fi ind implicat pilierul postero-medial) sau a dezinserţiei unui cordaj de ordinul I, apa-re coaptarea inefi cientă a porţiunii mediale a valvei anterioare. Dacă zona de infarct este limitată doar la unul din capetele muşchiului papilar, iar trunchiul şi celălalt cap sunt integre, se recomandă plastia de pilier. Capul rupt şi cordajele sunt reataşate la trunchiul muşchiului papilar folosind o sutură de prolene armată cu petec (Figura 15).

Figura 15. Ruptura acută a capului muşchiului papilar.


Deşi plastia valvei mitrale este superioară unei protezări, în cazul pacienţilor afl aţi în stare critică, la care se doreşte un timp de ischemie cât mai scurt şi un rezultat postperator sigur, se preferă protezarea valvulară.

În cazul elongării şi infarctizării muşchilor papilari, fără ruptură, se practică tehnica utilizată în prezenţa bolii mitrale degenerative şi a proplapsului.

Regurgitarea mitrală ischemică cronică

IndicaţiiLa pacienţii cu boală coronariană simptomatică, cu leziuni coronariene care

nu pot fi rezolvate pe cale intervenţională, se va practica revascularizarea mio-cardică chirurgicală, criteriile fi ind aceleaşi ca şi în absenţa RM. Dacă RM esti-mată preoperator ca fi ind uşoară este confi rmată prin ETE intraoperator, nu este necesară rezolvarea valvulopatiei.

În cazul unor RM la limita indicaţiei de corecţie, pentru stabilirea cu precizie a gradului RM, intraoperator, după inducerea anesteziei (care scade rezistenţa vasculară sistemică), se practică testul de umplere (se administrează rapid 1000 ml soluţie cristaloidă), după care se măsoară prin ETE gradul RM. Dacă gradul RM creşte, pacientul necesită corecţia valvulopatiei.

Prezenţa RM severe şi a disfuncţiei semnifi cative a VS constituie indicaţie absolută de rezolvare chirurgicală a valvulopatiei asociată cu by-pass aorto-co-ronarian.

Tehnica chirurgicală- Dacă se practică doar revascularizare miocardică, se utilizează tehnica

standard de by-pass aorto-coronariană.- Dacă se practică şi by-pass aorto-coronarian şi corecţia valvulopatiei,

prima dată se realizează anastomoza distală a arterelor coronare şi apoi corecţia RMI.

Mecanismul principal este reprezentat de „tethering”. Tehnica chirurgicală adaptată acestui mecanism fi ziopatologic constă în: înlocuire de valvă mitrală sau plastia valvei mitrale. Principalele tipuri de plastie constau din:

- anuloplastie cu inel rigid complet subdimensionat, la care se poate adău-ga, în funcţie de localizarea jetului regurgitant, un fi r de plastie tip Alfi eri („edge-to-edge”) realizând unul sau două orifi cii valvulare (Figura 16)

- extensia foiţei posterioare cu patch de pericard fi xat în glutaraldehidă;- rezecţia de cordaje secundare;- rezecţia modelantă de perete ventricular;- plicatură de perete ventricular.


Figura 16. Tehnica „Edge-to-Edge” (A) orifi ciu dublu; B) plastie paracomisurală).

Este difi cil să se decidă între plastie valvulară şi protezare. Unii autori reco-mandă ca majoritatea pacienţilor cu RMI să benefi cieze de plastie mitrală şi nu de înlocuire valvulară. Protezarea valvulară este recomandată pacienţilor vârst-nici cu disfuncţie severă de VS, care nu tolerează bine by-passul cardio-pulmo-nar prelungit, sau în cazul eşecului plastiei.

În cazul protezării valvulare se utilizează tehnici de conservare a cordajelor, reducându-se astfel disfuncţia ventriculară stângă postoperatorie.

În cazul anuloplastiei, alegerea tipului de inel este controversată deşi în ulti-ma perioadă se susţine ideea folosirii inelului rigid complet. Există inele fl exibile şi inele rigide care pot fi complete sau incomplete (Figura 17).

Figura 17. Inele pentru anuloplastie. A) inel rigid; B) inele fl exibile; C) banda de plastie


Se dezvoltă tipuri noi de inele tridimesionale, adaptate fi ecărui tip de leziune regurgitantă (Figura 18).

Figura 18. Tipuri de inele tridimensionale.

Dimensiunea inelului de anuloplastie depinde de aria foiţei anterioare şi de distanţa dintre cele două triunghiuri fi broase de la baza acestei foiţe.

Firele de sutură se plasează de la trigonul fi bros stâng, de-a lungul inelului posterior până la trigonul drept.

Firele se trec prin inelul de anuloplastie într-un mod descentrat sau asimetric, apărând astfel plicaturarea comisurii posteromediale, cu creşterea coaptării celor două foiţe valvulare (Figura 19).

Figura 19. Anuloplastie.

În cazul RMI funcţionale, principiul de bază este subdimensionarea inelului de plastie cu 1 sau 2 numere pentru a reduce dilatarea inelului şi creşterea coap-tării foiţelor valvulare.

PerspectiveÎn ciuda eforturilor făcute de îmbunătăţire a terapiei medicamentoase şi/sau

chirurgicale, în cazul insufi cienţei cardiace post IM, supravieţuirea la 5 ani a ră-mas în continuare în jur de 50%. Studii recente sugerează că IM transmural, care se extinde precoce, iniţiază un proces miopatic la nivelul miocardului normal perfuzat. De asemenea, se consideră posibil ca în miocardul normal perfuzat,


adiacent zonei de infarct, datorită stresului parietal crescut, este iniţiată produc-ţia de radicali liberi de oxigen, procese de apoptoză şi alterarea metabolismului colagenului.

Îmbunătăţirea supravieţuirii în cazul RMI funcţionale este strâns legată de intervenţia chirurgicală timpurie, prevenind remodelarea ventriculară, precum şi de dezvoltarea tehnicilor de plastie valvulară. Corecţia regurgitării mitrale pe cale percutană folosind tehnica „edge-to-edge” poate constitui o alternativă pen-tru cazuri selecţionate, atunci când este posibil ca dotare tehnică22.

Cele mai recente progrese în tehnologia legată de plastia valvei mitrale23,24 sunt legate de abordarea intervenţională percutană a inelului mitral prin acce-sul în sinusul coronar. Principiul este remodelarea inelului mitral prin „îndoi-rea”/„plicaturarea” sinusului coronar cu ajutorul diferitelor dispozitive (stenturi adaptate/”anse” etc.) care se afl a în evaluare.

Bibliografi e1. Bursi F, Enriquez-Sarano M, Nkomo VT, et al. Heart failure and death after myocardi-

al infarction in the community: the emerging role of mitral regurgitation. Circulation 2005;111:295–301.

2. Grigioni F, Enriquez-Sarano M, Zehr KJ, et al. Ischemic mitral regurgitation: long-term outcome and prognostic implications with quantitative Doppler assessment. Circulati-on 2001;103:1759–64.

3. He S, Fontaine AA, Schwammenthal E, et al. Integrated mechanism for functional mi-tral regurgitation: leafl et restriction versus coapting force: in vitro studies. Circulation 1997;96:1826–34.

4. Watanabe N, Ogasawara Y, Yamaura Y, et al. Quantitation of mitral valve tenting in ischemic mitral regurgitation by transthoracic real-time three-dimensional echocardio-graphy. J Am Coll Cardiol 2005;45:763–9.

5. Salgo IS, Gorman JH III, Gorman RC, et al. Effect of annular shape on leafl et curvature in reducing mitral leafl et stress. Circulation 2002;106:711–7.

6. Otsuji Y, Kumanohoso T, Yoshifuku S, et al. Isolated annular dilation does not usually cause important functional mitral regurgitation: comparison between patients with lone atrial fi brillation and those with idiopathic or ischemic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2002;39:1651–6.

7. He S, Lemmon JD Jr, Weston MW, et al. Mitral valve compensation for annular di-latation: in vitro study into the mechanisms of functional mitral regurgitation with an adjustable annulus model. J Heart Valve Dis 1999;8:294–302.

8. Gorman JH III, Gorman RC, Plappert T, et al. Infarct size and location determine development of mitral regurgitation in the sheep model. J Thorac Cardiovasc Surg 1998;115:615–22.

9. Mittal AK, Langston M Jr, Cohn KE, et al. Combined papillary muscle and left ventri-cular wall dysfunction as a cause of mitral regurgitation. An experimental study. Circu-lation 1971;44:174–80.

10. Kanzaki H, Bazaz R, Schwartzman D, et al. A mechanism for immediate reduction in mitral regurgitation after cardiac resynchronization therapy: insights from mechanical activation strain mapping 1. J Am Coll Cardiol 2004;44:1619–25.


11. Gahl I, Sutton R, Pearson M, et al: Mitral regurgitation in coronary disease. Br Heart J 1977; 39:13.

12. Gorcsan J III, Abraham T, Agler DA, et al. Echocardiography for cardiac resynchro-nization therapy: recommendations for performance and reporting—a report from the American Society of Echocardiography Dyssynchrony Writing Group endorsed by the-Heart Rhythm Society. J Am Soc Echocardiogr 2008;21:191–213.

13. Ypenburg C, Lancellotti P, Tops LF, et al. Acute effects of initiation and withdrawal of cardiac resynchronization therapy on papillary muscle dyssynchrony and mitral regur-gitation. J Am Coll Cardiol 2007;50:2071–7.

14. Magne J, Pibarot P, Dagenais F, et al. Preoperative posterior leafl et angle accurately predicts outcome after restrictive mitral valve annuloplasty for ischemic mitral regurgi-tation. Circulation 2007;115:782–91.

15. Lancellotti P, Moura L, Pierard LA, et al. European Association of Echocardiography recommendations for the assessment of valvular regurgitation. Part 2: mitral and tricus-pid regurgitation (native valve disease). Eur J Echocardiogr 2010;11:307–32.

16. Schwammenthal E, Chen C, Benning F, et al. Dynamics of mitral regurgitant fl ow and orifi ce area. Physiologic application of the proximal fl ow convergence method: clinical data and experimental testing. Circulation 1994;90:307–22.

17. Schwammenthal E, Popescu AC, Popescu BA, et al. Mechanism of mitral regurgitation in inferior wall acute myocardial infarction. Am J Cardiol 2002;90:306–9.

18. Little SH, Pirat B, Kumar R, et al. Three-dimensional color Doppler echocardiography for direct measurement of vena contracta area in mitral regurgitation: in vitro validation and clinical experience. J Am Coll Cardiol Img 2008;1:695–704.

19. Lancellotti P, Lebrun F, Pierard LA. Determinants of exerciseinduced changes in mitral regurgitation in patients with coronary artery disease and left ventricular dysfunction. J Am Coll Cardiol 2003;42:1921–8.

20. Lancellotti P, Troisfontaines P, Toussaint AC, et al. Prognostic importance of exercise-induced changes in mitral regurgitation in patients with chronic ischemic left ventricu-lar dysfunction. Circulation 2003;108:1713–7.

21. Vahanian A, Baumgartner H, Bax J, et al. Task Force on the Management of Valvular Hearth Disease of the European Society of Cardiology; ESC Committee for Practice Guidelines. Guidelines on the management of valvular heart disease: The Task Force on the Management of Valvular Heart Disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2007;28:230–68.

22. De Bonis M, Lapenna E, La Canna G, et al. Mitral valve repair for functional mitral re-gurgitation in end-stage dilated cardiomyopathy: role of the ‘‘edge-to-edge’’ technique. Circulation 2005;112:I402–8.

23. Kaye DM, Byrne M, Alferness C, et al. Feasibility and short-term effi cacy of percuta-neous mitral annular reduction for the therapy of heart failure–induced mitral regurgi-tation. Circulation 2003;108:1795–7.

24. Dubreuil O, Basmadjian A, Ducharme A, et al. Percutaneous mitral valve annuloplasty for ischemic mitral regurgitation: fi rst in man experience with a temporary implant. Catheter Cardiovasc Interv 2007;69:1053–61.

GRUPUL DE LUCRU DE

HIPERTENSIUNEA ARTERIALĂ


TERAPII ACTIVE ASUPRA SISTEMULUIRENINĂ-ANGIOTENSINĂ-ALDOSTERON ÎN

HIPERTENSIUNEA ARTERIALĂRoxana Oana Darabont*, Mircea Cinteza*

* Clinica de Medicina Interna III şi Cardiologie, UMF “Carol Davila” - Spitalul Universitar de Urgenţă Bucureşti

“Vreme trece, vreme vine,Toate-s vechi şi nouă toate;

Ce e rău şi ce e bineTu te-ntreabă şi socoate”

(Mihai Eminescu - Glossa)

Sistemul renină-angiotensină-aldosteron în patologia cardiovascularăTerapii convenţionale active asupra sistemului renină-angiotensină-aldosteron: inhibitorii enzimei de conversie, antagoniştii receptorilor de angiotensină II, inhibitorii receptorilor de aldosteronTerapii noi active asupra sistemului renină-angiotensină-aldosteron: inhibitorii direcţi de reni-nă şi inhibitorii de vasopeptidazePerspective terapeutice

Sistemul renină-angiotensină-aldosteron înpatologia cardiovascularăSistemul renină-angiotensină-aldosteron (SRAA), unul dintre cele mai vechi

sisteme hormonale din punct de vedere fi logenetic, are un rol deosebit de impor-tant în organismul uman, contribuind, în esenţă, la reglarea presiunii arteriale şi a echilibrului hidro-electrolitic1. În prezent se ştie că SRAA este constituit dintr-o cascadă de reacţii enzimatice. Angiotensinogenul este scindat de renina şi generează decapeptidul angiotensină I (inactiv), care, la rândul său, este clivat de o metaloproteinază - enzima de conversie, cu apariţia efectorului hormonal principal al SRAA - angiotensina II (Figura 1).

Prima descriere a unui component a SRAA a fost realizată în urma experi-mentului lui Tigerstedt şi Bergman, în anul 1897. Injectarea unui homogenat de rinichi de iepure sănătos la alt iepure a condus la creşterea tensiunii arteriale în recipient. Substanţa răspunzătoare de acest efect a fost denumită renină. În anul 1934, grupul lui Eduardo Braun-Mendez din Buenos Aires şi al lui Irvine Page din Indianapolis au descoperit, simultan, dar independent că, substanţa care con-

168 / Grupul de lucru de Hipertensiune Arterială

ducea la creşterea tensiunii arteriale (TA) nu era renina, ci o moleculă care se activează prin clivarea indusă de renină. Această substanţă este cunoscută astăzi sub denumirea de angiotensină II (Ang II)2.

Figura 1. Sistemul renină-angiotensină-aldosteron RER=receptorul de renină; ECA=enzima de conversie a angiotensinei: AT=receptorul de angiotensină.

Primul element-cheie al SRAA este renina, care se descarcă din aparatul jux-taglomerular renal la intervenţia unor stimuli: scăderea presiunii de perfuzie în arteriola aferentă, activarea receptorilor simpatici de tip β sau scăderea concen-traţiei de sodiu în tubul contort distal.

Rata de scindare a angiotensinogenului este infl uenţată decisiv de nivelul de renină şi nu de cel al angiotensinogenului, care este în mod constant abundent în plasmă3. În ultimii ani a fost studiată cuplarea reninei şi a proreninei cu re-ceptorul de renina/prorenina (RER). Aceasta interacţiune induce o translocare la nivelul nucleului celular, prin intermediul unui factor de transcripţie denumit PLZF (promyelocytic leukemia zinc fi nger), care se soldează cu activarea fosfa-tidilinozitol-3-kinazei (PI3K) şi cu alte căi patogenice care conduc la creştere celulară (Figura 2)4. Studii efectuate la şobolani transgenici pentru RER uman au evidenţiat că acest receptor ar putea fi implicat şi în reglarea TA şi a alurii ventri-culare5. Menţionăm totodată că, prin cuplarea cu receptorul de renină/prorenină, renina îşi potenţează efi cienţa catalitică asupra angiotensinogenului şi creşte rata de conversie a proreninei inerte în produs activ6.

Enzima de conversie a angiotensinei (ECA) generează Ang II prin desprin-derea unui dipeptid C-terminal din angiotensină I. ECA metabolizează şi alte


substanţe: bradikinina, substanţa P, hormonul de eliberare a LH (luteinizing hor-mone), encefalinele şi lanţul β al insulinei. În timp ce apariţia Ang II reprezintă un proces de activare, acţiunea ECA asupra celorlalte substanţe menţionate este de inactivare, prin scindare. În consecinţă, inhibarea ECA nu conduce doar la scăderea sintezei de Ang II, ci şi la acumularea acelor molecule care sunt degra-date, în mod usual, de ECA2. În anul 2000 s-a publicat identifi carea unui omo-log al ECA - ECA2, insensibil la acţiunea inhibitorilor de enzima de conversie (IEC)7,8. ECA2 catalizează angiotensina I la Ang (1-9) şi Ang II la Ang (1-7) (Figura 1). Receptorul specifi c al Ang 1-7 este mas, prin care se inhibă creşterea celulelor vasculare şi activitatea Na+-K+-ATP-azei din tubii renali - cu facilitarea consecutivă a natriurezei şi a diurezei. Stimularea acestui receptor ar determina totodată efecte vasodilatatoare, antioxidative şi antiinfl amatorii, contracarând astfel acţiunile Ang II, pe care le vom detalia în paragraful următor.

Figura 2. Semnalizarea prin receptorul de renină/prorenină. PLZF=promyelocytic leukemia zing fi nger; PI3K=fosfatidilinozitol-3-kinază.

Ang II, principalul hormon efector al SRAA, îşi exercita efectele ei biologice prin două tipuri de receptori: AT1 şi AT2. Ambii fac parte din familia receptorilor cuplaţi cu proteina G. Ponderea acestor receptori în organism se modifi ca de-a lungul vieţii. AT2 predomină în ţesuturile embrionare şi fetale, raportul dintre


cele două structuri modifi cându-se radical în favoarea AT1 după naştere. În or-ganismul adult localizarea AT2 se restrânge numai la anumite ţesuturi. Până în prezent, receptorii de tip AT1 au fost cel mai amplu studiaţi. Ei se cuplează cu următoarele căi de semnalizare: fosfolipazele A, C şi D, inozitolfosfatii, deschi-derea canalelor de calciu şi kinazele1,9. Unul dintre efectele defi nitorii ale Ang II prin AT1 este vasoconstricţia, pe care o efectueză, mai ales, prin stimularea fosfolipazei C - asociată cu creştrea concentraţiei intracelulare de calciu şi prin activarea protein kinazei C - urmată de fosforilarea proteinelor care răspund de contracţia fi brelor musculare netede din pereţii vasculari10. Cealaltă consecinţă majoră a activării AT1 de către Ang II este reglarea balanţei hidro-electrolitice, îndreptată, în principal, în direcţia reţinerii de sodiu şi apă în organism. Aceast obiectiv se realizează prin stimularea eliberării de aldosteron din glanda supra-renală, la care se adaugă retenţia de sodiu directă din tubul renal proximal şi intervenţiile asupra circulaţiei renale (modifi carea ratei de fi ltrare glomerulară odată cu variaţia tonusului arteriolelor aferente şi eferente sau a fl uxului medular urmată de creşterea presiunii interstiţiale peritubulare)11. În echilibrul hidroelec-trolitic Ang II mai intervine şi prin acţiuni la nivel central (declanşarea senzaţiei de sete şi descărcarea de vasopresină). În majoritatea acestor intervenţii Ang II şi sistemul nervos simpatic îşi potenţează reciproc efectele, atât la nivel central, cât şi la nivel periferic, prin intermediul receptorilor AT1 situaţi pe mebranele presinaptice2. De asemenea, Ang II reglează, prin feed-back negativ, activitatea reninei, pe care o inhiba prin intermediul receptorilor AT112.

Receptorii de tip AT2 transmit semnale printr-o serie de proteine specifi ce (ATIP - Angiotensin II AT2 receptor interacting protein, PLZF - promyelocytic leukemia zinc fi nger), dar şi prin activarea fosfatazelor, a sistemului GMPc/oxid nitric (NO) şi prin stimularea fosfolipazei A2 de la nivel celular, cu creştere se-cundară de PGE2, PGF2 şi de natriureză13,14. AT2, prin diferite fosfataze, inhibă kinazele dependente de semnalele extracelulare, cu deschiderea canalelor de K+ şi inhibarea canalelor de Ca2+ de tip T, având drept consecinţă producerea de vasodilataţie şi natriureză15. Celelalte consecinţe importante ale activării de AT2 constau în inhibarea creşterii şi proliferării celulare, diminuarea fi brozei, neuro-protecţie sau inducţie de apoptoza11. Aceste acţiuni sunt, în marea lor majoritate, în opoziţie cu funcţiile exercitate de AT1. Receptorii AT2 ar contribui la contra-balansarea acţiunilor mediate de AT1 şi prin diminuarea procesării proreninei în aparatul juxtaglomerular16. Consecinţele stimulării AT2 au început să fi e studiate şi cunoscute doar de puţin timp. Distribuţia lor este foarte scăzută în ţesuturile adulte, în care predomina receptorii AT1, dar reprezentarea şi activitatea lor poa-te să crească în condiţii patologice. În ansamblu, se consideră că AT2 au efecte de contracarare a acţiunilor exercitate de Ang II prin AT1. În timp ce acţiunea


lor vasodilatatoare nu este foarte clar stabilită, se acumulează dovezi din ce în ce mai numeraoase asupra rolului lor protectiv, la nivel miocardic şi în ţesuturile sistemului nervos. O serie de studii au relevat că efectele Ang II depind foarte mult de context. Într-o serie de situaţii patologice Ang II devine un promotor important al proceselor de hipertrofi e şi fi broză de la nivel vascular şi cardiac, precum şi al celor de aterogeneza şi aterotromboza (Figura 3)17.

Figura 3. Efectele biologice ale Angiotensinei II.

În hipertensiunea arterială există forme etiologice clar defi nite de hiper-re-ninemie şi stimulare în exces a Ang II, cum este hipertensiunea reno-vascula-ră, în care scăderea presiunii de perfuzie renală reprezintă stimulul declanşator al sintezei de renină din aparartul juxtaglomerular. În hipertensiunea arterială (HTA) esenţială rolul SRAA este deosebit de important, dar este caracterizat de multe aspecte contradictorii. Spre exemplu, numai o treime din pacienţii cu HTA au renina plasmatică scăzută. La majoritatea hipertensivilor, nivelul de renină plasmatică este fi e normal, fi e crescut, deşi ar fi fost de aşteptat ca secreţia de renină să fi e inhibată de valorile presionale crescute. Trei ipoteze au fost emise pentru a explica aceast paradox: tonusul simpatic crescut, inomogenitatea masei de nefroni - cu o subpopulaţie de nefroni ischemici (răspunzători de sinteză în exces a reninei) şi defi citul feed-back-ului de reglare a SRAA în raport cu aportul variabil de sodiu18.

Există un volum convingător de date care susţin rolul SRAA în afectarea de organe-ţintă din HTA19. SRAA mediază apariţia hipertrofi ei vasculare şi cardi-


ace, declanşată de stimulul presor cronic, prin eliberarea de factori de creşte-re precum PDGF (platelet derived growth factor), VEGF (vascular endothelial growth factor), bFGF (basic fi broblast growth factor) sau TGF-β20. Hipertrofi a apare ca efect adaptativ la valorile tensionale crescute, dar, în timp, prin modi-fi cări structurale şi funcţionale aberante, devine un fenomen pathologic, care se autoîntreţine. În ansamblu, hipertrofi a nu reprezintă doar creşterea celulelor musculare, ci şi apariţia şi extinderea fi brozei într-un organ afectat, prin creşterea matricei extracelulare. O altă verigă patologică, în care intervine Ang II, este apariţia speciilor active de oxigen ca urmare a stimulării NAD(P)H oxidazei. NO - un element generat de endoteliul vascular, cu efecte puternic vasodilata-toare şi vasoprotectoare, se inactivează prin interacţiunea cu anionul superoxid, generând un alt radical puternic de oxigen (ONOO-). Practic, în HTA esenţială ar exista un tonus vascular crescut, dublat de un defi cit de vasodilataţie, cauzat de sinteză scăzută şi/sau de degradarea în exces a NO. Stresul oxidativ amplifi că, la rândul său, disfuncţia endotelială şi promovează infl amaţia şi fi broza în pereţii vasculari. Noţiunea de infl amaţie înglobează multitudinea de reacţii complexe care conduc la activarea, adeziunea şi interacţiunea celulelor implicate în în-groşarea intimală şi în formarea plăcilor de aterom. Intensitatea şi consecinţele acestor procese - disfuncţie endotelială, vasoconstricţie, hipertrofi e musculară, fi broză şi infl amaţie, variază de la un teritoriu vascular la altul. În arteriolele de rezistenţă este stimulată, cu precădere, hipertrofi a tunicii musculare, în arterele de calibru mare şi mediu - aterogeneza şi fi broza, iar în vasele renale sau în vasele cerebrale mici - disfuncţia endotelială şi depunerea de fi brină la nivel subintimal. Demn de menţionat este faptul că, atunci când activarea de Ang II se produce persistent în context patologic, intră în acţiune şi alte mecanisme de semnalizare decât cele fi ziologice, cum ar fi calea kinazelor dependente de tirozină şi de mitogeni - asociată cu expresia crescută a factorilor de creştere sau calea fosfolipazei A2 - sursa sintezei subsecvenţe de eicosanoizi18.

Alte situaţii în care se recunoaşte aportul patogenic al SRAA sunt remode-larea miocardică post-inafarct şi disfuncţia sistolică de ventricul stâng. O se-rie de studii experimentale au arătat că exprimarea receptorilor de Ang II se modifi ca post-infarct de miocard, cu creşterea exprimării de AT1 şi reprimarea receptorilor de tip AT221,22. La ceilalţi poli ai organismului, SRAA este implicat în iniţierea şi promovarea leziunilor macro şi microangiopatice caracteristice bolii cerebrovasculare sau a celor din boala renală cronică, mai ales în contextul diabetului zaharat.

Al doilea factor-cheie din SRAA este aldosteronul, un mineralocorticoid care se descarcă din glanda suprarenală sub impulsul Ang II. Aldosteronul realizea-ză, în mod specifi c, retenţie hidrosalina prin receptorii de la nivel renal (recep-


tori glucocorticoizi de tip I), dar şi dublează, în mare măsură, acţiunile Ang II mediate de AT1, inducând disfuncţie endotelială, creşterea stresului oxidativ, a infl amaţiei vasculare, a sintezei de colagen în fi broblastii cardiaci şi apoptoza miocitelor cardiace. Şi în cazul aldosteronului, ca şi al Ang II, efectele pro-infl a-matorii şi pro-fi brotice se manifestă, cu precădere, în condiţii patologice, precum hipertrofi a ventriculară stânga, disfuncţia sistolică de ventricul stâng sau proce-sul de remodelare din infarctul de miocard23.

Deşi SRAA a fost perceput iniţial ca un sistem activ în sistemul circulator, este nevoie să precizăm că multe dintre componentele sale sunt prezente şi acţi-onează şi la nivel tisular24,25.

În concluzie, SRAA este un sistem hormonal ale cărui funcţii fundamenta-le în organism sunt reglarea presiunii arteriale şi a balanţei hidro-electrolitice. Efectorii săi principali sunt Ang II şi aldosteronul. În context patologic, cum sunt HTA, infarctul de miocard, insufi cienta cardiacă sau boala renală cronică, componentele SRAA se activează preferenţial în direcţia promovării creşterii ce-lulare, a fi brozei interstiţiale, precum şi a creşterii stresului oxidativ şi a infl ama-ţiei. Coordonarea SRAA este caracterizată de o dinamică a contrariilor. Astfel, ECA contribuie, prin activarea Ang II, la vasoconstricţie, retenţie hidrosalina şi proliferare celulară şi este contracarată de ECA2, care generează, prin Ang 1-7, efecte natriuretice şi antiproliferative. De asemenea, am arătat că, la nivelul re-ceptorilor specifi ci ai Ang II, AT2 exercita efecte care se opun, în multe privinţe, receptorilor de tip AT1.

Terapii convenţionale active asupra sistemuluirenina-angiotensina-aldosteron: inhibitorii enzimei de conversie, antagoniştii receptorilor deangiotensina II, inhibitorii receptorilor dealdosteronInhibitorii enzimei de conversieDatele prezentate până acum justifi că efortul realizat de cercetarea medicală

şi de industria farmaceutică din ultimii 40 de ani de a dezvolta linii terapeutice apte să infl uenţeze efectele negative ale SRAA, în diverse situaţii patologice din medicina cardiovasculară.

Prima breşă s-a creat odată cu descoperirea proprietăţilor unui venin de şar-pe din specia Bothrops jararaca, care conţine peptide capabile să inhibe ECA.


Acesta a fost startul pentru dezvolatrea inhibitorilor selectivi de enzimă de con-versie ai angiotensinei (IECA). Apariţia captoprilului în anul 1977, primul IECA activ în administrare orală, marchează debutul utilizării unei noi clase de medi-camente în HTA avand drept ţintă SRAA.

IECA blochează ECA, conducând la scăderea ratei de producere a Ang II. În acelaşi timp IECA inhiba şi kinaza II, reducând prin acest efect degradarea bradikininei (Figura 4).

Figura 4. Intervenţii terapeutice curente asupra sistemului renina-angiotensina-aldosteron. IDR = inhibitorii direcţi de retină; ECA = enzima de conversie a angiostensinei; AT = receptorul de angiotensină; IECA = inhibitatorii enzimei de conversie a angiotensinei; ARA = antagoniştii receptorului ATI de anglotensină; IRA = inhibitorii receptorilor de aldosteron.

Sub tratament cu IECA nivelul de Ang II circulantă şi tisulară este redus, scade stimularea AT1 şi AT2 şi creşte activitatea bradikininei, căreia i se atribuie o parte din efectele benefi ce ale IECA, dar care este şi răspunzătoare de principa-lul motiv de intoleranţă al acestor medicamente şi anume tusea. Acest simptom apare în mod specifi c asociat cu IECA în aproximativ 10-15% din cazuri26.

În evoluţie, IECA au devenit un grup care înglobează un număr mare de molecule originale (benazepril, enalapril, fosinopril, lisinopril, perindopril, qui-napril, ramipril, zofenopril), iar indicaţiile utilizării lor s-au extins de la simplul control al valorilor presionale, până la protecţia pacienţilor cu afectare subcli-nică de organ şi profi laxia secundară a pacienţilor cu istoric de infarct de mi-ocard, insufi cientă cardiacă său accident vascular cerebral27. Rezultatele unui


număr impresionant de studii clinice17 au contribuit la includerea IECA printre recomandările cuprinse în ghidurile medicale privind tratamentul HTA28,29, al anginei stabile şi infarctului de miocard30,31, al insufi cientei cardiace32, al diabe-tului zaharat33 şi al bolii renale cronice34, cu scopul de a reduce morbiditatea şi mortalitatea cardiovasculară la pacienţii afectaţi de aceste condiţii patologice.

În ultimii ani, se adresează din ce în ce mai frecvent următoarea întrebare: terapiile active asupra SRAA pot contribui la protecţia cardiovasculară şi prin efecte specifi ce, de clasă ori de moleculă sau acţionează numai prin controlul tensiunii arteriale? La prima vedere răspunsul ar fi negativ privind efectul speci-fi c de clasă. Multiplele analize ale studiilor clinice în care s-au comparat medi-camente antihipertensive din clase diferite, culminând cu meta-analiza lui Law şi colab., care a înglobat 147 de studii, au demnostrat că, pentru o scădere similară a valorilor de TA, protecţia faţă de mortalitatea şi morbiditatea cardiovascula-ră este identică35. La o analiză mai aprofundată însă, devine relevant faptul că, IECA şi antagoniştii receptorilor de angiotensină (ARA), sunt mai efi cienţi de-cât alte clase de antihipertensive în prevenirea sau regresia afectării subclinice de organ. Un exemplu l-ar putea constitui efi cienţa ARA şi IECA în reducerea hipertrofi ei ventriculare stângi, asemănătoare însă cu a blocantelor canalelor de calciu36. Există, de asemenea, premize fi ziopatologice şi clinice de a considera că IECA şi ARA ar putea avea o efi cienţă crescută în prezervarea funcţiei endoteli-ale sau în nefroprotecţie17. Dar cel mai valoros argument în favoarea unei acţiuni dincolo de reducerea TA derivă din protecţia pe care IECA sau ARA o conferă în insufi cienţa cardiacă, după infarct de miocard sau în boala coronariană stabi-lă, inclusiv la pacienţii cu valori de TA în limite normale28-33. Aceste rezultate concordă cu observaţiile clinice şi experimentale care susţin că activarea SRAA depinde de context, după cum o relevă şi comportamentul diferit al receptorilor AT1 şi AT2 în miocardul patologic faţă de cel sănătos. În consecinţă, medicaţia care blochează specifi c SRAA ar fi utilă, îndeosebi, la pacienţii la care SRAA este intens activat: în HTA asociată cu hipertrofi e ventriculară stângă sau cu nefropatie, în infarct de miocard, mai ales la cei cu fracţie de ejecţie scăzută, în insufi cienţa cardiacă şi la persoanele cu risc cardiovascular înalt, chiar în absenţa disfuncţiei sistolice de ventricul stâng sau a HTA.

În încheierea prezentării IECA menţionăm că efi cienţa acestei clase de me-dicamente în reducerea riscului de mortalitate şi morbiditate nu se corelează cu nivelul de activitate plasmatică al reninei. Acest paradox se explică, în mare măsură, prin ponderea pe care SRAA o deţine la nivel tisular. Activitatea locală a SRAA este greu de cuantifi cat în clinică, dar benefi ciul IECA la acest nivel se traduce prin regresia afectării de organe-ţintă şi prin ameliorarea prognosticului cardiovascular.


Antagonistii receptorilor de angiotensină IIDupă apariţia IECA cercetarea medicală a continuat şi în alte direcţii de in-

fl uenţare a SRAA. Principalele motive care au condus la căutarea unei medicaţii alternative sau complementare cu IECA au fost: intoleranţa la tratament datorată apariţiei tusei şi, mult mai rar, a angioedemului şi fenomenul de scăpare. IECA nu pot supresa complet activitatea SRAA, chiar la doze sufi cient de mari pentru a inhiba renina plasmatică37. În plus, apariţia de Ang II din Ang I nu se realizează doar sub acţiunea ECA. Conform unor studii, activarea Ang II s-ar produce în proporţie de până la 80% sub intervenţia unor cai enzimatice alternative precum catepsina G, elastaza, activatorul tisular al plasminogenului şi, în mod particular, în ţesutul cardiovascular, ca urmare a chimazelor38.

După IECA, receptorii AT1 au devenit următoarea ţintă terapeutică, cu sco-pul de a bloca acţiunea Ang II rezultată din activitatea ECA, dar şi a celei deri-vate din celelalte căi enzimatice (Figura 4). Primul antagonist selectiv de receptori AT1 introdus în practica clinică a fost losartanul, lansat în anul 1998, căruia i-au urmat o serie de alte molecule cunoscute şi sub denumirea de sartani (candesar-tan, irbesartan, olmesartan, telmisartan, valsartan etc.)12. Blocarea selectivă a AT1 permite producerea unor efecte benefi ce complementare. Sub tratament cu ARA nivelul de Ang II este crescut, deoarece se blochează inhibiţia exercitată prin AT1 asupra reninei. Odată cu creşterea nivelului de Ang II plasmatică se hiperstimulează receptorii AT2 cărora li se atribuie efecte vasodilatatorii, de re-ducere a creşterii celulare şi a proceselor oxidative şi de stimulare a regenerării nervoase12-15. Rezumând, ARA blochează selectiv AT1, cresc nivelul de renină şi de Ang II şi hiperstimulează receptorii AT2. În timp ce IECA îşi completează acţiunea printr-un nivel crescut de bradikinină, ARA se asociază cu efectele ac-tivării crescute a receptorilor de tip AT2.

Apariţia ARA a generat încă două întrebări importante pentru practicieni. Ele se referă, pe de o parte, la locul ARA în raport cu IECA în patologia cardio-vasculară şi, pe de altă parte, la eventualul benefi ciu al asocierii celor două clase de medicamente. În ceea ce priveşte comparaţia dintre ARA şi IECA vom lua în discuţie trei aspecte: efi cienţa în reducerea TA; capacitatea de a scădea morbi-ditatea şi mortalitatea cardiovasculară; tolerabilitatea terapiei la reprezentanţii acestor clase. La ora actuală se consideră că sartanii au efi cienţă asemănătoare cu a IECA în controlul valorilor tensionale29,34,39. Studiile efectuate până în prezent au demonstrat, în marea majoritate a cazurilor, non-inferioritatea sartanilor în ra-port cu IECA în ameliorarea prognosticului post-infarct de miocard31, în insufi ci-enţa cardiacă32 sau la pacienţii cu risc cardiovascular înalt40. O serie de date ex-perimentale şi o meta-analiză a 26 de studii clinice prospective pledează pentru o superioritate a medicaţiei caracterizată de un nivel crescut de Ang II (ARA) faţă


de terapiile cu nivel de Ang II scăzut (IECA) în prevenţia accidentelor vascula-re cerebrale sau în neuroprotecţia din ischemia cerebrală acută. În faza acută a accidentelor vasculare cerebrale ischemice neuroprotecţia s-ar datora capacităţii AT2 de a realiza vasodilataţie locală şi recrutare de vase colaterale12,41-43. În plus, date recente susţin efi cienta sporită a ARA faţă de IECA sau alte clase de anti-hipertensive în reducerea riscului de boala Alzheimer sau de dementă44. Dacă ne referim la afectarea subclinică de organ, funcţia renală şi hipertrofi a ventri-culară stânga ar fi infl uenţate în mod asemănător de IECA şi de ARA12,17,29. În privinţa celui de al treilea criteriu de comparare, rezultatele estimărilor pledează în favoarea sartanilor, pentru care s-a identifi cat cea mai înaltă tolerabilitate şi persistenţa în raport cu alte antihipertensive39,45,46. În fi nalul acestui comentariu mai precizăm că, cel puţin la acest moment, se consideră că administrarea duala de IECA + ARA este grevată de efecte secundare suplimentare (hipotensiune arterială, insufi cienţă renală acută) şi ar putea fi luată în considerare doar în in-sufi cienţa cardiacă refractară la tratamentul medicamentos convenţional sau în nefropatia diabetică cu albuminurie importanta32,47.

Inhibitorii receptorilor de aldosteronArhetipul inhibitorilor de receptori de aldosteron este spironolactona, ale că-

rei acţiuni antihipertensive au fost recunoscute încă din 1959, dar a cărei apli-caţie în practică a survenit mult mai târziu (Figura 4)48. Interesul pentru utilizarea spironolactonei în patologia cardiovasculară s-a dezvoltat odată cu acumularea de cunoştinţe referitoare la consecinţele stimulării în exces a aldosteronului, care nu constau doar în retenţie hidrosalina, ci se asociază şi cu disfuncţie endotelială, stres oxidativ, infl amaţie vasculară, sinteza crescută de colagen în fi broblastii cardiaci şi apoptoza cardiomiocitelor23. Contracararea acestor efecte justifi că ap-titudinea spironolactonei de a reduce morbiditatea şi mortalitatea pacienţilor cu insufi cienţă cardiacă severă, atunci când se adăugă la tratamentul cu IECA şi beta-blocante49. Datorită specifi cităţii reduse pentru receptorii mineralocortico-izi spironolactona determină şi efecte anti-androgenice şi proestrogenice care generează o serie de reacţii adverse (ginecomastie, disfuncţie sexuală, hiperpota-semie), manifeste la aproximativ 10% din cazuri. Eplerenona, un blocant cu spe-cifi citate înaltă pentru receptorii de aldosteron, este mai bine tolerată şi a demon-strat şi ea o infl uenţă favorabilă asupra prognosticului, la pacienţii cu disfuncţie sistolică de ventricul stâng, post-infarct de miocard50.

Până recent, antagoniştii receptorilor de aldosteron erau consideraţi utili doar în formele de HTA cu hiperaldosteronism primar sau la pacienţii cu HTA rezis-tentă la tratament51-53. Observaţii anterioare şi reconfi rmate în 2010 prin publica-rea unui studiu care a arătat că spironolactona a redus semnifi cativ mai mult TA


decât un diuretic tiazidic, independent de raportul aldosteron: renina în plasmă, deschide oportunitatea de a extinde utilizarea inhibitorilor de receptori ai aldost-eronului în tratamentul HTA54.

Terapii noi active asupra sistemuluirenina-angiotensină-aldosteron: inhibitorii direcţi de renină şi inhibitorii de vasopeptidazeInhibitorii direcţi de reninăAtât IECA, cât şi ARA, induc un nivel crescut de concentraţie plasmatică şi

de activitate a reninei. Fie prin reducerea nivelului de Ang II - sub IECA, fi e prin reducerea stimulării receptorilor de tip AT1 - sub ARA, nu se mai închide bucla de feed-back negativ care constă în frânarea activităţii reninei de către Ang II prin AT1. Creşterea reactiva a reninei ar putea limita efi cienţa IECA şi a ARA, cu atât mai mult cu cât activitatea de renină este cea care reglează rata de clivare a angiotensinogenului la Ang I şi, mai departe, cascada de reacţii a SRAA55. În plus, renina şi prorenina, prin receptori specifi ci, induc creştere celulară şi sti-mulează expresia genelor profi brotice5,56. Inhibarea directă a reninei oferă astfel posibilitatea supresiei SRAA, prin întreruperea sistemului de la prima etapă re-glatorie57 şi a diminuării efectelor negative pe care prorenina şi renina le declan-şează în mod specifi c în ţesuturile sistemului cardiovascular (Figura 4).

Peste 30 de ani de cerecetare au condus la apariţia de aliskiren - primul inhi-bitor direct de renina (IDR) activ pe cale orală, care a învins defi citele de biodis-ponibiltate ale altor IDR. Criteriile de asimilare ale acestei noi clase terapeutice active pe SRAA sunt aceleaşi cu cele pe care le-am menţionat şi la analizarea ARA: efi cienţa antihipertensivă, aportul la protecţia cardiovasculară şi tolera-bilitatea. Două dintre aceste criterii sunt pe deplin îndeplinite: capacitatea de a reduce TA comparabil cu alte clase de antihipertensive şi un profi l bun de sigu-ranţă în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente55,58. În ceea ce priveşte protecţia cardiovasculară, menţionăm că o serie de studii cu aliskiren au avut re-zultate promiţătoare în nefroprotectie, la pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat de tip 259 sau în reducerea markerilor de severitate din insufi cientă cardiacă, cum este BNP (B-type natriuretic peptide) sau NT-proBNP (N-terminal proBNP)60. Programul vast de studii în derulare cu aliskiren - ASPIRE HIGHER, va răspun-de, în viitor, în ce măsură aliskiren, singur sau în asociere cu alte antihipertensi-ve, poate contribui la ameliorarea prognosticului cardiovascular.


Inhibitorii de vasopeptidaze – inhibitorii de endopeptidaze neutre şi ai enzimei de conversie a angiotensineiPeptidele natriuretice atriale sunt recunoscute pentru efectul lor vasodilata-

tor şi de promovare a diurezei. Peptidul natriuretic cerebral este un marker de severitate a insufi cienţei cardiace congestive. Peptidele natriuretice sunt supuse degradarii metabolice de catre endopeptidaza neutră (EPN), care mai catalizează şi inactivarea kininelor vasodilatatoare şi a adrenomedulinei (Figura 5)61. O ipote-ză de lucru, care a decurs din identifi carea acestor mecanisme, a fost aceea de a inhiba EPN, cu scopul de a obtine rezultate benefi ce prin creşterea nivelului de peptide natriuretice. Experimentele efectuate în acest scop au condus la apariţia unor produşi care inhibă simultan ECA şi EPN, impropriu denumiţi inhibitori de vasopeptidaze. Un astfel de produs, care a fost testat în studii clinice, este omapatrilatul. El a demonstrat potenţă antihipertensivă şi efecte favorabile în insufi cienţa cardiacă. Din pacate, utilizarea acestui medicament este mult limi-tată de apariţia cu frecvenţă înaltă a unei reacţii alergice severe precum edemul angioneurotic, atribuit, în mare măsura, creşterii rapide de bradikinină62-64.

Figura 5. Mecanismele prin care actioneaza vasopeptidazele inhibitatorii. IEPN = inhibitatorii de neuropeptidaze; EPN = endoptidaza neutră; ECA = enzima de conversie a angitensinei.

Perspective terapeuticeStimularea sintezei enzimei de conversie a angiotensinei IIRecent identifi cate, ECA2 şi Ang (1-7) s-au remarcat prin acţiuni opuse sti-

mulării receptorilor AT1, fi ind considerate modulatori-cheie în contrabalansarea activării în exces a Ang II (Figura 1)7,8,65,66. IECA2 a fost iniţial izolată şi clo-nată din ţesut uman cardiac, de la subiecţi cu insufi cientă cardiacă8. În studii


experimentale, fenotipul defi cient în gena responsabilă de IECA2 se aseamănă cu anomaliile cardiace identifi cate la pacienţi cu miocard hibernant sau side-rat, caracterizate de o creştere a ARNm pentru genele induse de hipoxie BNIP3 sau PAI-1. Totodată, s-a observat o creştere a exprimării IECA2 în infarctul de miocard la animale şi la om, aptă să inhibe producerea de colagen declanşată de hipoxie. Aceste date susţin ipoteza unui rol protector al IECA2 şi Ang (1-7) faţă de ischemia miocardică67-69. În concluzie, IECA2 contrabalansează acţiunile enzimatice ale IECA prin degradarea Ang II la Ang (1-7) şi prin efectele opuse activităţii Ang II70. Modularea terapeutică a acestui sistem ar trebui efectuată în sensul potenţării sintezei sau activităţii IECA2 şi a Ang (1-7).

IECA2 are implicaţii deosebit de importante şi la nivelul aparatului respi-rator. IECA, Ang II şi activarea AT1 promovează injuria tisulară în ţesutul pul-monar, în timp ce IECA2 are rol protector, efecte dovedite în entităţi patologice grave, cum este sindomul de detresă respiratorie acută (SDRA)71. O descoperire hotărâtoare a fost identifi carea IECA2 în funcţia de receptor pentru coronaviru-sul inductor de SDRA72. Cuplarea acestui virus cu IECA2 ar duce la scăderea activităţii protectoare a enzimei şi la activitatea în exces a cascadei de reacţii care conduce la stimularea de AT1. Aceste constatări indică posibilitatea de a dezvolta ECA2 recombinat pentru tratarea SDRA73.

Stimularea receptorilor AT2 de angiotensinăIstoria receptorilor de Ang II începe în anul 1989, atunci când trei grupuri

independente de cercetători au raportat dezvoltarea unor liganzi specifi ci care au permis, pentru prima dată, distincţia dintre subtipurile principale de receptori, cunoscuţi de atunci ca AT1 şi AT274-76. După identifi carea AT2 au mai trecut câţi-va ani, până când au apărut primele informaţii despre funcţia lor fi ziologică. De abia în 1995 se raportau primele efecte specifi ce pentru AT2, cel antiproliferativ şi cel de prelungire a nevritelor77,78.

Studiul activităţii AT2 a progresat cu difi cultate. În primul rând pentru că în organismele sau în culturile de celule adulte predomina receptorii AT1 şi din această cauză tratarea lor cu Ang II declanşează, în mod electiv, efecte de tip AT1. În consecinţă, s-au conceput modele experimentale în care stimularea cu Ang II să aibă loc concomitent cu blocarea asociată de AT1, dar aceste modele au fost foarte greu de reprodus în vivo. Cercetarea a continuat cu animale mo-difi cate genetic, pe care s-a realizat fi e exprimarea în exces, fi e carenţa de AT2. Acestea, însă, erau apte să evalueze mai ales consecinţele defi citului de AT2 şi nu efectele stimulării lui specifi ce79. În fi nal, s-a ajuns la cea mai directă posibi-litate de evaluare a efectelor AT2, prin sinteza unor agonişti selectivi ai acestor receptori. În anul 2004 colectivul lui Alterman şi Hallberg au raportat sinte-


za primului agonist specifi c non-peptidic de receptori AT2, activ oral, denumit Compusul 21 (C21)80. Anul acesta, acelaşi colectiv a anunţat dezvoltarea unui alt agonist AT2 - Compusul 22 (C22)81.

C21 a fost investigat în diverse studii experimentale. Astfel, s-a evidenţiat o creştere dependentă de doză a numărului şi lungimii nevritelor din culturi de celule NG 108-15 tratate cu C2180. Potenţialul terapeutic al C21 a fost evaluat şi în protecţia miocardică după infarct (reprodus la şobolani normotensivi Wis-tar prin ligatura permanentă a arterei coronare anterioare). La 24h de ore de la debutul infarctului s-a iniţiat tratamentul cu C21 – în doze crescătoare, şi cu candesartan - ca drog de referinţă. C21 a ameliorat semnifi cativ funcţia cardiacă post-infarct, evaluată prin parametrii ecocardiografi ci şi de cateterism, fără să modifi ce presiunea arterială sau alura ventriculară. Efectul benefi c a fost atribuit, în mare măsură, reducerii răspunsului infl amator şi al remodelării, datorită scă-derii expresiei citokinelor şi a markerilor de apoptoză până la valorii normale în aria infarctata82.

În concluzie, agoniştii AT2 nu trebuie priviţi ca o nouă linie de antihiperten-sive, întrucât au efecte neutre asupra TA, dar pot constitui, în viitor, o medicaţie esenţială în protecţia cardiovasculară, cu efecte antiinfl amatoare, antiproliferati-ve şi antiischemice.

Inhibitorii sintezei de aldosteronO modalitate în curs de evaluare pentru limitarea efectelor patologice ale

aldosteronului este aceea de blocare a enzimei care realizează, în mod specifi c, sinteza acestui hormon - aldo sintetaza83. Unul din avantajele acestei căi de inter-venţie este reducerea activării refl exe a SRAA care apare compensator după blo-carea receptorilor de aldosteron, dar un alt efect important ar deriva din aportul direct aldo sintetazei la producerea hipertensiunii arteriale. O meta-analiză din anul 2007 concluziona asupra riscului crescut de HTA la indivizii homozigoţi TT pentru alela -344CCYP11B2 responsabilă de aldosintetază84. FAD 286A este un dextroenantiomer al inhibitorului de aromataza fadrozol, cunoscut din oncolo-gie, care ar putea fi primul candidat la experimentarea acestei linii terapeutice şi în HTA, cu indicaţii de elecţie pentru hiperaldosteronismul primar85.

Blocarea SRAA prin terapia genica antisensTerapia genică antisens se bazează pe cuplarea unor secvenţe de acid nucleic

(ADN, ARN) cu ARNm (monocatenar) al unei gene. Secvenţa de bază a nucleo-tidului este denumită “anti-sens” şi este complementară cu ARNm al genei a cărei blocare se intenţionează. Până acum, ţintele terapiei genice antisens pentru blocarea SRAA au fost angiotensinogenul, enzima de conversie a Ang II şi mai


ales, receptorul AT1. O singură injectare intramiocardică a virusului retroviral cu secvenţa antisens de receptor AT1 la şobolani spontan hipertensivi a condus la remiterea defi nitivă a HTA, fără efecte adverse notabile. Avantajele specifi ce ale acestei terapii ar fi efectul ei îndelungat, cu îmbunătaţirea considerabilă a complianţei, limitele fi ind reprezentate de faptul că eliberarea sistemică a oligo-nucleotidelor “antisens” prin vectori virali poate ţinti nespecifi c şi gene cu alte localizări şi roluri în organism86.

Vaccinul renină-angiotensinăMotivul principal invocat pentru crearea unui vaccin împotriva hipertensiu-

nii arteriale este cel al ameliorării complianţei, sperându-se controlul pe termen foarte lung al valorilor de tensiune arterială printr-o imunizare periodică la mo-leculele implicate în patogeneza HTA. Încercările de imunizare împotriva unor componente ale SRAA au vizat, la început renina. Ele au redus TA la animale, dar s-au asociat cu reacţii autoimune importante87. A urmat vaccinul împotriva angiotensinei I, testat inclusiv la om, care a fost bine tolerat, dar fără efi cienţă în reducerea TA88. În sfârşit, în anul 2007 a fost raportată administrarea cu suc-ces a vaccinului împotriva angiotensinei II. Un peptid derivat din Ang II a fost conjugat cu particulele virale înalt repetitive de suprafaţă - VLP (virus-like par-ticles) de tip Qβ, care se dovediseră efi ciente în inducerea unui răspuns puternic din partea limfocitelor B. Compusul a fost denumit AngQβ. În urma testării la animale a dovedit capacitatea de a reduce TA cu o amplitudine asemănătoare ramiprilului. La om, în studii de fază I, a fost efi cient şi relativ bine tolerat89, dar ulterior s-a dovedit că rezultatele nu au mai fost reproductibile la mai multe administrări90.

Acest demers terapeutic ar trebui analizat în continuare, luând în calcul riscu-rile unei astfel de terapii care creează o breşă pentru toată viaţa în sistemul imun al organismului. Limitele unei astfel de abordări terapeutice rezidă şi în difi cul-tatea de a stăpâni apariţia şi evoluţia unei conditii patologice cu determinism poligenic, puternic infl uentat de mediu, cum este HTA.

ConcluziiLa scală fi logenetică, SRAA a evoluat în organismul uman cu scopul de asi-

gura supravieţuirea în condiţii de restricţie hidrosalină şi injurie vasculară. În epoca modernă modularea SRAA este condiţionată de o multitudine de gene şi factori de mediu care concură la agresiunea endogenă a endoteliului vascular şi la dezechilibrul balanţei de sodiu în organism. SRAA are un rol hotărâtor în pro-ducerea HTA. Aproape doua treimi dintre pacienţii cu HTA au un nivel crescut


de renină plasmatică, dar activitatea SRAA este predominantă la nivelul tesu-turilor, nu în plasmă. Ang II şi aldosteronul sunt mediatorii principali ai acestui sistem hormonal. Activitatea lor este intensă în organele-ţintă, unde promovează disfuncţie endotelială, vasoconstricţie, hipertrofi e, fi broză şi infl amaţie proate-rogenă.

Medicaţia activă asupra SRAA a vizat, până recent, blocarea principalilor săi efectori. IECA, sartanii, inhibitorii receptorilor de aldosteron s-au dovedit a fi clase terapeutice efi ciente în scaderea TA. Dincolo de scăderea TA, ele asigură ameliorarea prognosticului într-o serie de condiţii patologice caracterizate de activarea în exces a SRAA: hipertrofi a ventriculară stângă, nefropatia diabetică, insufi cienţă cardiacă şi infarctul de miocard. Noi clase terapeutice, în curs de evaluare, urmează să-şi găsească locul în acest context: inhibitorii direcţi de re-nină, inhibitorii sintezei de aldosteron, inhibitorii de vasopeptidaze.

Tearapia specifi că SRAA se indreaptă spre noi abordări. Una dintre ele este stimularea efectorilor protectivi pentru aparatul cardiovascular, cum sunt IECA2 sau receptorii de Ang II de tip AT2. Celelalte direcţii de dezvoltare continuă blo-carea liniei Ang II - AT1, dar prin tehnologii inovatoare cum sunt terapia genică (antisens) sau imunoterapia (vaccinul antihipertensiune arterială cu producere de anticorpi faţă de efectorii SRAA).

Toate aceste date sunt un argument pentru a afi rma că povestea sistemului renina-angiotensina-aldosteron continuă în medicina cardiovasculară, iar cerce-tarea ştiinţifi că şi practica medicală vor identifi ca soluţiile terapeutice optime care se adresează acestui sistem.

Bibliografi e1. de Gasparo M., Catt K.J., Ingami T. şi colab. - International Union of Pharmacology.

XXIII. The angiotensin II receptors, Pharmacol. Rev., 2000; 52: 415-722. Steckelings U.M., Unger Th. - The renin-angiotensin-aldosterone system, In: Manual

of Hypertension of the European Society of Hypertension, Eds. Mancia G., Grassi G., Kjeldsen S.E., InformaHealthcare, 2008

3. Pickering Th.G. - Renal Vascular Disease, In: Atlas of Heart Diseases, Ed. Braunwald E. (vol. VII), Mosby, 1996

4. Schefe J.H., Menk M., Reinemund J. şi colab. - A novel signal transduction cascade in-volving direct physical interaction of the rennin/prorenin receptor with the transcription factor promyelocytic zing fi nger protein, Circ. Res., 2006; 99: 1355-66

5. Burckle C.A., Danser J.A.H., Muller D.N. şi colab. - Elevated blood pressure and heart rate in human rennin receptor transgenic rats, Hypertension, 2006; 47: 552-6

6. Nguyen G., Delarue F., Burckle C. şi colab. - Pivotal role of the renin/prorenin receptor in angiotensin II production and cellular responses to rennin, J.Clin.Invest., 2002; 109: 1417-1427

7. Tipnis S.R., Hooper N.M., Hyde R. şi colab. - A human homolog of angiotensin-con-verting enzyme. Cloning and functional expression as a captopril-insensitive carbo-xypeptidase. J. Biol. Chem., 2000; 275: 33238-43


8. Donoghue M., Hsieh F., Baronas E. şi colab. - A novel angiotensin-converting enzyme-related carboxypeptidase (ACE2) converts angiotensin I to angiotensin 1-9, Circ. Res., 2000; 87: E1-9

9. Paul M., Mehr A.P., Kreutz R. - Physiology of local renin-angiotensin systems. Physiol. Rev., 2006; 86: 747-803

10. Touyz R.M., Schiffrin E.I. - Signal transduction mechanisms mediating the physio-logical and pathophysiological actions of angiotensin II in vascular smooth muscle, Pharmacol. Rev., 2000; 52: 639-72

11. Chung O., Unger Th. - Angiotensin II receptor in the kidney. Kidney Blood Pres. Res., 1998; 21: 245-8

12. Doerfel N. - Focus on angiotensin II receptors in the treatment of hypertension, Renin Angiotensin System in Cardiovascular Medicine, 2005; Vol. 1-Issue 1: 6-10

13. Berry C., Touyz R., Dominczak A.F. şi colab. - Angiotensin receptors: signaling, vascu-lar pathophysiology, and interactions with ceramide, Am. J. Physiol. Heart Circ. Phy-siol., 2001; 281: H2337-H2365

14. Wruck C.J., Funke-Kaiser H., Pufe T. şi colab. - Regulation of transport of the angioten-sin AT2 receptor by a novel membrane-associated Golgi protein, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2005; 25:57-64

15. Carey R.M., Wang Z.Q., Siragy H.M. - Role of the angiotensin type 2 receptor in the regulation of blood pressure and renal function, Hypertension, 2000; 35: 155-163

16. Siragy H.M., Hue C., Abadir P. şi colab. - Angiotensin subtype-2 receptors inhibit renin biosynthesis and angiotensin II formation, Hypertension, 2005; 45: 133-7

17. Volpe M. - How to manage blood pressure in patients suffering from multiple cardi-ovascular risk factors, Renin Angiotensin System in Cardiovascular Medicine, 2005; Vol. 1-Issue 2: 13-14

18. Laragh J.H., Lewis K. Dahl Memorial lecture. The rennin system and four lines of hypertension research. Nephron heterogeneity, the calcium connection, the prorenin vasodilator limb, and plasma rennin and heart attack, Hypertension, 1992; 20: 267-79

19. Duprez D.A. - Role of the renin-angiotensin-aldosterone system in vascular remodeling and infl ammation: a clinical review, J. Hypertens., 2006; 24: 983-91

20. Cohuet G., Struijker-Boudier H. - Mechanisms of target organ damage caused by hypertension: therapeutic potential, Pharmacol. Ther., 2006; 111: 81-98

21. Zhu Y.C., Zhu Y. Z., Lu N. şi colab. - Role of angiotensin AT1 and AT2 receptors in cardiac hypertrophy and cardiac remodeling, Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., 2003; 30: 911-918

22. Lax C.J., Domenighetti A.A., Pavia J.M. şi colab. - Transitory reduction in angiotensin AT2 receptor expression levels in postinfarct remodeling in rat myocardium, Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., 2004; 31: 512-17

23. Cohn J.N., Colucci W. - Cardiovascular effects of aldosterone and postacute myocardi-al infarction pathophysiology, Am. J. Cardiol., 2006; 97(10A): 4F-12F

24. Danser A.H.J., Saris J.J., Schuijt M.P şi colab. - Is there a local rennin-angiotensin system in the heart?, Cardiovasc. Res., 1999; 44: 252-265

25. Kuznetsova T. - Context-dependent effects of the angiotensin II type 2 receptor gene on left ventricular remodeling: the story continues, J. Hypertens., 2010; 28: 1124-1126

26. Dicpinigaitis P.V. - Angiotensin-converting enzyme inhibitor-induced cough: ACCP evidence-based clinical practice guidelines, Chest, 2006; 129: 169S-173S

27. Probstfi eld J.L., O’Brien K.D. - Progression of cardiovascular damage: the role of re-nin-angiotensin system blockade, Am. J. Cardiol., 2010; 105: 10A-20A


28. Mancia G., de Backer G., Dominiczak A. şi colab. - 2007 Guidelines for the Manage-ment of Arterial Hypertension. The Task Force for the management of Arterial Hyper-tension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC), J. Hypertens., 2007; 25: 1105-1187

29. Mancia G., Laurent S., Agabiti-Rosei E. şi colab. - Reappraisal of European guidelines on Hypertension management: a European Society of hypertension Task Force Docu-ment, J. Hypertens., 2009; 27: 1-38

30. Fox C., Garcia M.A.A., Ardessino D. şi colab. - Guidelines on the management of the stable angina pectoris. The Task Force on the management of stable angina pectoris of the European Society of Cardiology, Eur Heart J doi:10.1093/eurheartj/ehl001.

31. van de Werf F., Bax J., Betriu A. şi colab. - Management of acute myocardial infarction in patients presenting with persistent ST-segment elevation, Eur. Heart J., 2008; 29: 2909-2945

32. Dickstein K., Cohen-Solal A., Filippatos G. şi colab. - European Society of Cardiology Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure, Eur. Heart J., 2008; 29: 2388-2442

33. Ryden L., Standl E., Bartnik M. şi colab. - Guidelines on diabetes, prediabetes, and cardiovascular diseases, Eur. Heart J., 2007, doi:10.1093/eurheartj/ehl261

34. Romet M. - The renin-angiotensin system in hypertension and in cardiovascular and renal diseases: highlights of the World Congress of Nephrology 2009, Nephrol. Ther., 2010; 6 Spec. No. 1: H10-3

35. Law M.R., Morris J.K., Wald N.J. - Use of blood pressure lowering drugs in the preven-tion of cardiovascular disease: meta-analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies, BMJ, 2009; 338: b1665

36. Klingbeil A.U., Schneider M., Martus P. şi colab. - A meta-analysis of the effects of treatment on left ventricular mass in essential hypertension, Am. J. Med., 2003; 115: 41-6

37. Biollaz J., Durr J., Brunner H.R. şi colab. - Escape from mineralocorticoid excess: the role of angiotensin II, J. Clin. Endocrinol. Metab., 1982; 54: 1187-93

38. Wolny A., Clozel J. P., Rein J. - Functional and biochemical analysis of angiotensin II-forming pathways in the human heart, Circ. Res., 1997; 80: 219-27

39. Heran B.S., Wong M.M.Y., Heran I.K. şi colab. - Blood pressure lowering effi cacy of angiotensin receptor blockers for primary hypertension, Cochrane Database of Syste-matic Reviews, 2008; 4: CD003822

40. The ONTARGET Investigators - Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events, N. Engl. J. Med., 2008; 358: 1547-59

41. Fournier A., Ghitu A., Darabont R. şi colab. - Dualité des récepteurs de l’angiotensine II et risque d’accidents vasculaires cérébraux et de cancer: quells liens entre eux?, Pre-sse Med., 1999; 28: 918-22

42. Boutitie F., Oprisiu R., Achard J.M. şi colab. - Does a change in angiotensin II formati-on caused by antihypertensive drugs affect the risk of stroke?, J. Hypertens., 2007; 25: 1543-1553

43. Chrysant S.G., Chrysant G.S., Chrysant C. şi colab. - The treatment of cardiovascular disease continuum: focus of pharmacologic management and RAS blockade, Curr. Cli-nical Pharmacol., 2010; 5: 89-95

44. Li N.C., Lee A., Whitmer R.A. - Use of angiotensin receptor blockers and risk of de-mentia in a predominantly male population: prospective cohort analysis, BMJ, 2010; 340: b5465


45. Mancia G. - Tolerability and compliance with angiotensin II receptor antagonists, Am. J. Hypertens., 2003; 16: 1066-73

46. Bramlage P., Hasford J. - Blood pressure reduction, persistence and costs in the evalu-ation of antihypertensive drug treatment - a review, Cardiovascular Diabetology, 2009; 8: 1-18

47. Chrysant S.G. - Current status of dual Renin Angiotensin Aldosterone system blockade for the treatment of cardiovascular disease, Am. J. Cardiol., 2010; 105: 849-52

48. Hollander W., Chobanian A.V. - Antihypertensive effect of spironolactone (SC-9420), steroidal antagonist [abstract], Circulation, 1959; 20:713

49. Pitt B., Zannad F., Remme W.J. şi colab. - The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure, N.Engl. J. Med., 1999; 341: 709-717

50. Pitt B., Remme W.J., Zannad F. şi colab. - Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction, N.Engl. J. Med., 2003; 348: 1309-1321

51. Ernst M.E., Carter B.L., Goerdt C.J. şi colab. - Comparative antihypertensive effects of hydrochlorthiaside and chlorthalidone on ambulatory and offi ce blood pressure, Hyper-tension, 2006; 47: 352-358

52. Nishizaka M.K., Zaman M.A., Calhoun D.A. - Effi cacy of low-dose spironolactone in subjects with resistant hypertension, Am. J. Hypertens., 2003; 16: 925-930

53. Calhoun D.A., Jones D., Textor S. şi colab. - Resistant Hypertension: Diagnosis, Eva-luation, and Treatment: A Scientifi c Statement From the American Heart Association Professional Education Committee of the Council for High Blood Pressure Research, Hypertension, 2008; 51: 1403-1419

54. Parthasarathy H.K., Alhashmi K., McMahon A.D. şi colab. - Does the ratio of serum aldosterone to plasma rennin activity predict the effi cacy of diuretics in hypertension? Results of RENALDO, J. Hypertens., 2010; 28: 170-177

55. Weber M.A., Giles T.D. - Inhibiting the renin-angiotensin system to prevent cardiovas-cular diseases: do we need a more comprehensive strategy?, Rev. Cardiovasc., Med., 2006; 7: 45-54

56. Bracquart D., Cousin C., Contrepas A. şi colab. - The prorenin receptor, J.Soc.Biol., 2009; 203: 303-10

57. Sever P.S., Gradman A.H., Azizi M. - Managing cardiovascular and renal risk: the po-tential of direct rennin inhibition, J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst., 2009; 10: 65-76

58. Musini V.P., Fortin P., Basset K. şi colab. - Blood pressure lowering effi cacy of rennin inhibitors for primary hypertension, Cochrane Database of Systemic Reviews, 2008; 4: CD007066

59. Parving H.H., Persson F., Lewis J.B. şi colab. - Aliskiren combined with losartan in type 2 diabetes and nephropathy, N.Engl.J.Med., 2008; 358: 2433-46

60. McMurray J.J.V., Pitt B., Latini R. şi colab. - Effects of the oral renin inhibitor aliskiren in patients with symptomatic heart failure, Circ. Heart Fail., 2008; 1: 17-24

61. Gerbes A.L., Vollmar A.M. - Degradation and clearance of atrial natriuretic factors (ANF). Life Sci., 1990; 47:1173-80

62. Bralet J., Schwartz J.C. - Vasopeptidase inhibitors: an emerging class of cardiovascular drugs, Trends Pharmacol.Sci., 2001; 22:106-9

63. Corti R., Ruschitzka F., Hutlimann D. şi colab. - Vasopeptidase inhibitors: a new class of drugs, Heart Drug, 2001; 1:93-102


64. Packer M., Califf R.M., Konstam M.A. şi colab. - Comparison of omapatrilat and ene-lapril in patients with chronic heart failure: the Omapatrilat Versus Enalapril Randomi-zed Trial of Utility in Reducing Events (OVERTURE), Circulation, 2002; 106: 920-926

65. Nicholls J., Peiris M. - Good ACE, bad ACE do battle in lung injury, SARS. Nat. Med., 2005; 11:821-822

66. Der Sarkissian S., Huentelman M.J., Stewart J. şi colab. - ACE2: A novel therapeutic target for cardiovascular diseases, Prog. Biohys. Mol. Biol., 2006; 91: 163-198

67. Crackower M.A., Sarao R., Oudit G.Y. şi colab. - Angiotensin-converting enzyme 2 is an essential regulator of heart function, Nature, 2002; 417: 822-828

68. Heusch G. - Hibernanting myocardium, Physiol. Rev., 1998; 78: 1055-108569. Kloner R.A., Jennings R.B. - Consequences of brief ischemia: Stunning, preconditio-

ning, and their clinical implications: Part 1, Circulation, 2001; 104: 2981-298970. Der Sarkissian S., Grobe J.L., Yuan L. şi colab. - cardiac overexpression of angioten-

sin converting enzyme 2 protects the heart from ischemia-induced pathophysiology, Hypertension, 2008; 51: 712-18

71. Imai Y., Kuba K., Rao S. şi colab. - Angiotensin-converting enzyme 2 protects from severe acute lung failure, Nature, 2005; 436: 112-116

72. Li W., Moore M.J., Vasilieva N. şi colab. - Angiotensin-converting enzyme 2 is a func-tional receptor for the SARS coronavirus, Nature, 2005; 426: 450-454

73. Imai Y., Kuba K., Ohto-Nakanishi T. şi colab. - Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) in Disease Pathogenesis., Circulation J., 2010; 74: 405-410

74. Chiu A.T., Herblin W.F., Ardecky R.J. şi colab. - Identifi cation of angiotensin II recep-tor subtypes, Biochem. Biophys. Res. Commun., 1989; 165: 196-203

75. Whitebread S., Mele M., Kamber B. şi colab. - Preliminary biochemical characterisa-tion of two angiotensin II receptor subtypes, Biochem. Biophys. Res. Commun., 1989; 163: 284-91

76. Speth R.C., Kim K.H. - Discrimination of two angiotensin II receptor subtypes with a selective agonist analogue of angiotensin II p-aminophenylalanine6 angiotensin II, Biochem. Biophys. Res. Commun., 1990; 169: 997-1006

77. Stoll M., Steckelings U.M., Paul M. şi colab. - The angiotensin AT2-receptor mediates inhibition of cell proliferation in coronary endothelial cells, J.Clin.Invest., 1995; 95: 651-7

78. Lafl amme L., Gasparo M., Gallo J.M. şi colab. - Angiotensin II induction of neurite outgrowth by AT2 receptors in NG108-15 cells. Effect counteracted by the AT1 recep-tors, J.Biol.Chem., 1996; 271: 22729-35

79. Steckelings U.M., Rompe F., Kaschina E. şi colab. - The past, present and future of angiotensin II type 2 receptor stimulation, J. Renin Angiotensin Aldosterone System., 2010; 11: 67-73

80. Wan Y., Wallinder C., Plouffe B. şi colab. - Design, synthesis, and biological evaluation of the fi rst selective nonpeptide AT2 receptor agonist, J.Med. Chem., 2004; 47: 5995-6008

81. Alterman M. - Development of selective non-peptide angiotensin II type 2 receptor agonists, J.Renin Angiotensin Aldosterone Syst., 2010; 11: 57-66

82. Kaschina E., Grzesiak A., Li J. şi colab. - AT2-receptor stimulation: a novel option of therapeutic interference with the renin-angiotensin-system in myocardial infarction?, Circulation, 2008; 118: 2523-32


83. Williams G.H. - Aldosterone biosynthesis, regulation, and classical mechanisms of ac-tion, Heart Fail. Rev., 2005; 10: 7-13

84. Sookoian S., Gianotti T.F., Gonzales C.D. şi colab. - Association of the C-344T aldost-erone synthase gene variant with essential hypertension: a meta-analysis, J.Hypertens., 2007; 25: 5-13

85. Menard J., Pascoe L. - Can dextroenatiomer of the aromatase inhibitor fadrozole be useful for clinical investigation of aldosterone-synthase inhibition, J. Hypertens., 2006; 24: 993-7

86. Raizada M.K., Der Sarkissian S. - Potential of gene therapy strategy for the treatment of hypertension, Hypertension, 2006; 47: 6-9

87. Ménard J. - A vaccine for hypertension, J. Hypertens., 2007; 25: 41-4688. Brown M.J., Coltart J., Gunewardena K. şi colab. - Randomised double-blind placebo-

controlled study of an angiotensin immunotherapeutic vaccine (PMD3117) in hyper-tensive subjects, Clin. Sci.(Lond), 2004; 107: 167-173

89. Ambühl P.M., Tissot A.C., Fulurija A. şi colab. - A vaccine for hypertension based on virus-like particles: preclinical effi cacy and phase I safety and immunogenicity, J. Hypertens., 2007; 25: 63-72

90. Do T.H., Chen Y. Nguyen V.T. şi colab. - Vaccines in the management of hypertension, Expert Opin. Biol. Ther., 2010 (abstract)


HIPERTENSIUNEA ARTERIALĂ ASOCIATĂ STENOZEI AORTICE – IMPLICAŢII FIZIOPATOLOGICE, CLINICE ŞI

PROGNOSTICE

Radu Andy Sascău*, Cristian Stătescu*, Delia Baltag, Cătălina Arsenescu Georgescu* Institutul de Boli Cardiovasculare „Prof.dr. George I. M. Georgescu” Iaşi * Universitatea de Medicină şi Farmacie „Gr. T. Popa” Iaşi

Aspecte generaleImplicaţii fi ziopatologiceCorelaţii diagnostice şi cliniceImpactul prognosticConcluzii

Aspecte generaleStenoza aortică (SAO) este cauzată în general de calcifi carea progresivă a

cuspelor valvulare şi este cea mai comună boală cardiovasculară după hiper-tensiunea arterială şi boala coronariană în ţările dezvoltate. Reprezintă cea mai frecventă valvulopatie la populaţia vârstnică.

Multe studii au cercetat prevalenţa diverşilor factori de risc valvular la paci-enţii cu stenoză aortică, unele sugerând chiar posibile strategii terapeutice pentru a încetini progresia bolii. Între altele hipertensiunea arterială s-a dovedit a fi mai frecventă la pacienţii cu stenoză aortică decât la populaţia de control fără valvu-lopatie semnifi cativă.

În cercetări epidemiologice recente HTA s-a dovedit a fi un factor de risc independent pentru scleroza şi calcifi carea aortică. O posibilă explicaţie pentru această asociere ar putea fi că hipertensiunea conduce la un stres tensional cres-cut asupra cuspelor aortice urmat de injurie endotelială sau disrupţie.

Vârsta şi sexul nu afectează prevalenţa tensiunii arteriale la pacienţii cu SAO.S-a raportat o prevalenţă de aproximativ 30-40% a hipertensiunii arteriale la

pacienţii cu stenoza aortică (Antonini Canterin şi colab., 2003; Briand şi colab., 2005). În 1931 Christian a raportat pentru prima dată 2 cazuri de hipertensiune arterială dintr-un grup de 57 pacienţi cu SAO

1; McGinn şi White au raportat că 27% din pacienţi cu SAO aveau tensiunea arterială sistolică >150 mmHg2, Ikram şi colaboratorii au găsit că la 50 din pacienţii cu SAO izolată confi rmată prin cateterism, 14% aveau hipertensiune arterială severă şi numai 46% din pacienţi erau normotensivi3.


Se creează obstrucţie la ejecţia sângelui din ventriculul stâng către aortă care generează suprasarcină de presiune în ventriculul stâng. Când stenoza aortică devine severă pot apare simptome precum dispneea, durerea retrosternală şi ameţeli şi se reduce supravieţuirea (Nishimura, 2002).

Implicaţii fi ziopatologiceCând stenoza aortică se asociază cu hipertensiunea arterială, ventriculul

stâng înfruntă o dublă suprasarcină de presiune (valvulară şi vasculară) şi aceas-ta poate afecta nefavorabil funcţia ventriculară şi evoluţia pacientului. Aceasta suprasarcină de presiune determină o hipertrofi e ventriculară stângă concentrică caracterizată în principal de îngroşarea peretelui cât şi de generarea a noi unităţi de proteine contractile în paralel cu cele existente, în timp ce volumul cavităţii ventriculare rămâne în general nemodifi cat. Câteva studii au intenţionat să arate că hipertrofi a ventriculară stângă concentrică este compensatorie la creşterea de stres parietal şi ajută la menţinerea unui debit cardiac normal4,5.

În situaţia particulară a coexistenţei suprasarcinii valvulară şi vasculară este difi cil de separat efectele cauzate de stenoza aortică de cele cauzate de hiperten-siune şi de apreciat dacă protezarea valvulară aortică ar fi benefi că. Aceşti paci-enţi reprezintă o provocare întrucât ei se includ în paradigma „stenoza aortică simptomatică”, dar fără a avea criterii de severitate care să garanteze intervenţia chirurgicală.

Rămâne încă în mare parte necunoscut cu cât contribuie hipertensiunea ar-terială la dezvoltarea hipertorfi ei ventriculare stângi în comparaţie cu stenoza aortică. O asemenea cercetare este difi cil de efectuat la aceşti pacienţi din cauza implicaţiilor a numeroşi factori mecanici, hormonali şi neurogenici.

Stenoza aortică afectează miocardul ventricular stâng aproape în întregime prin mecanisme dependente de sarcină, în timp ce HTA invocă în general meca-nisme neurohormonale. Interacţiunea dintre cele două mecanisme nu a fost pe deplin elucidată.

HTA şi SAo reprezintă două modele patologice de suprasarcină sistolică a VS. Studiile efectuate au observat tipuri diferite de remodelare în cazul celor două condiţii, HVS concentrică având o prevalenţă crescută în stenoza aortică izolată. Remodelarea geometrică a ventriculului stâng cu sau fără HVS este unul din mecanismele adaptative cronice la suprasarcina de presiune ceea ce este co-mun în ambele situaţii HTA şi SAo. Se atenuează iniţial efectul asupra sarcinii de presiune asupra peretelui ventricular şi se menţine funcţia de pompă6.

Hipertrofi a ventriculară stângă concentrică este un mecanism adaptativ com-pensând suprasarcina de presiune în principal prin creşterea grosimii pereţilor


miocardici. Pe de altă parte hipertrofi a ventriculară stîngă poate duce la dez-voltarea ischemiei miocardice, a simptomatologiei (dispneea, angina, sincopa) şi la un prognostic nefavorabil (moartea subită, insufi cienţa cardiacă). Datorită acestor efecte s-a dovedit că hipertrofi a ventriculară stângă reprezintă un impor-tant factor de risc independent pentru morbimortalitatea cardiovasculară. Ea este asociată cu insufi cienţa cardiacă şi în mod particular cu disfuncţia diastolică. Este crescută probabilitatea de moarte subită de cauze cardiace la pacienţii cu HVS dovedită fi ind în strânsă relaţie cu ischemia miocardică, necroza sau fi bro-za miocardică şi cu creşterea prevalenţei aritmiilor ventriculare maligne7-9.

La pacienţii cu stenoză aortică asocierea hipertensiunii arteriale determină o creştere importantă a postsarcinii ventriculului stâng, ceea ce duce la dezvoltarea unei hipertrofi i ventriculare concentrice severe. Impactul hipertensiunii arteriale asupra hipertrofi ei este mai important decât cel al stenozei aortice. Atunci când stenoza aortică devine severă (SOAo <0,75 cm2) impactul său creşte exponenţial şi poate chiar să devină preponderent în relaţie cu cel al hipertensiunii arteriale. Aceasta este în concordanţă şi cu observaţia clinică care a arătat că stenoza aor-tică izolată tinde să fi e asimptomatică până când, relativ târziu, în istoria naturală a bolii apar simptomele (SOAo <0,6 cm2)10. Pe de altă parte, atunci când se aso-ciază hipertensiunea arterială simptomele stenozei aortice se dezvoltă la o SOAo mai mare şi supravieţuirea postprotezare valvulară este mai redusă.

Ecocardiografi a repezintă o metodă exactă şi sensibilă pentru detectarea hiper trofi ei ventriculare stângi ca urmare a utilizării indicilor ecocardiografi ci (IMVS şi grosimea relativă a pereţilor VS) s-au descris 4 tipuri de remodelare geo me trică a ventriculului stâng care sunt asociate cu profi luri hemodinamice şi prog nos tice diferite11.

Corelaţii diagnostice şi cliniceTeoretic, stenoza aortică severă cauzează o reducere a debitului sistolic mer-

gând de la tensiunea arterială normală la TA scăzută în multe cazuri. Frecvent, prezenţa HTA determină clinicianul să considere un sufl u sistolic aortic a fi func-ţional12.

La pacienţii cu stenoză aortică prezenţa simptomelor reprezintă un predictor puternic de prognostic negativ13. Identifi carea precoce a acestora este de o im-portanţă clinică majoră pentru optimizarea tratamentului.

HTA poate juca un rol în momentul de debut al simptomelor la pacienţii cu stenoză aortică, cu toate că distribuţia simptomelor şi a clasei funcţionale NYHA au fost similare între pacienţii hipertensivi şi normotensivi, tabloul clinic pare să apară relativ precoce în istoria naturală la pacienţii cu stenoza aortică care asocia ză hipertensiune. La aceşti pacienţi ventriculul stâng face faţă unei


postsarcini duble rezultând alterarea mai severă a miocardului şi/sau ischemie subendocardică, deci, simptomele pot apărea relativ precoce în istoria naturală a bolii.

Frecvent pacienţii pot fi adresaţi chirurgiei cardiace după un singur episod de decompensare cardiacă acută sau angină, sau sincopă care pot fi induse de asocierea unei crize hipertensive care generează o creştere bruscă de postsarci-nă. Aceasta ar putea explica cel puţin în parte debutul precoce al simptomelor la pacienţii cu stenoză aortică în absenţa unei diferenţe semnifi cative în prevalenţa tipurilor de remodelare.

Debutul simptomelor într-un stadiu precoce al bolilor la pacienţii cu stenoza aortică şi HTA determină o atitudine terapeutică mai agresivă pentru optimizarea tensiunii arteriale cât şi controale mai frecvente.

În acord cu ghidurile recente ACC/AHA, decizia de a proteza valva aortică ar trebui bazată pe două criterii: 1. diagnosticul de severitate al stenozei aortice; 2. prezenţa simptomelor14. Din păcate, există adesea discrepanţe între severitatea stenozei şi statusul simptomatic. Unii pacienţi devin întradevăr simptomatici, deşi ei au numai stenoză aortică moderată, în timp ce alţii rămân asimptomatici în ciuda prezenţei unei stenoze aortice severe. Studiile au arătat că pacientul care are concomitent stenoză aortică moderată şi hipertensiune moderată poate avea o postsarcină ventriculară stângă crescută şi o hipertrofi e ventriculară mai im-portantă decât un pacient cu stenoză aortică severă şi tensiune arterială normală. Protezarea corectează componenta valvulară a postsarcinii ventriculare stângi dar nu şi componenta vasculară afl ată în relaţie cu hipertensiunea arterială, de aceea la pacienţii cu stenoză aortică severă şi hipertensiune moderată poate per-sista o hipertrofi e importantă postprotezare. Contribuţia hipertensiunii arteriale la dezvoltarea hipertrofi ei ventriculare stângi şi a simptomelor la pacienţii cu stenoză aortică este adesea subestimată în practica clinică, chiar dacă asocierea hipertensiunii arteriale medii (150/95 mmHg) poate creşte rapid efectul asupra hipertrofi ei ventriculare stângi15. Aceasta sugerează că tensiunea arterială siste-mică şi mai mult hemodinamica vasculară ar trebui luate în considerare în mod obişnuit atunci când se evaluează severitatea stenozei aortice16-18.

Hipertensiunea arterială poate modifi ca unele elemente ale examenului fi -zic din stenoza aortică mai ales la pacienţii vârstnici. Caracteristic semnele din stenoza aortică sunt toate infl uenţate de: impedanţa periferică a aortei, dilata-rea aortică poststenotică, refl ectarea undei pulsului şi stiffnessul vascular. De aceea, asocierea hipertensiunii poate genera în pulsul carotidian creştere rapidă şi amplitudine normală, la fel de bine şi o diminuare a sufl ului sistolic sau un zgomot II aproape normal. Din cauza acestor limitări examenul ecocardiografi c nu trebuie niciodată omis dacă se detectează un sufl u sistolic sau este suspectată stenoza aortică la un pacient hipertensiv.


Dacă stenoza aortică coexistă cu hipertensiunea obstrucţia valvulară şi creş-terea complementară a rezistenţei vasculare dublează sarcina ventriculului stâng. Aceste două surse de postsarcină interacţionează urmând un comportament ca-racteristic: sarcina sistolică intrinsecă (gradientul presional transvalvular) este modifi cată competitiv de sarcina extrinsecă (presiunea sistemică) într-un mod paralel şi opus. Acest fenomen explică de ce biomecanismele vasculare pot de asemenea modifi ca cuantifi carea severităţii stenozei aortice19.

Gradientul presional transvalvular şi aria valvei aortice (AVA) sunt indici standard pentru determinarea severităţii hemodinamice a stenozei aortice. Totuşi starea fi ziologică a pacientului poate afecta aceşti indici şi prin urmare evaluarea severitatăţii bolii. Gradientul de presiune şi AVA variază cu debitul transvalvular şi forţele derivate din acesta. Rezistenţa valvulară, procentul de pierdere prin lucrul mecanic VS şi coefi cientul de pierdere energetică au fost propuşi ca indici alternativi ai severităţii stenozei aortice ca fi ind mai puţin dependenţi de debitul transvalvular20.

S-a discutat despre modul în care hipertensiunea arterială infl uenţează aria valvei aortice (AVA) şi gradientul presional transvalvular21. În mod teoretic creş-terea tensiunii arteriale duce la o creştere a rezistenţei vasculare sistemice, o scă-dere a complianţei arteriale sistemice şi variaţii ale ratei debitului transvalvular. Datele publicate până în prezent sunt contradictorii: deşi unii autori au demon-strat o infl uenţă directă a tensiunii arteriale pe indicii de severitate ai stenozei aortice, alţii nu au reuşit evidenţierea unui efect independent.

Modifi cările indicilor de severitate în SAo induse de intervenţiile hemodina-mice pot fi explicate de formula Gorlin22,23. Conform ecuaţiei pentru ca gradi-entul presional să scadă trebuie să descrească rata fl uxului valvular, aria valvu-lară efectivă să crească sau amândouă. Astfel, interdependenţa dintre gradientul presional transvalvular şi parametrii hemodinamici arteriali (complianţa aortică, rezistenţa vasculară periferică, elastanţa arterială) nu este surprinzătoare, atât timp cât efectul lor trebuie mediat de schimbări ale ratei fl uxului transvalvular şi/sau ariei valvulare. Acţionând ca un contributor aditiv pe postsarcina totală, creşterea tensiunii arteriale are un efect direct pe rata fl uxului transvalvular in-fl uenţând gradientul presional.

În mod tradiţional, tensiunea arterială scăzută şi o presiune a pulsului scăzută au fost considerate ca semne de stenoză aortică severă, în timp ce prezenţa hiper-tensiunii arteriale excludea stenoza aortică severă. Datele recente demonstrează însă că hipertensiunea arterială coexistă frecvent şi este un factor de risc pentru stenoza aortică. Hipertensiunea arterială duce la subestimare a stenozei aortice pe baza examenului clinic, mai mult tensiunea arterială şi rezistenţa vasculară sistemică pot infl uenţa evaluarea hemodinamică a stenozei aortice. Într-un stu-diu de cateterism, Laskey şi colab. observă o scădere a gradientului presional


transvalvular şi o eventuală subestimare a severităţii stenozei aortice când rezis-tenţa vasculară periferică e crescută. În mod similar, inducerea hipertensiunii la modele animale cu stenoză aortică supravalvulară duce la scăderea gradientu-lui presional şi creşterea ariei stenozei. Dimpotrivă gradient presional crescut şi AVA scăzută s-a obţinut când rezistenţa vasculară sistemică a fost crecută in vitro pe un model de stenoză aortică ducând la supraestimarea severităţii stenozei24.

Numeroase studii: Mascherbauer şi colegii (model de circulaţie in vitro), Kadem şi colegii (model porcin cu „banding” aortic), Little şi colegii (exerciţiu de contracţie a mâinii sau infuzia de fenilefrină)25,26 au arătat că modifi cările TA şi AVA au fost invers proporţionale, totuşi singurul predictor independent al severităţii stenozei aortei a fost modifi carea debitului cardiac. Datele sugerează că în funcţie de direcţia şi amplitudinea schimbării debitului cardiac se poate sub sau supraestima severitatea stenozei aortice.

La pacienţii cu stenoză aortică s-a observat ca o creştere bruscă a tensiunii ar-teriale poate afecta indicii eco-doppler ai severităţii şi că modifi carea severităţii stenozei aortice generată de hipertensiunea arterială este mai curând o consecintă a schimbării concomitente a debitului transvalvular decât un efect independent al hemodinamicii arteriale sistemice (rezistenţa vasculară sistemică, complianţa arterială sistemică). Observaţia că indicii de severitate ai stenozei aortice sunt afectaţi de modifi cările tensiunii arteriale are implicaţii importante pentru eva-luarea hemodinamică a pacienţilor. Hemodinamica (inclusiv tensiunea arterială şi debitul transvalvular) ar trebui înregistrată ca parte integrantă a oricărei eva-luări, iar diferenţele hemodinamice să fi e considerate ca o posibilă explicaţie a schimbării severităţii stenozei aortice independentă de progresia bolii. Deşi pre-zenţa simptomelor este factorul determinant pentru alegerea momentului ope-rator, importanţa modifi cărilor AVA la un pacient poate afecta în mod evident luarea deciziei terapeutice, mai ales în „zonele gri” în care statusul simptomatic al pacientului este neclar sau când acesta urmează a suferi o intervenţie de by pass aortocoronarian şi prezintă adiţional o stenoză aortică medie. De remarcat că o tensiune arterială mai mare şi modifi cările corespunzătoare ale debitului transvalvular pot duce la perturbări importante ale AVA datorită relaţiei liniare dintre aceşti parametri. Repetarea evaluării ecocardiografi ce după normalizarea tensiunii artariale e necesară pentru evaluări seriate în vederea evidenţierii pro-gresiei bolii27,28.

Dacă tensiunea arterială nu afectează în mod direct indicii de severitate ai stenozei aortice, înseamnă că tensiunea arterială nu are efecte relevante pe evalu-area stenozei aortice? Răspunsul este clar nu. Toţi indicii folosiţi sunt dependenţi de debit. Astfel, modifi cări acute ale tensiunii arteriale modifi că aceşti indici ca o consecinţă a modifi cării debitului transvalvular. În plus, tensiunea arterială de-


termină postsarcina globală a VS ce pare a fi asociată cu mortalitatea la pacienţii cu stenoza aortică. Se recomandă astfel măsurarea de rutină a tensiunii arteriale şi debitului transvalvular în evaluarea valvulopatiei. Importanţa clinică a aces-tor paramentri nu se limitează doar la evaluarea iniţială, dacă nu sunt luaţi în considerare în examinările seriate schimbarea indicilor de severitate ai stenozei aortice poate fi atribuită în mod eronat progresiei bolii29,30.

În concluzie, tensiunea arterială nu are un efect direct asupra indicilor co-muni de severitate ai stenozei aortice, totuşi poate afecta în mod indirect evalua-rea prin modifi cările concomitente în debitul transvalvular. În mod ideal severi-tatea stenozei aortice ar trebui evaluată în status normotensiv.

Impactul prognosticProtezarea valvei aortice reprezintă un ajutor efectiv pentru excesul de post-

sarcină, dar HVS semnifi cativă este restantă postoperator. Deoarece HVS severă reprezintă un risc pentru evenimentele cardiovasculare, regresia sa reprezintă o preocupare importantă.

Lund şi colab.31 au arătat recent că indexul masei ventriculare stângi (IMVS) şi regresia sa postoperatorie sunt în strânsă legătură cu supravieţuirea pe ter-men lung. Pentru a investiga factorii care pot infl uenţa regresia postoperatorie a masei ventriculare stângi (MVS), majoritatea studiilor au luat în calcul doar gradientul presional transprotetic, majoritatea autorilor discutând doar despre tipul şi mărimea protezei. Inelul valvular aortic la pacienţii cu stenoză aortică este disproporţionat de mic, ceea ce poate genera fenomenul de mismatch prote-za-pacient32,33. O valvă de mici dimensiuni determină un gradient presional mare şi o HVS reziduală considerabilă având drept rezultat o evoluţie nefavorabilă pe termen lung. Selecţia unei proteze potrivite pentru fi ecare pacient aduce gradien-tul presional într-un palier acceptabil contribuind la o evoluţie favorabilă. Acesta este aspectul „clasic” al HVS reziduale postoperatorii şi există tendinţa de a fi supraestimat. Majoritatea investigatorilor au găsit că mărimea mică a protezei determină un gradient presional ridicat şi o arie efectivă mică, dar au omis să arate relaţia strânsă dintre datele examinării şi rezultatele clinice34-36.

Adevăratul obstacol pentru regresia MVS este reprezentat de presiunea in-traventriculară stângă crescută. Gradientul presional este numai unul din factorii care cresc presiunea intraventriculară.

O altă cale de a micşora presiunea intraventriculară este tensiunea arterială sistemică care poate fi redusă mult mai uşor şi efi cace. Unele studii s-au focusat pe acest aspect în acord cu recomandările ghidurilor şi au relevat că tensiunea ar-terială a fost un factor important de regresie a MVS după protezare. La pacienţii


cu presiune sistolică sub 130 mmHg postprotezare regresia MVS a fost semnifi -cativă atât la evaluarea precoce cât şi la cea tardivă postoperator. De aici rezultă faptul că la pacienţii cu un gradient presional crescut menţinerea unei tensiuni arteriale scăzute poate genera benefi ciu descreşterii presiunii în ventriculul stâng şi să prevină HVS reziduală severă37.

Tradiţional s-a considerat că regresia hipertofi ei ventriculare stângi (HVS) după protezarea valvulara aortică ar trebui corelată cu evoluţia pacienţilor în termeni de benefi ciu pe supravieţuire şi calitatea vieţii. Pornind de la această pre-miză au fost propuse câteva alternative tehnice şi tipuri de substitute valvulare cu sopul să maximizeze regresia masei ventriculare stângi (MVS). Oricum această prezumţie este bazată în principal pe dovezi ale benefi ciilor clinice rezultate în urma regresiei MVS printre pacienţii afl aţi sub tratament antihipertensiv. După cum se ştie baza histologică şi structurală a HVS generată de hipertensiunea ar-terială este diferită de cea din patologia valvei aortice38.

Bazat pe date din studii hipertensiunea a avut un puternic impact negativ pe reducerea indexului masei ventriculare stângi (IMVS) şi pe supravieţuire post-protezare valvulară aortică. Pacienţii hipertensivi au un IMVS preoperator cres-cut, cu reducerea uşoară a HVS şi un prognostic clinic nefavorabil în urmărirea postoperatorie, în special atunci când terapia medicamentoasă nu a fost capabilă să obţină un nivel optimal al tensiunii arteriale. Acest concept este de asemenea susţinut şi de descoperirea unei incidenţe crescute a insufi cienţei cardiace şi a sângerării cauzatoare de moarte printre pacienţii hipertensivi.

Această infl uenţă puternică a HTA asupra evoluţiei postoperatorii a pacienţi-lor protezaţi valvular aortic a fost observată în numeroase studii39,40 şi este intere-sant de reţinut că în situaţiile cu hipertensiune arterială necontrolată IMVS creşte în evoluţia postoperatorie. Observaţia conform căreia principalii determinaţi ai reducerii IMVS postoperator sunt medical (HTA şi IMVS preoperator) şi că va-riabilele chirurgicale (tipul şi mărimea protezei) au o importanţă limitată, con-turează importanţa luării în considerare a acestor factori în toate investigaţiile.

La pacienţii hipertensivi cu stenoză aortică, tensiunea arterială poate reveni la valori normale după protezarea valvulară aortică. Dacă aceasta nu se întâmplă se poate iniţia medicaţia antihipertensivă imediat postoperator, deoarece tensiu-nea arterială crescută stopează regresia favorabilă.

ConcluziiHipertensiunea arterială este astăzi frecvent întâlnită la pacienţi cu stenoză

aortică, unul din trei este hipertensiv. Vârsta şi sexul nu afectează semnifi cativ prevalenţa HTA. Stenoza aortică şi hipertensiunea arterială coexistă frecvent la


populaţia vârstnică iar relaţia dintre ele trebuie să fi e bine înţeleasă pentru a în-griji pacienţii optimal.

O creştere a tensiunii arteriale poate nu numai să mascheze semne ale exame-nului fi zic în stenoza aortică, dar poate deasemenea să modifi ce indicii hemodi-namici utilizaţi pentru evaluarea severităţii bolii.

Tipul de remodelare ventriculară stângă cel mai frecvent întâlnit este HVS concentrică. La pacienţii hipertensivi cu stenoză aortică simptomele apar relativ precoce în evoluţia bolii deoarece se produce o creştere adiţională de postsarci-nă generată de HTA. Aceşti pacienţi ar benefi cia de un tratament mai agresiv al hipertensiunii.

Aceste fapte trebuie luate în considerare pentru un management adecvat la pacientul cu stenoză aortică.

La pacienţii protezaţi valvular aortic pentru stenoza aortică izolată s-a evi-denţiat că: vârsta, clasa funcţională NYHA, HTA, fracţia de ejecţie VS şi seve-ritatea preoperatorie a HVS infl uenţează supravieţuirea postoperatorie. Gradul regresiei MVS nu afectează rezultatele clinice postoperatorii. Regresia MVS nu este infl uenţată de factori chirurgicali şi aparent este determinată în principal de IMVS preoperator şi de prezenţa sau absenţa HTA. Aceste observaţii subliniază rolul strict important al controlului medical al HTA în îmbunătăţirea supravieţu-irii pacienţilor protezaţi valvular aortic.

Pentru a atinge o regresie efi cace a HVS postprotezare, tensiunea arterială pare să fi e mai importantă decât parametrii legaţi de proteza valvulară. Exten-sia regresiei MVS a fost maximală în timpul primelor 6 luni postoperator şi infl uenţată numai de gradul de HVS preoperatorie şi de prezenţa HTA. Există un prag sub care hipertrofi a miocardică – regresia histologică şi normalizarea funcţională devin imposibile. Din punct de vedere chirurgical aceste descoperiri nasc întrebarea semnifi caţiei tehnicii chirurgicale sau a tipurilor de substitute valvulare destinate să maximizeze regresia MVS de la operaţii complexe cu risc chirurgical crescut la creşterea costurilor de spitalizare.


Bibliografi e1. Christian H.A. Aortic stenosis with calcifi cation of the cusps. JAMA. 1931; 97:158 –

161.2. McGinn S. White PD. Clinical observations on aortic stenosis. Am J Med Sci. 1934;

188:1-15.3. Ikram H, Marshall DE, Moore SM, Bones PJ. Hypertension in valvular aortic stenosis.

N Z Med J. 1979; 89:204-207.4. Bermejo J. The effects of hypertension on aortic valve stenosis. Heart 2005; 91:280-

282.5. Palmieri V, Wachtell K, Gerdts E, Bella JN, Papademetriou V, Tuxen C, Nieminen MS,

Dahlof B, de Simone G, Devereux RB. Left ventricular function and hemodynamic features of inappropiate left ventricular hypertrophy in patients with systemic hyper-tension: the LIFE study. Am Heart J. 2001;141:784-791.

6. Garcia D, Pibarot P, Kadem L, Durand LG. Respective impacts of aortic stenosis and systemic hypertension on left ventricular hypertrophy. Journal of Biomechanics 2007;40:972-980.

7. Antonini-Caterin F, Huang G, Cervestato E, et al. Symptomatic aortic stenosis: does systemic hypertension play an additional role? Hypertension 2003; 41:1268-72.

8. Kadem L, Dumesnil JG, Rieu R, et al. Impact of systemic hypertension on the assess-ment of aortic stenosis. Heart 2005; 91:354-61.

9. Li L, Shigematsu Y, Hamada M, Hiwada K. Relative wall thickness is an independent predictor of left ventricular systolic and diastolic dysfunctions in essential hypertensi-on. Hypertens Res. 2001;24:493-499.

10. Kaden J.J, Haghi D. Hypertension in aortic valve stenosis-a Trojan horse. Eur Heart J 2008;29:1934-1935.

11. Baumgartner H, Hung J, Bermejo J, Chambers JB, Evanghelista A, Griffi n BP, et al. Echocardiographic assessment of valve stenosis: EAE/ASE recommendations for cli-nical practice. Eur J Echocardiogr 2009;10:1-25.

12. Das P, Pocock C, Chambers J. The patient with a systolic murmur severe aortic stenosis may be missed during cardiovascular examination. QJM2000;93:685-8.

13. Rahimtoola SH. The Year in Valvular Heart Disease. J Am Coll Cardiol 2009;53:1894-1908.

14. Bonow RO, Carabello BA, Chatterjee K, et al. ACC/AHA 2006 guidelines for the ma-nagement of patients with valvular heart disease a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (writing Committee to Revise the 1998 guidelines for the management of patients with valvular heart disease). J Am Coll Cardiol2006;48:e1-148.

15. Lund O. Preoperative risk evaluation and stratifi cation of long-term survival after valve replacement for aortic stenosis: reasons for earlier operative intervention. Circulation. 1990;82:124-139.

16. Garcia Fuster R, Montero Arguto JA, Gil Albarova O, et al. Left ventricular mass index in aortic valve surgery: a new index for early valve replacement? Eur J Cardiothoracic Surg 2003;23:696-702.

17. Lund O, Emmertsen K, Dorup I, Jensen FT, Flo C. Regression of left ventricular hyper-trophy during 10 years after valve relpacement for aortic stenosis is related to the preo-perative risk profi le. Eur. Heart J. 2003;24:1437-46.

18. Stewart BF, Siscovick D, Lind BK, Gardin JM, et al. Clinical factors associated with calcifi c aortic valve disease: Cardiovascular Health Study. J Am Coll Cardiol. 1997;29:630-634.


19. Pibarot P, Dumesnil JG. Assessment of aortic stenosis severity: check the valve but don’t forget the arteries Heart 2007;93:780-782.

20. Garcia D, Pibarot P, Dumesnil JG, et al. Assessment of aortic valve stenosis severity: a new index based on the energy loss concept. Circulation 2000;101:765-71.

21. Linhartova K. Impact of blood pressure on the Doppler echocardiographic assessment of severity of aortic stenosis, Heart 2008;94:508.

22. Garcia D, Dumesnil JG, Durand LG, et al. Discrepancies between catheter and Doppler estimates of valve effective orifi ce area can be predicted from the pressure recovery phenomenon: practical implications with regard to quantifi cation of aortic stenosis se-verity. J Am Coll Cardiol 2003;41:435-42.

23. Burwash IG, Thomas DT, Shadiro M, et al. Dependence of Gorlin formula and conti-nuity equation valve areas on transvalvular volume fl ow rate in valvular aortic stenosis. Circulation 1994;89:827-35.

24. Mascherbauer J, Fuchs C, Stoiber M, Schima H, et. al. Systemic pressure does not directly affect pressure gradient and valve area estimates in aortic stenosis in vitro. Eur Heart J. 2008;29:2049-2057.

25. Little SH, Chan KL, Burwash IG. Impact of blood pressure on the Doppler echocardi-ographic assessment of severity of aortic stenosis. Heart 2007;93:848-855.

26. Mascherbauer J, Fuchs C, Stoiber M, Schima H, et al. Systemic pressure does not di-rectly affect pressure gradient and valve area estimates in aortic stenosis in vitro. Eur Heart J. 2008;29:2049-2057.

27. Otto CM. Valvular aortic stenosis: disease severity and timing of intervention. J Am Coll Cardiol 2006;47:2141-51.

28. Berkin KE, Ball SG. Essential hypertension: the heart and hypertension. Heart 2001;86:467-475.

29. Briand M, Dumesnil JG, Kaldem L, Tongue AG, et al. Reduced systemic arterial com-pliance impacts signifi cantly on LV afterload and treatment. Journal of American Cole-ge of Cardiology. 2005;46:291-298.

30. Jimenez-Candil J, Bermejo J, Yotti R, Cortina C, et al. Effects of angiotensin con-verting inhibitors in hypertensive patients with aortic: a drug withdrawal study. Heart 2005;91:1311:1318.

31. Lund O, Emmertsen K, Dorup I, et al. Regression of left ventricular hypertrophy during 10 years afret valve replacement for aortic stenosis is related to the preoperative risk profi le. Eur Heart J 2003;24:1437-1446.

32. Hanayama N, ChristakisGT, Mallidi HR, et al. Patient prosthesis mismatch is rare after aortic valve replacement: Valve size may be irrelevant. Ann Thorac Surg 2002;73:1822-9.

33. Pibarot P, Dumensil JG. Patient-prosthesis mismatch is not negligible, Ann Thorac Surg 2000;69:1983-4.

34. Yamasaki M, Sasaguri S, Hosoda Y, Takazawa K, et al. Long-term results for aortic valve replacement with small aortic annulus. Artif Organs 2002;26:474-8.

35. Medalion B, Blackstone EH, Lytle BW, White J, et al. Aortic valve replacement: is valve size important? Jthorac Cardiovasc Surg 2000;119:963-74.

36. Blackstone EH, CosgroveDM, Jamierson WRE, et al. Prosthesis size and long-term survival after aortic valve replacement. J Thorac Cardiovasc Surg 2003;126:783-796.

37. Lund O, Erlandsen M. Changes in left ventricular function and mass during serial in-vestigations after valve replacement for aortic stenosis. J Heart Valve Dis 2000;9:583-93.


38. Lund O, Kristensen LH, Baandrup U, et. al. Myocardial structure as a determinant of pre-and postoperative ventricular function and long term prognosis after valve replace-ment for aortic stenosis. Eur Heart J 1999;19:1099-108.

39. Doss M, Martens S, Wood JP, Aybek T, Greinecker GW, Moritz A. Performance of stentless versus stented aortic bioprostheses in the elderly patients: a prospective ran-domized trial. Eur J Cardiothoracic Surg 2003;23:299-304.

40. Sharma UC, Barenbrug P, Dassen WR, Pinto YM, Maessen JG. Systematic review of the outcome of aortic valve replacement in patients with aortic stenosis. Ann Thorac Surg 2004;78:90-5.


DISFUNCŢIA DIASTOLICĂ LA PACIENŢII CU HIPERTENSIUNE ARTERIALĂ

Rodica Radu*, Prof. Dr. Cătălina Arsenescu-Georgescu* * Institutul de Boli Cardiovasculare Iaşi, Universitatea de Medicina şi Farmacie “Gr. T. Popa” Iaşi

Consideraţii fi ziopatologiceConsideraţii clinice şi prognosticeAspecte ecocardiografi ce ale disfuncţiei diastolice a ventriculului stâng de cauză hipertensivăEfectele tratamentuluiConcluzii

Hipertensiunea arterială (HTA) este un factor de risc frecvent implicat în morbiditatea şi mortalitatea prin afecţiuni cardiovasculare. În absenţa unui trata-ment care să realizeze un control adecvat al valorilor TA, poate induce o remode-lare a ventriculului stâng (VS) care constă în hipertrofi a şi de multe ori creşterea masei VS. Remodelerea VS este substratul fundamental al apariţiei insufi cienţei cardiace. La pacienţii hipertensivi, alterarea funcţiei diastolice poate să apară chiar şi în absenţa unei hipertrofi i eveidente a VS sau a unei disfuncţii sisto-lice. Principala cauză de disfuncţie diastolică (DD) a VS, având cea mai mare prevalentă, este HTA1-3. Numeroase manifestări clinice de insufi cientă cardiacă apar la pacienţii hipertensivi cu fracţie de ejecţie a VS normală. Această situa-ţie, asociată cu dovedirea modifi cării umplerii diastolice a VS permite afi rmarea diagnosticului de insufi cienţă cardiacă diastolică4,5. La aceşti pacienţi, controlul efi cient al valorilor TA este cel mai important mijloc prin care se poate ameliora sau chiar normaliza funcţia diastolică a VS şi în acest fel să se îmbunătăţească prognosticul legat de progresia spre insufi cienţă cardiacă.

Consideraţii fi ziopatologiceConform legii Laplace, creşterea stresului sistolic al VS prin HTA duce la

o remodelare concentrică a VS, caracterizată prin creşterea grosimii relative a pereţilor. Remodelarea concentrică este un răspuns adaptativ precoce la creşte-rea solicitării prin presiune, având ca scop să reducă tensiunea parietală a VS. Remodelarea concentrică a VS poate fi afi rmată în condiţiile depistării unei creş-teri a grosimii relative a pereţilor VS, cu masa VS încă normală. Hipertrofi a concentrică a VS, de multe ori asociată cu reducerea dimensiunilor interne ale VS, s-a produs atunci când atât grosimea relativă a pereţilor cât şi masa VS sunt crescute. Ambele situaţii, atât remodelarea cât şi hipertrofi a concentrică a VS


se constată frecvent la pacienţii hipertensivi şi sunt cauza alterării progresive a relaxării şi a creşterii rigiditaţii miocardului VS. Hipertrofi a VS nu este totuşi un element obligatoriu pentru modifi carea umplerii diastolice a VS. În stadii timpu-rii ale bolii hipertensive, când poate fi crescută doar masa VS, se constată deja afectarea parametrilor diastolici6,7.

Alt factor care contribuie la apariţia disfuncţiei diastolice observată la pa-cienţii hipertensivi este fi broza miocardică prin creşterea cantităţii de colagen fi brilar din interstiţiul miocardic. Studiile au arătat o corelaţie strânsă între rigi-ditatea miocardului VS şi cantitatea de colagen8,9, respectiv nivelele plasmatice ale markerilor fi brozei10 la pacienţii hipertensivi. Studiul HyperGEN a raportat relaxare alterată la 18% din hipertensivii cu geometrie normală a VS şi la 31% din cei cu remodelare concentrică a VS11. În alte studii s-au raportat chiar inci-denţe duble12,13 (diferenţele sunt date de metodele de diagnostic diferite folosite).

Dezvoltarea hipertrofi ei VS şi a disfuncţiei diastolice a VS nu sunt dependen-te doar de valorile crescute ale TA, ci sunt multifactoriale. Pot fi infl uenţate de factori endocrini, autocrini, paracrini şi genetici care acţioneaza concomitent şi la pacientul hipertensiv. De exemplu, nivelele crescute de angiotensină şi insuli-nă contribuie şi ele la dezvoltarea hipertrofi ei cardiace. Obezitatea, care coexistă frecvent cu HTA, afecteaza profund funcţia diastolică a VS, forţând VS să facă faţă unui travaliu crescut14,15. Mai mult, hormonii produşi de ţesutul adipos (de exemplu: leptina - implicată în controlul greutăţii corporale prin reglarea relaţiei absorbţie intestinală - energie eliberată) afectează negativ funcţia diastolică a VS16. Studii mai recente sugerează că în obezitatea necomplicată, indicele de masă corporală nu este un marker de predicţie a remodelarii VS dar adipozitatea cardiacă - respectiv grăsimea epicardică, se corelează clinic cu masa VS, cu di-mensiunile atriului stâng şi cu funcţia diastolică a VS17. Scăderea grăsimii abdo-minale duce la îmbunătăţirea funcţiei diastolice a VS după 6 luni de exerciţii fi zi-ce, concomitent cu reducerea rezistenţei la insulină şi reducerea TA18. Disfuncţia diastolică reprezintă una din consecinţele cardiace ale sindromului metabolic, în cadrul căruia HTA, obezitatea, intoleranța la glucoză şi hipertrigliceridemia coexistă la acelaşi subiect, având ca numitor comun rezistenţa la insulină. Re-zistenţa la insulină, constatată frecvent la pacienţii hipertensivi14,19, se asociază cu alungirea timpului de relaxare izovolumetrică, independent de modifi cările geometriei VS şi de creşterea postsarcinii20. Alterarea relaxării izovolumetrice se datorează probabil unei creşteri a calciului intracelular, particularitate obser-vată la hipertensivii cu rezistentă la insulina. Mecanismul constă în recaptarea anormală a calciului de către reticulul sarcoplasmatic21. Asocierea dintre HTA şi diabetul zaharat alterează şi mai mult indicii Doppler ai funcţiei diastolice a VS20. La diabetici remodelarea şi hipertrofi a VS, cu alterarea umplerii diastolice, se produc independent de coexistenţa altor factori de risc concomitenţi20,22.


Disfuncţia diastolică a VS nu este în mod necesar asociată cu dezvoltarea hi-pertrofi ei VS, ea poate să apară independent de aceasta23-28. Este adevarat că DD se corelează cu supraîncărcarea de presiune, asociată direct cu valori crescute ale tensiunii arteriale la monitorizarea ambulatorie 24 ore şi chiar mai mult, cu creşterile din timpul nopţii ale TA diastolice29. Studii mai recente subliniază că la hipertensivi anomaliile diastolice se corelează cu creşterea anormală a masei VS, disproporţionat faţă de valorile estimate în funcţie de greutatea corporală şi de sarcina hipertensivă27,30. Creşterea neadecvată (disproporţionată) a masei VS este un predictor puternic al riscului cardiovascular la pacienţii hipertensivi30. Apariţia disfuncţiei diastolice înaintea apariţiei hipertrofi ei VS este concordan-tă cu observaţia că BNP are nivele crescute la pacienţii cu insufi cienţă cardia-că diastolică independent de masa VS28. Tehnici ecocardiografi ce noi, precum Doppler-ul tisular, aduc argumente în favoarea apariţiei precoce a disfuncţiei diastolice în cordul hipertensivului: disfuncţia diastolică miocardică (Em/Am <1 în segmente multiple ale pereţilor VS în incidenţele apicale) este prezentă înaintea apariţiei anomaliilor fl uxului diastolic transmitral şi este uniformă la pacienţii fără hipertrofi e a VS, devenind mai importantă la nivelul septului în prezenţa hipertrofi ei VS31.

Disfuncţia diastolică a VS se asociază atât cu creşterea colagenului din ma-tricea extracelulară cât şi cu hipertrofi a de tip concentric a VS32. Aceste concluzii sunt susţinute şi de HyperGEN Study unde relaxarea întarziată a VS se asociază independent cu geometria concentrică a hipertrofi ei VS la cei 1384 de hiperten-sivi incluşi în studiu, incluzând obezii şi diabeticii11.

Un alt factor implicat în fi ziopatologia şi progresia disfuncţiei diastolice a VS la pacientul hipertensiv este rigiditatea arterială. HTA poate să crească rigiditatea arterială chiar şi în absenţa aterosclerozei şi a diabetului zaharat. Mai multe stu-dii au raportat asocierea remodelarii concentrice şi a hipertrofi ei VS cu creşterea rigidităţii arteriale la pacienţii hipertensivi33,34. Chiar şi în absenţa hipertrofi ei VS rigiditatea aortică crescută se asociază cu prezenţa disfuncţiei diastolice35 şi cu apariţia manifestărilor clinice de insufi cienţă cardiacă36.

Creşterea masei şi/sau hipertrofi a VS infl uenţează negativ faza de relaxare miocardică. Din acest motiv scade umplerea precoce a VS şi creşte contribuţia atriului stâng la realizarea volumului telediastolic, crescând şi volumul acestuia, concordant cu gradul de alterare a relaxarii active a VS37. Acumularea anormală de colagen aduce şi elementul de rigiditate miocardică crescută şi contribuie la scăderea umplerii diastolice a VS şi la solicitarea suplimentară a AS. Prin ur mare, mărimea AS (volumul) este un indicator al DD a VS la pacienţii non-val vulari şi fără fi brilație atrială, indiferent de vârstă. Scăderea contractilităţii AS sau instalarea unei aritmii atriale va duce la scăderea umplerii şi a debitului


VS şi la creşterea presiunii în AS, precipitând apariţia manifestărilor clinice de insufi cienţă cardiacă.

În stadiile iniţiale ale DD, relaxarea alterată şi creşterea rigidităţii se asoci-ază cu anomalii ale umplerii VS, dar toleranţa la efort poate rămâne normală. Odată cu progresia DD presiunile pulmonare cresc anormal în timpul efortului având ca rezultat scăderea toleranţei la efort - dispnee. În al doilea rând, inca-pacitatea adaptării debitului cardiac la efort (umplere diastolică insufi cientă) se manifestă prin oboseala muschilor membrelor inferioare şi a muşchilor respi-ratori accesori38. Creşterea importantă a presiunilor de umplere în VS, cauzată de rigiditatea foarte mare a miocardului, duce la creşterea presiunilor din AS şi a dimensiunilor lui. În aceste condiţii umplerea VS este mult scăzută (mai ales dacă se adaugă fi brilaţie atrială), debitul cardiac este semnifi cativ scăzut şi pe lângă scăderea toleranţei la efort (fatigabilitate, dispnee) apar şi semne de insufi -cienţă cardiacă congestivă: raluri de stază pulmonară, edem pulmonar. Unii pa-cienţi prezintă tablou clinic de edem pulmonar acut şi HTA severă, remisiunea obţinându-se prin scăderea TA39.

Consideraţii clinice şi prognosticeDisfuncţia diastolică este un factor care predispune la apariţia manifestărilor

de insufi cienţă cardiacă, chiar când fracţia de ejectie a VS (FEVS) este normală (insufi cienţă cardiacă diastolică - ICD). Condiţiile predispozante pentru apari-ţia ICD sunt: hipertrofi a VS, vârsta înaintată, sexul feminin, diabetul zaharat şi obezitatea.

Pacienţii hipertensivi cu DD pot fi asimptomatici sau pot acuza două tipuri de manifestări: una cronică, sub forma scăderii toleranţei la efort şi una acută, îm-brăcând tabloul clinic de insufi cienţă cardiacă congestivă cu FEVS prezervată.

Simptomele de insufi cientă cardiacă includ: dispneea de efort sau nocturnă şi astenia fi zică (fatigabilitatea).

Semnele de insufi cienţă cardiacă includ: raluri de stază pulmonară, edem pulmonar, edeme perimaleolare şi hepatomegalie.

Dispneea, datorată congestiei pulmonare, este cel mai precoce simptom în IC cu FEVS normală40 în timp ce oboseala musculară, datorată scăderii debitului cardiac, scăderii capacităţii de vasodilataţie şi anomaliilor metabolismului mus-chilor scheletici este mai caracteristică insufi cienţei cardiace cu FEVS scăzută.

În condiţii de spital sunt de obicei prezente atât simptomele cât şi semnele de insufi cienţă cardiacă deoarece mulţi dintre pacienţii cu ICD se internează pentru edem pulmonar sau pentru decompensarea insufi cienţei cardiace.


La pacienţii ambulatori însă, simptomul este dispneea de efort şi de cele mai multe ori aceasta nu se însoţeşte de semne clinice de congestie pulmonară sau sistemică.

Un alt simptom poate fi angina, care nu întotdeauna se asociază cu stenoze semnifi cative ale coronarelor epicardice41, deoarece la pacienţii hipertensivi cu hipertrofi a VS creşterea tensiunii parietale scade perfuzia subendocardică.

Fibrilaţia atrială este o complicaţie frecventă la hipertensivii cu disfuncţie di-astolică a VS şi dilatarea atriului stâng. Un index de volum al AS ≥34 ml/m2 este un predictor independent atât pentru instalarea fi brilaţiei atriale, a insufi cienţei cardiace, pentru accident vascular cerebral ischemic cât şi de deces42.

În consensul ESC din 2007, pe baza mai multor studii populaţionale dintre anii 2003-2006, se concluzionează că prognosticul pacienţilor cu IC diastolică este acelaşi cu al celor cu IC sistolică. Odată spitalizaţi pentru decompensarea IC, pacienţii cu IC diastolică au 50% şanse de reinternare în următoarele luni, rata mortalităţii anuale este de 5-6% iar supravieţuirea la 5 ani este de 36%, ace-eaşi cu cea a pacienţilor cu IC sistolică43.

La pacientul hipertensiv atât creşterea doar a masei cât şi remodelarea con-centrică a VS aduc un risc crescut pentru evenimente cardiovasculare44,24. Pe de altă parte, DD a VS poate fi prezentă înaintea apariţiei remodelarii sau a mo-difi cării masei VS. Alterarea funcţiei diastolice identifi că hipertensivii cu risc cardiovascular crescut independent de masa VS şi de valorile TA45.

Aspecte ecocardiografi ce ale disfuncţiei diastolice a VS de cauză hipertensivăȘtiind că prezenţa disfuncţiei diastolice identifi că pacienţii hipertensivi cu

risc cardiovascular crescut (indiferent de TA şi de indexul masei VS), depistarea precoce a acestora (hipertensiv cu DD) pe baza parametrilor ecocardiografi ci Doppler tisular (care pot fi anormali şi în absenţa remodelării VS şi a unei mase normale a VS), poate ajuta la realizarea unei scheme de tratament ghidată de încadrarea hipertensivului în clasa de risc corespunzătoare şi să prevenim astfel apariţia leziunilor organelor ţintă.

În practica clinică aprecierea funcţiei diastolice a VS începe prin înregistra-rea fl uxului diastolic transmitral prin metoda ecocardiografi că Doppler pulsat şi interpretarea vitezelor maxime şi a unor indici ai umplerii diastolice precoce şi tardivă. La hipertensivi prezenţa HVS infl uenţează semnifi cativ funcţia dias-tolică comparativ cu normotensivii. La hipertensivii cu HVS se înregistrează o scădere a raportului E/A, creşterea timpului de decelerare a undei E (TDE), creşterea timpului de relaxare izovolumetrică (TRIV) şi o creştere a proporţiei


mişcării datorată sistolei atriale din mişcarea diastolică totală a inelului mitral46. La hipertensiv raportul E/A este refl exia relaxării active a VS, a rigiditaţii mi-ocardice pasive şi a activităţii atriului stâng, toate implicate în umplerea dias-tolică a VS. Dezavantajul acestui indice diastolic constă în faptul că este supus fenomenului de „pseudonormalizare” prin vârstă. Vârsta, TA sistolică, frecvenţa cardiacă şi grosimea relativă a pereţilor VS sunt predictori atât pentru raportul E/A cât şi pentru TDE, cei mai importanţi fi ind vârsta şi TA sistolică46. Deşi pri-mul parametru diastolic care pare a fi afectat de prezenţa anomaliilor diastolice este TDE, corelaţia lui precum şi a celorlalţi indecşi rezultaţi din înregistrarea fl uxului transmitral cu DD este slabă47.

Predictorii TRIV sunt (în ordine descrescătoare a importanţei): grosimea relativă a pereţilor VS, TA sistolică şi vârsta46. În studiul LIFE48 TRIV a fost prelungit în toate tipurile de remodelare cardiacă şi s-a corelat independent cu indexul masei VS.

Geometria VS este un determinant al funcţiei diastolice a VS. Comparativ cu cei fără HVS concentrică, pacienţii hipertensivi cu HVS concentrică au: viteze mai mici ale undei E, decelerarea undei E mai prelungită, TRIV mai lungi şi atrii stângi mai mari şi cu forţă sistolică mai mare11. În contrast, cei cu geometrie ex-centrică a VS au proprietăţi diastolice diferite, în principal o mai mica amploare a prelungirii relaxarii şi o structură şi funcţie a AS mai puţin afectate49.

Parametrii infl uxului diastolic transmitral sunt dependenţi nu numai de vâr-stă, dar şi de presarcină, postsarcină şi contractilitate, toţi contribuind la „pse-udonormalizarea” raportului E/A. Interpretarea poate fi ajutată de informaţiile Doppler pulsat obţinute în venele pulmonare, de evaluarea infl uxului diastolic transmitral prin tehnica Doppler color M-mod şi prin măsurarea vitezelor mio-cardice şi ale inelului mitral prin tehnica Doppler tisular.

Măsurarea vitezelor diastolice ale inelului mitral prin Doppler tisular pulsat (Em, Am) este o metodă mai bună de a identifi ca modifi cările relaxării VS, inde-pendent de presarcină. Indicii Doppler tisular au o corelaţie liniară cu amploarea şi progresia anomaliilor diastolice, mai bună decât indicii clasici măsuraţi prin Doppler (E/A, TDE, TRIV)12.

Efectele tratamentuluiAşa cum am menţionat anterior, circa unul din 4 pacienţi hipertensivi, fără

hipertrofi e şi cu contractilitate normală a VS, are DD. Când a apărut hipertrofi a, incidenţa DD se dublează. Regresia disfuncţiei diastolice izolată poate fi consi-derată o ţintă terapeutică importantă. La pacienţii cu hipertrofi e a VS, regresia hipertrofi ei este un determinant major al regresiei disfuncţiei diastolice.


Dintre clasele de medicamente antihipertensive, blocantele canalelor de cal-ciu, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei şi blocantele receptorilor AT II dovedesc un efect benefi c asupra DD. Inhibiţia sistemului renină-angio-tensină are şi alte benefi cii în afară de reducerea TA, cum ar fi regresia mai buna a hipertrofi ei VS şi reducerea fi brozei miocardice. Într-un substudiu al studiului ASCOT, la 1006 de pacienti hipertensivi s-a dovedit superioritatea tratamentu-lui asociat blocant de calciu-IECA (amlodipină-perindopril) faţă de asocierea beta-blocant-diuretic (atenolol-bendrofl umethiazid), folosind tehnica Doppler tisular, în ceea ce priveşte ameliorarea atât a parametrilor relaxării (Em) cât şi a presiunilor de umplere din VS (raportul E/Em) şi a BNP. Aceste diferenţe au rămas semnifi cative şi după ajustarea pentru TA sistolică, indexul masei VS şi frecvenţa cardiacă50. Ameliorarea funcţiei diastolice poate fi una din explicaţiile evoluţiei mai bune a pacienţilor trataţi cu blocant de calciu şi IECA.

Asocierea amlodipină-valsartan a demonstrat deasemenea efecte de amelio-rare a relaxării inelului mitral, în corelaţie cu magnitudinea scăderii TA sistolice. Pacienţii cu cele mai mici TA sistolice au avut în fi nal cele mai mari viteze de relaxare diastolică51.

Până la urmă, se pare că cel mai important factor care duce la regresia dis-funcţiei diastolice la hipertensivi este scăderea valorilor TA, atingerea şi menţi-nerea ţintelor propuse52 şi mai puţin medicamentele utilizate.

Vârsta, diabetul şi hipertensiunea arteriala sunt situaţii în care cresc rigidita-tea arterială şi miocardică. Creşterea rigidităţii miocardice este atribuita dezvol-tării fi brozei prin acumulare de colagen în exces dar şi datorită legăturilor încru-cişate care se formează între moleculele de colagen. Formarea acestor legături este favorizată de produşii fi nali ai glicozilării avansate (advanced glycosylation end-products, AGE)53. În lumina acestei noţiuni s-a studiat efectul unui inhibi-tor al formării AGE asupra rigidităţii vasculare şi miocardice. Un inhibitor al formării AGE denumit alagebrium (3-phenacyl-4,5-dimethylthiazolium cloride, ALT-711) a fost utilizat mai întâi pe animale, apoi în studii experimentale şi clinice umane54. Acesta este primul dintr-o nouă clasă de agenţi terapeutici care desfac legăturile încrucişate favorizate de AGE dintre proteinele din matricea inter stiţială.

În studii animale, alagebrium s-a dovedit efi cient în reducerea rigidităţii ar-terelor mari, scăderea velocităţii undei pulsului, creşterea debitului cardiac şi îmbunătăţirea distensibilităţii diastolice a VS. În studiile umane, alagebrium s-a dovedit sigur şi bine tolerat. A redus semnifi cativ masa VS şi a dus la o îmbu-nătăţire evidentă a umplerii VS, concomitent cu creşterea toleranţei la efort şi a calităţii vieţii pacienţilor cu IC cu FEVS >50%.

Combinând rapoartele studiilor cu alagebrium, benefi ciile acestui medica-ment ar include54-57:

- scăderea TA sistolice dacă aceasta este mare


- regresia hipertrofi ei patologice şi a rigidităţii miocardice în IC diastolică- ameliorarea funcţiei renale în nefropatia diabetică şi de vârstă (studii ani-

male preclinice şi umane).Alagebrium s-a dovedit efi cient pentru îmbunătăţirea funcţiei cardiace şi pen-

tru controlul hipertensiunii arteriale în special la pacienţii mai sever afectaţi55.Studiile adresate evaluării efectelor unor agenţi care să moduleze produşii fi -

nali de glicozilare avansata (AGE) sunt la început în cardiologie. Aceste strategii terapeutice abia au avansat de la studiile preclinice la cele clinice. Rezultatele preliminare obţinute cu ALT-711 sunt încurajatoare, acest agent putând să devină o nouă abordare terapeutică a rigidităţii vasculare şi cardiace.

ConcluziiLa pacienţii hipertensivi DD apare şi în absenţa creşterii masei VS, a remo-

delării concentrice şi/sau a hipertrofi ei VS. Odată cu progresia remodelării şi a hipertrofi ei DD se deteriorează progresiv.

Anomaliile diastolice se corelează cu valorile TAS şi sunt agravate de asoci-erea cu obezitatea, diabetul şi de înaintarea în vârstă.

Disfuncţia diastolică are importanţă prognostică, existenţa ei trimite paci-entul într-o clasă de risc cardiovascular ridicat, independent de gradul TA şi de masa VS. Predispune la apariţia sindromului clinic de insufi cienţă cardiacă, cu mortalitate asemănătoare cu a insufi cienţei cardiace sistolice.

Depistarea precoce a anomaliilor de relaxare miocardică necesită combinaţia mai multor tehnici de ecocardiografi e Doppler, inclusiv Doppler tisular pulsat.

Tratamentul DD se suprapune cu tratamentul hipertensiunii, poate cu prefe-rinţă pentru blocantele de calciu, IECA şi blocantele receptorilor AT II. Contro-lul adecvat al TA duce în fi nal la regresia tulburărilor diastolice.

Bibliografi e1. European Study Group on Diastolic Heart Failure: How to diagnose diastolic heart

failure. Eur Heart J 1998; 19: 990-1003.2. Fouad FM, Slominski JM, Tarazi RC. Left ventricular diastolic function in hypertensi-

on: relation to left ventricular mass and systolic function. J Am Coll Cardiol 1984; 3: 1500-1506.

3. Mureddu GF, de Simone G, Greco R, et al. Left ventricular fi lling in arterial hyperten-sion. Infl uence of obesity and hemodinamic and structural confounders. Hypertension 1997; 29: 544-550.

4. Vasan RS, Levy D: Defi ning diastolic heart failure: A call for standardized diagnostic criteria. Circulation 2000; 101: 2118-2121.

5. Zile MR, Brutsaert DL: New concepts in diastolic dysfunction and diastolic heart fai-lure: Part I: Diagnosis, prognosis and measurements of diastolic function. Circulation 2002; 105: 1387-1393.


6. Bonaduce D, Breglio R, Conforti G, et al. Myocardial hypertrophy and left ventricular diastolic function in hypertensive patients: An echo Doppler evaluation. Eur Heart J 1989; 10: 611-621.

7. Ren JF, Pancholy SB, Iskandrian AS, et al. Doppler echocardiographic evaluation of the spectrum of left ventricular diastolic dysfunction in essential hypertension. Am Heart J 1994; 127: 906-913.

8. Brilla CG, Funck RC, Rupp H. Lisinopril - mediated regression of myocardial fi brosis in patients with hypertensive heart disease. Circulation 2000; 102: 1388-1393.

9. Diez J, Querejeta R, Lopez B, et al. Losartan - dependent regression of myocardial fi -brosis is associated with reduction of left ventricular chamber stiffness in hypertensive patients. Circulation 2002; 105: 2512-2617.

10. Lindsay MM, Maxwell P, Dunn FG. TIMP-1: A marker of left ventricular diastolic dysfunction and fi brosis in hypertension. Hypertension 2002; 40: 136-141.

11. de Simone G, Kitzman DW, Chinali M, et al. Left ventricular concentric geometry is associated with impaired relaxation in hypertension: The HyperGEN study. Eur Heart J 2005; 26: 1039-1045.

12. Pavlopoulos H, Grapsa J, Stefanidi E, et al. The evolution of diastolic dysfunction in the hypertensive disease. Eur J Echocardiography 2008; 9: 772-778

13. Zabalgoitia M, Rahman SNU, Haley WE, et al. Comparison in systemic hypertension of left ventricular mass and geometry with systolic and diastolic function in patients <65 to >65 years of age. Am J Cardiol 1998; 82: 604-608.

14. Ferramini E, Buzzigoli G, Bonadonna R, et al. Insulin resistance in essential hyperten-sion. N Engl J Med 1987; 317: 350-357.

15. Leite-Moreira AF, Gillebert TC. Nonuniform course of left ventricular pressure fall and its regulation by load and contractile state. Circulation 1994; 90: 2481-2491.

16. Galderisi M, Tagliamone MR, D’Errico A, et al. Indepensent association of plasma leptin levels and left ventricular isovolumic relaxation in uncomplicated hypertension. Am J Hypertens 2001; 14: 1019-1024.

17. Zile MR, Brutsaert DL. New concepts in diastolic dysfunction and diastolic heart fai-lure: Part I. Diagnosis, prognosis and measurements of diastolic function. Circulation 2002; 105: 1387-1393.

18. Tagawa H, Wang N, Nirishige T, et al. Cytoskeletal mechanics in pressure overload cardiac hypertrophy. Circ Res 1997; 80: 281-289.

19. Galderisi M, Paolisso G, Tagliamone MR, et al. Is insulin action a determinant of left ventricular relaxation in uncomplicated essential hypertension? J Hypertens 1997; 15: 745-750.

20. Liu JE, Palmieri V, Roman MJ, et al. The impact of diabetes on the left ventricular fi lling pattern in normotensive and hypertensive adults: the Strong Heart Study. J Am Coll Cardiol 2001; 37: 1943-1949.

21. Draznin B, Sussman KE, Eckel RH, et al. Possible role of cytosolic free calcium con-centrations in mediating insulin resistence of obesity and hyperinsulinemia. J Clin In-vest 1988; 82: 1848-1852.

22. Verdecchia P, Schillace G, Guerrieri M, et al. Prevalence and determinants of left ven-tricular diastolic fi lling abnormalities in un unselected hypertensive population. Eur Heart J 1990; II: 679-691.

23. Aeschbacher BC, Hutter D, Fuhrer J, et al. Diastolic dysfunction precedes myocardial hypertrophy in the development of hypertension. Am J Hypertens 2001; 14: 106-113.


24. Verdecchia P, Schillaci G, Borgioni C, et al. Adverse prognostic signifi cance of concen-tric remodeling of the left ventricle in hypertensive patients with normal left ventricular mass. J Am Coll Cardiol 1995; 25: 871-878.

25. Inouye I, Massie B, Loge D, et al. Abnormal left ventricular fi lling: an early fi nding in mild to moderate systemic hypertension. Am J Cardiol 1984; 53: 120-126.

26. Fouad FM, Slominski JM, Tarazi RC. Left ventricular diastolic function in hypertensi-on: relation to left ventricular mass and systolic function. J Am Coll Cardiol 1984; 3: 1500-1506.

27. Palmieri V, Wachtell K, Gerdts E, et al. Left ventricular function and hemodynamic features of inappropriate left ventricular hypertrophy in patients with systemic hyper-tension: the LIFE Study. Am Heart J 2001; 141: 784-791.

28. Yamaguchi H, Yoshida J, Yamamoto K, et al. Elevation of plasma brain natriuretic peptide is a hallmark of diastolic heart failure independent of ventricular hypertrophy. J Am Coll Cardiol 2004; 43: 55-60.

29. Galderisi M, Petrocelli A, Alfi eri A, et al. Impact of ambulatory blood pressure on left ventricular diastolic dysfunction in uncomplicated arterial systemic hypertension. AmJ Coll Cardiol 1996; 77: 597-601.

30. de Simone G, Verdecchia P, Pede S, et al. Prognosis of inappropriate left ventricular mass in hypertension: the MAVI Study. Hypertension 2002; 40: 470-476.

31. Galderisi M, Caso P, Severino S, et al. Myocardial diastolic impairment caused by left ventricular hypertrophy involves basal septum more than other walls: analysis by pul-sed Doppler tissue imaging. J Hypertens 1999; 17: 685-693.

32. Zile MR. Heart failure with preserved ejection fraction: Is this diastolic failure? J Am Coll Cardiol 2003; 41: 1519-1522.

33. Roman MJ, Ganau A, Saba PS: Impact of arterial stiffening on left ventricular structure. Hypertension 2000; 36: 489-494.

34. Palmieri V, Bella NJ, Roman MJ, et al. Pulse pressure/stroke index and left ventricular geometry and function: The LIFE Study. J Hypertens 2003; 21: 781-787.

35. Tsioufi s C, Chatzis D, Dimitriadis K, et al. Left ventricular diastolic dysfunction is accompanied by increased aortic stiffness in the early stages of essential hypertension: A TDI approach. J Hypertens 2005; 23: 1745-1750.

36. Kawaguchi M, Hay I, Fetics B, Kass DA. Combined ventricular systolic and arterial stiffening in patients with heart failure and preserved ejection fraction: Implications for systolic and diastolic reserve limitations. Circulation 2003; 107: 714-720.

37. Chinali M, de Simone G, Liu JE, et al. Left atrial systolic force and cardiac markers of preclinical disease in hypertensive patients: The Hypertension Genetic Epidemiology Network (HyperGEN) Study. Am J Hypertens 2005; 18: 899-905.

38. Aurigemma GP, Gaasch WH. Diastolic heart failure. N Engl J Med 2004; 351: 1097-1105.

39. Gandhi SK, Powers JC, Nomeir AM, et al. The pathogenesis of acute pulmonary edema associated with hypertension. N Engl J Med 2001; 344: 17-22.

40. Packer M. Abnormalities of diastolic function as potential cause of exercise intolerance in chronic heart failure. Circulation 1990; 81: III78-86.

41. Houghton JL, Frank MJ, Carr AA, et al. Relations among impaired coronary fl ow reser-ve, left ventricular hypertrophy and thallium perfusion defects in hypertensive patients without obstructive coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 1990; 15: 43-51.

42. Abhayaratna WP,Seward JB, Appleton CP, et al. Left atrial size: physiologic determi-nants and clinical applications. J Am Coll Cardiol 2006; 47: 2357-63.


43. Paulus WJ, Tschöpe C, Sanderson JE, et al. How to diagnose diastolic heart failure: a consensus statement on the diagnosis of heart failure with normal left ventricular ejec-tion fraction by the Heart Failure and Echocardiography Associations of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2007; 28: 2539-2550.

44. Levy D, Garrison RH, Savage DD. Prognostic implications of echocardiographically determined left ventricular mass in the Framingham Heart study. N Engl J Med 1990; 322: 1561-1566.

45. Schillaci G, Pasqualini L, Verdecchia P, et al. Prognostic signifi cance of left ventricu-lar diastolic dysfunction in essential hypertension. J Am Coll Cardiol 2002; 39: 2005-2011.

46. Muller-Brunotte R, Kahan T, Malmqvist K, et al. Blood pressure and left ventricular geometric pattern determine diastolic function in hypertensive myocardial hypertrophy. J Hum Hypertens 2003; 17: 841-849.

47. Petrie MC, Hogg K, Caruana L, et al. Poor concordance of commonly used echocardi-ographic measures of left ventricular diastolic function in patients with suspected heart failure but preserved systolic function: is there a reliable echocardiographic measure of diastolic dysfunction? Heart 2004; 90:511-517.

48. Wachtell K, Smith G, Gerdts F, et al. Left ventricular fi lling patterns in patients with systemic hypertension and left ventricular hypertrophy (The LIFE Study). Am J Cardi-ol 2000; 85: 466-472.

49. Cioffi G, Mureddu GE, Stefenelli c, et al. Relationship between left ventricular geome-try and left atrial size and function in patients with systemic hypertension. J Hypertens 2004; 22: 1589-1596.

50. Tapp RJ, Sharp A, Stanton AV, et al. Differential effects of antihypertensive treatment on left ventricular diastolic dysfunction. An ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) substudy. J Am Coll Cardiol 2010; 55: 1875-1881.

51. Solomon S, Verma A, Desai A, et al. Effect of intensive versus standard blood pressure lowering on diastolic function in patients with uncontrolled hypertension and diastolic dysfunction. Hypertens 2010; 55: 241-249.

52. Palmieri V, Russo C, Bella NJ. Treatment of isolated left ventricular diastolic dysfunc-tion in hypertension: reaching blood pressure target matters. Hypertens 2010; 55: 224-225.

53. Aronson D. Cross-linking of glycated collagen in the pathogenesis of arterial and myo-cardial stiffening of aging and diabetes. J Hypertens 2003; 21(1): 3-12.

54. Kass DA, Shapiro EP, Kawaguki M, et al. Improved arterial compliance by a novel advanced glycation end-product crosslink breaker. Circulation 2001; 104(13): 1464-1470.

55. Bakris GL, Bauk AJ, Kass DA, et al. Advanced glycation end-product cross-link brea-kers: a novel approach to cardiovascular pathologies related to the aging process. Am J Hypertens 2004; 17: 23S-30S.

56. Bahlender JM, Franke S, Stein G, et al. Advanced glycation end-products and the kid-ney. Am J Physiol Renal Physiol 2005; 289: F645-F659.

57. Hartog JWL, Voors AA, Schalkwijk CG, et al. Clinical and prognostic value of advan-ced glycation end-products in chronic heart failure. Eur Heart J 2007; 28(23): 2879-2885.


HIPERTENSIUNEA ARTERIALĂ ŞI PROGNOSTICUL POSTINFARCT MIOCARDIC ACUT

Liviu Macovei*, Cătălina Arsenescu-Georgescu* * Institutul de Boli Cardiovasculare „Prof. Dr. George I.M. Georgescu” Iaşi, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Gr. T. Popa” Iaşi

Hipertensiunea arterială (HTA) este un factor de risc cardiovascular bine cu-noscut, un tratament corect antihipertensiv asociindu-se cu reducerea riscului de infarct miocardic acut (IMA), insufi cienţă cardiacă (IC), accident vascular cerebral (AVC) şi deces de cauză cardiovasculară1-3. Boala coronariană, inclusiv IMA, reprezintă cea mai frecventă şi totodată cea mai letală „sechelă” a hiper-tensiunii arteriale4,5. Într-un infarct miocardic acut, antecedentele hipertensive cresc riscul de insufi cienţă cardiacă, AVC şi deces4-10. Post IMA, de obicei, ten-siunea arterială scade, relaţia dintre valoarea acesteia şi prognosticul postinfarct nefi ind bine cunoscută şi cuantifi cată11,12.

Prevalenţa hipertensiunii arteriale la pacienţii care au suferit un infarct mio-cardic acut variază de la 31% la 59%13-15. Deşi mecanismele exacte nu sunt clare, incidenţa crescută a infarctului miocardic acut şi a morţii subite la pacienţii hi-pertensivi pare să fi e determinată de disfuncţia endotelială şi aterogeneza accele-rată, insulinorezistenţă, hipertrofi a ventriculară stângă şi aritmiile ventriculare16.

Pacienţii hipertensivi prezintă de obicei şi alţi factori de risc cardiovascular asociaţi, precum şi alte comorbidităţi legate de afectarea organelor ţintă, ceea ce creşte riscul de producere a unui infarct miocardic acut şi totodată poate infl uen-ţa negativ prognosticul postinfarct17,18.

Presiunea arterială reprezintă unul dintre factorii determinanţi majori ai con-sumului de oxigen miocardic. De aceea, la pacienţii hipertensivi, ocluzia coro-nariană se asociază cu infarcte miocardice întinse, evoluând cu disfuncţie ventri-culară stângă importantă şi prognostic mai sever11,19.

Antecedentele de hipertensiune arterială şi riscul de reinfarctizare post IMAAntecedentele de hipertensiune arterială reprezintă un factor de risc pentru

infarctul miocardic recurent, riscul fi ind cu atât mai mare cu cât valorile TA sunt mai crescute, afi rmaţiile fi ind demonstrate de studii mari, printre care: „Fra-mingham Heart Study”, VALIANT („VALsartan In Acute myocardial INfarction Trial”)1.


În studiul Framingham, comparând pacienţii hipertensivi cu cei normoten-sivi care au prezentat un infarct miocardic acut s-a ajuns la concluzia20 (Figura 1):

Figura 1. Riscul de reinfarctizare şi deces post IMA în corelaţie cu severitatea severitatea hipertensiunii arteriale preinfarct.

- HTA stadiul I (TAS 140-159 mmHg sau TAD 90-99 mmHg şi fără o medicaţie antihipertensivă) s-a asociat cu un risc uşor crescut de reinfarc-tizare;

- HTA stadiul II - IV (TAS ≥160 mmHg sau TAD ≥100 mmHg sau utiliza-rea curentă a medicaţiei antihipertensive) s-a asociat cu un risc semnifi -cativ mai mare de reinfarctizare faţă de normotensivi.

Rezultate similare s-au obţinut şi dacă s-au exclus din analiză toate eveni-mentele cardiovasculare survenite în primele 30 zile postinfarct. Şi în această situaţie, riscul de reinfarctizare a fost mai mare la pacienţii cu antecedente de hi-pertensiune arterială, în special în stadiile II-IV, faţă de normotensivi20 (Figura 2).

Antecedentele de hipertensiune arterială au indus un risc crescut de rein-farctizare şi în studiul VALIANT1. De asemenea, Herlitz şi colaboratorii săi au raportat faptul că istoricul de HTA reprezintă un predictor independent de reinfarctizare în primii 5 ani după IMA21. În contrast cu acestea, unele studii nu au identifi cat o corelaţie semnifi cativă între antecedentele de HTA şi riscul de reinfarctizare22,23.


Figura 2. Riscul de reinfarctizare şi deces post IMA (excluzând evenimentele cardiovasculare din primele 30 de zile) în corelaţie cu severitatea hipertensiunii arteriale preinfarct.

Antecedentele de hipertensiune arterială şi riscul de deces post IMAModul în care istoricul de hipertensiune arterială infl uenţează mortalitatea

precoce şi tardivă postinfarct reprezintă unul dintre principalele obiective ale marilor trialuri şi registre care studiază prognosticul infarctului miocardic acut.

În Registrul Coreean de IMA, antecedentele de hipertensiune arterială se asociază cu o rată crescută a mortalităţii postinfarct intraspitaliceşti, fără a infl u-enţa însă semnifi cativ mortalitatea la 1 an24. Mauri şi colaboratorii săi au rapor-tat deasemenea că istoricul de HTA se asociază cu un risc crescut de complicaţii hemodinamice şi o incidenţă crescută a morţii subite25.

Tofl er a ajuns la concluzia că la pacienţii vârstnici cu IMA, antecedentele de hipertensiune arterială reprezintă un important predictor al mortalităţii tardive, la 4 ani postinfarct26. Şi în studiul VALIANT, antecedentele de HTA s-au asociat cu un risc crescut de deces cardiovascular la 6 luni post IMA1 (Figura 3).


Figura 3. Antecedentele de HTA şi riscul de deces la 6 luni post IMA.

Date deosebit de valoroase şi bine standardizate privind mortalitatea post IMA la pacienţii cu istoric hipertensiv sunt aduse de studiul Framingham. Astfel, supravieţuirea postinfarct miocardic a fost diferită în funcţie de statusul tensio-nal de dinaintea infarctului. Pacienţii normotensivi au prezentat cea mai bună su-pravieţuire medie postinfarct (12,19 ani) pentru ca stadiile II-IV de hipertensiune arterială să se asocieze cu cea mai crescută mortalitate post IMA (supravieţuire medie 4,18 ani)20 (Figura 4).

Figura 4. Supravieţuirea post IMA în corelaţie cu statusul tensional preinfarct.


Antecedentele de hipertensiune arterială şiinsufi cienţă cardiacă postinfarctHipertensiunea arterială reprezintă un substrat cunoscut pentru dezvoltarea

insufi cienţei cardiace, afecţiune care se asociază cu o mortalitate crescută27- 29. Pacienţii care dezvoltă insufi cienţă cardiacă după un infarct miocardic acut au un risc de deces semnifi cativ mai mare decât cei fără IC postinfarct. În studiul SAVE („Survival And Ventricular Enlargement”), riscul de deces la 3,5 ani a fost de 6 ori mai mare la pacienţii cu IC care au necesitat spitalizare. În studiul CARE („Cholesterol And Recurent Events”), riscul de deces la pacienţii care au supra-vieţuit minimum 3 luni după un IMA, a fost de 10 ori mai mare în cazul asocierii IC postinfarct30. De aceea, la pacienţii cu antecedente de hipertensiune şi IMA, creşterea prevalenţei şi severităţii IC ar putea contribui la creşterea mortalităţii postinfarct. Totuşi, datele existente cu privire la frecvenţa relativă a insufi cienţei cardiace acute sau cronice postinfarct la hipertensivi versus normotensivi, sunt contradictorii31-35.

În studiul CARE, după o urmărire medie de 5 ani, au fost identifi caţi şapte factori de predicţie independenţi pentru IC postinfarct: vârsta, fracţia de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS), frecvenţa cardiacă, antecedentele de hipertensiune arterială, infarctul miocardic vechi, diabetul zaharat, activitatea fi zică modera-tă30. În raport cu aceşti predictori, pacienţii pot fi grupaţi în trei categorii de risc pentru dezvoltarea IC postinfarct30:

- risc crescut: vârsta peste 60 ani, FEVS <50%, istoric de hipertensiune arterială şi diabet zaharat;

- risc intermediar: FEVS >50% asociată cu un alt factor de predicţie;- risc scăzut: pacienţii care nu îndeplinesc criteriile pentru risc crescut sau

intermediar.Unul dintre motivele care determină o incidenţă variabilă a IC postinfarct ar

putea fi reprezentat de mecanismele diferite de dezvoltare a insufi cienţei cardia-ce. IC acută apare ca o consecinţă imediată a IMA, în strânsă corelaţie cu locali-zarea, mărimea infarctului şi cu timpul până la reperfuzie, în timp ce dezvoltarea IC cronice postinfarct este rezultatul unor mecanisme complexe: mecanisme ne-urohormonale, remodelarea progresivă, infarctul miocardic recurent şi ischemia miocardică silenţioasă36-38. Hipertensiunea arterială determină o importantă ac-tivare neurohormonală atât precoce cât şi tardiv post IMA. Astfel, norepinefrina plasmatică, hormonul natriuretic cardiac şi propeptidul său, nivelul plasmatic al cGMP sunt semnifi cativ crescute la pacienţii hipertensivi, cu atât mai mult cu cât ne îndepărtăm de momentul acut al infarctului de miocard39,40. Nivelul plasmatic crescut al peptidelor cardiace se refl ectă în creşterea presiunilor de umplere ven-triculară şi agravarea disfuncţiei sistolice postinfarct31,41. Funcţia diastolică este


deasemenea infl uenţată de nivelul plasmatic al peptidelor cardiace, disfuncţia diastolică a hipertensivului fi ind agravată de hipertrofi a ventriculară stângă şi modifi cările interstiţiale secundare evoluţiei îndelungate a hipertensiunii arteri-ale31. În asociere cu activarea neurohormonală şi remodelarea miocardică pro-gresivă se produce dilatarea ventriculului stâng, cu creşterea semnifi cativ mai importantă a volumului sistolic şi diastolic la pacienţii cu antecedente de HTA31.

În concluzie, antecedentele de hipertensiune arterială se asociază cu risc cres-cut de mortalitate acută şi cronică şi de IC postinfarct, risc care este ampli fi cat de vârsta înaintată (peste 64 ani), activarea importantă a mecanismelor neuro-hormonale (N-BNP >120 pmol/l) şi dilatarea ventriculului stâng (volum sistolic >78 ml)42.

Antecedentele de hipertensiune arterială se asociază cu un risc crescut de dezvoltare a insufi cienţei cardiace postinfarct chiar şi după revascularizarea mi-ocardică prin angioplastie primară43. Aceste rezultate obţinute de Parodi şi cola-boratorii săi sugerează că remodelarea şi dilatarea ventriculului stâng nu au un rol esenţial în incidenţa crescută a IC postinfarct la pacienţii cu istoric de HTA43.

Care sunt mecanismele prin care antecedentele de hipertensiune arterială in-duc un risc crescut de IC postinfarct, cine se asociază cu consecinţe prognostice mai nefavorabile - disfuncţia sistolică sau diastolică - la această categorie de pacienţi, rămân întrebări la care studiile şi cercetările actuale tind să răspundă.

Care este valoarea ţintă a tensiunii arterialepost IMA?Studiul Framingham şi alte trialuri au raportat că valorile crescute ale tensiu-

nii arteriale post IMA se asociază cu un risc crescut de deces cardiovascular sau de orice cauză20. De asemenea, din studiul VALIANT a rezultat că o tensiune ar-terială sistolică (TAS) crescută post IMA s-a asociat cu un risc semnifi cativ mai mare de AVC şi end-point combinat (deces de cauză cardiovasculară, infarct mi-ocardic, insufi cienţă cardiacă spitalizată, AVC, moarte subită, stop cardiac resus-citat)1. În acest context, unii autori au sugerat chiar că scăderea TA sub valorile normale, ar putea încetini progresia plăcilor de aterom la nivelul arterelor coro-nare44,45. Studiile recente demonstrează însă că dictonul „lower is better” nu este aplicabil şi pentru valorile TA postinfarct. Astfel, în studiul VALIANT pacienţii cu TAS scăzută post IMA au prezentat un risc crescut (la 1-6 luni postinfarct) de insufi cienţă cardiacă, deces cardiovascular sau de orice cauză1. Cox a raportat o asociere semnifi cativ mai frecventă a complicaţiilor cardiovasculare postinfarct (end-point combinat) la TAS peste 140 mmHg, dar şi sub 100 mmHg1.


Cele mai multe studii privind managementul HTA în boala coronariană su-gerează o relaţie de tip „J” sau „U” între evenimentele cardiovasculare postin-farct şi valoarea tensiunii arteriale diastolice (TAD)44. O tensiune arterială dias-tolică crescută postinfarct induce un risc crescut de complicaţii cardiovasculare probabil prin mecanisme intricate: creşterea rezistenţei vasculare periferice şi a postsarcinii, creşterea tensiunii parietale la nivelul arterelor coronare în segmen-tele proximale44. Pe de altă parte, scăderea excesivă a TAD determină deaseme-nea creşterea riscului de evenimente cardiovasculare postinfarct prin mecanisme complexe: creşterea presiunii pulsului ce refl ectă rigiditatea arterelor, marker al bolii vasculare avansate; scăderea perfuziei coronariene; mecanisme intricate datorate unor afecţiuni nediagnosticate (cancer, diabet, insufi cienţă renală) care cresc morbiditatea şi mortalitatea din alte motive44.

La pacienţii cu boală coronariană stabilă şi HTA, există date care sugerează o relaţie de tip „J” între evenimentele cardiovasculare (deces, infarct miocardic nonfatal, AVC nonfatal) şi TAD. Această asociere este mai puţin concludentă la pacienţii care au benefi ciat de revascularizare miocardică prin angioplastie sau by-pass aorto-coronarian44.

Rezultatele celor mai recente studii sugerează că TA optimă postinfarct ar trebui să fi e 120-139/75-89 mmHg44. Oricum, ghidurile actuale recomandă o TA ţintă post IMA <140/90 mmHg (<130/80 mmHg în cazul diabetului zaharat şi/sau insufi cienţei renale), fără a face referire însă la o valoare minimă optimă a tensiunii arteriale44,46,47.

Creşterea paradoxală a riscului post IMA concomitent cu scăderea excesivă a TA a fost înregistrată şi în studiul TNT („Treating to New Targets”) a cărui rezul-tate au fost comunicate în mai 2009 la Conferinţa Societăţii Americane de Cardi-ologie48,49. Messerli, făcând o analiză a studiului INVEST(„INternational VEra-pamil SR-Trandolapril Study”) confi rmă că TAS ≤110mmHg postinfarct induce un risc de evenimente cardiovasculare de 3 ori mai mare, iar TAD ≤60 mmHg creşte riscul de 3,3 ori. Într-un mod plastic dar extrem de sugestiv, Messerli con-cluzionează: „În cele din urmă, dacă tensiunea arterială este zero, mortalitatea este 100%. Aşa că, undeva trebuie să fi e o limită sub care scăderea tensiunii arteriale devine contraproductivă“48,49.

ConcluziiAntecedentele de hipertensiune arterială se asociază cu un risc crescut de

evenimente cardiovasculare post IMA, în special de reinfarctizare, risc direct proporţional cu severitatea HTA. De asemenea, mortalitatea post IMA, în special cea precoce, este semnifi cativ mai mare la pacienţii cu istoric hipertensiv.


Antecedentele de HTA reprezintă un predictor independent de dezvoltare a insufi cienţei cardiace postinfarct, asociindu-se cu o mortalitate crescută la aceas-tă categorie de pacienţi, chiar şi după reperfuzia miocardică prin tromboliză sau angioplastie primară.

Referitor la profi lul tensional optim post IMA, se pare că valori mai mici sau mai mari ale TAS sau TAD faţă de intervalul 120-139/75-89 mmHg se asociază cu un risc crescut de evenimente cardiovasculare. Dacă rezultatele viitoare ale marilor trialuri randomizate vor confi rma aceste observaţii, ele ar putea avea un impact major în prevenţia primară şi secundară a infarctului miocardic acut la pacienţii hipertensivi.

Bibliografi e1. Thune JJ, Signorovitch J, Kober L et al. Effect of antecedent Hypertension and Follow-

up Blood Pressure on outcomes After High-risk Myocardial infarction. Hypertension. 2008; 51; 48-54.

2. Ogden LG, He J, Lydick E, Whelton PK. Long-term absolute benefi t of lowering blood pressure in hypertensive patients according to the JNC VI risk stratifi cation. Hyperten-sion. 2000; 35:539 -543.

3. Gueyffi er F, Boutitie F, Boissel JP, Pocock S, Coope J, Cutler J, EkbomT, Fagard R, Friedman L, Perry M, Prineas R, Schron E. Effect of antihypertensive drug treatment on cardiovascular outcomes in women and men. A meta-analysis of individual patient data from randomized, controlled trials. Ann Intern Med. 1997;126:761-767.

4. Lewis EF, Moye LA, Rouleau JL, Sacks FM, Arnold JM, Warnica JW,Flaker GC, Bra-unwald E, Pfeffer MA. Predictors of late development of heart failure in stable survi-vors of myocardial infarction: the the CARE study. J Am Coll Cardiol. 2003;42:1446 -1453.

5. Richards AM, Nicholls MG, Troughton RW, Lainchbury JG, Elliott J, Frampton C, Es-piner EA, Crozier IG, Yandle TG, Turner J. Antecedent hypertension and heart failure after myocardial infarction. J Am Coll Cardiol. 2002;39:1182-1188.

6. Witt BJ, Ballman KV, Brown RD Jr, Meverden RA, Jacobsen SJ, Roger VL. The inci-dence of stroke after myocardial infarction: a meta-analysis. Am J Med. 2006;119:354.e1-354.e9.

7. Kesari S, Janardhanan R, Pfeffer MA, Skali H, Anavekar NS, McMurray JJV, Vela-zquez EJ, Kober L, Arnold JMO, Warnica JW, Ghali JK, Solomon SD. Baseline left ventricular wall thickness after myocardial infarction predicts death or heart failure: fi ndings from the Valsartan in Acute Myocardial Infarction Trial (VALIANT). Circula-tion. 2005;112: II-526 (abstract).

8. Kenchaiah S, Davis BR, Braunwald E, Rouleau JL, Dagenais GR, Sussex B, Steingart RM, Brown EJ Jr, Lamas GA, Gordon D, Bernstein V, Pfeffer MA. Antecedent hyper-tension and the effect of captopril on the risk of adverse cardiovascular outcomes after acute myocardial infarction with left ventricular systolic dysfunction: insights from the Survival and Ventricular Enlargement Trial. Am Heart J. 2004;148:356 -364.

9. Flack JM, Neaton J, Grimm R Jr, Shih J, Cutler J, Ensrud K, MacMahon S. Blood pressure and mortality among men with prior myocardial infarction. Circulation. 1995;92:2437-2445.


10. Fresco C, Avanzini F, Bosi S, Franzosi MG, Maggioni AP, Santoro L, Bellanti G. Pro-gnostic value of a history of hypertension in 11,483 patients with acute myocardial infarction treated with thrombolysis. GISSI-2 Investigators. Gruppo Italiano per lo Stu-dio della, Sopravvivena nell’Infarto Miocardico. J Hypertens. 1996;14:743-750.

11. Kannel WB, Sorlie P, Castelli WP, McGee D. Blood pressure and survival after myo-cardial infarction: the Framingham Study. Am J Cardiol. 1980;45:326 -330.

12. Fletcher PJ, Pfeffer JM, Pfeffer MA, Braunwald E. Effects of hypertension on cardiac performance in rats with myocardial infarction. Am J Cardiol. 1982;50:488-496.

13. Willich SN, Muller-Nordhorn J, Kulig M et al. PIN Study Group. Cardiac risk factors, medication, and recurrent clinical events after acute coronary disease; a prospective cohort study. Eur Heart J, 2001; 22: 307-13.

14. Piegas LS, Avezum A, Pereira JC et al. AFIRMAR Study Investigators. Risk factors for myocardial infarction in brazil. Am Heart J.. 2002; 146: 331-8.

15. Yusuf S, Hawkwn S, Ounpuu S et al. INTERHEART Study Investigators. Effect of po-tentially modifi cable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART Study): case-control study. Lancet 2004; 364: 937-52.

16. Rakugi H, Yu H, Kamitani A et al., Links between hypertension and myocardial infarc-tion. Am Heart J, 1996; 132: 213-21.

17. Kannel WB. Blood pressure as a cardiovascular risk factor: prevention and treatment. JAMA. 1996;275:1571-6.

18. Reaven GM. Insulin resistance and compensatory hyperinsulinemia: role in hyperten-sion, dyslipidemia, and coronary heart disease. Am Heart J. 1991;121:1283-8.

19. Neaton JD, Kuller LH, Wentworth D, Borhani NO. Total and cardiovascular morta-lity in relation to serum cholesterol concentration, cigarette smoking and diastolic blood pressure among black and white males followed up for fi ve years. Am Heart J. 1984;108:759-69.

20. Haider AW, Chen H L, Larson M G, Evans JC, Chen M H, Levy D. Antecedent Hyper-tension Confers Increased Risk for Adverse Outcomes After Initial Myocardial Infarc-tion. Hypertension. 1997;30:1020-1024.

21. Herlitz J, Bang A, Karlson BW. Five-year prognosis after acute myocardial infarction in relation to a history of hypertension. Am J Hypertens. 1996;9:70-76.

22. Karlson BW, Herlitz J, Hjalmarson A. Does a history of hypertension infl uence the prognosis among diabetics with acute chest pain? J Clin Epidemiol. 1994;47:773-777.

23. Bueno H, Vidan MT, Almazan A, Lopez-Sendon JL, Delcan JL. Infl uence of sex on the short-term outcome of elderly patients with a fi rst acute myocardial infarction. Circula-tion. 1995;92:1133-1140.

24. Kang DG, Jeong MH, Ahn Y et al. Clinical effects of hypertension on the mortality of patients with acute myocardial infarction. J. Korean Med Sci. 2009; 24: 800-6.

25. Mauri F, Maggionni AP, Franzosi MG et al. A simple electrocardiographic predictor of the outcome of patients with acute myocardial infarction treated with a thrombolytic agent. A Gruppo Italiano per lo Studio della sopravvivenza nell’’Infarcto Miocardico (GISSI-2) - Derived Analysis. J Am Coll Cardiol. 1994; 24 : 600-7.

26. Tofl er GH, Muller JE, Stone PH, Willich SN, Davis VG, Poole WK, Braunwald E. Fac-tors leading to shorter survival after acute myocardial infarction in patients age 65-75 years compared with youngerpatients. Am J Cardiol. 1988;62:860-867.

27. Levy D, Larson MG, Vasan RS, et al. The progression from hypertension to congestive heart failure. JAMA 1996;275:1557-62.


28. Ho KKL, Pinsky JL, Kannel WB, et al. The epidemiology of heart failure: the Framin-gham Study. J Am Coll Cardiol 1993;22 Suppl A:6A-13A.

29. Kannel WB, D’Agostino RB, Silbershatz H, et al. Profi le for estimating risk of heart failure. Arch Intern Med 1999;159:1197-204.

30. Lewis EF, Moye LA, Rouleau JL, et al. Predictors of Late Development of Heart Fai-lure in Stable Survivors of Myocardial Infarction. The CARE Study. J Am Coll Cardiol 2003; 42: 1446-53.

31. Richards MA, Nicholls GM, Troughton RW et al. Antecedent hypertension and heart failure after myocardial infarction. J. Am. Coll. Cardiol. 2002;39;1182-1188.

32. Gustafsson F, Køber L, Torp-Pedersen C, et al. Long-term prognosis after acute myocardial infarction in patients with a history of arterial hypertension. Eur Heart J 1998;19:588-94.

33. Berton G, Cordiano R, Mbaso S, et al. Prognostic signifi cance of hypertension and albu-minuria for early mortality after acute myocardial infarction. J Hypertens 1998;16:525-30.

34. Kober L, Torp-Pedersen C, Pedersen OD, et al. Importance of congestive heart failure and interaction of congestive heart failure and left ventricular systolic function on pro-gnosis in patients with acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1996;78:1124-8.

35. Spencer FA, Meyer TE, Goldberg RJ, et al. Twenty year trends (1975-1995) in the incidence, in-hospital and long-term death rates associated with heart failure compli-cating acute myocardial infarction. A community-wide perspective. J Am Coll Cardiol 1999;34:1378-87.

36. Spencer FA, Meyer TE, Gore JM, Goldberg RJ. Heterogeneity in the management and outcomes of patients with acute myocardial infarction complicated by heart failure: the National Registry of Myocardial Infarction. Circulation 2002;105:2605-10.

37. Pfeffer MA, Braunwald E. Ventricular remodeling after myocardial infarction: experi-mental observations and clinical implications. Circulation 1990;81:1161-1172.

38. Cohn JN, Ferrari R, Sharpe N, on behalf of an International Forum on Cardiac Remode-ling. Cardiac remodeling—concepts and clinical implications: a consensus paper from an International Forum on Cardiac Remodeling. J Am Coll Cardiol 2000;35:569-82.

39. Hall C, Rouleau JL, Moye´ L, et al. N-terminal proatrial natriuretic factor: an inde-pendent predictor of long-term prognosis after myocardial infarction. Circulation 1994;89:1934-42.

40. Omland T, Aakvaag A, Bonarjee VVS, et al. Plasma brain natriuretic peptide as an indi-cator of left ventricular systolic function and long-term survival after acute myocardial infarction. Circulation 1996; 93:1963-9.

41. Richards AM, Crozier IG, Yandle TG, et al. Brain natriuretic factor: regional plasma concentrations and correlations with haemodynamic state in cardiac disease. Br Heart J 1993;69:414-7.

42. Levy D, Larson MG, Vasan RS, et al. The progression from hypertension to congestive heart failure. JAMA 1996;275:1557-62.

43. Parodi G, Carrabba N, Santoro G M et al. Heart Failure and Left Ventricular Remo-deling After Reperfused Acute Myocardial Infarction in Patients With Hypertension. Hypertension 2006;47;706-710.

44. Denardo SJR, Anderson D, Pepine CJ. Blood Pressure Targets After High-Risk Myo-cardial Infarction. Is It Time toUpdate the Guidelines? Hypertension 2008;51: 26-27.

45. Nissen SE, Tuzcu EM, Libby P, Thompson PD, Ghali M, Garza D, Berman L, Shi H, Buebendorf E, Topol EJ, CAMELOT Investigators.Effect of antihypertensive agents


on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure: the CAMELOT study: a randomized controlled trial. JAMA. 2004;292:2217-2225.

46. Antman EM, Anbe DT, Armstrong PW, Bates ER, Green LA, Hand M,Hochman JS, Krumholz HM, Kushner FG, Lamas GA, Mullany CJ,Ornato JP, Pearle DL, Sloan MA, Smith SC. ACC/AHA guidelines for the management of patients with st-eleva-tion myocardial infarction—executive summary a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 1999 Guidelines for the Management of Patients With Acute Myocardial Infarction) J Am Coll Cardiol. 2004; 44:671-719.

47. Anderson JL, Adams CD, Antman EM, Bridges CR, Califf RM, Casey DE Jr, Chavey WE II, Fesmire FM, Hochman JS, Levin TN, Lincoff AM, Peterson ED, Theroux P, Wenger NK, Wright RS. ACC/AHA 2007 guidelines for the management of patients with unstable angina/non-STelevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 2002 Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/Non-ST-Elevation Myocardial Infarction): developed in colla-boration with the American College of Emergency Physicians, American College of Physicians, Society for Academic Emergency Medicine, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, and Society of Thoracic Surgeons. J Am Coll Cardiol. 2007;50:e1-e157.

48. O’Riordan M. Return of the J-curve: TNT analysis shows that BP can be too low in CAD patients. the heart.org. 2009.

49. Bangalore S, Messerli FH, Wun CC, et al. J-curve revisited: An analysis of blood pre-ssure and cardiovascular events in the Treating to New Targets (TNT) trial. American Society of Hypertension; 2009; San Francisco, CA. Poster 177.

GRUPUL DE LUCRU DE

INSUFICIENŢĂ CARDIACĂ


CARACTERISTICI CLINICE ŞI DE PROGNOSTIC LA PACIENŢII CU ŞOC CARDIOGEN DIN REGISTRUL

ROMÂN DE INSUFICIENŢĂ CARDIACĂ ACUTĂ (RRICA)Ovidiu Chioncel1, Dragoş Vinereanu2, Dan Dominic Ionescu3, M. Datcu4,Maria Dorobanţu5, Ioan Brukner6, Radu Căpâlneanu7, Ruxandra Cristodorescu8, Dan Darabantiu8, Alina Giuca3, Adriana Gurghean6, Lucica Grigorică9,Ana Fruntelată5, Marius Vintilă10, Liliana Protopopescu10, Valentin Ochean11,Dragoş Ott12, Mircea Vladoianu13, Adela Şerban7, Viviana Aursulesei4,Daniela Crişu4, Antoniu Petriş4, Monica Bengus11, Oana Mihăilescu1, Cati Istrate1, Anca Florian1, Emil Cochino14, Cezar Macarie1

1. Institutul de Boli Cardiovasculare C. C. Iliescu Bucureşti 2. Spitalul Universitar Bucureşti 3. Centrul de Cardiologie Craiova 4. Spitalul Sf. Spiridon Iaşi 5. Spitalul Universitar Urgenţă Floreasca Bucureşti 6. Spitalul Clinic Colţea Bucureşti 7. Institutul Inimii N. Stăncioiu Cluj Napoca 8. ASCAR Timişoara 9. Spitalul Judeţean Galaţi 10. Spitalul Sf. Pantelimon Bucureşti 11. Spitalul Judeţean Focşani 12. Spitalul Sf. Ioan Bucureşti 13. Spitalul Judeţean Târgovişte 14. Help Data Management Bucureşti

IntroducereObiectiveMetodologieRezultateDiscuţiiConcluzii

IntroducereŞocul cardiogen este o condiţie clinică caracterizată prin hipotensiune per-

sistentă şi hipoperfuzie tisulară ca urmare a unei alterări severe a anatomiei şi funcţiei cardiace. Disfuncţia cardiacă reprezintă doar cauza primară, şocul car-diogen fi ind rezultatul alterărilor de la nivelul întregului sistem circulator. Siste-mul vascular contribuie şi întreţine SC prin compensare inadecvată în condiţiile activării exagerate neurohormonale şi infl amatorii, realizând un cerc vicios ce duce, în absenţa tratamentului corect şi rapid, la apariţia leziunilor ireversibile la nivelul organelor vitale1,2.

Chiar dacă nu necesită date hemodinamice pentru diagnostic, conform ghi-durilor actuale de IC3,4, SC este caracterizat prin hipotensiune arterială, scăderea

226 / Grupul de lucru de Insufi cienţă cardiacă

indexului cardiac şi creşterea presiunii de umplere din VS. Parametrii hemodi-namici sunt importanţi, deoarece severitatea alterărilor hemodinamice corelează în mod direct cu prognosticul pe termen scurt. Mortalitatea în cursul spitalizării în SC este mare şi variază între 35 şi 73% în funcţie de tipul de cercetare epide-miologică5-8. Majoritatea deceselor apar în primele 24 de ore de la internare, fapt ce subliniază necesitatea tratamentului precoce.

Toate acestea fac ca SC să fi e considerat o urgenţă medicală. Medicul trebuie să iniţieze rapid măsurile de tratament, înaintea apariţiei leziunilor ireversibile la nivelul organelor vitale, şi în acelaşi timp acesta trebuie să efectueze evaluarea clinică şi biologică pentru a înţelege cauza şocului şi a direcţiona managementul împotriva cauzei. În absenţa tratamentului specifi c, chiar dacă suportul funcţiilor vitale este asigurat precoce, cercul vicios continuă cu apariţia după un timp mai lung sau mai scurt a leziunilor ireversibile la nivel celular. Medicaţia inotrop pozitivă şi vasopresoare poate îmbunătăţii pe timp limitat debitul cardiac şi per-fuzia tisulară dar nu întrerup cercul vicios. La fel, asistarea circulatorie mecani-că (BCPA) poate ameliora temporar funcţia cardiacă, prin scăderea impedanţei aortice şi combaterea ischemiei, dar nu este o terapie defi nitivă9,10. Tratamentul specifi c al leziunii cauzale iniţiale (revascularizarea miocardică, chirurgia valvu-lară, dezobstrucţia vascularizaţiei pulmonare etc.) este singurul care poate între-rupe cercul vicios şi salva viaţa.

Incidenţa SC este difi cil de estimat temporal datorită a doi factori divergenţi, în primul rând un număr mare de pacienţi mor înainte de a ajunge la spital şi a fi diagnosticaţi şi în al doilea rând datorită aplicării precoce şi a îmbunătăţirii continue a suportului funcţiilor vitale. De asemenea, conform studiilor publicate, ponderea SC la formele clinice de insufi cienţă cardiacă acută (ICA) variază între 2,9 şi 6% din totalul pacienţilor cu ICA11,12.

Prevalenţa diferită a SC în registrele şi studiile efectuate poate fi explicată prin metodologia diferită a acestor studii (prospectiv vs retrospectiv; înrolare la internare vs înrolare la externare). În ceea ce priveşte mortalitatea intraspitali-cească în SC, datele au un interval de variaţie şi mai mare, între 35 şi 73%5-8,11,12. Aceste diferenţe mari sunt rezultatul tipului de selecţie a spitalelor participante la registre. În general, mortalitatea în SC este mai mică în spitalele cu facilităţi chirurgicale şi intervenţionale şi mai mare în spitalele fără aceste facilitate13-15. Ponderea nivelului tehnologic avansat al spitalelor este atributul gradului de dez-voltare economică al fi ecărei ţări, fapt ce sprijină datele epidemiologice diferite în ceea ce priveşte mortalitatea în SC, date diferite de la ţară la ţară, şi de la regiune la regiune. În consecinţă, datele furnizate de descrierea epidemiologică a SC prin registre naţionale refl ectă realitatea SC într-o măsură mai mare, decât extrapolarea datelor din registrele multinaţionale.


Cunoaşterea epidemiologică, a caracterelor demografi ce, clinice şi de trata-ment este primul pas pentru iniţierea strategiilor de tratament cu raport favorabil cost efi cienta, într-o populaţie.

Registrul Român de Insufi cienţă Cardiacă Acută (RRICA), este primul stu-diu European bazat pe înrolarea consecutivă, timp de 12 luni, a pacienţilor cu ICA internaţi în spitale reprezentative pentru reţeaua secţiilor de cardiologie din România.

ObiectiveDescrierea caracterelor demografi ce, clinice, de tratament şi prognostic pe

termen scurt a pacienţilor cu SC înrolaţi în Registrul Român de Insufi cienţă Car-diacă Acută.

MetodologieRRICA a fost planifi cat ca un studiu naţional, prospectiv, multicentric. Un

număr de 13 spitale au fost selectate să participe la acest registru. Din acestea, 6 sunt spitale universitare (3 cu facilităţi de chirurgie cardiacă) şi 7 spitale jude-ţene. Toate spitalele selectate au facilităţi de monitorizare electrocardiografi că, dispun de electrocardiogramă şi ecocardiografi e (7/24) şi recoltare în urgenţă a probelor biologice.

Spitalele selectate au înrolat consecutiv, toţi pacienţii pe durata a 12 luni, între 15 ianuarie 2008 şi 5 mai 2009.

Singurul criteriu de includere a fost prezentă la internare a diagnosticului de ICA conform ghidurilor SEC. Pacienţii au fost împărţiţi în 5 profi le clinice pe baza caracteristicilor la internare: IC decompensate (ICD), Edem Pulmonar Acut (EPA), Şoc Cardiogen (SC), IC Hipertensivă (IC HT) şi IC dreaptă (IC dr).

Întreaga metodologie a studiului a fost prezentată în extenso în Progrese în Cardiologie16.

Caracterele demografi ce, clinice, biologice, de tratament şi de prognostic au fost colectate de fi ecare investigator într-un CRF electronic găzduit de o adresă web.

Analiza datelor a fost făcută cu SPSS v 16 OS X.


RezultateUn număr de 3224 de pacienţi au fost înrolaţi în registru în perioada menţio-

nată. Pentru întreg lotul de studiu, vârsta medie a fost de 69,2±11,8 ani, şi 56% din pacienţi au fost de sex masculin. La internare, 160 (4,98%) pacienţi au fost diagnosticaţi cu şoc cardiogen.

Caracterele demografi ce, clinice, EKG şi ecocardiografi ce sunt redate în Ta-belul 1.

Tabelul 1. Caractere demografi ce şi clinice la pacienţii cu şoc cardiogen

Total SC

Vârsta 69,2±11,8 68±11,3Sex (%Masc) 56 68,8*Istoric medical HTN (%) 67 50,2* Dislipidemie (%) 40,3 38,5 Diabet (%) 32,5 38,7* Fumat 24,5 27,7 Istoric IMA (%) 16,5 12,6*Etiologie Ischemică (%) 61,3 79,2* Valvulară (%) 35,8 20,2* Hipertensiv (%) 44,4 17,3* Congenitală (%) 1,21 0,6 CMD (%) 23,9 19,7* Altele (%) 13,2 13,7SCA (%) 11,3 59,1*TAS (mmHg) 143,3±39 89±29,8*AV (bpm) 98,8±28,5 101,8±37*IMC (Kg/m2) 27,4±5,5 26,6±5,4*FE VS (%) 37,7±12,5 31,7±12,9*FE VS <45% 66,1 82,2*Fi A (%) 44,3 28,3*QRS <120ms (%) 64,6 53,1*IMA-infarct miocardic; HTN=hipertensiune arteriala; CMD=cardiomiopatie dilatativă; SCA=sindrom coronarian acut; TAS-tensiune arterială sistolică;AV=alură ventricularăIMC=indice de masă corporală;FE VS=fracţia de ejecţie ventricul stângFiA=fi brilaţia atrială(*)=p <0,05 pt. diferenţe între lotul global şi SC

Din punct de vedere al factorilor de risc se remarcă prevalenţa mare a diabe-tului la populaţia cu SC (38,7% vs 32,5% în lotul global). Etiologia pacienţilor cu SC este predominant ischemică (79,2%) şi un procent de 59,1% din pacienţi


au Sindrom Coronarian Acut (SCA) la prezentare. Evaluarea clinico-hemodina-mică la internare arată că pacienţii cu SC au hipotensiune arterială, sunt tahicar-dici, presiunea pulsului este scăzută şi au disfuncţie sistolică de VS.

Aproape jumătate din pacienţii cu SC au durata QRS >120 msec şi un pro-cent relative mic au fi brilaţie atrială.

Probele biologice la internare (Tabelul 2), disponibile pentru 98,2% din paci-enţi arată diferenţe între lotul global şi sublotul cu SC. Aceştia din urmă au o funcţie renală alterată, şi valori crescute ale glicemiei. Un număr de 78% din pacienţii cu SC au urea la internare mai mare de 60 mg% şi 64% au creatinina la internare >1,2 mg%.

Tabelul 2. Probe biologice la internare la pacienţii cu SC

Total SCCreatinina (mg%) 1,31±0,78 1,84±1,3*Ureea (mg%) 59,7±38 88±59*Natrium (mEq/L) 137,65±6 134,5±9*Potasium (mEq/L) 4,4±0,8 4,6±0,7Glicemia (mg%) 146,9±67 184,7±97*Hemoglobina (g%) 13,1±1,8 12,4±2,2Colesterol (mg%) 170,5±24 158,6±32*Trigliceride (mg%) 119,04±68 125,7±44*=p <0,05 pt diferenţe între lotul global şi SC

Medicaţia orală la internare şi externare este redată în Tabelul 3. Dacă în lotul global, rata de prescripţie pentru betablocante, inhibitori ai enzimei de conversie şi antagonişti de Aldosteron, creşte la externare comparative cu internarea, în SC situaţia este aproape inverse, remarcându-se scăderea procentelor de pacienţi ce sunt trataţi cu aceste medicaţii.

Tabelul 3. Medicaţia orală la internare şi la externare la pacienţii cu SC

Total SCBeta blocante (%)

InternareExternare

34,544,1

20,514,5*

IECA (%)InternareExternare

45,252,8

21,412,7*

Sartani (%)InternareExternare

7,710,8

6,91,2

Spironolactona (%)InternareExternare

31,439,3

13,917,8*


Digoxin (%)InternareExternare

3540

18,515,6*

Diuretice (%)InternareExternare

69,381,2

4120,2*

Amiodarona (%)InternareExternare

8,69,8

9,240*

Antithrombotice (%)InternareExternare

41,438,1

35,317,3*

Statine (%)InternareExternare

20,530,6

16,28,1*

IECA=inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei(*)=p <0,05 pentru diferenţe între internare şi externare în sublotul cu SC

Tabelul 4. Tratamente injectabile şi intervenţii nonfarmacologice la pacienţii cu SC

Total CSTratmente I.V.

FurosemidNitroglicerinăDigoxin

Inotrope/VasopresoareDopaminăDobutaminăAdrenalinăNoradrenalinăLevosimendan

79,933,425,818,411,510,13,81,41,7

48,6*17,8*13,9*

94,2**60,7**56,1**34,7**15,6*

5,2

Intervenţii (%)Cornarografi ePCICABGCardioversiePacingCRT/ ICDSwann GanzIABPVentilaţie MecanicăUltrafi ltrare

4,72

0,44,11,9

0,270,10,23,71

19,1**8,1*2,3

20,2**7,5*

1,23,5*

30,6**3,5

(*)=p <0,05 pentru diferenţe între lotul global şi sublotul cu SC(**)=p <0,001 pentru diferenţe între lotul global şi sublotul cu SC

La pacienţii cu SC, tratamentul injectabil (Tabelul 4) este dominat de adminis-trarea substanţelor inotrop pozitive. Aproape 95% din aceşti pacienţi primesc inotrop positive, cel mai frecvent Dopamină şi Dobutamina. În 51% din cazuri pacienţii cu SC primesc o singură substanţă inotrop pozitivă, în 28% din cazuri 2


substanţe inotrop pozitive şi în 21% din cazuri 3 sau mai multe inotrop pozitive sau vasopresoare. Durata medie de utilizare a inotrop pozitive este de 73±18 ore.

Intervenţiile nonfarmacologice (Tabelul 4) sunt mai frecvent utilizate la paci-enţii cu SC, comparative cu lotul global. De remarcat procentul mare al pacien-ţilor (30%) ce necesită ventilaţie asistată. Balonul de contrapulsaţie intraortică a fost utilizat exlusiv perioperator.

Mortalitatea intraspitalicească de toate cauzele la pacienţii cu SC este mare (62,4%) semnifi cativ mai mare decât în lotul global la o durată de spitalizare si-milară (Tabelul 5). În SC, 71% din decese apar în primele 24 de ore de la internare, 10% în primele 10 zile şi restul de 19% după a 10-a zi de spitalizare.

Tabelul 5. Mortalitatea intraspitalicească şi durata medie de spitalizareMortalitate intraspitalicească (%) Durata medie a spitalizării (zile)

SC 62,4% 9,18Global 7,7% 8,44

DiscuţiiPacienţii cu SC au caractere clinice, electrocardiografi ce, biologice şi de tra-

tament, diferite de cele ale altor profi le clinice de insufi cienţă cardiacacuta. În parte, acestea justifi că mortalitatea mare (62,4%) găsită în RRICA. Majoritatea pacienţilor cu SC, înrolaţi în RRICA au SC post SCA (59,1%), condiţie clinică asociată cu mortalitate mare, dar şi potenţial reversibilă prin aplicarea precoce a revascularizării miocardice. Aşa cum era de aşteptat, cei mai mulţi din pacienţii cu SC au disfucţie sistolică de VS. Aproape două treimi din pacienţii cu SC au al-terarea funcţiei renale la internare, factor asociat cu mortalitate intraspitalicească crescută în majoritatea studiilor şi registrelor europene şi nord americane11,12,17,18.

Din punct de vedere al tratamentului farmacologic asociat în trialurile clini-ce cu creşterea supravieţuirii, betablocante, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei şi antagonişti ai aldosteronului, populaţia cu SC din RRICA este subtratată. Nu numai că iniţierea acestor medicaţii în cursul spitalizării este re-dusă, dar pentru un număr mare din pacienţi medicaţia este retrasă. Pentru supra-vieţuitorii SC, stabilitatea clinică şi hemodinamică este fragilă, făcând difi cilă iniţierea acestor terapii.

Cei mai mulţi din pacienţii cu SC sunt trataţi cu substanţe inotrop positive (94,1%) ceea ce face difi cilă evaluarea asocierii dintre tratamentul inotrop pozi-tiv şi mortalitate (Tabelul 6).

Ceea ce este evident, că în absenţa criteriilor de şoc cardiogen, tratamentul inotrop positive este asociat cu o mortalitate semnifi cativ mai mare. În consecin-


ţă, „nevoia de inotrop pozitiv“ trebuie judecată doar în prezenţa semnelor clinice de SC. Stabilizarea hemodinamică, oferită de inotrop positive este doar una de foarte scurtă durată şi trebuie urmată de tratamentul specifi c cauzal al SC19,20.

În ciuda etiologiei ischemice frecvente şi a prezentării clinice post SCA, un număr mic de pacienţi cu SC primesc revascularizare miocardică. De altfel, RRICA este registrul cu cea mai mică utilizare a intervenţiilor nonfarmacologi-ce, comparative cu studiile europene şi americane11,12,17-20. În analiza univariată (Tabelul 7), revascularizarea miocardică prin angioplastie percutană (PCI) atunci când este aplicată pacienţilor cu SC, este asociată cu o rată semnifi cativ mai mică a mortalităţii intraspitaliceşti.

Tabelul 6. Analiza univariată, mortalitatea în funcţie de utilizarea inotrop pozitivSC fară inotrop 60,0%

cu inotrop 62,6%p 0,87

Global fară inotrop 1,6%cu inotrop 32,8%p <0,001

Tabelul 7. Analiza univariată, mortalitatea în funcţie de utilizarea intervenţii nonfarmacologice (Angio, PCI, chirurgie cardiacă)

Angio PCI Chirurgie cardiacă

SCfără procedură 61,3% 64,9% 63,3%cu procedură 58,5% 55,1% 25,0%p 0,299 0,041 0,15

Globalfără procedură 7,2% 7,5% 7,8%cu procedură 8,7% 10,6% 7,4%p 0,06 0,38 0,99

Rata de utilizare a acestei intervenţii este mică în populaţia RRICA şi aceasta se explică prin facilităţile diferite ale spitalelor participante la registru cât şi prin întârzierea utilizării acestei terapii, atuci când aceasta este disponibilă.

ConcluziiSC este o formă clinică severă de insufi cienţă cardiacă acută. În RRICA mor-

talitatea pacienţilor cu SC este mai mare decât în studiile europene publicate. Majoritatea deceselor apar în primele 24 de ore de spitalizare, ceea ce subliniază necesitatea intervenţiilor precoce. Revascularizarea miocardică, în special prin PCI este asociată unei rate semnifi cativ mai mici a mortalităţii intraspitalicesti.

RRICA prezintă practică clinica întâlnită în spitale reprezentative pentru re-ţeaua medicală spitalicească din România.


Bibliografi e1. S. M. Hollenberg, C J. Kavinsky, J E. Parrillo. Cardiogenic Shock. Ann Intern Med.

1999;131:47-59.2. Califf RM, Bengston JR. Cardiogenic Shock. N Engl J Med. 1994; 330: 1724-173. Nieminen MS, Bohm M, Cowie MR, Drexler H, Filippatos GS, Jondeau G, Hasin Y,

Lopez-Sendon J, Mebazaa A, Metra M, Rhodes A, Swedberg K, Priori SG, Garcia MĂ, Blanc JJ, Budaj A, Cowie MR, Dean V, Deckers J, Burgos EF, Lekakis J, Lindahl B, Mazzotta G, Morais J, Oto A, Smiseth OA, Dickstein K, Albuquerque A, Conthe P, Crespo-Leiro M, Ferrari R, Follath F, Gavazzi A, Janssens U, Komajda M, Morais J, Moreno R, Singer M, Singh S, Tendera M, Thygesen K. Guidelines on the diagnosis and treatment of acute heart failure. Task Force on acute heart failure of European So-ciety of Cardiology. Eur Heart J 2005;26:384-416.

4. The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2008 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association of the ESC (HFA) and endorsed by the European Society of Inten-sive Care Medicine (ESICM) ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008. European Heart Journal (2008) 29, 2388-2442

5. J. S. Hochman and A. H. Skolnick Contemporary Management of Cardiogenic Shock: Age Is Opportunity J. Am. Coll. Cardiol. Intv., February 1, 2009; 2(2): 153-155

6. Hochman JS, Sleeper LA, Webb JG, Dzavik V, Buller CE, Aylward P, Col J, White HD. Early revascularization and long-term survival in cardiogenic shock complicating acute myocardial infarction. JAMA. 2006; 295: 2511-2515

7. Hochman JS, Sleeper LA, Webb JG, Sanborn TA, White HD, Talley JD, Buller CE, Jacobs AK, Slater JN, Col J, McKinlay SM, LeJemtel TH, Picard MH, Menegus MĂ, 6.Bolând J, Dzavik V, Thompson CR, Wong SC, Steingart R, Forman R, Aylward PE, Godfrey E, Desvigne-Nickens P, for the SHOCK Investigators. Early revascularization in acute myocardial infarction complicated by cardiogenic shock. N Engl J Med. 1999; 341: 625-634

8. Singh M, White J, Hasdai D, Hodgson PK, Berger PB, Topol EJ, Califf RM, Holmes DR. Long-term outcome and its predictors among patients with ST-elevation myocar-dial infarction complicated by shock: insights from the GUSTO-I trial. J Am Coll Car-diol. 2007; 50: 1752-1758.

9. Thiele H, Sick P, Boudriot E, Diederich KW, Hambrecht R, Niebauer J, Schuler G. Randomized comparison of intra-aortic balloon support with a percutaneous left ven-tricular assist device in patients with revascularized acute myocardial infarction com-plicated by cardiogenic shock. Eur Heart J. 2005; 26: 1276-1283

10. Krischan D. Sjauw, Annemarie E. Engstro¨m, Marije M. Vis, René J. van der Schaaf, Jan Baan Jr, Karel T. Koch, Robbert J. de Winter, Jan J. Piek, Jan G.P. Tijssen, and José P.S. Henriques. A systematic review and meta-analysis of intra-aortic balloon pump therapy in ST-elevation myocardial infarction: should we change the guidelines? Euro-pean Heart Journal (2009) 30, 459-468

11. M S. Nieminen, D Brutsaert, K Dickstein, H Drexler, F Follath, M Komajda, J Lassus, J L Lopez-Sendon, P Ponikowski and L Tavazzi on behalf of the EuroHeart Survey Investigators. EuroHeart Failure Survey II (EHFS II): a survey on hospitalized acu-te heart failure patients: description of population European Heart Journal (2006) 27, 2725-2736

12. W T. Abraham, K F. Adams, G C. Fonarow, Maria Rosa Costanzo, R L. Berkowitz, Thi-erry H. LeJemtel, M L. Cheng, PHD; the ADHERE Scientifi c Advisory Committee and


Investigators, and the ADHERE Study Group In-Hospital Mortality in Patients With Acute Decompensated Heart Failure Requiring Intravenous Vasoactive Medications An Analysis From the Acute Decompensated Heart Failure National Registry (ADHE-RE) J. Am. Coll. Cardiol. 2005;46;57-64

13. Dzavik V, Sleeper LA, Cocke TP, Moscucci M, Saucedo J, Hosat S, Jiang X, Slater J, LeJemtel T, Hochman JS. Early revascularization is associated with improved survival in elderly patients with acute myocardial infarction complicated by cardiogenic shock: a report from the SHOCK Trial Registry. Eur Heart J. 2003; 24: 828-837

14. Jeger RV, Harkness SM, Ramanathan K, Buller CE, Pfi sterer ME, Sleeper LA, Hoch-man JS. Emergency revascularization în patients with cardiogenic shock on admission: a report from the SHOCK trial and registry. Eur Heart J. 2006; 27: 664-670

15. Robert J. Goldberg, Frederick A. Spencer, Joel M. Gore, Darleen Lessard and JorgeYar-zebski. Thirty-Year Trends (1975 to 2005) in the Magnitude of, Management of, and Hospital Death Rates Associated With Cardiogenic Shock in Patients With Acute Myo-cardial Infarction: A Population-Based Perspective, Circulation 2009;119;1211-1219

16. O. Chioncel, D. Vinareanu, D. D. Ionescu, M. Datcu, Maria Dorobanţu, I. Brukner, R. Capalneanu, Ruxandra Cristodorescu , D. Darabantiu, Alina Giuca, Adriana Gurghean, Lucica Grigorica, Ana Fruntelata, Liliana Protopopescu, V. Ochean, D. Ott, M. Vla-doianu, Adela Şerban, Viviana Aursulesei, Daniela Crisu, A.Petriş, Monica Bengus, Oana Mihăilescu, Câţi Istrate, E. Cochino, C. Macarie. Registrul Roman de Insufi cientă Cardiacă Acută; premize,obiective, metodologie. Progrese în Cardiologie 2008,vol 3.

17. L Tavazzi, A P. Maggioni, D Lucci, G Cacciatore, G Ansalone, F Oliva, and M Porcu on behalf of the Italian survey on Acute Heart Failure Investigators. Nationwide survey on acute heart failure în cardiology ward services in Italy.European Heart Journal (2006) 27, 1207-1215

18. C W. Yancy, J B. Young, M Gheorghiade, B H. Greenberg, C M. O’Connor, Jie Lena Sun, W T. Abraham, G C. Fonarow, N M. Albert, W G Stough, on behalf of the OPTI-MIZE-HF Investigators and Coordinators. Predictors of In-Hospital Mortality in Pati-ents Hospitalized for Heart Failure: Insights From the Organized Program to Initiate Lifesaving Treatment in Hospitalized Patients With Heart Failure (OPTIMIZE-HF) J. Am. Coll. Cardiol. 2008;52;347-356

19. Berger, Eric J. Topol, Robert M. Califf, and David R. Holmes, Jr Mandeep Singh, Jenni-fer White, David Hasdai, Patricia K. Hodgson, Peter B. Long-Term Outcome and its Predictors Among Patients With ST-Segment Elevation Myocardial Infarction Compli-cated by Shock: Insights From the GUSTO-I Trial J. Am. Coll. Cardiol. 2007;50;1752-1758; originally published online Oct 12, 2007

20. Harvey D. White, Susan F. Assmann, Timothy A. Sanborn, Alice K. Jacobs, John G. Shing-Chiu Wong and Judith S. Hochman Webb, Lynn A. Sleeper, Cheuk-Kit Wong, James T. Stewart, Philip E.G. Aylward, Comparison of Percutaneous Coronary In-tervention and Coronary Artery Bypass Grafting After Acute Myocardial Infarction Complicated by Cardiogenic Shock: Results From the Should We Emergently Re-vascularize Occluded Coronaries for Cardiogenic Shock (SHOCK) Trial Circulation 2005;112;1992-2001


DINAMICA CITOKINELOR INFLAMATORII DUPĂ INFARCTUL MIOCARDIC ACUT

Ovidiu Chioncel, Andrei Carp, Eduard Stoica, Dan Deleanu, Lucian Zarma,Marian Croitoru, Marian Postu, Pavel Platon, Adrian Bucşă, Laura Dima,Daniela Filipescu, Şerban Bubenek, Cezar Macarie

Institutul de Urgenţă pentru Boli Cardiovasculare “C.C.Iliescu” Bucureşti România

ObiectiveMetodologieRezultateDiscuţiiConcluzii

Procesele iniţiale de reparare/remodelare ce urmează pierderii de miocite după infarctul miocardic acut (IMA) au drept scop reparaţia zonei de infarct şi constituirea cicatricei fi broase, procese care într-o anumită măsură sunt benefi ce. Noul aranjament celular al peretelui ventricular este asociat cu menţinerea de-bitului cardiac dar cu preţul creşterii dimensiunii şi volumului ventricular stâng. Magnitudinea proceselor de remodelare ventriculară corelează în mod direct cu mărimea infarctului1. După o lună, infarctele mari produc o mai mare dilataţie ventriculară şi o mai mare creştere a stresului parietal sistolic şi diastolic2.

Ca urmare a remodelării progresive post infarct, volumul telesistolic al ven-triculului stâng (VTS VS) creşte şi fracţia de ejecţie (FE) scade, aceste două vari-abile clinice fi ind predictori importanţi ai mortalităţii pe termen mediu şi lung2-4.

Remodelarea cardiacă este asociată cu creşterea sintezei şi activarea a nu-meroase secvenţe patologice şi mediatori că, factori neurohormonali, citokine, enzime, canale ionice, stres oxidativ, stres mecanic5,6.

Din punct de vedere al stimulilor biologici ai remodelării, procesul începe prin activarea matrixmetalproteinazelor (MMP) care au activitate proteolitică7 şi degradează matrixul extracelular şi vascularizaţia adiacentă.

Studiile recente arată că activarea MMP este precedată de migrarea în zona infarctului a celulelor infl amatorii circulante8 şi activarea lor locală cu produce-rea de citokine.

Citokinele proinfl ammatori, că TNF-α, IL-1 şi IL-6, nu sunt în mod nativ exprimate în miocitele normale. Creşterea sintezei şi producţia acestor citokine reprezintă răspunsul intrisec la stress împotriva leziunii miocardice primare.

Creşterea expresiei citokinelor precede creşterea concentraţiei MMP în zona de infarct şi de asemenea precede creşterea concentaţiei peptizilor natriuretici (ANP, BNP) şi expresia de collagen în regiunile situate la distanţă de infarct9.


De altfel, Kapadia şi colab. au demonstrat că stresul hemodinamic direct sti-mulează în mod acut sinteza de novo de TNFα de către miocite în 30 de minute10 şi că stresul mecanic asociat infarctului acut de miocard este cel mai important stimul pentru sinteza rapidă în miocard de TNFα şi IL 6.

Creşterea iniţială rapidă a sintezei citokinelor infl amatorii este asociată dila-taţiei ventriculare acute după infarct. Studii din experimentele animale au arătat că stimularea miocitelor din inimile cu infarct în primele 24 de ore, cu concen-traţii patologice de TNFα produce o creştere progresiv ă, dependentă de timpul de expunere, a dimensiunilor ventricului stâng11.

Această creştere rapidă a sintezei citokinelor poate reveni la normal în 5-7 zile dacă zona de infarct este mică. Dacă infarctul este întins sau dacă răspunsul infl amator individual este exagerat, sinteza şi secreţia citokinelor este persistentă şi poate apărea o a doua fază de creştere a expresiei genice a citokinelor ce im-plică zonele situate la distanţă de infarct. De remarcat, activarea secundară, după ziua 5-7 a citokinelor în regiunile miocardice fără infarct, corelează foarte bine cu VTS VS la 20 săptămâni după infarct12,13.

Există o recunoaştere clinică unanimă că terapia de reperfuzie precoce în IMA îmbunătăţeşte performanţa mecanică a ţesuturilor ischemice disfuncţiona-le mecanic, dar viabile şi că acest fapt are impact pozitiv asupra remodelării cardiace globale, simptomelor de insufi cienţă cardiacă şi asupra supravieţuirii. Chiar dacă benefi ciul terapiei de reperfuzie precoce în IMA este în mare măsură atribuit salvării ţesutului miocardic viabil perinfarct ce ar putea fi salvat, şi în consecinţă intervalului de timp de la debutul infarctului la intervenţie, mecanis-mele acestui benefi ciu nu sunt complet elucidate. În plus, gradul de recuperare funcţională şi revers remodelare ventriculară după reperfuzie este doar în mică măsură predictibil pe baza investigaţiilor curente sau a markerilor biologici14-17.

ObiectiveEvaluarea revers remodelării ventriculare după angioplastia percutana preco-

ce în IMA şi relaţia sa cu dinamica citokinelor proinfl amatorii.

MetodologieAu fost investigaţi 116 pacienţi spitalizaţi consecutiv pentru IMA cu supra-

denivelare de ST (IMA SST) şi la care PCI a fost efectuat în primele 24 de ore de la debutul simptomelor. Pacienţii au fost înrolaţi în perioada decembrie 2006 - martie 2009 la Institutul de Urgenţă pentru Boli Cardiovasculare C.C. Iliescu. Protocolul de studiu a inclus date demografi ce, biologice, ecocardiografi ce şi


date privind tipul angioplastiei percutane. Pacienţii ce au decedat în cursul spita-lizării şi la 6 luni au fost excluşi de la urmărire.

Nivelul plasmatic al TNFα, IL-6, IL-10 (IMULITE) şi Nt proBNP a fost de-terminat înainte şi la 5 zile după PCI. Valoarea maximă a CK MB (CK MBmax) în primele 24 de ore de la debutul infarctului a fost notată la toţi pacienţii. Exa-menul ecocardiografi c complet a fost efectuat la internare, a 5-a zi după PCI şi la 6 luni. Revers remodelarea VS a fost defi nită ca o scădere de >10% a volumului telesistolic VS (VTS VS) determinat la 6 luni comparativ cu valoarea de la in-ternare.

RezultateVârsta medie în lotul studiat a fost de 60,2 ± 9 ani şi 71% din pacienţi au

fost de sex masculin. La prezentare, un număr de 38% din pacienţi aveau in-farct anterior, 43% infarct inferior şi 19% infarct lateral. Descrierea anatomiei coronariene a arătat că în 52% din cazuri pacienţii au fost unicoronarieni, în 33% din cazuri bicoronarieni şi 15% din pacienţi aveau leziuni tricoronariene. Angioplastia percutană a fost efectuată la 89% din pacienţi pe un singur vas, şi la 11% din pacienţi pe două vase. Vasul instrumentat a fost artera descendentă ante rioară (sau ramurile sale) la 44% din pacienţi, artera coronară dreapta (sau ra murile sale) la 41% din pacienţi şi artera circumfl exă (sau ramurile sale) la 15% din pacienţi.

Clasa Killip la internare a fost clasa I pentru 24% din pacienţi, clasa II pen-tru 49%, clasa III pentru 21% şi clasa IV pentru 6% din pacienţi.Timpul de la debutul durerii la intervenţie, timp durere-interventie (TDI) a fost de 10,3±6 ore.

Asociaţia dintre concentraţia plasmatică a citokinelor proinfl amatorii şi clasa KIllip este redată în Tabelul 1.

Tabelul 1. variaţia citokinelor infl amatorii în funcţie de clasa Killip

Killip I Killip II Killip III Killip IV pTNF α (pg/ml) 41±12 69±11 73±18 90±21 0,002IL 6 (pg/ml) 53±8 51 ±7 54±10 60±11 0,067IL 10 (pg/ml) 31±12 31±12 31±12 31±12 0,3NT proBNP 690±228 991±304 1290±422 2302±940 <0,001

Variaţiile concentraţiilor plasmatice ale TNFα, IL6, IL10 şi NT proBNP între internare şi ziua 5 sunt redate în Tabelul 2.

Aşa cum se observă în Tabelul 1 şi 2, TNFα este variabilă cu cel mai mare grad de variaţie şi asociere cu clasa Killip. Bazat pe valoarea TNFα la internare, pa-


cienţii au fost ulterior împărţiţi în quartile ale TNFα. Dispersia variaţiei TNFα internare vs ziua 5 post infarct, pentru fi ecare quartila (Q) a TNFα, este redată în Figură 1.

Tabelul 2. variaţiile TNFα, IL 6, IL 10 şi NT proBNP de la intern are vs ziua 5

Ziua 0 Ziua 5 PTNFα (pg/ml) 68,5±25,1 41,7±22 0,003IL 6 (pg/ml) 53±21 39±23 0,024IL 10 (pg/ml) 48,5±19 39,6±11 0,041NT proBNP (pg/ml) 1085±702 482±351 0,001

Figura 1. Dispersia variaţiei TNF pe intervalul interquartile între internare şi ziua 5 post IMA Q1,Q2,Q3, Q4=quartile TNF; este fi gurat cu roşu tendinţa de variaţie în fi ecare quartilă.

Caracteristicile clinice, biologice şi ecocardiografi ce ale pacienţilor din fi e-care quartila TNFα sunt descrise în Tabelul 3.

Relaţia dintre citokinele proinfl amatorii, CK MB max şi NT proBNP la inter-nare şi în ziua 5, sunt descrise în Figura 2. Există un index de corelaţie cu semni-fi caţie statistică între CK MBmax şi IL 6(0) (r=0,72; p=0,05) şi CK MB max şi TNF(0)(r=0,54; p=0,05). Corelaţia dintre TNF(0) şi Nt proBNP este de aseme-nea foarte bună(r=0,81; p=0,05) şi de precizat, nu există practic corelaţie între IL6(0) şi NT proBNP (r=0,26; p <0,05).


Tabelul 3. Reprezentarea în funcţie de quartile TNF a caractere clinice, ecografi ce, biologice a lotului de studiu

Q1 (48) Q2 (58) Q3 (74) Q4 (88) pVârsta (ani) 61±11 60±8 59±10 61±9 0,7SexM (%) 69 73 71 70 0,54DZ (%) 24 22 24 27 0,08IM anterior (%) 31 34 34 44 0,2uni/bi/tri (%) 53/34/13 53/31/16 52/33/15 50/29/21TD-I (ore) 11±4 9±4 9±5 10±4 0,31FE(0) (%) 47±5 45±6 43±7 42±7 0,06VTS VS(0) (%) 69±10 74±11 73±14 82±16 0,05CK Mbmax (UI/L) 56±19 79±27 101±31 134±22 0,02NT proBNPO (pg/ml) 723±305 898±280 1100±290 1380±302 0,01IL 6 (pg/ml) 46±12 51±11 57±9 68±12 0,03IL 10 (pg/ml) 39±8 44±9 50±8 56±13 0,04RR (% pacienţi) 22,7 46,2 42,4 17,1 0,01RR (Δ%) 6,1±4 14±5 10,8±4 4,2±4 0,01TD-I=timp durere-intervenţie; RR=procentul pacienţilor ce obţin la 6 luni o scădere >10% a VTS; RR(A%)=variaţia relativă (schimbare la 6 luni comparativ cu internarea) a VTS VS

Figura 2. Corelaţia dintre mărimea infarct (CK MBmax) şi citokinele proinfl amatorii si corelaţia dintre citokine şi stresul mecanic (NT Pro BNP).

La 6 luni, revers remodelarea VS (>10% scădere a VTS) a fost observată la 37% din pacienţi. La 39% din pacienţi, VTS VS la 6 luni scade cu < de 10%, iar pentru 24% din pacienţi VTS la 6 luni creşte (Figura 3). Procentul pacienţilor ce obţin reversremodelarea la 6 luni este diferit în funcţie de fi ecare quartila a


TNFα, respectiv la 14,5% din cei în Q1 a TNFα, 46,2% din cei în Q2, 41,3% din cei în Q3 şi la 18,1% din cei în Q4 a TNFα. Procentul pacienţilor ce evolu-ează cu revers remodelare este diferit în funcţie de nivelul iniţial al FE VS, fi ind 50,9% în grupul pacienţilor cu FE <40% şi 26,4% în grupul cu FEF >40%. VTS VS a scăzut în medie cu 8,1±3% şi magnitudinea acestui process a fost diferită în funcţie de fi ecare quartila a TNFα, 6,1±4% în Q1, 14±5% în Q2, 10,8±4% în Q3 şi 4,2±4% în Q4. În funcţie de nivelul iniţial al FE, magnitudinea revers remodelării a fost de 11,4± 4% în grupul cu FE <40% vs 7,1± 5% în grupul cu EF >40%; p <0,05.

Figura 3. A) Variaţia interquartilă (TNF) a VTS la 6 luni VS internare. B) Procente de pacienţi ce obţin scăderea VTS (cu mai mult sau mai puţin de 100%) sau creşterea VTS la 6 luni.

În analiza multivariată (Tabelul 4), următoarele variabile au fost găsite că pre-dictori independenţi ai remodelării ventriculare: TNFα la internare per quartilă şi nivelul plasmatic al NT proBNP (determinat ziua 5 după PCI).

Tabelul 4. Analiza multivariată. Factorii de risc pentru absenţa scăderii VTS VS la 6 luni. TNF este reprezentat ca variaţie interquartile. Q1 este referinţa cu OR=lVariabila p OR 95% CIQ1 TNF 1Q4 vs Q3 TNF 0,004 1,672 1,493-1,732Q4 vs Q2 TNF 0,001 1,821 1,779-1,912Q4 vs Q1 TNF 0,001 2,185 1,987-2,361NT proBNP(5) 0,015 1,582 1,487-1,623


DiscuţiiExistă o dinamică a citokinelor infl amatorii refl ectată în variaţia semnifi -

cativă a concentraţiei TNFα (82,1±9 pg/ml vs 70,6±7pg/ml, p <0,05) şi IL-6 (56,9±11 pg/ml vs. 48,07±9 pg/ml, p <0,05) între internare şi ziua 5. Aşa cum este sugerat şi de alte studii, activarea infl amatorie apare imediat după infarctul de miocard şi are tendinţa să scadă în următoarea săptămâna11-13.

Persistenţa activării infl amatorii depinde de magnitudinea răspunsului infl a-mator iniţial şi de amploarea leziunii primare, respectiv de mărimea zonei de infarct. Aşa cum se observă în Figura 1, pacienţii din quartilele 3 şi 4 a TNFα au o tendinţă mai mică la scădere cu persistenţa unor valori crescute ale TNFα, la 5 zile după infarct. De asemenea, există o asociere foarte bună între mărimea in-farctului, caracterizată prin CK MB mx şi NT proBNP, şi activarea infl amatorie (Figura 2). Din punct de vedere clinic, pacienţii cu clase Killip mari la internare, au concentraţii plasmatice crescute ale citokinelor proinfl amatorii.

Împărţirea în quartile ale TNFα, arată că aceşti pacienţi sunt similari din punct de vedere al caracteristicilor clinice şi demografi ce dar diferă prin răspun-sul neurohormonal (NTproBNP) şi al activării infl amatorii (Tabelul 3). De remar-cat, că IL10 nu este asociat quartilelor TNFα, în ciuda faptului că are un grad de corelaţie bun cu mărimea infarctului. IL10 este singura citokină “antiinfl amato-rie” descrisă. Dincolo de efectele sale supresoare asupra sintezei genice proinfl a-matorii, IL10 intervine în reglarea metabolismului matrixului extracellular şi în angiogeneza18. Lipsa aparentă de corelaţie a IL10 cu restul activării infl amatorii, sugerează un determinism genetic al acestui tip de răspuns18,19.

Revers remodelarea ventriculară la 6 luni postinfarct a fost defi nită ca o scă-dere mai mare de 10% a VTS VS, comparativ cu valoarea de la internare. Eva-luarea VTS VS este variabilă clinică cea mai des folosită pentru aprecierea re-modelării şi care este asociată prognosticului pe termen lung. Remodelarea VS post infarct este un process biologic complex ce include pierderea de miocite prin necroza şi apoptoza, alungirea miocitelor, subţierea peretelui ventricular cu expansiunea zonei de infarct, dilataţia VS, hipertrofi a miocitelor şi depunerea interstiţială de colagen. În prezent, remodelarea cardiacă este defi nită nu numai prin alterarea geometriei VS, dar şi prin modifi cări ale expresiei genice ale mio-citelor, proteinelor citoskeletului şi ale matrixului extracelular20.

Totuşi, din punct de vedere clinic, caracteristică predominenta a remodelării ventriculare este modifi carea geometriei şi dilataţia VS.

Citokinele proinfl amatorii joacă un rol important în progresia remodelării VS postinfarct. În faza iniţială, activarea receptorilor TNFα creşte sinteza de matrix-metalproteinaze, având drept consecinţă directă degradarea excesivă a matrixu-lui extracellular cu accentuarea apariţiei expansiunii şi a dilataţiei ventriculare.


Ulterior, în primele săptămâni după infarct, TNF α modulează remodelarea VS prin creşterea efectelor Angiotensinei II asupra fi broblastilor rezidenţi cardi-aci, cu extinderea fi brozei23.

Alături de TNF, IL-6 este implicată în fazele precoce ale remodelării cardi-ace prin modularea hipertrofi ei miocardice compensatorii şi degradarea matrix extracelular, şi are spre deosebire de TNF, numai o infl uenţă mică asupra remo-delării pe termen lung post infarct24-26.

În prezentul studiu, pacienţii prezintă variate grade de remodelare şi revers-remodelare ventriculară. Revers remodelarea ventriculară după intervenţia de re-vascularizare în infarctul miocardic nu este o regulă biologică. La doar 76% din pacienţii cu IMA trataţi prin PCI în primele 24 de ore, VTS al VS scade şi doar la 37% din aceştia aceasta scădere are relevanta clinică (scădere cu mai mult de 10%). De remarcat, că la un procent semnifi cativ de pacienţi (24%), VTS VS creşte la 6 luni, în ciuda intervenţiei de revascularizare precoce. Procentul acestor pacienţi creşte în Q3 şi Q4 ale TNF, quartile caracterizate de persistenţa unui nivel infl amator crescut la 5 zile post infarct şi de nivele crescute ale NT proBNP.

Scăderea VTS VS cu mai mult de 10% este observată în quartilele mici ale TNF. Practic, pacienţii ce răspund prin revers remodelare la terapia de revascu-larizare precoce în IMA, au nivele iniţiale scăzute ale activării infl amatorii, care scad semnifi cativ la 5 zile post infarct. Acest răspuns este observat, independent de mărimea infarctului (CK MBmax) sau de amploarea stressului hemodinamic iniţial (NT proBNP la internare).

Magnitudinea revers remodelării este mai mare în grupul de pacienţii cu FE mici şi/sau VTS VS mari, grup în care procesul are relevanta clinică.

În analiza multivariata, Q4 a TNF este predictorul independent cel mai im-portant asociat absenţei revers remodelării.

ConcluziiRevers remodelarea ventriculului stâng după terapia precoce de reperfuzie în

IMA nu este o regulă biologică. VTS al VS scade la 6 luni la 76% din pacienţi, dar acest proces are relevanţă clinică (scădere cu mai mult de 10%) doar pentru 37% din pacienţi.

Valorile crescute ale TNFα la internare, atenuează procesul de revers remo-delare ventriculară. VTS al VS creşte sau scade semnifi cativ mai puţin pentru fi ecare quartila a TNFα.

Chiar dacă răspunsul infl amator iniţial depinde de mărimea infarctului (ex-primat prin CK MB max), persistenţa în ziua 5 după IMA a nivelelor crescute de TNFα nu mai este corelată CK MBmax.


Bibliografi e1. Gaudron P, Eilles C, Kugler I, Ertl G. Progressive left ventricular dysfunction and re-

modeling after myocardial infarction. Circulation 1993;87:755– 63.2. Olivetti G, Capasso JM, Sonnenblick EH, Anversa P. Side-to-side slippage of myo-

cytes in ventricular wall remodeling acutely after myocardial infarction in rats. Circ Res 1990;67:23–34.

3. Weber KT, Brilla CG. Pathological hypertrophy and the cardiac interstitium: fi brosis and the renin-angiotensin-aldosterone system. Circulation 1991;83:1849–65.

4. White HD, Norris RM, Brown MĂ, Brandt PWT, Whitlock RML, Wild CJ. Left ven-tricular end-systolic volume as the major determinant of survival after recovery from endomyocardial infarction. Circulation 1987;76:44 –51.

5. Mann DL. Mechanisms and models in heart failure: a combinatorial approach. Circula-tion 100: 999–1008, 1999.

6. Cohn JN, Ferrari R, Sharpe N. Cardiac remodeling-concepts and clinical implications: a consensus paper from an international forum on cardiac remodeling.J Am Coll Cardi-ol 35: 569–582, 2000.

7. Spinale F. Myocardial Matrix Remodeling and the Matrix Metalloproteinases: Infl uen-ce on Cardiac Form and Function. Physiol Rev 87: 1285–1342, 2007;

8. Yao Sun. Myocardial repair/remodelling following infarction: roles of local factors Cardiovascular Research (2009) 81, 482–490

9. Deten A, Volz HC, Briest W, Zimmer HG. Cardiac cytokine expression is unregulated in the acute phase after myocardial infarction. Experimental studies in rats. Cardiovasc Res. 2002;55:329–340.

10. Kapadia SR, Oral H, Lee J, Nakano M, Taffet GE, Mann DL. Hemodynamic regulation of tumor necrosis factor-alpha gene and protein expression in adult feline myocardium. Circ Res. 1997;81:187–195.

11. Bozkurt B, Kribbs SB, Clubb FJ. Pathophysiologically relevant concentrations of tu-mor necrosis factor-alpha promote progressive left ventricular dysfunction and remo-deling in rats. Circulation 1998;97:1382–91.

12. Ono K, Matsumori A, Shioi T, Furukawa Y, Sasayama S. Cytokine gene expression after myocardial infarction in rat hearts: possible implication in left ventricular remo-deling. Circulation. 1998;98:149–156.

13. Min Nian, Paul Lee, Neelam Khaper and Peter Liu Infl ammatory Cytokines and Postmyocardial Infarction Remodeling Circ. Res. 2004;94;1543-1553

14. Heusch G, Schulz R, and Rahimtoola SH. Myocardial hibernation: a delicate balance. Am J Physiol Heart Circ Physiol 288: H984–H999, 2005.

15. Heyndrickx GR, Millard RW, McRitchie RJ, Maroko PR, and Vatner SF. Regional myocardial funcţional and electrophysiological alterations after brief coronary artery occlusion in conscious dogs. J Clin Invest 56: 978–985, 1975

16. Bax JJ, Visser FC, Poldermans D, Elhendy A, Cornel JH, Boersma E, Valkema R, Van Lingen A, Fioretti PM, and Visser CA. Relationship between preoperative viability and postoperative improvement in LVEF and heart failure symptoms. J Nucl Med 42: 79–86, 2001

17. Bogaert J, Bosmans H, Maes A, Suetens P, Marchal G, and Rademakers FE. Remote myocardial dysfunction after acute anterior myocardial infarction: impact of left ven-tricular shape on regional function. A magnetic resonance myocardial tagging study. J Am Coll Cardiol 35: 1525–1534, 2000


18. Lacraz S, Nicod LP, Chicheportiche R, Welgus HG, Dayer JM. IL-10 inhibits me-talloproteinase and stimulates TIMP-1 production in human mononuclear phagocytes. J Clin Invest 1995; 96:2304–10.

19. Silvestre JS, Mallat Z, Duriez M, Tamarat R, Bureau MF, Scherman D, et al. Antiangio-genic effect of interleukin-10 in ischemia-induced angiogenesis in mice hindlimb. Circ Res 2000; 87:448–52.

20. Hiroyuki Takano, Hiroshi Hasegawa, Toshio Nagai and Issei Komuro Implication of Cardiac Remodeling in Heart Failure: Mechanisms and Therapeutic Strategies. Internal Medicine 42: 465–469, 2003

21. Bradham WS, Bozkurt B, Gunasinghe H, Mann D, Spinale FG.Tumor necrosis factor-alpha and myocardial remodeling in progression of heart failure: a current perspective. Cardiovasc Res 53: 822–830, 2002.

22. Li YY, Feng YQ, Kadokami T, et al. Myocardial extracellular matrix remodeling in transgenic mice overexpressing tumor necrosis factor alpha can be modulated by anti-tumor necrosis factor alpha therapy. Proc Natl Acad Sci USA 97: 12746–12751, 2000

23. Gurantz D, Cowling RT, Villarreal FJ, Greenberg BH. Tumor necrosis factor-alpha up regulates angiotensin II type 1 receptors on cardiac fi broblasts. Circ Res 85: 272–279, 1999.

24. Hirano T. Interleukin 6 and its receptor: ten years later. Int Rev Immunol. 1998;16:249–284.

25. Schultz Jel J, Witt SA, Glascock BJ, et al. TGF-beta 1 mediates the hypertrophic cardi-omyocyte growth induced by angiotensin II. J Clin Invest 109: 787–796, 2002.

26. Puhakka M, Magga J, Hietakorpi S, Penttila I, Uusimaa P, Risteli J, Peuhkurinen K. Interleukin- and tumor necrosis factor alpha in relation to myocardial infarct size and collagen formation. J Cardiac Failure. 2003;9:325–332.


TULBURĂRILE RESPIRATORII ÎN TIMPUL SOMNULUI COMORBIDITATE SAU FACTOR AGRAVANT ÎN BOLILE

CARDIOVASCULARECezar Macarie, Ileana Ţepeş Piser

Institutul de Urgenţă pentru BCV Prof. Dr. C.C.Iliescu – Bucureşti

Defi niţie, semiologie, date generale despre somn şi TRTSSindromul de apnee obstructivă în somn (AOS)Sindromul de apnee obstructivă în somn şi BCVManagementul pacienţilor cu AOSConcluzii

Datele clinice, experimentale şi epidemiologice au furnizat o mulţime de do-vezi în sprijinul ideii că există corelaţii complexe între bolile cardiovasculare (BCV) şi patologia respiraţiei în timpul somnului, evidenţiind o relaţie biunivo-că între cele două condiţii patologice.

Observaţiile clinice au semnalat că pacienţii cu BCV prezintă adesea tulbu-rări respiratorii în timpul somnului (TRTS), iar cei cu TRTS dezvoltă suferinţe cardiovasculare. Există tot mai multe argumente care sugerează că TRTS pot constitui un factor de progresie al insufi cienţei cardiace (IC) sau, în anumite con-diţii, pot determina fi brilaţie atrială (FA), tulburări de ritm ventriculare maligne şi moarte subită. S-a mai văzut că acestea, la unii pacienţi hipertensivi de pildă, determină rezistenţa la tratamentul farmacologic.

Studiile epidemiologice, la rândul lor, au arătat că atât BCV cât şi TRTS au factori de risc comuni. Prevalenţele TRTS şi ale unor BCV sunt strâns corelate şi este posibil să se condiţioneze reciproc.

Proiectând TRTS pe continuum-ul cardiovascular, se poate constata că aces-tea fi e determină unele anomalii, cum ar fi disfuncţia endotelială cu rol important în aterogeneză, fi e că sunt cauza altora, cum ar fi hipertensiunea arterială şi arit-miile, sau agravează hipertensiunea arterială, ischemia miocardică şi insufi cienţa cardiacă.

Bolnavii cardiovasculari dezvoltă în proporţii variate următoarele tulburări de somn: apneea obstructivă în somn (AOS), apneea centrală în somn (ACS) şi forme mixte ale apneei.


1. DEFINIŢIE, SEMIOLOGIE, DATE GENERALEDESPRE SOMN ŞI TRTS 1.1 DEFINIŢIA SOMNULUI Somnul este o stare fi ziologică reversibilă de dezangajare perceptuală, ca-

racterizată prin suprimarea temporară a conştienţei, prin abolirea parţială a sen-sibilităţii şi încetinirea funcţiilor vitale (ritm respirator, ritm cardiac) relaxare musculară, scăderea temperaturii corpului, diminuarea funcţiilor secretorii.

Somnul, care ocupă de obicei o treime din viaţa noastră, este un proces fi zi-ologic dinamic şi foarte complex.

1.2 FIZIOLOGIA SOMNULUISomnul individului normal nu este omogen, fi ind alcătuit din două faze: faza

REM (“rapid eye movement”) şi faza non–REM. Ele se succed regulat, alcătu-ind un ciclu de somn care durează cca 90-110 minute. Într-o noapte, omul trăieş-te 4 - 5 cicluri de somn. Somnul fi ziologic începe cu faza non–REM.

1.2.1 Somnul non-REM acoperă 75% - 85% din durata somnului şi este îm-părţit la rândul său în patru stadii (standardizarea Rechtschaffen şi Kales - R&K din 1968) sau mai nou The American Academy of Sleep Mediciner, reducându-le la trei în 2007 , după cum urmează (Figura1):

Figura 1. Stadiile somnului.

- stadiul 1 – la începutul somnului, caracterizat prin mişcări lente ale globilor oculari, dispariţia undelor alfa de pe EEG şi apariţia undelor tetha.


- stadiul 2 – caracterizat prin absenţa mişcărilor oculare; visele sunt foarte rare. EEG înregistrează fusuri de somn şi complexe K. Stadiile 1 şi 2 reprezintă somnul superfi cial.

- stadiul 3 – anterior împărţit în stadiile 3 şi 4, se caracterizează printr-un somn profund, cel mai odihnitor, în timpul căruia pe EEG se înregistrează unde lente.

1.2.2 Somnul REM - ocupă între 15 - 25% din durata somnului. Această fază se asociază cu activare EEG, episoade de mişcări rapide ale globilor oculari, cu atonie musculară; de aceea această fază mai este denumită şi “somn paradoxal”. Majoritatea viselor se petrec în această perioadă.1

1.3 EFECTELE CARDIOVASCULARE ŞI RESPIRATORII ÎN TIMPUL SOMNULUI NORMALSomnul normal începe cu faza non-REM.La trecerea de la starea de veghe la faza non–REM, somnul se însoţeşte de

modifi cări ale reglării cardiovasculare şi respiratorii caracterizate în fi nal prin scăderea frecvenţei respiratorii şi creşterea presiunii arteriale a CO2 (PaCO2 ).

În timpul somnului profund, respiraţia se afl ă predominant sub control meta-bolic, conferindu-i un pattern regulat.2

Din punct de vedere vegetativ, are loc o diminuare a activităţii simpatice şi o creştere a activităţii parasimpatice.

Frecvenţa cardiacă, TA, rezistenţa vasculară sistemică şi debitul cardiac scad. În timpul trecerii de la faza non-REM la cea de REM, apar o serie de modifi cări ale activităţii cardiorespiratorii, datorate jocului complex neuro-muscular şi me-tabolic care au ca rezultat hipoventilaţia şi creşterea PaCO2. Pattern-ul respirator este neregulat, particular în timpul fazei REM, probabil în funcţie de conţinutul viselor.2, 3

Dacă somnul non-REM este considerat o fază relativ inactivă, somnul REM este o fază tonică, întreruptă de perioade fazice în timpul cărora activitatea to-nusului simpatic creşte, la fel frecvenţa cardiacă şi TA, iar variabilitatea ritmului cardiac scade. Întrucât adulţii petrec aproximativ 80% din timpul total de somn în faza non-REM, somnul este în general o perioadă de relaxare cardiovasculară.

1.4. TULBURĂRILE RESPIRATORII ÎN TIMPUL SOMNULUI (TRTS) Forma cea mai uşoară a TRTS este sforăitul intermitent, care este un zgomot

fără consecinţe semnifi cative asupra stării de sănătate, urmată de sforăitul cronic care însă poate produce efecte semnifi cative prin cumulare.1

Apneea se caracterizează prin intrerupera fl uxului respirator nazal/oral cu durata de cel puţin 10 secunde.


Hipopneea este defi nită ca diminuarea fl uxului de aer nazal/oral cu peste 49%, având o durată mai mare 10 secunde, însoţită în general de desaturaţie cu reducerea cu peste 4% a SaO2 şi/sau microtreziri.

Apneea şi hipopneea se prezintă sub următoarele forme clinico-fi ziopatolo-gice:

- forma obstructivă caracterizată prin obstrucţia faringiană, însoţită de co-labarea parţială/totală a căilor aeriene superioare (CAS), în ciuda continuării activităţii musculaturii respiratorii;

- forma centrală în care încetarea/diminuarea fl uxului aerian se datorează lipsei comenzii ventilatorii centrale şi abolirii activităţii musculaturii respiratorii;

- forma mixtă debutează ca o apnee centrală şi se termină ca o apnee de tip obstructiv.

Indicele apnee – hipopnee (IAH) reprezintă raportul dintre numărul de ap-nei şi hipopnei/timpul total de somn.

Sindromul de apnee în somn (SAS) este defi nit prin prezenţa a cel puţin 10 apnei/oră de somn.4

Sindromul de apnee obstructivă în somn, prin prevalenţa crescută, multi-tudinea cauzelor şi a mecanismelor de producere, a efectelor sale pe aparatul cardiovascular, dar şi datorită tratamentului complex specifi c, este cel mai bine studiat şi are impactul practic cel mai mare. Iată de ce în această lucrare ne vom concentra în mod special asupra sa.

2. SINDROMUL DE APNEE OBSTRUCTIVĂ ÎN SOMN (AOS)2.1 DEFINIŢIEAOS se caracterizează prin obstrucţia căilor aeriene superioare, fapt ce pro-

duce întreruperea parţială/completă a fl uxului de aer, însoţită de hipoventilaţie. Aceasta conduce la hipoxie şi efort ventilator intens, urmată de superfi cializarea somnului, restaurarea permeabilităţii căilor aeriene şi restabilirea fl uxului aerian.

Severitatea apneei în somn este evaluată prin IAH. Acesta împarte AOS într-o formă uşoară (IAH între 5 - 15), o formă medie (IAH între 16 - 30) şi o formă severă (IAH > 30).5

La pacienţii cu boli cardiovasculare, chiar şi un IAH < 5 poate fi semnifi cativ, asociindu-se deja cu complicaţii cardiovasculare.6


2.2 EPIDEMIOLOGIE AOS este forma cea mai frecventă de tulburare a respiraţiei în somn în po-

pulaţia generală la nivel mondial. Studiile epidemiologice efectuate în Statele Unite, Europa, Asia şi Australia au arătat că AOS are o prevalenţă de 2 - 10% în populaţia generală, afectând 3 - 10% din bărbaţii adulţi şi 2 - 5% din femeile adulte.7

AOS are o prevalenţă de două, trei ori mai mare la populaţia cu BCV în com-paraţie cu populaţia fără BCV. Aceasta afectează peste 30 - 50% dintre pacienţii cu HTA şi într-o proporţie variabilă pacienţii cu alte BCV.8

2.3. FACTORI DE RISC AI AOSBCV şi AOS au factori de risc comuni: sexul masculin, vârsta înaintată, obe-

zitatea, fumatul, abuzul de alcool.Acest fapt ar putea explica o parte din corelaţiile dintre cele două patologii. a. Sexul masculin are o vulnerabilitate de trei ori mai mare decât sexul femi-

nin pentru a dezvolta AOS. Sunt mai multe explicaţii ale acestui fenomen:- particularităţi anatomofuncţionale ale căilor aeriene superioare. Bărbaţii au

faringe mai scurt şi depuneri mari de grăsime în jurul său;- diferenţe hormonale; femeile înainte de menopauză par a fi mai protejate de

apariţia AOS (poate sunt subdiagnosticate?);9 - supravieţuirea la femei este mai mică decât la bărbaţi după diagnosticarea

AOS, posibil şi din cauza diagnosticării tardive.10 b. Vârsta înaintată este un factor de risc pentru AOS, mai important la femei

decât la bărbaţi. Femeile după menopauză sunt de trei ori mai vulnerabile decât înainte de climax. Terapia de substituţie hormonală reduce la jumătate acest risc.

Vârsta înaintată este însă un factor de risc pentru ambele sexe. Persoanele >65 ani au un risc de două, trei ori mai mare decât indivizii de 30 - 64 ani. Dis-paritatea de prevalenţă în funcţie de vârstă dispare după 65 ani. După această vârstă, prevalenţa generală este de cca 10%.11

Sunt mai multe mecanisme propuse pentru a explica prevalenţa mai mare a AOS la persoanele vârstnice: depozitare preferenţială a grăsimii în jurul farin-gelui odată cu vârsta, indiferent de depozitele adipoase din alte zone; alungirea palatului moale, deteriorarea refl exului nervului genioglos şi posibil, pierderea reculului elastic al plămânilor.10

c. Obezitatea este cel mai important factor de risc pentru AOS, în special la bărbaţi. Prevalenţa AOS la indivizii cu IMC>30kg/m2 este de 30% şi de 50% la cei cu IMC >40 kg/m2.

Între 40 - 90% dintre adulţii cu AOS sunt supraponderali.De ce obezii fac mai des AOS? Sunt mai multe explicaţii:- depunerea de grăsime în jurul segmentelor colapsabile ale faringelui exer-

cită compresie externă asupra căilor respiratorii, ducând la îngustarea acestora;


există o corelaţie între circumferinţa gâtului şi severitatea AOS; o circumferinţă mai mare de 40 cm are o sensibilitate de 61% şi o specifi citate de 93% pentru AOS, indiferent de sex;12

- obezitatea centrală a fost asociată cu reducerea volumului pulmonar, cu scăderea tracţiunii caudale a căii aeriene superioare şi creşterea colapsabilităţii faringiene13; la fel, unele afecţiuni pulmonare determină reducerea volumelor pulmonare, în mod particular a capacităţii reziduale funcţionale, aceasta contri-buind indirect la îngustarea căilor aeriene superioare (CAS);14

- ţesutul adipos are o funcţie secretorie de hormoni, cum ar fi leptina cu rol în reglarea aportului alimentar şi adiponectina care reglează distribuirea grăsimii corporale. Hipoadiponectinemia creşte tonusul simpatic, implicat la rândul său în determinarea severităţii AOS15; grăsimea viscerală produce cantităţi mari de citokine proinfl amatorii cu rol în disfuncţia endotelială; disfuncţia endotelială este esenţială în aterogeneză.16

Obezitatea abdominală asociată cu hipertensiunea, dislipidemia, rezistenţa la insulină, componente ale sindromului metabolic realizează interrelaţii intere-sante cu AOS.

S-a văzut că AOS este asociată cu o prevalenţă ridicată a sindromului meta-bolic. Asocierea celor două condiţii morbide creşte riscul cardiovascular. Inter-relaţiile între AOS şi sindromul metabolic în determinarea BCV sunt incomplet cunoscute şi ar putea rezulta din buclele fi ziopatologice ilustrate în Figura 2.

Figura 2. Interrelaţii patologice între AOS şi sindromul metabolic (modifi cat după16).


Scăderea în greutate duce la scăderea severităţii AOS. S-a demonstrat astfel că o reducere cu 10% a masei corporale a fost asociată cu o reducere cu 26% a IAH.17

S-a constatat că tratamentul cu CPAP („continuous positive airway pressu-re”) are efecte benefi ce atât în tratarea tulburărilor de somn cât şi în ameliorarea componentelor sindromului metabolic.14

d. Fumatul şi consumul excesiv de alcool sunt factori de risc pentru AOSFumatul produce iritarea mucoasei nazale şi faringiene, putând modifi ca

proprietăţile funcţionale şi structurale ale căilor aeriene superioare, favorizând colapsul acestora în timpul somnului, ce contribuie la apariţia obstrucţiei. Fuma-tul determină disfuncţie alveolară şi tulburări de ventilaţie/perfuzie care cresc severitatea hipoxiei. De asemenea, fumatul creşte răspunsul infl amator general, stresul oxidativ şi tonusul simpatic.

Abuzul de alcool are acţiune inhibitorie la nivel central, scade tonusul neuro-muscular al CAS şi prin aceasta poate induce AOS la subiecţii susceptibili.18, 19

În afara acestor factori de risc comuni cu BCV, mai sunt şi alţi factori de risc pentru AOS:

e. Istoricul familialS-a văzut că prevalența AOS la rudele de gradul I ale pacienților cu tulbu-

rare respiratorie în somn este mai crescută (22 - 84%), în comparaţie cu popu-laţia generală. Susceptibilitatea familială creşte direct proporţional cu numărul de rude afectate; se manifestă atât la obezi, cât şi la normoponderali. Această susceptibilitate are o bază genetică – de exemplu, la obezitate şi la anomaliile cranio-faciale.

De asemenea, structurile ţesutului moale al CAS şi unele anomalii ale con-trolului ventilaţiei în timpul somnului ar putea avea şi ele o bază genetică.20, 21

f. Factorii rasialiStudiile interetnice sugerează că afroamericanii au o susceptibilitate mai

mare în a dezvolta AOS, la fel şi etnicii hispano-americani sau populaţiile asia-tice. Explicaţiile ar putea ţine de factori genetici, particularităţi morfologice cra-nio-faciale sau prevalenţa mare a obezităţii şi a sindromului metabolic în rândul acestor populaţii.22, 23

g. Morfologia cranio-facialăStudiile antropometrice făcute la cei cu AOS, au arătat o prevalenţă mai mare

a unor anomalii ale structurilor anatomice cranio-faciale cum ar fi faringele mic, dismorfi ile faciale şi/sau mandibulare (micrognaţie, retrognaţie), macroglosie, în special la normoponderali.24


2.4 MECANISMELE OBSTRUCŢIEI CAS În timpul somnului la pacienţii cu AOS apar o serie de modifi cări fi ziopato-

logice ilustrate în Figura 3. Elementul care iniţiază seria evenimentelor morbide îl constituie modifi carea tonusului musculaturii faringiene.

Figura 3. Evenimente fi ziopatologice care au loc în timpul somnului la pacienţii cu AOS (modifi cat după21).

Anatomia faringiană şi tonusul muşchilor dilatatori faringieni reprezintă ca-uzele principale ale AOS.

În Figura nr. 4 este redat comportamentul structurilor anatomice ale CAS în timpul obstrucţiei parţiale/complete care conduce la TRTS.

În esenţă, la pacienţii cu AOS, obstrucţia se realizează prin colapsul faringi-an; uvula şi palatul moale, părţi ale faringelui cu puţin suport rigid pentru a-şi menţine patenţa, sunt în mare măsură dependente de activitatea musculară. În timpul somnului, activitatea refl exă a musculaturii respiratorii faringiene este redusă sau chiar abolită, conducând la îngustarea faringiană sau la colaps in-termitent. Colapsul căilor aeriene produce sforăit intens urmat de întreruperea fl uxului aerian, timp în care sforăitul încetează. Acesta este momentul apneeei/hipopneei, urmată de hipoxie şi hipercapnie, care stimulează efortul respirator şi în fi nal, microtrezirea bruscă cu terminarea apneei. Reluarea respiraţiei face să dispară hipoxia şi hipercapnia; efortul respirator se diminuează şi pacienţii readorm. Secvenţa descrisă se poate repeta de zeci de ori pe noapte, ducând la fragmentarea şi scurtarea semnifi cativă a somnului.13, 23, 25

În afara acestui mecanism important de producere a obstrucţiei CAS, mai sunt şi alte mecanisme care contribuie la această patologie:


- reducerea volumului pulmonar din timpul somnului conduce la scăderea tracţiunii longitudinale a CAS, făcându-le să se închidă mai uşor;

- instabilitatea sistemului de control respirator conduce la o respiraţie ciclică. În vârful fi ecărui ciclu căile aeriene faringiene se pot îngusta sau închide com-plet, ducând la apnee/hipopnee obstructivă;

- alţi factori sunt: pragul de trezire, tensiunea superfi cială variabilă din CAS, activarea asincronă CAS - pompa musculară25.

Figura 4. Obstrucţia parţiala/completă a CAS ce conduce la producerea hipopneei/apneei (modifi cat după25).

2.5 MECANISMELE FIZIOPATOLOGICE ALE AOS ŞI RISCUL CARDIOVASCULAR ASOCIAT S-a constatat că TRTS au o prevalenţă ridicată la pacienţii cu BCV. De exem-

plu, apneea obstructivă în somn afectează aproximativ 15 milioane de adulţi în SUA, fi ind prezentă într-un procent ridicat la hipertensivi, coronarieni, la cei cu fi brilaţie atrială (FA), accident vascular cerebral (AVC). Apneea centrală în somn este mai frecventă la pacienţii cu insufi cienţă cardiacă.25

Studiile din ultimii ani au urmărit înţelegerea efectelor fi ziopatologice ale sindromului de apnee în somn asupra aparatului cardiovascular şi în ce măsură aceste efecte constituie un risc pentru apariţia bolilor cardiovasculare şi cerebro-vasculare.

În Figura 5 sunt ilustrate schematic şirul evenimentelor fi ziopatologice care ar putea conduce de la AOS la BCV.


Figura 5. Interrelaţiile fi ziopatologice între AOS şi BCV (modifi cat după17).

Lanţul fi ziopatologic ar putea fi următorul: apneea şi/sau hipopneea repetiti-vă expun sistemul cardiovascular la hipoxie intermitentă, presiune intratoracică negativă crescută şi microtreziri. Aceşti stimuli nocivi activează sistemul nervos simpatic, cresc presiunea sanguină, frecvenţa cardiacă, tensiunea parietală (stre-sul parietal) şi reduc contractilitatea miocardică.26

2.5.1 FIZIOPATOLOGIA AOS Elementele fi ziopatologice esenţiale ale AOS care determină modifi cări la

nivelul aparatului cardiovascular sunt: presiunea intratoracică negativă crescută, hipoxia şi microtrezirile.

2.5.1.1 Presiunea intratoracică negativă crescută este determinată de efor-tul inspirator inefi cient din timpul apneei. Aceasta conduce la creşterea gradien-ţilor presionali transmurali în atrii, ventriculi şi aortă.28

Presiunile transmurale în ventriculul stâng (VS) vor creşte prin mărirea dife-renţei dintre presiunile extra - şi intracardiace şi a postsarcinii.

Întoarcerea venoasă crescută în ventricului drept (VD), determină distensia sa, iar datorită interdependenţei ventriculare, va scădea complianţa şi umplerea VS.29 Combinaţia între postsarcina crescută şi presarcina scăzută din VS deter-mină scăderea debitului cardiac în timpul apneei.


Această scădere este proporţională cu creşterea presiunii intratoracice nega-tive. La indivizi cu funcţie VS normală, se pare că această creştere a presiunii negative intratoracice nu afectează contractilitatea VS, situaţie care se întâmplă însă la cei cu funcţia VS afectată.

În timpul apneei poate apărea de asemenea disfuncţie diastolică acută şi creş-terea presiunii transmurale atriale. Aceasta duce la întinderea atrială şi a venelor pulmonare. Se eliberează peptid natriuretic atrial şi apare nicturia. Fluctuaţiile presiunii intratoracice pot conduce la disfuncţie diastolică cronică şi dilatarea AS. Creşte riscul de instalare a fi brilaţiei atriale.30

Presiunea transmurală aortică crescută ar putea fi un risc adiţional pentru apariţia disecţiei de aortă la pacienţii cu AOS.31

2.5.1.2 Hipoxia din timpul episoadelor de apnee este intermitentă. Ea creşte stimularea simpatică care antrenează o creştere importantă a frecvenţei cardiace şi a tensiunii arteriale, chiar şi la pacientul normotensiv în stare de veghe.

Hipoxia intermitentă poate de asemenea afecta funcţia VS fi e direct, prin di-minuarea contractilităţii miocardice, fi e indirect prin vasoconstricţie pulmonară şi creşterea presiunii arteriale pulmonare.2

2.5.1.3 Microtrezirile apar în condiţii de stres maxim datorită opririi respi-raţiei, care este percepută de organism ca o situaţie critică Acesta este un me-canism de apărare; sunt stimulaţi muşchii dilatatori ai CAS, prevenind astfel asfi xia în AOS.

Microtrezirile contribuie şi la creşterile bruşte ale tensiunii arteriale şi ale frecvenţei cardiace de la sfârşitul apneei.2

2.5.2 MECANISMELE AOSPresiunea intratoracică negativă crescută, hipoxia şi microtrezirile determină

la rândul lor un lanţ de alte evenimente fi ziopatologice: stimulare simpatică, dis-funcţie endotelială, stres oxidativ, infl amaţie, hipercoagulabilitate şi rezistenţa la insulină.

2.5.2.1. Activitatea sistemului simpatic este crescută în AOS datorită apneei recurente. Tonusul simpatic se menţine crescut şi în perioada de veghe, chiar şi în condiţii de normoxemie.

Efectul maxim vasoconstrictor şi cronotrop datorat hipoxiei din timpul ap-neei, apare la 5-7 secunde după încheierea episodului de apnee, în timpul fazei ventilatorii (acesta fi ind timpul necesar ca sângele să ajungă de la nivelul plă-mânilor la nivelul chemoreceptorilor periferici), ducând la creşterea frecvenţei cardiace şi a presiunii arteriale.2

În unele studii făcute la bolnavi cu insufi cienţă cardiacă (trataţi optimal) şi AOS, s-a văzut că CPAP determină o scădere a stimulării simpatice (reducerea frecvenţei cardiace şi a presiunii arteriale) şi o creştere a fracţiei de ejecţie (FE). 32, 33


Comparativ cu subiecţii control, pacienţii cu AOS prezintă variabilitate scă-zută a frecvenţei cardiace.34

2.5.2.2 Disfuncţia endotelială este dată în principal de hiperactivitatea sim-patică, vasoconstricţia periferică, infl amaţia sistemică, stresul oxidativ şi apo-ptoza. S-a văzut că la pacienţii cu AOS sinteza endotelială de oxid nitric este redusă, fapt corectat după tratamentul cu CPAP.

Mai mult, s-a demonstrat existenţa unei relaţii inverse între sinteza endote-lială de oxid nitric din vase şi severitatea apneei, sugerându-se că intensitatea disfuncţiei endoteliale este proporţională cu hipoxia nocturnă.35, 36

Un studiu din 2008 a arătat că AOS netratată este un deteminant major al disfuncţiei endoteliale vasculare în mai mare măsură decât obezitatea netratată (ambele afecţiuni fi ind asociate cu disfuncţia endotelială).21

Alte studii au arătat că după câteva ore de apnee în somn netratată, hipoxia indusă conduce la creşterea nivelelor sanguine de endotelină, care ar putea fi un factor suplimentar implicat în creşterea presiunii arteriale la pacienţii cu AOS.17

2.5.2.3 Infl amaţia şi stresul oxidativHipoxia pare a juca un rol de “trigger” în declanşarea infl amaţiei sistemice.

Pacienţii cu AOS au episoade repetitive de hipoxie şi niveluri ridicate de citoki-ne (IL6, TNF –alpha) şi de proteină C reactivă (PCR); acest fapt este indepen-dent de obezitate.37, 38

La pacienţii cu AOS s-au găsit niveluri crescute de radicali liberi ai O2 în sânge, constatându-se o creştere a peroxidării lipidelor şi scăderea concentraţiei de glutation redus în sânge.

Tratamentul cu CPAP, ca şi cel cu antioxidanţi (vit. C şi vit. E), conduce la scăderea peroxidării lipidice şi restabilirea nivelelor sanguine de glutation re-dus.39, 40

Studiile efectuate pe culturi celulare au arătat că hipoxia intermitentă ar pu-tea provoca reacţii diferite în comparaţie cu hipoxia continuă şi ar putea ajuta la explicarea asocierii dintre AOS şi dezvoltarea bolilor cardiovasculare. Astfel hipoxia intermitentă, urmată de reoxigenare completă, activează selectiv facto-rul de transcripţie proinfl amator NFkB şi creşte factorul circulant TNB alfa la pacienţii cu AOS.

De asemenea, hipoxemia recurentă pare să joace un rol în aderenţa crescută a monocitelor şi neutrofi lelor la celulele endoteliale. Efectele descrise pot fi reduse prin utilizarea terapiei cu CPAP.41

2.5.2.4 HipercoagulabilitateaLa pacienţii cu AOS s-a constatat creşterea agregării plachetare (explicată

prin hipercatecolaminemie) şi modifi carea reologiei sanguine (prin creşterea he-matocritului şi a fi brinogenului - efect al hipoxiei nocturne), în sensul unei hi-pervâscozităţi. Tendinţa la hipercoagulare şi tromboze creşte riscul accidentelor


aterotrombotice. Se crează astfel condiţiile de apariţie a unor BCV acute cum ar fi : infarctul miocardic, AVC, moartea subită.42

3. APNEEA OBSTRUCTIVĂ ÎN SOMN ŞI BCVStimularea simpatică, dereglările metabolice, disfuncţia endotelială, infl ama-

ţia sistemică şi hipercoagulabilitatea întâlnite la pacienţii cu AOS, pot contribui la dezvoltarea şi/sau agravarea afecţiunilor cardiovasculare.

Există tot mai multe dovezi că AOS este un factor de risc independent pen-tru hipertensiunea arterială, boala cardiacă ischemică (BCI), aritmii, insufi cienţa cardiacă şi AVC.

În Figura 6 se poate vedea reprezentarea grafi că a prevalenţei acestor afecţiuni la pacienţii cu AOS.

Figura 6. Prevalenţa bolilor cardiovasculare la pacienţii cu AOS (modifi cat după 47).

Din datele existente rezultă că AOS poate fi , de asemenea, un factor de risc sau cel puţin de agravare a evoluţiei diabetului zaharat, prin alterarea toleranţei la insulină.

Un studiu publicat recent a arătat că, la pacienţii cu AOS, prevalenţa hiper-tensiunii arteriale a fost de 54,1%, a diabetului de 22,8%, a obezităţii de 65,8% şi a dislipidemiei de 33,8%.43

Sunt date epidemiologice care sugerează în acelaşi timp că AOS se asociază cu o mortalitate/morbiditate cardiovasculară şi cerebrovasculară ridicate, deşi mecanismele relaţiei de cauzalitate nu sunt complet cunoscute.5, 44

Pe de altă parte, în studiile randomizate s-a văzut că tratarea AOS cu CPAP a scăzut tensiunea arterială, a atenuat semnele de ateroscleroză incipientă şi, la pacienţii cu IC, a îmbunătăţit funcţia cardiacă.45


Toate aceste date demonstrează că AOS creşte riscul dezvoltării bolilor car-diovasculare şi că tratamentul acesteia poate diminua acest risc.

3.1 AOS ŞI HIPERTENSIUNEA ARTERIALĂStudiile populaţionale au arătat că HTA a fost mai des raportată la indivizii

cu AOS, comparativ cu cei fără această afecţiune. În Wisconsin Sleep Cohort Study, care este un studiu prospectiv, considerat a fi studiul de referinţă pentru asocierea dintre AOS şi hipertensiunea arterială, care a înrolat peste 700 de paci-enţi, s-a arătat că pentru un IAH>15 comparativ cu IAH=0 la înrolare, riscul de a dezvolta hipertensiune după o perioadă de 4 - 8 ani a fost de 2,89 ori mai mare. Această asociere a fost găsită de-a lungul întregului spectru de severitate a AOS, de la forma uşoară, la cea severă.

Subiecţii cu AOS moderat-severă au avut un risc de a dezvolta HTA de aproa-pe trei ori mai mare decât cei fără AOS. S-a constatat o relaţie lineară între IAH şi TA monitorizată 24 de ore, independent de IMC.46, 47bis

Studiile observaţionale au arătat că AOS netratată este asociată cu un risc ridicat de apariţie a HTA.

S-a văzut, de asemenea, că 50% din pacienţii cu AOS sunt hipertensivi, iar cca 30% din cei cu hipertensiune au AOS adesea nediagnosticată. De altfel, AOS este considerată azi ca fi ind una din cele mai importante cauze de HTA secun-dară.48

Pe de altă parte, s-a constatat că AOS poate fi una din cauzele HTA rezistentă la tratamentul farmacologic49.La această categorie de pacienţi este recomandată evaluarea polisomnografi că de rutină pentru depistarea AOS. Un studiu recent a arătat că rezistenţa la tratament a HTA la pacienţii cu AOS depinde de durata somnului REM (mai scăzută la pacienţii cu HTA) şi de durata totală a somnu-lui50. S-a văzut în acelaşi timp că pacienţii cu profi l tensional non-dipper au mai frecvent AOS, posibil prin stimularea simpatică mare din cursul nopţii. Atenu-area reducerii presiunii sanguine nocturne este un factor de risc independent pentru morbiditatea cardiovasculară.51

Mecanismele probabile prin care AOS determină hipertensiune arterială sunt: hipoxia intermitentă, stimularea chemoreceptorilor, sensibilitatea crescută a baroreceptorilor, activarea simpatică şi sistemul renină-angiotensină.

Medicaţia antihipertensivă nu ameliorează apneea obstructivă. Unele medi-camente antihipertensive cum ar fi clonidina, ar putea fi utile alături de CPAP, deoarece ameliorează AOS prin reducerea duratei somnului REM (în timpul că-ruia AOS este mai severă). Altele, cum ar fi inhibitorii enzimei de conversie, pot înrăutăţi AOS din cauza efectelor secundare, ca tusea şi infl amaţia iritativă a faringelui, care cresc colapsabilitatea CAS.52


Pe de altă parte, s-a constatat în urma analizei câtorva trialuri şi meta-analize care au evaluat efectul CPAP, că această terapie aplicată pacientului hipertensiv cu AOS conduce la scăderea tensiunii arteriale.53, 54

Se pare că sunt trei factori de care depinde scăderea TA în urma CPAP la pa-cienţii cu AOS: nivelul TA, severitatea apneei şi somnolenţa diurnă.

Pacienţii cu AOS severă şi HTA rezistentă la tratament, care au o complianţă bună la tratamentul cu CPAP (5 - 6 ore de tratament/noapte timp îndelungat) prezintă cea mai mare reducere a TA.55

Sunt însă şi studii care arată rezultate negative ale efi cienţei tratamentului cu CPAP asupra HTA.56, 57

Discordanţele s-ar putea datora metodologiei folosite sau caracteristicilor de bază ale pacienţilor incluşi, ştiindu-se că vechimea hipertensiunii în general, alături de absenţa somnolenţei diurne, sunt caracteristici care pledează pentru efecte mici/absente ale CPAP pe TA.

3.2. AOS ŞI ISCHEMIA MIOCARDICĂExistă tot mai multe dovezi că AOS ar putea fi implicată cauzal în morbidi-

tatea/mortalitatea bolnavilor cu BCI, fapt care nu surprinde, având în vedere că AOS are factori de risc comuni cu BCI.

AOS generează tulburări fi ziopatologice care pot constitui elemente patoge-nice ale BCI şi declanşatoare ale accidentului coronarian. Este vorba de factori de risc ca hipertensiunea arterială, obezitatea, dislipidemiile, diabetul zaharat sau de infl amaţie, stres oxidativ, disfuncţie endotelială. Hipoxemia intermitentă severă, acidoză, hipercoagulabilitatea, vasoconstricţia simpatică destabilizează placa de aterom şi iniţiază procesul trombotic.

S-a văzut că prevalenţa TRTS la pacienţii cu BCI este de circa două ori mai mare decât la cei care nu o au.25

Mai multe studii observaţionale au sugerat că pacienţii cu AOS au un risc ridicat de angină pectorală şi infarct miocardic58. Într-un studiu prospectiv de cohortă, care a urmărit 1051 de bărbaţi pe o perioadă medie de 10 ani, s-a văzut că pacienţii cu AOS severă (IAH>30) netrataţi au avut o incidenţă mai mare a evenimentelor cardiovasculare (infarct miocardic acut, angina instabilă, AVC, deces) decât pacienţii trataţi cu CPAP; s-a constatat de asemenea, că incidenţa evenimentelor cardiovasculare severe amintite a fost mai puţin frecventă la paci-enţii cu AOS slab-moderată, sforăitorii simpli sau indivizii sănătoşi.59, 60

Un alt studiu care a inclus peste 500 de subiecţi a arătat că există o probabi-litate mai mare ca indivizii cu AOS severă să prezinte istoric familial de moarte prematură prin BCI, decât pacienţii fără AOS, independent de sex, IMC şi isto-ricul personal de BCI.61


Într-un studiu prospectiv , polisomnografi a a fost realizată la 89 de pacienţi consecutivi care fuseseră supuşi unei angioplastii pentru SCA (53 cu IMA şi 36 cu angină instabilă). AOS, defi nită ca un IAH>10 evenimente/oră de somn, a fost detectată la 51 de pacienţi (57%). În timpul unei urmăriri medii de 227 de zile, incidenţa decesului cardiac, a reinfarctizării şi a revascularizării a fost mai ridicată la pacienţii cu AOS comparativ cu cei fără AOS.

La pacienţii cu AOS şi BCI s-a demonstrat că apneea în somn ar putea fi im-plicată în producerea episoadelor de angină pectorală nocturnă. Dintre cei 51 de pacienţi incluşi într-un studiu, 29 % din cei cu apnee severă au prezentat angină nocturnă şi modifi cări EKG de tip subdenivelare de ST, care s-au ameliorat sub tratamentul cu CPAP.62

Nu s-au evidenţiat creşteri de troponină, marker al unei leziuni miocardice la bolnavii coronarieni cunoscuţi cu AOS moderat-severă (IAH>15).63

Un studiu care a inclus 200 de pacienţi fără istoric de boală coronariană is-chemică, investigaţi cu CT şi polisomnografi e, a evidenţiat o asociere indepen-dentă între AOS şi afectarea subclinică a arterelor coronare, măsurată prin calci-fi cările coronariene.64

Recent a fost publicat un studiu care a înregistrat relaţia dintre AOS şi seve-ritatea aterosclerozei coronariene, apreciată prin scorul Gensimi, bazat pe rezul-tatul coronarografi c la pacienţi cu BCI cunoscută. Majoritatea pacienţilor (72%) aveau IAH>10. Dintre pacienţii cu apnee severă (IAH>40%), 75% aveau un scor Gensimi ce arăta afectare multivasculară (trei sau mai multe artere coronare afectate). Relaţia dintre scorul Gensimi mare şi IAH mare a fost semnifi cativă statistic. Concluzia studiului a fost că AOS este un factor de risc important în dezvoltarea aterosclerozei coronariene.65

Există mai multe dovezi care arată variaţia diurnă modifi cată în apariţia in-farctului miocardic. În populaţia generală, cele mai multe infarcte apar între ore-le 06.00 - 11.00. În contrast uimitor cu aceasta, aproape jumătate dintre pacienţii cu AOS au făcut infarctul miocardic în timpul orelor de somn, între orele 22.00 - 06.00.27

Pe de altă parte, tratamentul CPAP la cei cu AOS s-a asociat cu o scăde-re a producerii evenimentelor cardiovasculare noi la pacienţii cu AOS şi BCI, aşa cum demonstrează un studiu prospectiv de grup pentru 449 de pacienţi cu AOS, urmăriţi timp de şase ani; tratamentul cu CPAP s-a asociat cu reducerea evenimentelor cardiovasculare de tipul infarctului miocardic acut sau anginei instabile, care necesitau o metodă de revascularizare66. În ciuda tuturor acestor argumente, nu există încă dovada cauzalităţii între AOS şi BCI.


3. 3. AOS ŞI TULBURĂRILE DE RITM CARDIACAOS se asociază cu aritmii cardiace nocturne fără a se şti încă dacă relaţia

este cauzală sau doar temporală cu tulburarea respiratorie în somn.Din observaţiile clinice existente, se ştie că unele aritmii cardiace, cum ar fi

aritmia extrasistolică supraventriculară sau ventriculară, tahicardia ventriculară nesusţinută şi BAV de grad II sunt întâlnite la 30 - 50% dintre pacienţii cu AOS. Numărul episoadelor acestor aritmii creşte cu numărul episoadelor de apnee şi severitatea hipoxiei secundare.

Alte aritmii, cum ar fi tahicardiile paroxistice supraventriculare şi fi brilaţia atrială sau cele ventriculare de tipul tahicardiei ventriculare susţinute/nesusţinu-te, apar în special la pacienţii cu modifi cări structurale cardiace preexistente.67

În studiul Sleep Heart Health, care compară 228 de pacienţi cu TRTS care aveau IAH>30, cu 338 de pacienţi fără TRTS cu IAH<5, se arăta că riscul de apariţie a unor aritmii cardice complexe în cursul nopţii este de două, trei ori mai mare la pacienţii cu TRTS severe. Chiar şi după ajustarea pentru vârsta, sex, IMC şi BCI, pacienţii cu TRTS prezintă un risc crescut de fi brilaţie atria-lă, tahicardie ventriculară nesusţinută şi extrasistolie ventriculară complexă68. Mecanismele exacte care stau la baza relaţiei dintre aritmii şi TRTS nu sunt pe deplin cunoscute.

a. BradiaritmiileBradicardia sinusală şi asistola ventriculară în timpul somnului sunt cele mai

frecvente şi semnifi cative tulburări de ritm asociate cu AOS (la această categorie fi ind indicată polisomnografi a). Ele apar la 10% dintre aceşti pacienţi, în special în stadiul de somn REM şi când desaturarea în O2 este mare.

În cazuri extreme, asistola ventriculară poate dura mai mult de 10 secunde. Contribuţia asistolei la creşterea mortalităţii legate de AOS este neclară.

Bradicardia şi asistola la pacienţii cu AOS se datorează mai mult tonusului vagal crescut decât unor anomalii structurale ale ţesutului excito-conductor.

Activarea sistemului nervos vegetativ parasimpatic ar putea fi datorată hipo-ventilaţiei, hipoxiei, acidozei respiratorii sau efortului inspirator puternic împo-triva unei CAS închise (manevra Valsalva).69

Apneea prelungită şi hipoxia din AOS produc un „diving refl ex”, care constă în hiperreactivitate simpatică, care este însoţită de activitate cardiacă parasimpa-tică, conducând la vasoconstricţie periferică şi bradicardie.

Acest mecanism ar putea fi şi el incriminat în relaţia de cauzalitate AOS- aritmii.

Caracteristicile electrofi ziologice ale nodului sinusal şi sistemului de con-ducere intraatrial ale pacienţilor cu AOS şi bradiaritmii sunt normale în stare de veghe, ceea ce sugerează că apneea poate induce aceste aritmii.25


Date care provin de la European Multicenter Polysomnographic Study arată o prevalenţă mare a AOS la pacienţii cu cardiostimulare permanentă, în compa-raţie cu populaţia generală. Pacemaker-ele au fost reprogramate cu 12-24 de ore înaintea analizei polisomnografi ce, astfel încât să existe ritm atrial şi ventricular spontan. S-a constatat că apneea în somn a fost prezentă la 68% dintre pacienţii cu BAV, ridicându-se întrebarea dacă tratamentul primar al AOS ar putea schim-ba indicaţia de cardiostimulare la unii dintre aceşti pacienţi70. Mai mult, s-a su-gerat că dacă sistemul de conducere subiacent este normal şi dacă nu există o disfuncţie tiroidiană, bradiaritmiile şi BAV, dacă apar în timpul episoadelor de apnee, ar putea fi tratate efi cient cu CPAP.25

Pe de altă parte, într-un studiu publicat în 2002, se arată că pacing-ul overdri-ve pentru bradiaritmie reduce cu 50% episoadele de apnee obstructivă (de la 6 la 3 pe oră)71. Studiile ulterioare au confi rmat că pacing-ul atrial exercită efecte uşoare asupra evenimentelor respiratorii la unii pacienţi cu IC, dar fără efect terapeutic.71bis

b. Fibrilaţia atrialăDintre mecanismele care predispun la dezvoltarea fi brilaţiei atriale (FA), în

cadrul AOS, fac parte: hipoxemia, stimularea simpatică, infl amaţia sistemică, creşterea presiunii transmurale. AOS a fost asociată cu dilatarea atriului stâng, însă implicarea AOS în dezvoltarea FA reprezintă o ipoteză încă nedemonstrată.

Prevalenţa FA la pacienţii cu AOS este scăzută, dar mai ridicată decât la po-pulaţia generală72, 73. La pacienţii cu FA însă, prevalenţa AOS este mai ridicată.74

În ceea ce priveşte apariţia FA, un studiu retrospectiv publicat în 2006, în care au fost incluşi 3542 de pacienţi sub 65 de ani, fără episoade de FA în ante-cedente sau în momentul includerii, dintre care 2626 pacienţi aveau AOS, care au fost urmăriţi 4,7 ani, s-au constatat următoarele: FA a apărut la 114 pacienţi (4,3%) cu AOS şi la 19 din cei 916 (2,1%) fără AOS. În plus, măsurarea indicelui de masă corporală (IMC) şi a gradului de desaturare, au constituit şi ei factori independenţi de risc ai apariţiei FA. S-a concluzionat că la pacienţii sub 65 de ani, AOS constituie un factor de risc pentru apariţia FA.75

În ceea ce priveşte recurenţa FA după restabilirea RS, un alt studiu care a inclus 130 de pacienţi convertiţi electric la RS, a arătat într-un follow-up de 12 luni, că frecvenţa recurenţei FA este de 82% la pacienţii cu AOS netrataţi, com-parativ cu rata de recurenţă de 42 şi 53% la pacienţii cu AOS trataţi cu CPAP, respectiv cei fără AOS.76

c. Aritmiile ventriculareIncidenţa aritmiilor ventriculare, în special aritmia extrasistolică este mare,

de până la 66%, la pacienţii cu AOS, faţă de un procent mult mai mic (0 - 12%) în populaţia generală.


La majoritatea pacienţilor cu AOS, aritmiile ventriculare au apărut în condiţii de hipoxie severă, în timpul somnului REM.

La pacienţii cu IC în RS, care prezintă şi AOS, extrasistolele ventriculare apar mai frecvent în perioadele de apnee, în constrast cu ce se întâmplă la pa-cienţii cu apnee centrală, la care extrasistolia ventriculară este mai frecventă în perioadele de hiperpnee.77

Într-un studiu randomizat, controlat, care a inclus 18 pacienţi cu AOS şi dis-funcţie sistolică, urmăriţi timp de o lună, la care s-a urmărit efectul CPAP asu-pra extrasistoliei ventriculare, s-a constatat o reducere cu 58% a extrasistolelor ventriculare în timpul somnului, în paralel cu scăderea concentraţiilor urinare de norepinefrină nocturnă.78

La nivelul cunoştinţelor existente în prezent, nu există date care să ateste că AOS ar putea fi un factor de risc independent în apariţia aritmiilor ventriculare, în special a celor maligne.

3.4 TULBURĂRILE RESPIRATORII ÎN TIMPUL SOMNULUI ŞI INSUFICIENŢA CARDIACĂÎn IC, tulburările respiratorii din timpul somnului se manifestă sub formă de

AOS şi ACS. Acestea sunt frecvent întâlnite la pacienţii cu IC, cărora le agra-vează prognosticul prin creşterea activităţii simpatoadrenergice, care conduce la hipertensiune arterială, declanşarea ischemiei miocardice şi a aritmiilor79, 80. Da-tele existente până în prezent privind TRTS la pacienţii cu IC evidenţiază relaţii complexe bazate pe date epidemiologice şi mecanisme patogenice. Spre deose-bire de alte boli cardiovasculare în care asocierea fi ecăreia se face în special cu AOS, la pacienţii cu IC găsim ambele tipuri de TRTS.

TRTS au o prevalenţă considerabil crescută la pacienţii cu IC, în comparaţie cu populaţia generală, unde sunt întâlnite într-un procent de 2 - 10%.

Studii epidemiologice recente au arătat că prevalenţa TRTS este de 40 - 70% într-un lot de pacienţi cu IC clasa II –III NYHA. Prevalenţa ACS a fost de 30-40%, iar cea a AOS de cca 30%.80

3.4.1 APNEEA OBSTRUCTIVĂ ÎN SOMN ŞI INSUFICIENŢA CAR-DIACĂ

Studiile epidemiologice au arătat asocierea între AOS şi IC, atât sistolică cât şi diastolică, cu o prevalenţă a AOS care variază între 10 - 30%.

În două studii, AOS a fost găsită la 37% din cei 450 pacienţi şi la 11% din cei 81 pacienţi cu IC cu disfuncţie sistolică VS.

Un studiu prospectiv, publicat în 2007, a evidenţiat prezenţa AOS cu IAH> 15 la 26% din pacienţii cu insufi cienţă cardiacă.

Nu există studii care să nuanţeze relaţia dintre AOS şi clasa funcţională NYHA sau fracţia de ejecţie la pacienţii cu IC. Este posibil ca pacienţii hiperten-


sivi, diabetici şi obezi care au insufi cienţă cardiacă cu FE normală, să asocieze într-o proporţie de cca 50% AOS, cu atât mai mult cu cât comorbidităţile amin-tite sunt însoţite de o prevalenţă crescută a AOS.25

În studiul Sleep Heart Health, AOS a determinat o creştere relativă de 2,38 a probabilităţii de a avea IC, independent de alţi factori de risc cunoscuţi. Mor-talitatea pacienţilor cu ICC şi AOS netratată este de aproape două ori mai mare decât aceea a pacienţilor numai cu ICC.80

Asocierea dintre aceste două afecţiuni este întărită de observaţia că atât func-ţia sistolică, cât şi cea diastolică se îmbunătăţesc după instituirea tratamentului adecvat al AOS.81

Interrelaţia între AOS şi IC ar putea fi rezumată astfel: AOS determină mo-difi cări dinamice circulatorii, modifi cări metabolice, infl amaţie şi hiperactivare neurohormonală.

Aceste modifi cări conduc la schimbări ale condiţiilor de funcţionare ale ini-mii prin mai multe mecanisme:

- creşterile bruşte ale presiunii parietale ale ventriculului stâng, care ar putea juca un rol important în dezvoltarea ischemiei miocardice, disfuncţiei contractile şi dilatării ventriculare;

- hipoxia creşte nevoia de O2 a miocardului, producându-se un dezechilibru cerere/ofertă, care conduce la ischemie şi scăderea contractilităţii;

- consecutiv microtrezirilor are loc o hiperactivitate simpatoadrenergică; - creşterile activităţii simpatice la nivelul cordului şi a vaselor periferice,

atât în timpul somnului, cât şi în perioada de veghe, urmată de tahicardie şi hi-pertensiune, conduc la creşterea consumului miocardic de oxigen cu consecinţe negative pe contractilitate;

- creşterea riscului de infarct miocardic.Studii mai recente, care au utilizat tehnica Doppler tisular în timpul ecocar-

diografi ei de stres cu dobutamină, au arătat reducerea rezervei contractile mio-cardice la pacienţii cu AOS.82

Tratamentul cu CPAP al AOS la pacienţii cu IC va modifi ca evoluţia şi pro-gnosticul IC ?

Studiile existente dau rezultate discordante:- un studiu randomizat care a inclus 24 pacienţi cu insufi cienţă cardiacă şi FE

medie < 45% având AOS moderat-severă ( IAH > 20), care au fost trataţi timp de 30 zile cu CPAP, a arătat o scădere a TA şi AV diurne şi la o creştere cu 9% a FE. Acest lucru nu s-a întâmplat la lotul martor (12 pacienţi) netrataţi cu CPAP.33

- alt studiu efectuat pe 164 pacienţi cu IC şi FEVS≤ 45%, care aveau AOS şi care au fost împărţiti în două loturi (trataţi şi netrataţi cu CPAP), fi ind urmăriţi 2,9 ± 2,2 ani, a demonstrat o creştere a mortalităţii la pacienţii netrataţi, în com-


paraţie cu cei trataţi, arătând astfel că AOS este un factor de risc independent pentru creşterea mortalităţii.79

Pe de altă parte un studiu efectuat de Roebuck în 2004, a evaluat infl uenţa AOS asupra mortalităţii la pacienţii cu IC. Concluzia a fost că AOS nu are nicio infl uenţă asupra endpoint-ului combinat: mortalitate şi nevoia de transplant car-diac. Studiul ar putea fi irelevant din cauza viciilor metodologice.79

Un alt studiu a evidenţiat că autoventilaţia cu CPAP la pacienţii cu IC şi AOS, a dus la reducerea somnolenţei diurne, dar nu a infl uenţat toleranţa la efort apreciată prin testul de mers de 6 minute, valoarea de peak a VO2, nivelul cate-colaminelor plasmatice şi fracţia de ejecţie a VS.83

Răsunetul AOS şi tratamentului cu CPAP al acesteia asupra mortalităţii la pacienţii cu insufi cienţă cardiacă este încă neclar. Sunt necesare studii randomi-zate.

S-a sugerat şi posibilitatea ca IC să contribuie la apariţia AOS:- o ipoteză ar fi ca respiraţia „periodica“ din IC, hiperventilaţia şi posibil tim-

pul de circulaţie crescut să destabilizeze căile aeriene superioare şi să predispună la colaps;

- altă ipoteză ar fi aceea că IC ar putea să accentueze direct AOS prin forma-rea edemului în ţesuturile moi ale gâtului, care îngustează căile aeriene superi-oare şi le predispune la colaps.

Referitor la efectul tratamentului insufi cienţei cardiace asupra severităţii AOS, scăderea volumului intravascular şi atenuarea congestiei venoase poa-te reduce severitatea AOS prin amelioararea obstrucţiei CAS (scade congestia structurilor moi de la nivelul gâtului). Nu există însă date certe care să susţină efectul direct al vreunei medicaţii specifi ce insufi cienţei cardiace în reducerea gravităţii AOS.25

3.4.2. APNEEA CENTRALĂ ÎN SOMN ŞI INSUFICIENŢA CARDIACĂApneea centrala în somn (ACS) este condiţia clinică caracterizată prin între-

ruperi repetate ale respiraţiei traduse prin apnee, urmate de reluarea respiraţiei cu hiperventilaţie şi se datorează pierderii comenzii respiratorii centrale. În timp ce pacientul cu AOS încearcă să respire dar nu reuşeşte, cel cu ACS nu face niciun efort respirator, deoarece centrii nervoşi nu transmit niciun impuls la muşchii respiratori.

ACS sub forma respiraţiei Cheyne - Stokes este asociată cu insufi cienţa car-diacă.

În populaţia generală, prevalenţa apneei centrale este sub 1%1, în timp ce la pacienţii cu insufi cienţă cardiacă, prevalenţa sa este de 25 - 40%.84

Nu se ştie încă dacă ACS este un epifenomen în cadrul insufi cienţei cardiace sau dacă ea singură poate creşte riscul de apariţie sau de progresie al insufi cienţei cardiace.


Mecanismele implicate în producerea respiraţiei Cheyne-Stokes sunt: insta-bilitatea ventilatorie datorată creşterii chemosensibilităţii la PaCO2 şi un timp circulator prelungit.

Creşterea presiunilor de umplere ventriculare şi edemul pulmonar din cadrul insufi cienţei cardiace stimulează chemoreceptorii pulmonari, care au o chemo-sensibilitate crescută, determinând o hiperventilaţie mai mult decât este necesară pentru a normaliza PaCO2, apărând astfel hipocapnia. Apneea centrală se dez-voltă dacă PaCO2 scade sub pragul hipocapnic, prin inhibarea comenzii centrale către muşchii respiratori.

Secundar apneei, apare creşterea PaCO2 şi scăderea PaO2, determinând în fi nal reluarea respiraţiei, care poate fi urmată sau nu de o microtrezire.85

Pe lângă creşterea chemosensibilităţii, în insufi cienţa cardiacă este crescut timpul de circulaţie plămân – periferie. În Figura 7 sunt prezentate sintetic buclele fi ziopatologice posibile care sunt implicate în producerea ACS la pacienţii cu IC şi faptul că aceasta ar putea agrava progresia IC.

Figura 7. Mecanismele probabile de producere a ACS în IC (modifi cat după25).

Se pune întrebarea dacă ACS poate modifi ca evoluţia şi prognosticul IC. Studiile existente dau rezultate discordante.În mai multe studii s-a văzut că ACS constituie un factor independent de

mortalitate la pacienţii cu IC. Interrelaţia fi ziopatologică ar putea fi atribuită acti-vării neurohormonale, creşterii tensiunii arteriale şi a frecvenţei cardiace şi unei mai mari vulnerabilităţii la aritmii maligne.84

Valoarea prognostică a ACS la pacienţii cu insufi cienţă cardiacă poate fi dată de mai mulţi parametri care au prezis mortalitatea: clasa NYHA, fracţia de


ejecţie VS şi capacitatea de efort, numărul microtrezirilor şi procentul somnului non-REM stadiile 1 şi 2, valoarea crescută a IAH86,87precum şi de TA diastolică redusă şi disfuncţia sistolică severă VD.88

Pacienţii cu insufi cienţă cardiacă şi ACS prezintă o mortalitate mai mare de-cât cei fără ACS. Un studiu care a urmărit rata de supravieţuire la doi ani a paci-enţilor cu insufi cienţă cardiacă cu şi fără ACS, a arătat o supravieţuire de 56%, versus 86%.87

Un alt studiu a evidenţiat de asemenea o rată a mortalităţii mai mare la paci-enţii cu insufi cienţă cardiacă congestivă, ce prezentau apnee centrală comparativ cu cei fără apnee, însă aceste diferenţe nu au rămas semnifi cative, în urma ajus-tării după clasa NYHA şi vârstă.89

Interesant este faptul că la un număr de pacienţi cu IC întâlnim atât ACS, cât şi AOS.

În timpul somnului la obezi, de pildă, în poziţia de clinostatism, poate apărea hipoxie tranzitorie din cauza reducerii volumelor pulmonare. Hipoxia stimulea-ză ventilaţia conducând la hipocapnie şi ulterior la apnee.

Alte date arată că în timpul apneei centrale are loc o îngustare a căii aeriene faringiene prin colapsul acesteia care, dacă se prelungeşte, poate evolua cu ob-strucţie şi AOS.

În IC, mecanismele TRTS sunt complexe, intricate şi incomplet elucidate.

4. MANAGEMENTUL PACIENŢILOR CU AOSAOS este o boală cronică frecventă, cu impact major pe morbiditatea şi mor-

talitatea generală şi cardiovasculară, de aceea abordarea sa trebuie să fi e multi-disciplinară, pe termen lung.

Din punct de vedere practic, AOS, prin prevalenţa crescută la bolnavii cardi-ovasculari, dar şi prin multitudinea de mijloace specifi ce de tratament, constitu-ie, în practica curentă clinică, o componentă foarte importantă a managementu-lui pacientului cu BCV şi TRTS.

În ACS, prima opţiune terapeutică o reprezintă optimizarea tratamentului IC. De menţionat că tratamentul cu IECA şi terapia de resincronizare cardiacă poate infl uenţa pozitiv ambele afecţiuni. Deocamdată, tratamentul direcţionat strict că-tre ACS, precum oxigenoterapia sau CPAP, trebuie rezervat cazurilor severe, cu somnolenţă diurnă excesivă sau simptome atribuite hipoxemiei nocturne (angina sau aritmii severe). Optimizarea tratamentului insufi cienţei cardiace rămâne pe prim plan.

Din perspectiva cardiologului, managementul pacientului cu IC şi AOS pre-supune:


a. SCREENING-UL ŞI DIAGNOSTICUL S-a văzut că majoritatea pacienţilor cu AOS şi IC rămân nediagnosticaţi, de-

oarece cardiologul nu este conştient de existenţa AOS şi de consecinţele pe care le are asupra insufi cienţei cardiace.

Prevalenţa AOS este mare la pacienţii cu HTA, IC, AVC, SCA, aritmii cardi-ace, situaţii în care se poate gândi asocierea cu aceasta. Întrebările de screening: „Sforăiţi?”, „Sunteţi obosit la trezire?”, „Sunteţi somnoros în timpul zilei?”, ne permit să identifi căm majoritatea pacienţilor cu AOS semnifi cativă. Ulterior, fo-losirea chestionarului Eppworth Sleep Scale va întregi investigaţia iniţială. Dacă scorul obţinut este mai mare sau egal cu 10, atunci pacientul va fi trimis spre evaluare polisomnografi ca într-un laborator de studiu a somnului.90

Analiza polisomnografi că va permite diagnosticul TRTS (AOS, ACS, forme mixte) şi determinarea severităţii prin IAH, care vor permite ulterior stabilirea strategiei specifi ce de tratament.

Pe de altă parte, în recentul „Ghid de Insufi cienţă Cardiacă“ elaborat de So-cietatea Americană de Insufi cienţă Cardiacă, tulburările respiratorii în somn fi -gurează printre condiţiile patologice în care este recomandat sceening-ul pentru diagnosticul de IC.99

b. TRATAMENTUL AOSObiectivele tratamentului AOS sunt următoarele: - normalizarea evenimentelor respiratorii din timpul somnului;- îndepărtarea/ameliorarea simptomelor AOS şi îmbunătăţirea calităţii vieţii,

în special a somnolenţei diurne;- scăderea morbidităţii cardiovasculare, care în cazul IC înseamnă amelio-

rarea semnelor/simptomelor de IC, încetinirea progresiei bolii şi îmbunătăţirea prognosticului acesteia.

Mijloacele terapeutice 1. măsuri generale;2. mijloace specifi ce;3. tratament adjuvant medicamentos;4. tratament chirurgical.

1. Măsuri generale- scăderea în greutate este esenţială la pacienţii obezi cu AOS. Ţinta este atin-

gerea unui IMC de 25 kg/m2. S-a văzut că reducerea cu 10% a greutăţii conduce la o scădere cu 25% a severităţii apneei în somn;17

- stoparea fumatului şi a abuzului de alcool;- evitarea sedativelor;- echilibrarea diabetului şi a celorlalte componente ale sindromului metabo-

lic;


- tratamentul afecţiunilor cronice şi infl amatorii ale CAS şi ORL;- educaţia pacienţilor şi familiei în cadrul programelor educative: se vor da

informaţii asupra AOS, a mijloacelor specifi ce de tratament şi în special a dispo-zitivelor de administrare a presiunii pozitive.

2. Măsuri specifi cea. dispozitive de administrare a presiunii pozitive în căile respiratorii

(PAP). Metodele de tratament cu PAP au fost introduse prima dată de Sullivan în 1981 şi constituie mijlocul de elecţie în terapia AOS uşoară, medie şi severă, cu efi cacitate în reducerea IAH.

Presiunea pozitivă poate fi aplicată în mod continuu sub formă de CPAP, pe două nivele (BiPAP) şi autotitrat (APAP).

CPAP-ul, aplicat cu ajutorul unei măşti nazale, continuă să fi e prima opţiune terapeutică la pacienţii cu AOS. Administrarea de aer cu presiune pozitivă con-tinuă în căile aeriene, le menţine deschise în timpul somnului, fi ind o adevărată “atelă pneumatică”.

Prescrierea acestui tratament se face în laboratorul de somnologie de către personalul specializat. Pacientul este educat şi antrenat să îşi aplice singur, la do-miciliu, noaptea, acest tip de tratament. Parametrii de presiune se stabilesc în aşa fel încât să fi e eliminat complet sforăitul, apneea/hipopneea din toate stadiile de somn şi în toate poziţiile corpului. Pe lângă efectele pozitive pe apnee/hipopnee, CPAP elimină fragmentarea somnului.

Se reduce hiperactivitatea simpato-andrenergică cu scăderea AV şi TA atât noaptea, cât şi ziua, în special la pacienţii hipertensivi.91, 92

La pacienţii cu IC, CPAP îmbunătăţeşte funcţia sistolică a VS, creşte FE şi scade clasa funcţională NYHA.33

În acest fel CPAP este admis unanim ca metodă standard de tratament al AOS.

Indicaţiile curente ale CPAP la un pacient cu AOS sunt reprezentate de exis-tenţa simptomelor (somnolenţa diurnă excesivă, tulburări ale funcţiilor neuro-cognitive), alături de IAH mai mare sau egal cu 5 sau simpla existenţă a AOS cu IAH mai mare sau egal cu 15, independent de simptomatologie.3, 97 În ciuda efi cienţei sale, tratamentul cu CPAP are o aderenţă redusă, din cauza inconveni-enţelor pe care le are (purtatul măştii este dezagreabil, induce claustrofobie, lezi-une de contact) ce pot fi ameliorate prin educaţie şi perfecţionarea dispozitivelor.

BiPAP şi APAP sunt metode alternative, aplicate de regulă la cei care nu suportă sau nu răspund la presiuni convenabile ale CPAP. BiPAP menţine de asemenea o presiune pozitivă constantă în căile aeriene, furnizând două niveluri de presiune, cu o presiune mai scăzută de expir, ceea ce reduce efortul respirator şi ar putea creşte complianţa pacientului.


Iniţial, Bilevel a fost utilizat pentru a asista pacienţii cu insufi cienţă respira-torie hipercapnică, dar trialurile au dovedit efi cienţa acestei terapii şi la pacienţii cu AOS.3, 25, 97

b. dispozitivele orale pot îmbunătăţi şi ele permeabilitatea CAS în timpul somnului, prin lărgirea acestora. Majoritatea acestor dispozitive împing mandi-bula “înainte”, împreună cu limba sau susţin numai limba “spre înainte”, lărgind astfel căile aeriene. Aceste dispozitive sunt efi ciente în cazul AOS uşoară şi pot fi luate în considerare spre a fi utilizate la pacienţii care nu pot suporta CPAP.93

c. terapia poziţională se referă la poziţia din timpul somnului care ar putea uşura permeabilitatea CAS. Sunt mai multe mijloace (centuri corporale, alarme poziţionale, perne speciale, etc.) care conduc la lărgirea căilor aeriene în timpul somnului.94

3. Tratamente adjuvante a. scăderea în greutate, ideal până la un IMC de 25 kg/m2. Obezitatea joacă

un rol major în patogeneza apneei în somn şi în riscul cardiovascular. Scăderea în greutate este însoţită de micşorarea IAH, îmbunătăţirea oxige-

nării şi a somnului. Cele mai bune rezultate au fost obţinute prin scăderea în greutate în urma chirurgiei bariatrice.95

b. operaţia bariatrică s-a extins ca un tratament alternativ al obezităţii se-vere, fi ind un mijloc efi cient pentru a realiza o pierdere importantă în greutate şi este indicată persoanelor cu IMC ≥ 40 kg/m2 sau celor cu un IMC ≥ 35 kg/m2, cu comorbidiăţi importante la care dietele alimentare pentru controlul greutăţii au fost inefi ciente.96

c. tratamentul medicamentos se referă la:- tratamentul unor boli cum ar fi hipotiroidia sau acromegalia, care, prin

dismorfismul pe care îl produc, afectează permeabilitatatea CAS;- decongestionantele nazale, tratamentul alergiilor rino-sinusale şi corticote-

rapia topică pot creşte tolerabilitatea la CPAP;- oxigenoterapia este utilă ca tratament primar pentru hipoxie; nu este reco-

mandată în tratamentul AOS;- modafi nilul se recomandă pentru tratamentul somnolenţei diurne reziduale,

după ce au fost excluse alte cauze de somnolenţă.97 4. Tratament chirurgicalChirurgia rămâne o variantă viabilă la unii pacienţi, majoritatea procedurilor

fi ind destinate lărgirii căilor aeriene faringiene şi reducerii rezistenţei acestora sau bypass-ului obstrucţiei.

Tipuri de intervenţie:- uvulopalatofaringoplastia este cea mai comună operaţie pentru AOS şi este

folosită pentru a lărgi calea aeriană retropalatină; procedura este complexă şi


presupune un anumit risc şi disconfort, iar efi cacitatea sa pe termen lung nu este bine evaluată;

- traheostomia este recomandată la pacienţii cu AOS posibil fatală, care eşu-ează sau nu acceptă tratamentul nechirurgical;

- chirurgia mandibulei/maxilarului;- adenotomie;- tonsilectomie;Tratamentul chirurgical este mai efi cient la pacientul tânăr şi cu succes mai

mic la pacienţi cu IMC şi cu IAH mari.98 Nu există studii care să compare efi cacitatea CPAP cu dispozitivele orale sau

cu operaţia în ceea ce priveşte reducerea riscului cardiovascular.

5. CONCLUZII - tulburările respiratorii în timpul somnului care au impact pe mortalitate şi

morbiditate sunt AOS şi ACS;- AOS se asociază cu bolile cardiovasculare fără a se demonstra clar relaţia

de cauzalitate. La nivelul cunoştinţelor actuale, AOS poate fi factor de risc pen-tru unele BCV, dar în acelaşi timp unele BCV pot produce AOS;

- de cele mai multe ori, în practica cardiologică curentă, TRTS nu sunt dia-gnosticate, cardiologul nefi ind familiarizat cu această patologie;

- hipertensiunea arterială, insufi cienţa cardiacă, sindroamele coronariene şi AVC sunt BCV, în care prevalenţa TRTS, în special a AOS, este mai ridicată. La pacienţii cu IC, ACS are o prevalenţă mai mare;

- deşi screening-ul pentru indentifi carea la această categorie de bolnavi car-diovasculari a TRTS-ului este util, evaluarea diagnostică polisomnografi că de rutină nu este recomandată deocamdată, decât la hipertensivii cu rezistenţă la tratament farmacologic şi la pacienţii cu aritmii nocturne;

- tratamentul specifi c al AOS ar putea fi efi cient la hipertensivul cu rezistenţă la tratament farmacologic şi la cei cu bradicardii severe sau asistolă ventricula-ră în cursul somnului, impactul lor asupra mortalităţii la aceşti pacienţi nefi ind cunoscut;

- pentru pacienţii cu IC, FA, BCI cercetarea TRTS necesită studii suplimen-tare pentru stabilirea corelaţiilor patogenice şi a impactului pe mortalitate ale acestor boli.


BIBLIOGRAFIE1. Mihaltan FD. Tulburările respiratorii din timpul somnului. Ed. Ştiintelor Medicale, 2003.2. Leung ST Richard, Bradley T Douglas.Sleep apnea and cardiovascular disease. Am J Respir Crit Care Med,

2001; 164: 2147-2165. 3. Apoor S. Gami and Virend K Somers, Sleep Apnea and Crdiovascular Disease, Braunwald’s Heart Disease,

a textbook of cardiovascular medicine, 1915- 1921, 20084. J.Am.Coll.Cardiol.2008; 52; 686-717 5. Jamie C.M. Lam, S.K. Sharma* & Bing Lam, Obstructive sleep apnoea: Defi nitions, epidemiology & natural

history.Indian J Med Res 131, February 2010, pp 165-169/166.6. Abu S. M. Shamsuzzaman, MBBS, PhD; Bernard J. Gersh, MBChB, DPhil; Virend K. Somers, MD, DPhil

Obstructive Sleep Apnea.Implications for Cardiac and Vascular Disease , JAMA. 2003; 290:1906-1914. 7. Punjabi NM. The epidemiology of adult obstructive sleep apnea. Proc Am Thorac Soc 2008;5: 136-43.8. Tishler PV, Larkin EK, Schluchter MD, Redline S. Incidence of sleepdisordered breathing in an urban

adult population: the relative importance of risk factors in the development of sleep-disordered breathing. JAMA.2003; 289:2230 –2237.

9. Jordan AS, McEvoy RD. Gender differences in sleep apnea: epidemiology, clinical presentation and patho-genic mechanisms. Sleep Med Rev 2003; 7 : 377-89.

10. Malhotra A, Huang Y, Fogel R, Lazic S, Pillar G, Jakab M, Kikinis R, White DP. Aging infl uences on pharyn-geal anatomy and physiology: the predisposition to pharyngeal collapse. Am J Med 2006;119:72.e9–72.e14.

11. Young T, Skatrud J, Peppard PE. Risk factors for obstructive sleep apnea in adults. JAMA. Apr 28 2004;291(16):2013-6.

12. Peppard PE, Young T, Palta M, Dempsey J, Skatrud J. Longitudinal study of moderate weight change and sleep-disordered breathing. JAMA 2000; 284:3015–3021. Eckert and Malhotra: Pathophysiology of Adult OSA 151

13. Schwartz AR, Patil SP, Laffan AM, Polotsky V, Schneider H, Smith PL.Obesity and obstructive sleep apnea – pathogenic mechanisms and therapeutic approaches. Proc Am Thorac Soc 2008; 5: 185-92.

14. Romero-Corral A, Caples SM, Lopez-Jimenez F, Somers VK. Interactions between obesity and obstructive sleep apnea: implications for treatment.Chest. 2010 Mar; 137(3):711-9.

15. de Sousa AGP, Cercato C, Mancini MC, Halpern A. Obesity and obstructive sleep apnea hypopnea syndrome.Obes Rev 2008; 9: 340-54.

16. Jamie C.M. Lam & Mary S.M. Ip, Sleep & the metabolic syndrome. Indian J Med Res 131, February 2010, pp 206-216.

17. Fatima H. Sert Kuniyoshi, Snigdha Pusalavidyasagar*, Prachi Singh & Virend K. Somers Cardiovascular consequences of obstructive sleep apnoea. Indian J Med Res 131, February 2010, pp 196-205.

18. Ekici M, Ekici A, Keles H, Akin A, Karlidag A, Tunckol M, et al. Risk factors and correlates of snoring and observed apnea. Sleep Med 2008; 9: 290-6.

19. Mitler MM, Dawson A, Henriksen SJ, Sobers M, Bloom FE. Bedtime ethanol increases resistance of upper airways and produces sleep apneas in asymptomatic snorers. Alcohol Clin Exp Res 1998; 12 : 801-5.

20. Schwab RJ. G enetic determinants of upper airway structures that predispose to obstructive sleep apnea. Respir Physiol Neurobiol 2005; 147 : 289-98.

21. Danny J. Eckert and Atul Malhotra Pathophysiology of Adult Obstructive Sleep Apnea. Proc Am Thorac Soc Vol 5. pp 144–153, 2008

22. Villaneuva ATC, Buchanan PR, Yee BJ, G runstein RR. Ethnicity and obstructive sleep apnoea. Sleep Med Rev 2005; 9 : 419-36.

23. Patil SP, Schneider H, Schwartz AR, Smith PL. Adult obstructive sleep apnea: pathophysiology and diagno-sis.Chest. Jul 2007; 132(1):325-37.

24. Lam B, Lam DCL, Ip MSM.Obstructive sleep apnoea in Asia. Int J Tuberc Lung Dis 2007: 11 : 2-11.25. Somers VK, White DP, Amin R, Abraham WT, Costa F, Culebras A, Daniels S, Floras JS, Hunt CE, Olson

LJ, Pickering TG, Russell R, Woo M, Young T; American Heart Association Council for High Blood Pressure Research Professional Education Committee, Council on Clinical Cardiology; American Heart Associati-on Stroke Council; American Heart Association Council on Cardiovascular Nursing; American College of Cardiology Foundation. Sleep apnea and cardiovascular disease: an American Heart Association/american College Of Cardiology Foundation Scientifi c Statement from the American Heart Association Council for High Blood Pressure Research Professional Education Committee, Council on Clinical Cardiology, Stroke Council, and Council On Cardiovascular Nursing.In collaboration with the National Heart, Lung, and Blood Institute National Center on Sleep Disorders Research (National Institutes of Health). Circulation. 2008 Sep 2; 118(10):1080-111. Epub 2008 Aug 25.

26. Bradley TD, Floras JS.Obstructive sleep apnoea and its cardiovascular consequences. Lancet. 2009 Jan 3; 373(9657):82-93. Epub 2008 Dec 26.

27. Kuniyoshi FH, Garcia-Touchard A, Gami AS, Romero-Corral A, van der Walt C, Pusalavidyasagar S, et al. Day-night variation of acute myocardial infarction in obstructive sleep apnea. J Am Coll Cardiol 2008; 52 : 343-6.


28. Otto ME, Belohlavek M, Romero-Corral A, Gami AS, Gilman G, Svatikova A, et al.Comparison of cardiac structural and functional changes in obese otherwise healthy adults with versus without obstructive sleep apnea. Am J Cardiol 2007;99: 1298-302.

29. Clodagh M. Ryan and T. Douglas Bradley J Appl Physiol 99:2440-2450, 2005. Pathogenesis of obstructive sleep apnea

30. Romero-Corral A, Somers VK, Pellikka PA, Olson EJ, Bailey KR, Korinek J, et al. Decreased right and left ventricular myocardial performance in obstructive sleep apnea. Chest 2007;132 : 1863-70.

31. Sampol G, Romero O, Salas A, Tovar JL, Lloberes P, Sagales T, et al. Obstructive sleep apnea and thoracic aorta dissection. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168: 1528-31.

32. Usui K, Bradley TD, Spaak J, Ryan CM, Kubo T, Kaneko Y, Floras JS.Inhibition of awake sympathetic nerve activity of heart failure patients with obstructive sleep apnea by nocturnal continuous positive airway pressu-re. J Am Coll Cardiol. 2005 Jun 21; 45(12):2008-11.

33. Kaneko Y, Floras JS, Usui K, Plante J, Tkacova R, Kubo T, Ando S, Bradley TD.Cardiovascular effects of continuous positive airway pressure in patients with heart failure and obstructive sleep apnea.N Engl J Med. 2003; 348:1233–1241.

34. Singh JP, Larson MG, Tsuji H, Evans JC, O’Donnell CJ, Levy D. Reduced heart rate variability and new-onset hypertension: insights into pathogenesis of hypertension: the Framingham Heart Study.Hypertensi-on.1998;32:293–297.

35. El Solh AA, Akinnusi ME, Baddoura FH, Mankowski CR. Endothelial cell apoptosis in obstructive sleep apnea: a link to endothelial dysfunction. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175 : 1186-91.

36. Jelic S, Padeletti M, Kawut SM, Higgins C, Canfi eld SM, Onat D, et al. Infl ammation, oxidative stress, and repair capacity of the vascular endothelium in obstructive sleep apnea. Circulation 2008; 117 : 2270-8.

37. Carpagnano GE, Spanevello A, Sabato R, Depalo A, Palladino GP, Bergantino L, Foschino Barbaro MP. Systemic and airway infl ammation in sleep apnea and obesity: the role of ICAM and IL-8. PubMed, U.S. National Library of Medicine, Trans Res 2010 Jan; 155(1):35-43.

38. Sanja Jelic, David J. Lederer, Tessa Adams, Margherita Padeletti, Paolo C. Colombo. Vascular Infl ammation in Obesity and Sleep Apnea, Circulation 2010;121;1014-1021 – 40 bis

39. Svatikova A, Wolk R, Lerman LO, Juncos LA, Greene EL, McConnell JP, Somers VK.Oxidative stress in obstructive sleep apnoea. EurHeart J. 2005;26: 2435–2439

40. Singh TD, Patial K, Vijayan VK, Ravi K.Oxidative stress and obstructive sleep apnoea syndrome. Indian J Chest Dis Allied Sci. 2009 Oct-Dec; 51(4):217-24.

41. Dyugovskaya L, Lavie P, Lavie L. Lymphocyte activation as a possible measure of atherosclerotic risk in patients with sleep apnea. Ann N Y Acad Sci 2005; 1051: 340-50.

42. von Känel R, Loredo JS, Ancoli-Israel S, Mills PJ, Natarajan L, Dimsdale JE. Association between polysom-nographic measures of disrupted sleep and prothrombotic factors.Chest.2007; 131:733–739.

43. Llaban JP, Mounier L, Roque d’Orbcastel O, Veale D, Blacher J, Melloni B, Cornette A, Muir JF, Chailleux E; ANTADIR Working group “CV risk in SAOS”; CMTS; ANTADIR.Cardiovascular risk factors in men and women with obstructive sleep apnoea syndrome. Respir Med. 2010 Mar 18.[Epub ahead of print]. PMID: 20303248 [PubMed - as supplied by publisher]

44. McNicholas WT, Bonsignore MR and the Management Committee of EU COS ACTION b26. Sleep apnoea as an independent risk factor for cardiovascular disease: current evidence, basic mechanisms and research priorities. Eur Respir J 2007; 29 : 156-78.

45. Bradley TD, Floras JS.Obstructive sleep apnoea and its cardiovascular consequences.Lancet.2009 Jan 3; 373(9657):82-93. Epub 2008 Dec 26.

46. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green LA, Izzo JL, Jr., et al. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report. JAMA 2003; 289 : 2560-72.

47. Chest University of Pennsylvania ; PACE ; William Bair & Co. estimates47bis. O’Connor, GT, Caffo, B, Newman, AB, et al. Prospective study of sleep-disordered breathing and hyperten-

sion: the Sleep Heart Health Study. Am J Respir Crit Care Med 2009; 179:1159.48. Guidelines for the management of arterial hypertension.European heart journal (2007)28, 1462-1526;

doi:10.1092/eurheartj/ehm 226. 49. Goncalves, SC, Martinez, D, Gus, M, et al. Obstructive sleep apnea and resistant hypertension: a case-control

study. Chest 2007; 132:1858.50. Oded Friedman, T. Douglas Bradley , Pimon Ruttanaumpawan & Alexander G. Logan. Independent Associa-

tion of Drug-Resistant Hypertension to Reduced Sleep Duration and Effi ciency, American Journal of Hyper-tension 23, 174–179 (1 February 2010)

51. Calhoun DA.Obstructive Sleep Apnea and Hypertension. Curr Hypertens Rep. 2010 Apr 20. [Epub ahead of print]

52. Cicolin A, Mangiardi L, Mutani R, Bucca C. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and obstructive sleep apnea. Mayo Clin Proc.2006; 81:53-55.


53. Becker, HF, Jerrentrup, A, Ploch, T, et al.Effect of nasal continuous positive airway pressure treatment on blood pressure in patients with obstructive sleep apnea. Circulation 2003; 107:68.

54. Haentjens, P, Van Meerhaeghe, A, Moscariello, A, et al. The impact of continuous positive airway pressure on blood pressure in patients with obstructive sleep apnea syndrome: evidence from a meta-analysis of placebo-controlled randomized trials. Arch Intern Med 2007; 167:757.

55. Logan AG, Tkacova R, Perlikowski SM, Leung RS, Tisler A, Floras JS, et al. Refractory hypertension and sleep apnoea: effect of CPAP on blood pressure and barorefl ex. Eur Respir J 2003; 21 :241-7.

56. Bazzano, LA, Khan, Z, Reynolds, K, He, J. Effect of nocturnal nasal continuous positive airway pressure on blood pressure in obstructive sleep apnea. Hypertension 2007; 50:417.

57. Robinson, GV, Smith, DM, Langford, BA, et al. Continuous positive airway pressure does not reduce blood pressure in nonsleepy hypertensive OSA patients. Eur Respir J 2006; 27:1229.

58. Peker, Y, Carlson, J, Hedner, J. Increased incidence of coronary artery disease in sleep apnoea: a long-term follow-up. Eur Respir J 2006; 28:596.

59. Punjabi, NM, Caffo, BS, Goodwin, JL, et al. Sleep-disordered breathing and mortality: a prospective cohort study. PLoS Med 2009; 6:e1000132.

60. Young, T, Finn, L, Peppard, PE, et al. Sleep disordered breathing and mortality: eighteen-year follow-up of the Wisconsin sleep cohort. Sleep 2008; 31:1071.

61. Gami AS, Rader S, Svatikova A, Wolk R, Herold DL, Huyber C, Winnicki M, Somers VK.Familial premature coronary artery disease mortality and obstructive sleep apnea.Chest.2007; 131:118 –121.

62. Peled N, Abinader EG, Pillar G, Sharif D, Lavie P. Nocturnal ischemic events in patients with obstructive sleep apnea syndrome and ischemic heart disease: effects of continuous positive air pressure treatment. J Am Coll Cardiol. 1999 Nov 15; 34(6):1744-9.

63. Gami AS, Svatikova A, Wolk R, Olson EJ, Duenwald CJ, Jaffe AS, Somers VK.Cardiac troponin T in ob-structive sleep apnea. Chest.2004; 125: 2097–2100.

64. Sorajja D, Gami AS, Somers VK, Behrenbeck TR, Garcia-Touchard A, Lopez-Jimenez F. Independent asso-ciation between obstructive sleep apnea and subclinical coronary artery disease.Chest.2008;133: 927–933.

65. Kong L, Guo XH.The relation between obstructive sleep apnea hypopnea syndrome and the severity of coro-nary atherosclerosis in coronary artery disease, Zhonghua Nei Ke Za Zhi. 2009 Aug; 48(8):638-42.

66. Buchner, NJ, Sanner, BM, Borgel, J, Rump, LC. Continuous positive airway pressure treatment of mild to moderate obstructive sleep apnea reduces cardiovascular risk. Am J Respir Crit Care Med 2007; 176:1274

67. Monahan, K, Storfer-Isser, A, Mehra, R, et al. Triggering of nocturnal arrhythmias by sleep-disordered bre-athing events. J Am Coll Cardiol 2009; 54:1797.

68. Mehra R, Benjamin EJ, Shahar E, Gottlieb DJ, Nawabit R, Kirchner HL, Sahadevan J, Redline S. Association of nocturnal arrhythmias with sleep-disordered breathing: The Sleep Heart Health Study. Am J Respir Crit Care Med. 2006;173:910 –916.

69. Alonso-Fernandez, A, Garcia-Rio, F, Racionero, MA, et al.Cardiac rhythm disturbances and ST-segment depression episodes in patients with obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome and its mechanisms. Chest 2005; 127:15.

70. Garrigue S, Pepin JL, Defaye P, Murgatroyd F, Poezevara Y, Clementy J, Levy P. High prevalence of sleep apnea syndrome in patients with long-term pacing: the European Multicenter Polysomnographic Study. Cir-culation. 2007;115:1703–1709.

71. Garrigue S, Bordier P, Jaäs P, Shah DC, Hocini M, Raherison C, et al. Benefi t of atrial pacing in sleep apnea syndrome. N Engl J Med. 2002; 346:404–12

71bis. Sharafkhaneh A, Sharafkhaneh H, Bredikus A, Guilleminault C, Bozkurt B, Hirshkowitz M. Effect of atrial overdrive pacing on obstructive sleep apnea in patients with systolic heart failure. Sleep Med. 2007; 8:31–6.

72. Gami AS, Pressman G, Caples SM, Kanagala R, Gard JJ, Davison DE, Malouf JF, Ammash NM, Fried-man PA, Somers VK. Association of atrial fi brillation and obstructive sleep apnea. Circulation. 2004;110: 364–367.

73. Gami, AS, Friedman, PA, Chung, MK, et al. Therapy Insight: interactions between atrial fi brillation and obstructive sleep apnea. Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2005; 2:145.

74. Braga, B, Poyares, D, Cintra, F, et al. Sleep-disordered breathing and chronic atrial fi brillation. Sleep Med 2009; 10:212.

75. Gami AS, Hodge DO, Herges RM, Olson EJ, Nykodym J, Kara T, Somers VK.Obstructive sleep apnea, obesity, and the risk of incident atrial fi brillation. J Am Coll Cardiol. 2007 Feb 6; 49(5):565-71.

76. Kanagala R, Murali NS, Friedman PA, Ammash NM, Gersh BJ, Ballman KV, et al. Obstructive sleep apnea and the recurrence of atrial fi brillation.Circulation.2003; 107:2589–94.

77. Ryan CM, Juvet S, Leung R, Bradley TD.Timing of nocturnal ventricular ectopy in heart failure patients with sleep apnea. Chest. 2008; 133: 934–940

78. Ryan CM, Usui K, Floras JS, Bradley TD.Effect of continuous positive airway pressure on ventricular ectopy in heart failure patients with obstructive sleep apnoea.Thorax. 2005; 60:781–5

79. Wang H, Parker JD, Newton GE, Floras JS, Mak S, Chiu KL, Ruttanaumpawan P, Tomlinson G, Bradley TD. Infl uence of obstructive sleep apnea on mortality in patients with heart failure. J Am Coll Cardiol. 2007; 49:1625–1631.


80. Khan, Faisal MD; Hazin, Ribhi MD; Han, Yuchi MD. Apneic Disorders Associated with Heart Failure: Pathophysiology and Clinical Management. Southern Medical Journal: January 2010 - Volume 103 - Issue 1 - pp 44-50

81. Le Jemtel TH, Jelic S. Seek and treat obstructive sleep apnea in heart failure. J Am Coll Cardiol. 2007 Apr 17; 49(15):1632-3.

82. Okuda N, Ito T, Emura N, Suwa M, Hayashi T, Yoneda H, Kitaura Y. Depressed myocardial contractile Reserve in patients with obstructive sleep apnea assessed by tissue Doppler imaging with dobutamine stress echocardiography.Chest. 2007; 131:1082–1089.

83. Caples SM, Somers VK. CPAP treatment for obstructive sleep apnoea in heart failure: expectations unmet. Eur Heart J.2007; 28:1184 –1186.

84. Susmita C, Safwan Bahr M, Central sleep apnoea, Indian J Med 131, February 2010, pp 150-16485. White DP. Pathogenesis of obstructive and central sleep apnea. Am J Respir Crit Care Med. Dec 1 2005;

172(11):1363-70.86. Lanfranchi PA, Braghiroli A, Bosimini E, Mazzuero G, Colombo R, Donner CF, Giannuzzi P. Prognostic

value of nocturnal Cheyne-Stokes respiration in chronic heart failure.Circulation. 1999; 99: 1435–144087. Hanly PJ, Zuberi-Khokhar NS. Increased mortality associated with Cheyne-Stokes respiration in patients

with congestive heart failure. Am J Respir Crit Care Med. Jan 1996; 153(1):272-688. Javaheri S, Shukla R, Zeigler H, Wexler L. Central sleep apnea, right ventricular dysfunction, and low diasto-

lic blood pressure are predictors of mortality in systolic heart failure. J Am Coll Cardiol. 2007;49: 2028–203489. Luo Q, Zhang HL, Tao XC, Zhao ZH, Yang YJ, Liu ZH.Impact of untreated sleep apnea on prognosis of

patients with congestive heart failure. Int J Cardiol. Apr 2 200990. Johns MW. A new method for measuring daytime sleepiness: the Epworth sleepiness scal. Sleep.1991;

14:540–5. 91. Gay P, Weaver T, Loube D, Iber C. Evaluation of positive airway pressure treatment for sleep related bre-

athing disorders in adults. Sleep.2006; 29: 381–401. 92. Zimmerman ME, Arnedt JT, Stanchina M, Millman RP, Aloia MS. Normalization of memory performance

and positive airway pressure adherence in memory-impaired patients with obstructive sleep apnea. Chest 2006;130 : 1772-8.

93. Ferguson KA, Cartwright R, Rogers R, Schmidt-Nowara W. Oral appliances for snoring and obstructive sleep apnea: a review. Sleep.2006; 29: 244–62.

94. Cartwright RD. Effect of sleep position on sleep apnea severity. Sleep 1984; 7 : 110-4. 204 Indian J MED RES, February 2010

95. Peppard PE, Young T, Palta M, Dempsey J, Skatrud J. Longitudinal study of moderate weight change and sleepdisordered breathing. JAMA 2000; 284: 3015-21.

96. SAGES Guidelines Committee. Guidelines for clinical application of laparoscopic bariatric surgery: Society of American Gastrointestinal and Endoscopic Surgeons. 2008

97. Lawrence J. Epstein, M.D.1(Chair); David Kristo, M.D.2; Patrick J. Strollo, Jr., M.D.2; Norman Fried-man, M.D.3; Atul Malhotra, M.D.4; Susheel P. Patil, M.D., Ph.D.5; Kannan Ramar, M.D.6; Robert Rogers, D.M.D.7; Richard J. Schwab, M.D.8; Edward M. Weaver, M.D., M.P.H.9; Michael D. Weinstein, M.D.10 Clinical Guideline for the Evaluation, Management and Long-term Care of Obstructive Sleep Apnea in Adults.Adult Obstructive Sleep Apnea Task Force of the American Academy of Sleep Medicine. J Clin Sleep Med. 2009 June 15; 5(3): 263–276. PMCID: PMC2699173. Pp. 1-5.

98. Lundkvist K, Januszkiewicz A, Friberg D. Uvulopalatopharyngoplasty in 158 OSAS patients failing non-surgical treatment. Acta Otolaryngol 2009; 129: 1-7.

99. Comprehensive Heart Failure Practice Guideline Journal of Cardiac Failure 2010,16,6, 475-533

GRUPUL DE LUCRU DE

CARDIOLOGIE PREVENTIVĂŞI RECUPERARE


TERAPIA HORMONALĂ DE SUBSTITUŢIE ŞI RISCUL CARDIOVASCULAR

F. Mitu, Corina Dima-Cozma, Dragoş Ilisei, Magda Leon Universitatea de Medicină şi Farmacie „Gr. T. Popa” Iaşi Clinica Recuperare Medicală Cardiovasculară, Spitalul Clinic de Recuperare Iaşi

IntroducereImportanţa epidemiologicăEstrogenii, progesteronul şi mecanismele de protecţie vascularăMenopauza şi bolile cardiovascularePreparatele utilizate în THSRezultatele HTSRiscurile şi efectele secundare ale THSConcluzii, perspective

IntroducereDin punct de vedere fi ziopatologic, utilizarea substituţiei hormonale de es-

trogeni şi progesteron, pentru combaterea riscurilor determinate de instalarea menopauzei, este logică şi susţinută de argumente mai vechi, provenite din stu-diile observaţionale, genetice, sau experimentale, efectuate la animale de labo-rator sau pe culturi de celule1. După anul 1998, experienţa dobândită din studiile clinice şi metaanalizele incluzând un număr mare de paciente, urmărite pe mai mulţi ani, a adus în prim plan controverse legate de benefi ciile reale ale terapiei hormonale pentru scăderea riscului cardiovascular pe termen lung, în condiţiile asumării unui potenţial carcinogenetic. Trialuri de mare anvergură precum Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) şi Women’s Health Initiative Study (WHI) au publicat rezultate contradictorii care au eşuat în întrebări reto-rice: unde s-a strecurat eroarea în prescrierea terapiei hormonale de substituţie (THS) şi care ar fi soluţiile terapeutice inovatoare ulterioare?1-4.

Menopauza şi starea de sănătate a femeilor reprezintă un domeniu de cer-cetare şi practică medicală bazat pe concepţii moderne şi tehnici avansate, care benefi ciază de ghiduri şi consensuri ale experţilor, mai ales după anul 2000. În 2002, The National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI), în colaborare cu Giovanni Lorenzini Medical Science Foundation şi NIH Offi ce of Research on Women’s Health (ORWH) au elaborat protocolul de evaluare şi prevenţie al afecţiunilor asociate menopauzei5.

280 / Grupul de Lucru de Cardiologie Preventivă şi Recuperare

Importanţa epidemiologicăÎn majoritatea ţărilor lumii, bolile cardiovasculare reprezintă prima cauză de

mortalitate, atât la bărbaţi cât şi la femei. Menopauza trebuie considerată o etapă fi ziologică în viaţa femeii, dar care, fi ind însoţită de numeroase modifi cări hor-monale şi metabolice, este grevată de un risc cardiovascular crescut, ce necesită evaluare corectă şi conduită preventivă.

Menopauza este consecinţa întreruperii activităţii ovariene foliculare; THS poate atenua simptomele prezente în anumite etape ale menopauzei, poate infl u-enţa pozitiv activitatea aparatului cardiovascular şi osteoarticular, dar cu creşte-rea riscului unor neoplazii sau evenimente trombotice. Diferite combinaţii estro-progestative au fost utilizate, pe scară largă, în Statele Unite şi Europa, începând cu anul 1940. Şi în prezent, un procent variabil, între 20% şi 45%, dintre femeile cu vârste cuprinse între 50 şi 75 de ani, primesc diferite forme de THS, în SUA. Industria farmaceutică a făcut estimări care au indicat că, în SUA, aproximativ 8 milioane femei primesc tratament cu estrogeni şi 6 milioane, estrogen în aso-ciere cu progesteron. Aproximativ 20% dintre femeile la care s-a prescris THS, utilizează aceste tratamente pentru o perioadă mai mare de 5 ani5. De asemenea, conform unei evaluări efectuate în 1997, în Australia de Sud, în grupul de femei cu vârsta între 55-64 ani, 60% dintre acestea utilizaseră THS, iar 40% pe o peri-oadă de minim 70 de luni6,7.

Pe de altă parte, numărul femeilor afl ate în perioada menopauzei este în con-tinuă creştere, aceasta implicând creşterea responsabilităţii forurilor ce se ocupă cu punerea în practică a programelor de combatere a efectelor negative ale aces-teia. În ultimii 100 de ani, numărul femeilor cu vârsta peste 50 de ani s-a triplat. În această perioadă de timp, în SUA, speranţa de viaţă a crescut, la femei, de la 50 la 81,7 ani, menopauza ajungând să reprezinte mai mult de o treime din du-rata medie de viaţă a femeilor. Din această cauză, importanţa evaluării riscului cardiovascular la sexul feminin va căpăta şi mai multă amploare. Conform esti-mărilor, faţă de 580 milioane în 1980, populaţia globului cu vârsta de peste 65 de ani va depăşi 2 bilioane în 2050, majoritare fi ind persoanele de sex feminin. În consecinţă, sistemele sanitare vor trebui să dezvolte programe adecvate de promovare a sănătăţii în perioada menopauzei5,8.

Este posibil ca rezultatele THS asupra riscului cardiovascular să varieze mult şi în funcţie de vârsta de începere a terapiei hormonale. Începerea terapiei imedi-at după instalarea menopauzei are rezultate mai bune în combaterea cardiopatiei ischemice9.

Comparând riscul de deces, una din trei femei va deceda prin boală cardio-vasculară şi una din 6 prin stroke; în privinţa riscului neoplazic, una din nouă femei va dezvolta o neoplazie mamară şi una din 25 va deceda din această cauză.


Mortalitatea determinată de cardiopatia ischemică o depăşeşte pe cea datorată neoplasmului mamar, indiferent de vârstă. În SUA, mortalitatea prin boli cardi-ovasculare depăşeşte numărul de 500000/an la femei10.

Având în vedere aceste statistici, evaluările continuă pentru a stabili cu exac-titate benefi ciile THS asupra aparatului cardiovascular, evitând efi cient celelalte riscuri. Un rol ar putea avea şi identifi carea diferenţelor individuale în modul de metabolizare la nivel intestinal a estradiolului de sinteză endogenă şi a circulaţiei enterobiliare a acestuia11,12.

Estrogenii, progesteronul şi mecanismele deprotecţie vascularăChiar dacă bolile cardiovasculare reprezintă principala cauză de mortalitate

şi pentru femei, în majoritatea ţărilor lumii, acestea apar şi evoluează cu aproxi-mativ 10 ani mai târziu decât la sexul masculin, datorită, în principal, protecţiei realizate de hormonii sintetizaţi până la menopauză, preponderent de estrogeni. Efectele antiinfl amatoare şi vasoprotectoare ale estrogenilor au fost reproduse în studii experimentale, realizate la animale de experienţă sau in vitro. De exemplu, administrarea estrogenului de sinteză endogenă, 17β-estradiol, la bărbaţi sau la femeile afl ate la menopauză, a produs dilataţia arterelor coronare şi a îmbunătăţit funcţia endotelială, evidenţiată prin răspunsul brahial la vasodilataţia mediată de fl ux. Îmbunătăţirea funcţiei endoteliale a putut fi pusă în evidenţă prin adminis-trarea estrogenilor numai la femeile afl ate în primii ani după menopauză, nu şi după vârsta de 60 de ani, chiar dacă sufereau sau nu de cardiopatie ischemică. În ambele trialuri de mare anvergură, WHI şi HERS, THS a fost iniţiată după un număr semnifi cativ de ani de menopauză şi s-a constatat că numărul de ani de la instalarea menopauzei a reprezentat un factor de risc independent pentru infarctul miocardic sau cardiopatia ischemică13-17.

Estrogenii au efecte pozitive dar şi negative asupra aparatului cardiovascu-lar. Efectele benefi ce sunt exprimate prin ameliorarea profi lului lipidic (scăderea LDL-colesterolului şi creşterea HDL-colesterolului), a vasodilataţiei dependente de oxidul nitric (NO) şi prin inhibarea răspunsului vascular la diferite agresiuni, întârziind dezvoltarea aterosclerozei. În contrast, estrogenii cresc nivelul trigli-ceridelor şi a unor markeri infl amatori, în special proteina C reactivă (PCR). PCR este mai mare la femei decât la bărbaţi şi la femeile care primesc THS. Creş terea PCR pare sa apară mai mult în cazul administrării orale a estroge-nilor, posibil datorită modifi cărilor apărute după prima metabolizare hepatică, fi ind minimă în cazul administrării transdermice a estrogenilor. Estrogenii au


efecte protrombotice multiple: creşterea nivelelor circulante de protrombină şi scăderea antitrombinei III, administrarea lor fi ind însoţită de creşterea riscului de evenimente tromboembolice, mai ales venoase10,18-20.

Principalele efecte protectoare ale hormonilor estrogeni au fost studiate şi în amănunţime, delimitându-se mecanismele moleculare de cele celulare, mai ales în privinţa tipului de răspuns vascular la diferitele forme de stress şi iniţierea procesului aterosclerotic.

Estrogenii modulează expresia chemokine/citokine şi infi ltrarea leucocitară după lezarea vascularăÎn general, după producerea oricărei leziuni vasculare, în decurs de câteva

ore, se produce acumularea neutrofi lelor şi monocitelor/macrofagelor la nivel adventicial. Mecanismul infl amator care însoţeşte acest proces este mult mai complex, incluzând eliberarea de chemokine, citokine şi molecule de adeziune. Principalele celule activate la nivelul peretelui vascular sunt celulele muscula-re netede, adipocitele şi fi broblastele. Efectul antiinfl amator al estrogenilor se instalează foarte rapid şi, astfel, răspunsul la lezarea vasculară este mult mai accentuat la sexul masculin (infl uxul celular către stratul muscular şi adventi-cial şi depunerea matrixului interstiţial la nivelul lamelei elastice interne). Ex-perimental s-a demonstrat că tratamentul cu doze de estrogeni care să conducă la nivele sangvine fi ziologice ale estrogenilor (40-60 pg/mL) atenuează mult formarea neointimei, la animalele care fuseseră gonadectomizate, indiferent de sex. În acelaşi timp, administrarea asociată a derivatului progestinic de sinte-ză, medroxiprogesteron acetat (MPA), a condus la blocarea efectului determinat de estrogeni. În alte studii, 17β-estradiolul administrat sistemic a avut un efect modulator puternic asupra chemotaxiei neutrofi lelor, prin atenuarea expresiei chemoatractantului neutrofi lic citokin-indus (CINC-2β), un membru al familiei chemokinelor cistein-x-cistein, şi asupra chemotaxiei monocitelor prin atenua-rea expresiei proteinei chemoatractante pentru monocite (MCP-1)13,21-23.

Estrogenii modulează expresia factorilor de creştere şi a stressului oxidativ în arterele lezateStudii de laborator au identifi cat osteopontina ca pe o moleculă chemoatrac-

tantă şi de adeziune a cărei expresie creşte în vasele lezate, şi care ar putea fi mo-dulată în sens negativ, într-o manieră receptor-dependentă, de către estrogeni24. Estrogenii intervin în sinteza NO, stimulând activitatea sintazei constitutive eNOS25. Sinteza de NO contribuie la remodelarea vasculară, sinteza substratului la nivelul neointimei fi ind inhibată.


Intervenţia receptorilor de estrogeni în infl amaţie şi vasoprotecţieEfectele antiinfl amatoare şi vasoprotectoare ale estrogenilor sunt dependente

de receptori. ERα şi ERβ sunt membri ai superfamiliei de receptori nucleari, exprimaţi la nivel vascular, care joacă un rol transcripţional, reglator, în situaţi-ile de lezare vasculară. În general, expresia lui ERβ este crescută faţă de ERα, în condiţii de stress oxidativ, hipoxie şi infl amaţie, iar activarea lui ERβ poate inhiba eliberarea de interleukină-1 (IL-1), stimulată de către ERα. La şoarece, eliberarea intravasculară de ERβ, a putut inhiba formarea de neointimă, conse-cutivă stresului vascular26,27.

Activarea receptorilor de estrogeni poate fi urmată şi de inhibarea eliberării de TNFα, pe calea NFκB. În general, moleculele de NFκB conţin p65 şi p50 (Figura 1):

- expresia mediatorului proinfl amator TNFα este inhibată de estrogeni (Fi-gura 1A);

- estrogenii inhibă fosforilarea şi degradarea IκBα (Figura 1B);- stabilizarea IκBα de către estrogeni poate fi atribuită inhibiţiei activităţii

IKK (Figura 1C) sau inhibiţiei degradării IκBα (Figura 1D);- la nivel nuclear este inhibată transcripţia DNA pentru sinteza de chemo-

kine şi TNFα (Figura 1E-G)13,28-30.

Figura 1. Inhibarea răspunsului proinfl amator de TNFα de către estrogeni pe calea IκBα/NFκB (după Xing D, et al, Arterioscler Thromb Vasc Biol 2009).


Efectele antiinfl amatoare şi vasoprotectoare ale estrogenilor sunt dependente de vârstăPornindu-se de la studiile clinice, în care se observase că administrarea de

estrogeni la vârstele înaintate este urmată de efecte negative asupra aparatului cardiovascular, s-au realizat experimente pe animale de laborator, urmărindu-se aceeaşi parametri, după administrarea de 17β-estradiol la şoareci ovariectomi-zaţi, de vârste diferite. Tratamentul cu 17β-estradiol a avut efecte discordante asupra formării neointimei la şoarecii de vârste crescute (+75%) faţă de şoarecii tineri, de 10-12 săptămâni (-40%), şi nici nu a putut neutraliza efectele proin-fl amatorii la şoarecii de vârstă crescută. Acesta a fost unul dintre primele studii experimentale care a demonstrat că estrogenii stimulează apariţia unor leziuni arteriale la animalele cu vârstă crescută, sau, altfel spus, hipoestrogenismul pre-lungit suprimă efectele vasoprotective şi antiinfl amatoare ale estrogenului de administrare estrogenă. Hiporeactivitatea la estrogeni dar şi statusul proinfl ama-tor prezent, în general, la vârstnici, mai ales dacă asociază şi obezitate, explică amplifi carea importantă a riscului cardiovascular la femeile afl ate la menopauză de mai mulţi ani31,32.

Degradarea arterială accelerată atribuită vârstelor avansate se asociază cu statusul proinfl amator, creşterea producţiei de colagen şi scăderea elastinei, di-minuarea numărului de celule musculare netede vasculare. Totodată, există o creştere a producţiei de specii reactive de oxigen, scăderea NO şi inducţia expre-siei matrix metaloproteinazelor (MMPs) şi TGF-β13. Mai recent, se testează în laboratoare şi fenomenul diminuării acilării unor proteine critice din calea IκBα/NFκB, ca mecanism al pierderii reactivităţii vasculare la estrogeni33.

Efectele estrogenilor asupra circulaţiei cerebraleEstrogenii modulează funcţia endotelială la nivelul majorităţii sectoarelor

circulatorii, inclusiv la nivel cerebral, infl uenţând sinteza NO, activitatea enzi-mei de conversie a angiotensinei, a ciclooxigeenazei, nivelul de endotelină-1, peptide natriuretice, radicali superoxizi34.

Riscul cerebro- şi cardiovascular este diferit şi în funcţie de polimorfi smul genetic. De exemplu, APOE este gena care codifi că o proteină transportoare de lipide, numită apolipoproteina E (apoE), având şi funcţii imunomodulatoare. Po-limorfi smul genetic face ca această genă să aibă 3 izoforme (APOE2, APOE3, APOE4), APOE4 fi ind asociat cu un risc crescut de boală Alzheimer. Recent s-a demonstrat că expresia acestor alele este infl uenţată şi de nivelul estrogenic34.

Estrogenii şi predispoziţia pentru trombozăInfl uenţa estrogenilor asupra hemostazei este recunoscută, în primul rând,

datorită riscului crescut de tromboembolism venos. Primul episod de trombo-


embolism pulmonar, apărut în cadrul tratamentului cu anticoncepţionale orale (ACO), a fost comunicat în 1961, la o asistentă medicală care primea zilnic 100 μg mestranol pentru tratamentul endometriozei. În 1963, a fost comunicat primul caz de infarct miocardic la o persoană care îşi administra cronic ACO35. În diferitele studii, randomizate sau nu, terapia hormonală (estrogen singur sau în asociere cu progesteron) a crescut riscul de tromboembolism venos de 2 până la 6 ori. Estrogenii infl uenţează mulţi factori ai coagulării: numai scăderea PAI-1 are un efect antitrombotic, în rest modifi cările au o infl uenţă protrombotică (creşterea activităţii factorului VII, D-dimerilor şi protrombinei, scăderea anti-trombinei III, inhibitorului factorului tisular şi activatorului tisular al plasmino-genului). Estrogenii pot infl uenţa şi agregabilitatea plachetară, crescând riscul de stroke, mai ales la femeile tinere36-38.

Toate efectele prezentate se afl ă sub control genetic. Din punct de vedere al riscului, efectul protrombotic al estrogenilor este mai crescut decât cel ateroscle-rotic39.

Derivaţii de progesteron scad nivelul HDL-colesterolului, iar din punct de vedere vascular, acetatul de medroxiprogesteron, dar nu şi progesteronul micro-nizat diminuă efectul estrogenilor de dilataţie coronariană39.

Relaţia dintre efectele estrogenice şi gradul de afectare cardiovascularăExistă din în ce în ce mai multe argumente că efectele vasculare ale estro-

genilor depind de gravitatea leziunilor de ateroscleroză deja existente. Chiar şi expresia receptorilor estrogenici este mult mai scăzută în arterele afectate de ateroscleroză. Un alt exemplu este activarea familiei MMP, cum ar fi MMP-9. În acest fel, în arterele coronare normale, activarea MMP-9 nu are consecinţe semnifi cative, dar pe coronare aterosclerotice, aceeaşi activare poate determina ruptura plăcii şi apariţia unui sindrom coronarian acut. Un alt efect benefi c al terapiei cu estrogeni, creşterea expresiei ciclooxigenazei-2, care întârzie dez-voltarea aterosclerozei, nu mai este efi cient în condiţiile unei ateroscleroze prea avansate10,40,41.

Menopauza şi bolile cardiovasculareTHS a apărut ca o consecinţă a observaţiilor privind creşterea riscului cardi-

ovascular în perioada menopauzei. În 1976, investigatorii Framingham raportau o incidenţă de 2,6 ori mai crescută a evenimentelor cardiovasculare la femeile în postmenopauză, faţă de perioada premenopauzei. Aceste observaţii au crescut interesul pentru utilizarea THS în scopul scăderii riscului cardiovascular10. Deşi incidenţa stroke este relativ egală la cele două sexe, mortalitatea prin stroke este mai mare la femei decât la bărbaţi.


Numeroase studii au evidenţiat relaţia dintre menopauză şi instalarea hiper-tensiunii arteriale şi a dislipidemiei. Atât tensiunea arterială sistolică, cât şi dias-tolică sunt infl uenţate de modifi cările menopauzei, independent de vârstă, indice de masă corporală (IMC), frecvenţă cardiacă. Schimbările hormonale prezen-te odată cu instalarea menopauzei predispun la apariţia hipertensiunii prin mai multe mecanisme: disfuncţia endotelială şi scăderea concentraţiei vasodilatato-rilor, creşterea rigidităţii arteriale, anularea mecanismelor de inhibiţie a SRAA, creşterea incidenţei obezităţii, accentuarea stressului oxidativ şi a sensibilităţii la sare (Figura 2)42,43.

Figura 2. Factorii care contribuie la apariţia hipertensiunii în perioada menopauzei (după Coylewright M, et al, Hypertension 2008).

Unele mutaţii la nivelul receptorului pentru foliculo-stimulant hormon au fost asociate cu frecvenţa mai mare a hipertensiunii arteriale la femei44.

Unele substanţe medicamentoase nesteroidiene pot interacţiona cu receptorii de estrogen, producând efecte similare. S-a constatat recent că beta-blocantul nebivolol are asemănări structurale cu 17β-estradiol şi ar putea determina creş-terea producţiei de NO, şi prin activarea eNOS prin intermediul receptorilor de estrogeni45.

Preparatele utilizate în THSMajoritatea preparatelor utilizate în zilele noastre conţin atât un derivat es-

trogenic, cât şi progesteronic, deoarece s-a demonstrat că administrarea estro-


genilor fără protecţie de progesteron conduce la creşterea riscului de carcinom endometrial. Tratamentele conţinând numai estrogen pot fi utilizate la femeile histerectomizate. Preparatele estrogenice conţin extracte naturale iar derivatul progestinic este MPA. Estradiolul micronizat este conţinut în tablete sau poate fi administrat transdermic (patche), percutanat sub formă de geluri şi subcutanat sub forma unor pelete39.

Studiile continuă pentru a evalua alternativa utilizării unor doze şi mai mici de estrogeni şi progesteron decât în THS convenţională. Doze de estrogen şi progesteron mult mai mici decât cele care au fost utilizate în studiul WHI s-au dovedit efi ciente în îndepărtarea simptomelor menopauzei şi în scăderea turno-ver-ului osos, dar benefi ciile cardiovasculare sunt îndoielnice. O alternativă este şi utilizarea unor preparate provenind din extractele de soia sau din alte ierburi chinezeşti, dar studiile sunt insufi ciente şi nerandomizate46.

Rezultatele HTSÎn studiile animale, estrogenii au dovedit efecte vasodilatatoare, antiinfl a-

matoare, antiaterosclerotice şi de ameliorare a profi lului lipidic. Estradiolul s-a dovedit mai efi cient decât levonorgestrel, acţionând specifi c, asupra receptorilor ERα. Studiile asupra progesteronului au fost neconcludente10.

Simultan, o serie de studii observaţionale şi trialuri case-control au sugerat benefi cii, mai ales în scăderea riscului de infarct miocardic47. În Cardiovascular Health Study au fost înrolate femei cu vârste peste 65 de ani, la care utilizarea THS a demonstrat scăderea incidenţei aterosclerozei subclinice, printr-o serie de markeri surogat. În Nurses’Health Study s-au obţinut rezultate pozitive dar, trebuie de remarcat că THS s-a început din premenopauză şi femeile erau fără semne de boală coronariană la intrarea în studiu48,49.

Studiile experimentale şi observaţionale au fost urmate de o serie de trialuri randomizate, placebo-controlate, atât în prevenţia primară, cât şi în cea secunda-ră, care nu au reuşit să confi rme benefi ciile cardiovasculare. Similar, terapia de substituţie hormonală administrată după accidentul vascular cerebral, nu a reuşit să reducă mortalitatea sau riscul de stroke subsecvent50.

Studiul Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS) a fost pri-mul mare trial de prevenţie secundară, care a inclus 2763 femei cu boală coro-nariană cunoscută, urmărind mortalitatea cardiovasculară şi infarctul miocardic nonfatal. După aproximativ 7 ani de urmărire, nu s-au notat diferenţe semnifi ca-tive statistic51.

Cel mai mare trial randomizat a fost Women’s Health Initiative (WHI), care a inclus 16608 femei care au primit substituţie hormonală sau placebo pe o perioa-


dă de 5,6 ani. 10739 femei care fuseseră histerectomizate au primit estrogeni sau placebo. În cazul terapiei combinate au fost evidenţiate, la un număr de 10000 persoane/an, cu 8 cazuri mai multe de cardiopatie ischemică, stroke cu 8 mai multe, de asemenea, embolism pulmonar şi neoplasm de sân. Pentru pacientele care au primit numai estrogen, au fost cu 12 mai multe cazuri de stroke, dar şi o reducere a numărului de fracturi de şold52. Trialul WHI a fost cel mai important deoarece el a schimbat întreaga viziune asupra THS. În primul rând, surprinză-tor, studiul WHI a evidenţiat o creştere a incidenţei cardiopatiei ischemice cu 29%, sub tratamentul de substituţie hormonală, după o perioadă de urmărire de 5,2 ani. De asemenea, riscul relativ pentru cancerul de colon şi fracturile gene-rate de osteoporoză a fost scăzut, în timp ce riscul relativ pentru neoplasmul de sân, tromboembolismul venos şi stroke a fost crescut (Figura 3). La diferenţele apărute între studiile observaţionale şi studiul WHI au contribuit şi unii factori biologici. În timp ce, în studiile observaţionale, majoritatea femeilor la care s-a început tratamentul se afl au în perioada perimenopauzei, erau simptomatice şi au obţinut un benefi ciu maxim din tratamentul substitutiv, în studiul WHI, majo-ritatea femeilor aveau vârsta peste 60 de ani şi au început terapia după mulţi ani de la debutul menopauzei, majoritatea prezentând semne de ateroscleroză sub-clinică, ceea ce a contribuit la exprimarea efectului protrombotic al hormonilor estrogeni53-55.

Figura 3. THS: diferenţa între studiile observaţionale şi studiul WHI pe principalele endpointuri studiate (după Michels KB, Circulation 2003).


Diferenţele între rezultate se datorează şi tipurilor de preparate sau doze-lor folosite. În timp ce, în majoritatea studiilor observaţionale, au fost utilizaţi estrogenii fără asociere de progesteron, în HERS şi WHI, s-a utilizat terapia combinată bazată pe estrogeni (0,625 mg/zi) şi MPA (2,5 mg/zi). În viitor, ar fi ideală determinarea individualizată a unor biomarkeri şi factori genetici care să identifi ce predispoziţia către complicaţii trombotice sau neoplazice56.

Riscurile şi efectele secundare ale THSDeşi există unele benefi cii, atât simptomatice, cât şi în scăderea riscului de

osteoporoză, neoplasm de colon şi, posibil, apariţia bolii Alzheimer, majoritatea endocrinologilor şi cardiologilor au rezerve în ceea ce priveşte administrarea îndelungată a substituţiei hormonale, datorită apariţiei unor complicaţii trom-boembolice şi neoplazice. Relaţia cea mai puternică este stabilită pentru riscul neoplaziilor mamare. Începând cu anul 1941 s-au derulat peste 70 de studii epi-demiologice, aproximativ 10 metaanalize, s-au scris numeroase editoriale, con-cluzionându-se asupra unui risc de proporţii moderate, dar cert, afl at în relaţie, în principal, cu durata administrării preparatelor estrogenice. Aşa cum s-a arătat în Nurses’ Health Study, cea mai importantă asociere care conduce la augmenta-rea riscului este combinarea THS cu consumul cronic de alcool57. Riscul creşte în cazul administrării estrogenilor fără protecţie de progesteron, pe o durată de peste 5 ani de zile58.

O altă problemă abordată recent într-o metaanaliză publicată în European Heart Journal, este aprecierea riscului de stroke şi tromboembolism venos sau pulmonar în cursul THS59. Metaanaliza a inclus şi cel mai recent studiu încheiat, cu privire la benefi ciile şi riscurile THS, Women’s International Study of Long Duration Oestrogen after the Menopause (WISDOM trial)60. În esenţă, THS a fost asociată cu o creştere a bolilor cardiovasculare, fără ca să existe o predispo-ziţie importantă către cardiopatia ischemică, dar cu risc semnifi cativ de stroke de severitate accentuată şi de tromboembolism venos59. Asocierea progesteronului la estrogeni dublează riscul de apariţie a tromboembolismului venos.

Şi relaţia cu neoplaziile colonice este nuanţată, fi ind dependentă mai ales de vârstă. Pentru femeile care au primit THS, la vârste peste 62 de ani, există o relaţie inversă între terapia hormonală şi recurenţa adenoamelor colonice, dar, la vârste sub 62 de ani, riscul a fost diminuat61. Conform altor studii administrarea îndelungată de estrogen şi progesteron creşte şi riscul de neoplasm ovarian şi endometrial, dar şi de colelitiază62.


Concluzii, perspectiveÎn concluzie, deşi unele controverse persistă, evaluarea evidenţelor de până

acum, au determinat forurile internaţionale şi europene să se abţină de la a re-comanda de rutină THS pentru profi laxia bolilor cardiovasculare deoarece re-zultatele nu au fost încurajatoare. Principalele diferenţe dintre studii au abordat tipurile de preparate şi calea de administrare, posibilitatea asocierii cu statine pentru un efect şi mai favorabil asupra profi lului lipidic, dar, cea mai importantă concluzie o reprezintă necesitatea începerii terapiei de substituţie cât mai preco-ce, înainte de apariţia aterosclerozei subclinice. Din acest punct de vedere, cel mai mult ar putea benefi cia femeile tinere, cu menopauză instalată precoce.

În acest domeniu, perspectivele de cercetare sunt îndreptate primordial către sinteza unor molecule noi de derivaţi estrogenici, cu specifi citate înaltă de le-gare. Modulatorii selectivi ai receptorilor de estrogeni (SERM) sunt agonişti la nivelul osului, aparatului cardiovascular şi antagonişti la nivelul organelor geni-tale, aşa cum sunt studiaţi mai vechii tamoxifen, raloxifen şi mai noii toremife-ne, idoxifene, droloxifene, numiţi şi estrogenii nonsteroidieni. Studiile efectuate până în prezent cu aceştia indică o protecţie înaltă, în special pentru cancerul de sân, dar cu un profi l de siguranţă mult mai bun pentru apariţia complicaţiilor cardiovasculare63.

Bibliografi e1. Dubey KR, Imthurn B, Zacharia LC, Jackson EK. Hormone replacement therapy and

cardiovascular disease. What went wrong and where do we go from here? Hypertension 2004; 44: 789-795.

2. Hulley S, Grady D, Bush T, Furberg C, Herrington D, Riggs B, Vittinghoff E. Randomi-zed trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group. JAMA 1998; 280: 605-613.

3. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, LaCroix AZ, Kooperberg C, Stefanick ML, Jackson RD, Beresford SA, Howard BV, Johnson KC, Kotchen JM, Ockene J. Writing Group for the Women’s Health Initiative. Risks and benefi ts of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women’s Health Initiati-ve randomized controlled trial. JAMA 2002; 288: 321-333.

4. Sare GM, Gray LJ, Bath PMW. Association between hormone replacement therapy and subsequent arterial and venous vascular events: a meta-analysis. Eur Heart J 2008; 29: 2031-2041.

5. Paoletti R, Wenger NK. Review of the international position paper on women’s health and menopause. A comprehensive approach. Circulation 2003; 107: 1336-1339.

6. Hough S. Oestrogens and the heart. Cardiovasc J South Africa 2002; 13 (4): 151-154.7. Tattersall MHN. Risks and benefi ts of postmenopausal combined hormone replacement

therapy. Med J Aust 2002; 177 (4): 173-174.8. Humphrey LL, Chan BK, Sox HC. Postmenopausal hormone replacement therapy and

the primary prevention of cardiovascular disease. Ann Intern Med 2002; 137: 273-284.


9. Salpeter SR, Walsh JME, Greyber E, Salpeter EE. Coronary heart disease events asso-ciated with hormone therapy in younger and older women. A meta-analysis. J Gen Intern Med 2006; 21: 363-366.

10. Ouyang P, Michos ED, Karas RH. Hormone replacement therapy and the cardiovascu-lar system. J Amer Coll Cardiol 2006; 47: 1741-1753.

11. Clarkson TB. Can women be identifi ed that will derive considerable cardiovascular benefi ts from postmenopausal estrogen therapy? J Clin Endocrinol Metab 2008; 93 (1): 37-39.

12. Atkinson C, Frankenfeld CL, Lampe JW. Gut bacterial metabolism of the soy isofl avo-ne daidzein: exploring the relevance to human health. Exp Biol Med 2005; 230: 155-170.

13. Xing D, Nozell S, Chen YF, Hage F, Oparil S. Estrogen and mechanisms of vascular protection. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2009; 29: 289-295.

14. Barton M, Meyer MR, Haas E. Hormone replacement therapy and atherosclerosis in postmenopausal women. Does aging limit therapeutic benefi ts? Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007; 27: 1669-1672.

15. Miller AP, Feng W, Xing D, Weathington NM, Blalock JE, Chen YF, Oparil S. Estro-gen modulates infl ammatory mediator expression and neutrophil chemotaxis in injured arteries. Circulation 2004; 110: 1664-1669.

16. Miller AP, Xing D, Feng W, Fintel M, Chen YF, Oparil S. Aged rats lose vasoprotective and anti-infl ammatory effects of estrogen in injured arteries. Menopause 2007; 14: 251-260.

17. Li G, Chen YF, Greene GL, Oparil S, Thompson JA. Estrogen inhibits vascular smooth muscle cell-dependent adventitial fi broblast migration in vitro. Circulation 1999; 100: 1639-1645.

18. Mendelsohn ME, Karas RH. Molecular and cellular basis of cardiovascular gender differences. Science 2005; 308: 1583-1587.

19. Mendelsohn ME. Nongenomic, ER-mediated activation of endothelial nitric oxide synthase: how does it work? What does it mean? Circ Res 2000; 87: 956-960.

20. Gol M, Akan P, Dogan E, Karas C, Saygili U, Posaci C. Effects of estrogen, raloxifene, and hormone replacement therapy on serum C-reactive protein and homocysteine le-vels. Maturitas 2006; 53: 252-259.

21. Bakir S, Mori T, Durand J, Chen YF, Thompson JA, Oparil S. Estrogen-induced vaso-protection is estrogen receptor dependent: evidence from the balloon-injured rat carotid artery model. Circulation 2000; 101: 2342-2344.

22. Levine RL, Chen SJ, Durand J, Chen YF, Oparil S. Medroxyprogesterone attenuates es-trogen-mediated inhibition of neointima formation after balloon injury of the rat carotid artery. Circulation 1996; 2221-2227.

23. Xing D, Miller A, Novak L, Chen YF, Oparil S. Estradiol and progestins differentially modulate leukocyte infi ltration after vascular injury. Circulation 2004; 109: 234-241.

24. Li G, Chen YF, Kelpke SS, Oparil S, Thompson JA. Estrogen attenuates integrin-β3-dependent adventitial fi broblast migration after inhibition of osteopontin production in vascular smooth muscle cells. Circulation 2000; 101: 2949-2955.

25. Hayashi T, Yamada K, Esaki T, Kuzuya M, Satake S, Ishikawa T, Hidaka H, Iguchi A. Estrogen increases endothelial nitric oxide by a receptor mediated system. Biochem Biophys Res Commun 1995; 214: 847-855.

26. Miller VM, Dukles SP. Vascular actions of estrogens: functional implications. Pharma-col Rev 2008; 60: 210-241.


27. Krom YD, Pires NM, Jukema JW, de Vries MR, Frants RR, Havekes LM, van Dijk KW, Quax PH. Inhibition of neointima formation by local delivery of estrogen receptor alpha and beta specifi c agonists. Cardiovasc Res 2007; 73: 217-226.

28. Hayden MS, Ghosh S. Shared principles in NF-kappaB signaling. Cell 2008; 132: 344-362.

29. Hoffmann A, Levchenko A, Scott ML, Baltimore D. The IκB-NFκB signaling module: temporal control and selective gene activation. Science 2002; 298: 1241-1245.

30. Kalaitzidis D, Gilmore TD. Transcription factor cross-talk: the estrogen receptor and NF-kappaB. Trends Endocrinol Metab 2005; 16: 46-52.

31. Pinna C, Cignarella A, Sanvito P, Pelosi V, Bolego C. Prolonged ovarian hormone de-privation impairs the protective vascular actions of estrogen receptor alpha agonists. Hypertension 2008; 1210-1217.

32. Kovacs EJ. Aging, traumatic injury, and estrogen treatment. Exp Gerontol 2005; 40: 549-555.

33. Miller AP, Robertson C, Xing D, Li P, Chen YF, Chatham JC, Oparil S. Aging-related accumulation of O-GlcNacylated proteins in the cardiovascular system. J Invest Med 2007; 55: S279.

34. Bushnell CD, Hurn P, Colton C, Miller VM, del Zoppo G, et al. Advancing the study of stroke in women. Summary and recommendations for future research from an NINDS-sponsored multidisciplinary working group. Stroke 2006; 37: 2387-2399.

35. Rosendaal FR, Helmerhorst FM, Vandenbroucke JP. Female hormones and thrombosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002; 22: 201-210.

36. Cushman M, Kuller LH, Prentice R, Rodabough R, Psaty BM, Stafford RS, Sidney S, Rosendaal FR. Estrogen plus progestin and risk of venous thrombosis. JAMA 2004; 292: 1573-1580.

37. Sumino H, Ichikawa S, Sawada Y, Sakamoto H, Kumakura H, Takayama Y, Sakamaki T, Kurabayashi M. Effects of hormone replacement therapy on blood coagulation and fi brinolysis in hypertensive and normotensive postmenopausal women. Thrombosis Research 2005; 115: 359-366.

38. Wagner KR, Giles WH, Johnson CJ, Ou C-Y, Brai PF, et al. Platelet glycoprotein recep-tor IIIa polymorphism P1A2 and ischemic stroke risk. The stroke prevention in young women study. Stroke 1998; 29: 581-585.

39. Dima-Cozma C, Pandele GI, Simeoni S, Patacchioli FR. Hormone replacement thera-py: between benefi ts and side effects. In: Lupuşoru CE, Tarţău L, Ghiciuc CM editors. New pathophysiological challenges and pharmacological approaches. Editura Junimea, Iaşi, 2009, 87-95.

40. Losordo DW, Kearney M, Kim EA, Jekanowski J, Isner JM. Variable expression of the estrogen receptor in normal and atherosclerotic coronary arteries of premenopausal women. Circulation 1994; 89: 1501-10.

41. Karas R, Clarkson TB. Considerations in interpreting the cardiovascular effects of hor-mone replacement therapy observed in the WHI: timing is everything. Menopausal Medicine 2003; 10: 8-12.

42. Coylewright M, Reckelhoff JF, Ouyang P. Menopause and hypertension: an age-old debate. Hypertension 2008; 51: 952-959.

43. Harrison-Bernard LM, Schulman IH, Raij L. Postovariectomy hypertension is linked to increased renal AT1 receptor and salt sensitivity. Hypertension 2003; 42: 1157-1163.


44. Nakayama T, Kuroi N, Sano M, Tabara Y, Katsuya T, et al. Mutation of the follicle-sti-mulating hormone receptor gene 5’-untranslated region associated with female hyper-tension. Hypertension 2006; 48: 512-518.

45. Garban HJ, Buga GM, Ignarro LJ. Estrogen receptor-mediated vascular responsiveness to nebivolol: a novel endothelium-related mechanism of therapeutic vasorelaxation. J Cardiovasc Pharmacol 2004; 43: 638-644.

46. Prestwood KM. The search for alternative therapies for menopausal women: estrogenic effects of herbs. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88 (9): 4075-4076.

47. Heckbert SR, Weiss NS, Koepsell TD, et al. Duration of estrogen replacement therapy in relation to the risk of incident myocardial infarction in postmenopausal women. Arch Intern Med 1997; 157: 1330-1336.

48. Jonas HA, Kronmal RA, Psaty BM, et al. Current estrogen-progestin and estrogen re-placement therapy in elderly women: association with carotid atherosclerosis. CHS Collaborative Research Group. Cardiovascular Health Study. Ann Epidemiol 1996; 6: 314-323.

49. Grodstein F, Manson JE, Colditz GA, Willett WC, Speizer FE, Stampfer MJ. A pro-spective, observational study of postmenopausal hormone therapy and primary preven-tion of cardiovascular dicease. Ann Intern Med 2000; 133: 933-941.

50. Viscoli CM, Brass LM, Kernan WN, Sarrel PM, Suissa S, Horwitz RI. A clinical trial of estrogen-replacement therapy after ischemic stroke. N Engl J Med 2001; 345: 1243-9.

51. Grady D, Herrington D, Bittner V, et al. Cardiovascular disease outcomes during 6,8 years of hormone therapy: Heart and Estrogen/progestin Replacement Study follow-up (HERS II). JAMA 2002; 288: 49-57.

52. Anderson GL, Limacher M, Assaf AR, et al. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2004; 291: 1701-1712.

53. Michels KB, Manson JE. Postmenopausal hormone therapy: a reversal of fortune. Cir-culation 2003; 107: 1830-1833.

54. Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. Risks and benefi ts of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002; 288: 321-333.

55. Mikkola TS, Clarkson TB. Estrogen replacement therapy, atherosclerosis, and vascular function. Cardiovasc Res 2002; 53: 605-619.

56. Manson JE, Martin KA. Clinical practice. Postmenopausal hormone-replacement the-rapy. N Engl J Med 2001; 345: 34-40.

57. Zumoff B. The critical role of alcohol consumption in determining the risk of breast cancer with postmenopausal estrogen administration. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82 (6): 1656-1658.

58. Mc Pherson K, Mant R. Dose and duration of hormone use: understanding the effects of combined menopausal hormones on breast cancer better, 1976-2004. J Epidemiol Community Health 2005; 59: 1078-1079.

59. Sare GM, Gray LJ, Bath PMW. Association between hormone replacement therapy and subsequent arterial and venous vascular events: a meta-analysis. Eur Heart Journal 2008; 29: 2031-2041.

60. Vickers MR, Mac Lennan AH, Lawton B, Ford D, Martin J, et al. Main morbiditi-es recorded in the women’s international of long duration oestrogen after menopause (WISDOM): a randomised controlled trial of hormone replacement therapy in postme-nopausal women. BMJ 2007; 335: 239.


61. Martinez ME. Hormone replacement therapy and adenoma recurrence: implications for its role in colorectal cancer risk. Journal of the National Cancer Institute 2001; 93 (23): 1764-1765.

62. Greiser CM, Greiser EM, Dȍren M. Menopausal hormone therapy and risk of ovarian cancer: systematic review and meta-analysis. Human Reproduction Update 2007; 13 (5): 453-463.

63. Jordan VC. Estrogen, selective estrogen receptor modulation and coronary heart disea-se: something or nothing. Journal of the National Cancer Institute 2001; 93 (1): 2-4.


ROLUL MODULĂRII SISTEMULUI ENCOCANABINOID ÎN PREVENŢIA ŞI TERAPIA BOLILOR

CARDIOVASCULARE Corina Dima-Cozma, F. Mitu, Magda Leon, Dragoş Ilisei

Universitatea de Medicină şi Farmacie „Gr. T. Popa” Iaşi Clinica Recuperare Medicală Cardiovasculară, Spitalul Clinic de Recuperare Iaşi

IntroducereIstoricSistemul endocanabinoidImplicaţiile cardiovasculare ale sistemului endocanabinoid endogen

IntroducereÎn ultimii 10 ani s-au acumulat numeroase evidenţe care susţin rolul siste-

mului endocanabinoid endogen în controlul unor mecanisme fi ziopatologice ale aparatului cardiovascular şi sistemului metabolic. Mulţi autori au evidenţiat că atât endocanabinoizii endogeni, cât şi cei sintetici, joacă un rol important în reglarea tensiunii arteriale şi a frecvenţei cardiace. Introducerea în practica de cardiologie a fost însă întârziată datorită cunoscutelor efecte psihotrope ale ca-nabisului. Modularea receptorilor endocanabinoizi, mai ales CB1, este utilă pen-tru tratamentul obezităţii şi sindromului metabolic şi antagonistul selectiv CB1, rimonabant, are deja rezultate evidenţiate în studii clinice şi experimentale1-4.

Epidemia de boli metabolice şi cardiovasculare înregistrate în ultimul secol a alertat întreaga lume medicală şi stiinţifi că, care a încercat să găsească noi soluţii pentru abordarea comprehensivă şi scăderea riscului cardiovascular: prevenţia şi tratamentul diabetului zaharat, controlul obezităţii şi hipertensiunii arteriale, întreruperea fumatului, tratamentul dislipidemiei. Studii recente au identifi cat bazele moleculare, circuitele neuronale şi căile metabolice implicate în mecanis-mele de reglare ale apetitului şi saţietăţii. Nucleii hipotalamici comunică cu or-ganele periferice prin numeroase neuropeptide contribuind la reglarea apetitului, la modularea balanţei energetice şi la repartizarea ţesutului adipos5,6.

Sistemul endocanabinoid endogen are un rol important în reglarea homeosta-ziei energetice, a metabolismului glucidic şi lipidic; hiperactivarea sa contribuie la apariţia obezităţii şi a fenotipului dislipidemic sau de sindrom metabolic7,8.


IstoricCannabis Sativa (marijuana) este încă drogul cu cel mai mare consum ile-

gal, la nivel internaţional. Planta de origine se cultivă de mai bine de cinci mi de ani, fi ind utilizată în antichitate, mai ales în China, atât pentru extracţia unor fi bre, cât şi pentru potenţial terapeutic, ca sedativ, relaxant, anxiolitic, analge-zic şi stimulator al apetitului. Principalul ingredient activ conţinut în cannabis a fost izolat şi caracterizat din punct de vedere structural în 1964, fi ind un Δ9-tetrahidrocannabinol (THC). Astăzi, mai mulţi analogi au fost prescrişi ca sub-stanţe cu rol antiemetic şi de stimulare a apetitului alimentar, mai ales în onco-logie. Dronabinol, un derivat sintetic de DHC, a fost aprobat de către Food and Drug Administration (FDA), de mai bine de 15 ani, la pacienţi cu stadii avansate de neoplazii, sau cu sindromul de imunodefi cienţă (SIDA), pentru a le combate anorexia şi caşexia5,9,10.

Primul receptor canabinoid a fost identifi cat în anul 1988 şi al doilea în 1993. Ei au fost denumiţi CB1 şi CB2. Ambii receptori sunt cuplaţi cu proteinele Gi/0, determinând efecte predominent psihotrope şi cardiovasculare prin activarea CB1 şi imune prin cuplarea cu CB2. Endocanabinoizii, liganzii endogeni ai re-ceptorilor amintiţi, au fost descrişi în anul 1992. Ambii, anandamidul (N-arachi-donyl etanolamin) şi 2-araquidonil glicerol (2-AG) sunt agonişti ai receptorilor CB1 şi CB2. Utilitatea terapeutică a acestor substanţe a fost acceptată treptat:

- extractul standardizat de canabis, Sativex, este aprobat în Canada pentru tratamentul simptomatic al durerilor neuropate din scleroza multiplă;

- agoniştii selectivi ai CB2 sunt utilizaţi în durerea de natură infl amatorie şi neuropată;

- inhibitorii degradării endocanabinoizilor sunt testaţi în studii clinice pen-tru tratamentul epilepsiei şi anxietăţii;

- antagoniştii receptorilor CB1 au fost aprobaţi pentru tratamentul obezi-tăţii morbide şi sunt în curs de evaluare pentru tratamentul tabacodepen-denţei1,11-13.

Sistemul endocanabinoidSistemul endocanabinoid este alcătuit din receptorii specializaţi, substanţele

endocanabinoide cu rol de ligand şi enzimele care catalizează sinteza şi degra-darea acestora.

GPR55 a fost propus recent drept un nou receptor endocanabinoid, deşi nu toate funcţiile sale au fost identifi cate in vivo. Anandamidul şi 2-AG sunt cei mai cunoscuţi endocanabinoizi: anandamidul poate fi un agonist total sau parţial al


CB1, cu efi cacitate foarte mică asupra lui CB2, în timp ce 2-AG este un agonist dual pentru CB1 şi CB2. Anandamidul se poate lega, cu o afi nitate mai mică, şi de receptorul vaniloid VR1. Endocanabinoizii se sintetizează la nivelul membranei celulare, din precursori fosfolipidici.

Degradarea endocanabinoizilor se realizează pe două căi specifi ce: ananda-midul este degradat de amidohidrolaza acizilor graşi (FAAH), în timp ce 2-AG este degradat pe calea monoacilglicerol (MAG)-lipazei. Deoarece endocanabi-noizii nu pot fi stocaţi la nivel celular, nivelul lor tisular este determinat, perma-nent, de echilibrul dintre sinteza de tip „demand” şi degradarea enzimatică14-16.

Receptorii CB1 sunt reprezentaţi, în primul rând, la nivelul sistemului nervos central, dar, pot fi prezenţi şi la nivelul unor structuri periferice, precum miocar-dul, terminaţii nervoase ale sistemului autonom, celulele vasculare endoteliale şi musculare netede, ţesut adipos, fi cat, muşchi scheletic. La început, s-a crezut că receptorii CB2 sunt reprezentaţi numai la nivelul celulelor sistemului hematopo-ietic, dar, recent, au fost identifi caţi şi în creier, fi cat, miocard, celule endoteliale şi musculare netede vasculare. În afară de calea dependentă de proteinele Gi/0, semnalul se poate transmite postreceptor şi prin alte proteine G, sau prin alte sisteme transportoare17,18.

Nivelele bazale, cerebrale, de 2-AG sunt de aproximativ 2 ori mai mari decât cele ale anandamidei. Cu toate acestea, pe studiile de microdializă efectuate in vivo, după stimulare specifi că, numai anandamidul s-a afl at în concentraţii de-celabile la nivel extracelular. Aceasta demonstrează că mecanismul de eliberare al endocanabinoizilor nu este perfect elucidat. Anandamidul prezent în spaţiul extracelular este preluat de către neuroni şi alte celule prin difuzie facilitată. Acest proces se realizează prin intermediul gradientului de concentraţie trans-membranară, care este saturabil, nu depinde de temperatură şi nu necesită ATP sau ioni de sodiu19.

Iniţial, activarea sistemului endocanabinoid endogen a fost implicată în hi-potensiunea asociată şocului hemoragic, septic sau cardiogenic, în modifi cările cardiovasculare din ciroza hepatică avansată sau în insufi cienţa cardiacă indusă de doxorubicină20,21. Mai recent, s-a demonstrat că activarea sistemului endo-canabinoid endogen contribuie la creşterea riscului cardiovascular, mai ales în cadrul diabetului zaharat şi sindromului metabolic, prin dislipidemie, obezitate abdominală, steatoză hepatică, rezistenţă la insulină şi leptină. De asemenea, sistemul endocanabinoid endogen este activat, ca un mecanism compensator, în diferite forme de hipertensiune arterială, contracarând creşterile presionale şi contractilitatea excesivă prin acţiunea asupra receptorilor CB1. Activarea recep-torilor CB2 la nivelul celulelor endoteliale şi infl amatoare, ar putea limita răs-punsul infl amator, chemotaxisul şi adeziunea celulelor infl amatoare la endoteliul


activat, împiedicând evoluţia aterosclerozei şi apariţia leziunilor de reperfuzie. De aceea, activarea selectivă a receptorilor CB1 şi CB2, sau inhibiţia receptorilor CB1, ar putea avea utilitate în tratamentul unor boli cardiovasculare şi în scăde-rea riscului cardiovascular22-24.

Studiile dedicate sistemului endocanabinoid fi ind tot mai numeroase, se iden tifi că noi şi noi implicaţii, printre care, mai importante ar putea fi :

- implicarea în diminuarea nocicepţiei, controlul sistemului locomotor şi inhibarea memoriei de scurtă durată;

- inhibarea secreţiei de prolactină, hormonului de creştere şi creşterea se-creţiei de ACTH;

- efecte anxiolitice prin acţiunea asupra axului hipotalamo-hipofi zo-adre-nal;

- modularea răspunsului imun şi infl amator;- creşterea frecvenţei cardiace, vasodilataţie, bronhodilataţie;- inhibarea secreţiei de testosteron, diminuarea tonusului uterin;- activitate antitumorală;- neuroprotecţie în traume şi hipoxie prelungită;- modularea apetitului alimentar.Sumarizând, Di Marzo şi colaboratorii, amintea că sistemul endocanabinoid

„reduce senzaţia de durere, controlează motilitatea, memoria, somnul, senzaţia de foame şi saţietate, având efecte protectoare”5,25.

Implicaţiile cardiovasculare ale sistemuluiendocanabinoid endogenHipertensiunea arterialăÎn 1970, a fost sugerată pentru prima dată posibilitatea utilizării liganzilor

endocanabinoizi ca agenţi antihipertensivi, având în vedere observaţiile privind scăderile tensionale la utilizatorii cronici de canabis şi studiile experimentale realizate prin administrarea acută sau cronică de THC la şoarecii de laborator. Această tendinţă la hipotensiune se datorează, în special, afectării contractilităţii miocardice, şi mai puţin scăderii rezistenţei vasculare periferice. Cea mai utilă ar putea fi scăderea degradării anandamidului prin inhibarea căii de metabo-lizare FAAH, deoarece ar putea întârzia şi apariţia hipertrofi ei miocardice2,26. Kunos şi colaboratorii au observat că administrarea unui inhibitor al degradării anandamidului la şoarecii cu hipertensiune, conduce la controlarea acesteia5,27. În majoritatea studiilor s-a arătat că administrarea intravenoasă a anandamidului


este urmată de o reacţie trifazică: faza I este mediată vagal şi este caracterizată prin scăderea tensiunii, frecvenţei cardiace şi contractilităţii miocardice, faza II reprezentată de un scurt răspuns presor însoţit şi de creşterea contractilităţii mi-ocardice şi faza III în care apare un lung efect hipotensor1,28.

În cadrul studiilor efectuate in vivo, s-au obţinut rezultate discrepante între administrea sistemică a endocanabinoizilor, la animalele conştiente, faţă de cele afl ate în stare de anestezie. La animalele afl ate sub anestezie se produce o scăde-re accentuată şi prelungită a tensiunii arteriale, în timp ce la animalele conştiente scăderea este minoră. Unele nepotriviri există şi între studiile animale faţă de cele umane. Administrarea intravenoasă de endocanabinoizi determină tahicar-die pronunţată la om, faţă de bradicardie la animale. De aceea, deşi există un consens asupra efectului hipotensiv al endocanabinoizilor, se pare că acest efect variază prin tipul de mecanism şi prin nivelul vascular afectat29,30. La om, admi-nistrarea acută a canabinoizilor produce vasodilataţie şi tahicardie, dar activarea cronică a receptorilor CB1 conduce la hipotensiune şi bradicardie. Rimonabantul blochează efectul vasodepresor al anandamidei la animalele hipertensive, dar nu şi la cele normale, indicând că sistemul CB1 este inactiv în condiţii hemodina-mice normale31.

Obezitatea şi sindromul metabolicSindromul cardiometabolic va rămâne şi în continuare principala cauză de

mortalitate, în SUA, decesele de cauză cardiovasculară depăşind un milion, anu-al. Dintre toţi factorii de risc cardiovascular, obezitatea şi diabetul s-au ampli-fi cat enorm în ţările dezvoltate, astfel încât, în SUA, obezitatea este asociată cu peste 100000 de decese anual. De asemenea, stoparea fumatului reprezintă cea mai efi cientă metodă de scădere a riscului cardiovascular. Din această cauză, utilizarea terapeutică a sistemului endocanabinoid şi, în special, a blocantului receptorilor CB1, rimonabant, în combaterea tabacodependenţei şi a obezităţii abdominale este foarte utilă31.

Sistemul endocanabinoid endogen este, tot mai mult, implicat în patogenia obezităţii şi a riscului cardiometabolic; de aceea, primul medicament de modu-lare a acestui sistem care a obţinut deja rezultate, în studii clinice, rimonabant, se adresează acestei patologii. Tratamentul cronic cu antagonistul receptorilor CB1, rimonabant, determină reducerea ingestiei de alimente, urmată de scădere în gre-utate. După cum s-a arătat, receptorii CB1 sunt prezenţi atât la nivelul adipoci-telor cât şi hepatocitelor, activarea lor determinând creşterea lipogenezei şi scă-derea oxidării acizilor graşi, iar blocarea lor conducând la reversia obezităţii şi a steatozei hepatice. Totodată, blocarea receptorilor CB1 ameliorează toleranţa la glucoză, prin creşterea sensibilităţii la insulină şi leptină şi ameliorează profi lul


lipidic32-36. Sumarizând, se observă că blocarea receptorilor CB1 este necesară, în sindromul cardiometabolic, atât la nivel central, hipotalamic, pentru a determina scăderea ingestiei de alimente, cât şi la nivel periferic, în ţesutul adipos (Tabelul 1).

Tabelul 1. Efectele cardiometabolice ale blocării receptorilor CB1 (după 31)

Efecte centrale (hipotalamus) Scăderea aportului alimentarEfecte periferice (ţesut adipos) Diminuarea ţesutului adipos visceral

↑ adiponectinei↓ trigliceridelor↑ HDL↓ LDL mici şi dense↓ CRP↓ rezistenţei la insulină

Un alt aspect important în cadrul prevenţiei cardiovasculare este că sistemul endocanabinoid s-a dovedit profund implicat în perpetuarea dependenţei la dro-guri, în special la nicotină, dar şi la altele precum cocaina, heroina, amfetami-nele sau alcoolul. Rimonabantul ar putea contribui la tratamentul dependenţei la nicotină, efectele sale fi ind mai performante asupra dependenţei psihice, şi mai puţin asupra celei fi zice37,38.

Câteva trialuri multicentrice, de anvergură, fi ecare cu mai multe substudii, au remarcat efectele metabolice pozitive ale blocării receptorilor CB1: RIO-Study, trialurile STRATUS şi STRADIVARIUS31,39,40.

Rimonabant a fost descris pentru prima dată în 1994, de Rinaldi-Carmona şi colaboratorii. La concentraţii mici el blochează receptorii CB1, iar la concentra-ţii foarte mari se comportă ca un antagonist al receptorilor CB2, blochează cana-lele de calciu şi potasiu şi poate să afecteze direct joncţiunile celulare31. Efectele rimonabantului au fost demonstrate mai întâi în experimentele pe animale: a fost asociat cu reducerea apetitului alimentar şi a greutăţii corporale, scăderea rezis-tenţei la insulină, el inducând modifi cări în structura ţesutului adipos, adipocitele devenind mai mici şi cu mai puţine depozite lipidice41,42.

Trialul RIO-Lipids a înrolat 1036 de pacienţi, cu obezitate moderată sau uşoară şi hiperlipidemie. Pacienţii au primit, în afară de placebo, rimonabant 5 sau 20 mg/zi. Tratamentul cu rimonabant a demonstrat reducerea greutăţii cor-porale, creşterea HDL şi scăderea trigliceridelor, scăderea CRP şi creşterea nive-lelor de adiponectină, într-o manieră semnifi cativă. Apoi au urmat RIO-Europe trial, RIO-Diabetes trial, toate demonstrând că pacienţii cu obezitate, şi cei cu comorbidităţi cardiovasculare, care au primit tratament cu rimonabant au avut o reducere semnifi cativă a obezităţii abdominale, şi o ameliorare a factorilor cardi-ometabolici, îmbunătăţirea controlului glicemic şi a profi lului lipidic şi o scădere a prevalenţei sindromului metabolic. Rimonabantul şi-a dovedit utilitatea şi în


trialurile STRADIVARIUS, în care a făcut parte din strategia de combatere a aterosclerozei şi STRATUS, în care a făcut parte din programele antifumat. S-au monitorizat şi efectele adverse ale tratamentului, obţinându-se minime modifi -cări ale statusului psihiatric, cu tendinţă către anxietate şi depresie43.

Alte efecte asupra aparatului cardiovascularDupă cum s-a mai arătat, endocanabinoizii sunt sintetizaţi în cantităţi cres-

cute în timpul situaţiilor cu ischemie-reperfuzie, cum ar fi şocul hemoragic sau infarctul miocardic acut. În acest sens, activarea receptorilor CB2, ar conduce la scăderea producţiei de specii reactive de oxigen şi protecţia împotriva ischemiei miocardice, cerebrale şi hepatice44.

În majoritatea studiilor, rimonabant a dovedit şi un potenţial de limitare a procesului infl amator, în special în cadrul aterosclerozei. Recent, Steffens şi co-laboratorii, au demonstrat că administrarea orală de THC, o asociere de agonişti CB1/CB2, a determinat întârzierea progresiei aterosclerozei, într-un model expe-rimental bazat pe defi citul de apolipoproteină E45. O parte dintre aceste efecte se explică şi prin atenuarea activării TNFα. Majoritatea efectelor cardiovasculare ale endocanabinoizilor sunt sintetizate în Figura 1.

Figura 1. Efectele activării receptorilor CB1 asupra aparatului cardiovascular (după Pacher P şi colaboratorii, Hypertension 2008).


De asemenea, participarea anandamidei la disfuncţia circulatorie din ciroza hepatică este în curs de elucidare. Blocada receptorilor CB1 la şoarecii cirotici normalizează tensiunea arterială, reduce hipertensiunea portală şi fl uxul sangvin mezenteric. Aceste rezultate atrag atenţia asupra căii endocanabinoizilor şi a po-sibităţii utilizării ei în tratamentul cirozei decompensate. Receptori canabinoizi adiacenţi se semnalează şi în circulaţia splahnică. De asemenea, se studiază în prezent efectul imunosupresiv al canabinoizilor, mediat prin receptorii CB2 şi care ar putea contribui la dezvoltarea depresiei sistemului imun, observată în ciroza umană şi experimentală46,47.

ConcluziiPotenţialul terapeutic al rimonabantului şi altor modulatori ai sistemului en-

docanabinoid endogen este în curs de elucidare, principalul efect favorabil fi -ind în combaterea obezităţii şi a anomaliilor metabolice sau endocrine asociate, precum dislipidemia, steatoza hepatică, rezistenţa la insulină şi leptină. Studiile următoare vor dovedi dacă noile substanţe terapeutice vor putea fi utilizate şi pentru diminuarea progresiei aterosclerozei, eventual în asociere cu statinele, sau pentru combaterea hipertrofi ei şi a efectelor ischemiei miocardice. De altfel, există date că sistemul poate fi utilizat pentru combaterea toxicităţii la doxorubi-cină, post chimioterapie48. Principalele efecte psihiatrice, anxietatea şi depresia, vor trebui monitorizate pe durata acestor terapii.

Bibliografi e1. Mendizábal VE, Adler-Graschinsky E. Cannabinoids as therapeutic agents in cardio-

vascular disease: a tale of passions and illusions. British J Pharmacol 2005; 151: 427-440.

2. Bátkai S, Pacher P, Osei-Hyiaman D, Radaeva S, Liu J, Harvey-White J, et al. En-docannabinoids acting at cannabinoid-1 receptors regulate cardiovascular function in hypertension. Circulation 2004; 110: 1996-2002.

3. Begg M, Pacher P, Batkai S, Osei-Hyiaman D, Offertaler L, Mo FM, et al. Evidence for novel cannabinoid receptors. Pharmacol Ther 2005; 106: 133-145.

4. Di Marzo V, De Petrocellis L. Plant, synthetic, and endogenous cannabinoids in medi-cine. Annu Rev Med 2006; 57: 553-574.

5. Francischetti EA, Genelhu de Abreu V. The endocannabinoid system: a new perspecti-ve for cardiometabolic risk control. Arq Bras Cardiol 2006; 87: 499-508.

6. Schwartz MW, Woods SC, Porte JrD, Seeley RJ, Baskin DG. Central nervous system control of food intake. Nature 2000; 404: 661-671.

7. Pagotto U, Marsicano G, Cota D, Lutz B, Pasquali R. The emerging role of the endo-cannabinoid system in endocrine regulation and energy balance. Endocr Rev 2006; 27: 73-100.

8. Di Marzo V, Matias I. Endocannabinoid control of food intake and energy balance. Nat Neurosc 2005; 8: 585-589.


9. Adams IB, Martin BR. Cannabis: pharmacology and toxicology in animals and hu-mans. Addiction 1996; 91: 1585-1614.

10. Beal JE, Olson R, Laubenstein I, et al. Dronabinol as a treatment for anorexia associa-ted with weight loss in patients with AIDS. J Pain Symptom Manage 1995; 10: 89-97.

11. Cravatt BF, Lichtman AH. The endogenous cannabinoid system and its role in nocicep-tive behavior. J Neurobiol 2004; 61: 149-160.

12. Hillard CJ. Endocannabinoids and vascular function. J Pharmacol Exp Ther 294: 27-32.

13. Mackie K. Cannabinoid receptors as therapeutic targets. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2006; 46: 101-122.

14. Liu J, Wang L, Harvey-White J, Huang BX, Kim HY, et al. Multiple pathways involved in the biosynthesis of anandamide. Neuropharmacology 2008; 54: 1-7.

15. Cravatt BF, Giang DK, Mayfi eld SP, Boger DL, Lerner RA, Gilula NB. Molecular cha-racterization of an enzyme that degrades neuromodulatory fatty-acid amides. Nature 1996; 384: 83-87.

16. Blankman JL, Simon GM, Cravatt BF. A comprehensive profi le of brain enzymes that hydrolyze the endocannabinoid 2 – arachidonoylglycerol. Chem Biol 2007; 14: 1347-1356.

17. Pagotto U, Marsicano G, Cota D, Lutz B, Pasquali R. The emerging role of the endo-cannabinoid system in endocrine regulation and energy balance. Endocr Rev 2006; 27: 73-100.

18. Van Sickle MD, Duncan M, Kingsley PJ, Mouihate A, Urbani P, et al. Identifi cation and functional characterization of brainstem cannabinoid CB2 receptors. Science 2005; 310: 329-332.

19. Pacher P, Bátkai S, Kunos G. The endocannabinoid system as an emerging target of pharmacotherapy. Pharmacol Rev 2006; 58: 389-462.

20. Pacher P, Mukhopadhyay P, Mohanraj R, Godlewski G, Bátkai S, Kunos G. Modulati-on of the endocannabinoid system in cardiovascular disease: therapeutic potential and limitations. Hypertension 2008; 52: 601-607.

21. Gaskari SA, Liu H, Moezi L, Li Y, Baik SK, Lee SS. Role of endocannabinoids in the pathogenesis of cirrhotic cardiomyopathy in bile duct-ligated rats. Br J Pharmacol 2005; 146: 315-323.

22. Wheal AJ, Bennett T, Randall MD, Gardiner SM. Cardiovascular effects of cannabino-ids in conscious spontaneously hypertensive rats. Br J Pharmacol 2007; 152: 717-724.

23. Van Gaal LF, Scheen AJ, Rissanen AM, Rossner S, Hanotin C, Ziegler O. Long-term effect of CB1 blockade with rimonabant on cardiometabolic risk factors: two years results from the RIO-Europe Study. Eur Heart J 2008; 29: 1761-1771.

24. Randall MD, Harris D, Kendall DA, Ralevic V. Cardiovascular effects of cannabinoids. Pharmacol Ther 2002; 95: 191-202.

25. Di Marzo V, Melck D, Bisogno T, De Petrocellis L. Endocannabinoid: endogenous cannabinoid receptor ligands with neuromodulatory action. Trends Neurosci 1998; 21: 521-528.

26. Li J, Kaminski NE, Wang DH. Anandamide-induced depressor effect in spontaneously hypertensive rats: role of the vanilloid receptor. Hypertension 2003; 41: 757-762.

27. Kunos G, Jarai Z, Batkai S, Goparaju SK, Ishac EJ, Liu J, et al. Endocannabinoids as cardiovascular modulators. Chem Phys Lipids 2000; 108: 159-168.

28. Wang Y, Kaminski NE, Wang DH. VR1 – mediated depressor effects during high-salt intake: role of anandamide. Hypertension 2005; 46: 986-991.


29. Garcia MC, Adler-Graschinsky E, Celuch SM. Hypotensive effect of anandamide through the activation of CB1 and VR1 spinal receptors in urethane-anesthetized rats. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2003; 368: 270-276.

30. Pacher P, Bátkai S, Kunos G. Blood pressure regulation by endocannabinoids and their receptors. Neuropharmacology 2005; 48: 1130-1138.

31. Gelfand EV, Cannon CP. Rimonabant: a cannabinoid receptor type 1 blocker for mana-gement of multiple cardiometabolic risk factors. JACC 2006; 47 (10): 1918-1926.

32. Cota D, Marsicano G, Tschop M, Grubler Y, Flachskamm C, et al. The endogenous cannabinoid system affects energy balance via central orexigenic drive and peripheral lipogenesis. J Clin Invest 2003; 112: 423-431.

33. Osei-Hyiaman D, DePetrillo M, Pacher P, Liu J, Radaeva S, et al. Endocannabinoid activation at hepatic CB1 receptors stimulates fatty acid synthesis and contributes to diet-induced obesity. J Clin Invest 2005; 115: 1298-1305.

34. Kunos G, Osei-Hyiaman D. Endocannabinoid involvement in obesity and hepatic stea-tosis. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2008; 294: 1101-1104.

35. Gary-Bobo M, Elachouri G, Gallas JF, Janiak P, Marini P, et al. Rimonabant redu-ces obesity-associated hepatic steatosis and features of metabolic syndrome in obese zucker fa/fa rats. Hepatology 2007; 46: 122-129.

36. Poirier B, Bidouard JP, Cadrouvele C, Marniquet X, Staels B, et al. The anti-obesity effect of rimonabant is associated with an improved serum lipid profi le. Diabetes Obe-sity Metab 2005; 7: 65-72.

37. Fattore L, Spano MS, Cossu G, Deiana S, Fratta W. Cannabinoid mechanism in reinsta-tement of heroin-seeking after a long period of abstinence in rats. Eur J Neurosci 2003; 17: 1723-6.

38. Castane A, Valjent E, Ledent C, Parmentier M, Maldonado R, Valverde O. Lack of CB1 cannabinoid receptors modifi es nicotine behavioural responses, but not nicotine abstinence. Neuropharmacology 2002; 43: 857-867.

39. Scheen AJ. Effecs of rimonabant in patients with type 2 diabetes mellitus. Results of the RIO-DIABETES trial. Presented at American Diabetes Association Scientifi c Sessions, San Diego, 2005.

40. Van Gaal LF, Rissanen AM, Scheen AJ, Ziegler O, Rossner S. Effects of the cannabino-id-1 receptor blocker rimonabant on weight reduction and cardiovascular risk factors in overweight patients: 1-year experience from the RIO-Europe study. Lancet 2005; 365: 1389-1397.

41. Jbilo O, Ravinet-Trillou C, Arnone M, et al. The CB1 receptor antagonist rimonabant reverses the diet-induced obesity phenotype through the regulation of lipolysis and energy balance. FASEB J 2005; 19: 1567-9.

42. Ravinet-Trillou C, Arnone M, Delgorge C, et al. Anti-obesity effect of SR141716, a CB1 receptor antagonist, in diet-induced obese mice. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2003; 284: R345-53.

43. Despres JP, Golay A, Sjostrom L. Effects of rimonabant on metabolic risk factors in overweight patients with dyslipidemia. N Engl J Med 2005; 353: 2121-2134.

44. Pacher P, Hasko G. Endocannabinoids and cannabinoid receptors in ischaemia-reperfu-sion injury and preconditioning. Br J Pharmacol 2008; 153: 252-262.

45. Steffens S, Veillard NR, Arnaud C, Pelli G, Burger F, et al. Low dose oral cannabinoid therapy reduces progression of atherosclerosis in mice. Nature 2005; 434: 782-786.

46. Batkai S, Jarai Z, et al. Endocannabinoids acting at vascular CB1 receptors mediate the vasodilated state in advanced liver cirrhosis. Nat Med 2001; 7: 827-832.


47. Wagner JA, Varga K, et al. Mesenteric vasodilation mediated by endothelial anandami-de receptors. Hypertension 1999; 33: 429-434.

48. Fajardo G, Bernstein D. Endocannabinoid inhibition. A new cardioprotective strategy against doxorubicin cardiotoxicity. JACC 2007; 50 (6): 537-9.

GRUPUL DE LUCRU DE

CARDIOLOGIE URGENŢE


PROFILUL TOXIC AL MEDICAŢIEI DE UZ CARDIOLOGICLaurenţiu Sorodoc*, Cătălina Lionte*, Ovidiu Rusalim Petriş*, Victoriţa Sorodoc*, Antoniu Petriş**

* Clinica de Medicină Internă şi Toxicologie, Spitalul de Urgenţe ,,Sf. Ioan“ Iaşi, UMF ,,Gr. T. Popa“ Iaşi ** Clinica Medicală I Cardiologică, Spitalul ,,Sf. Spiridon“ Iaşi, UMF ,,Gr. T. Popa“ Iaşi

Beta blocantele adrenergice (BB)Blocantele canalelor de calciuInhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA)Acidul acetilsalicilic (Aspirina)Intoxicaţia digitalicăIntoxicaţiile cu medicamente antiaritmiceIntoxicaţia cu anticoagulante orale antivitamine K în context cardiologic

Patologia toxică indusă de medicamentele utilizate pentru afecţiuni cardio-vasculare pune în faţa medicului practician situaţii de urgenţă, de multe ori dra-matice, datorită contextului particular în care survin: comorbidităţi severe, trata-ment cu droguri ce au efecte hemodinamice sistemice rapide şi puternice, uneori ideaţia autolitică cu origine în depresia pacientului cronic etc. Cele mai frecvente situaţii toxice se produc prin supradozaj neintenţional, dar orice situaţie de agra-vare severă, aparent neexplicată a condiţiei unui pacient cardiac, ar trebui să ridice şi suspiciunea de intoxicaţie (voluntară) medicamentoasă.

Beta blocantele adrenergice (BB)Medicamente de mult timp utilizate în cardiologie, betablocantele au înregis-

trat în ultimii 15 ani schimbări spectaculoase în aria utilizării terapeutice, multe contraindicaţii ferme acum câteva decenii (insufi cienţa cardiacă) sau chiar mai recent (BPOC, astm) devenind astăzi indicaţii, sprijinite nu pe ameliorarea simp-tomatologică ci pe creşterea dovedită a supravieţuirii.

Utilizarea extensivă, largă disponibilitate comercială şi efectele sistemice conferă acestei clase medicamentoase un important risc toxic, epidemiologic şi vital (a doua cauză de mortalitate prin toxice medicamentoase de uz cardiovas-cular).

Cele trei generaţii de BB se clasifi că după: 1) selectivitatea beta1, 2) acţiunea simpatomimetică intrinsecă, 3) efectul stabilizant de membrană, 4) alfa-blocarea adiţională, 5) efectul vasodilatator (NO), la care se adaugă caracteristici farma-cocinetice precum liposolubilitatea, timpul ½, metabolizarea şi eliminarea.

Selectivitatea (preponderenţa de stimulare β1/β2=20:1) are importanţă mi-nimă în doze toxice, toate betablocantele comportându-se neselectiv. Acţiunea

310 / Grupul de Lucru de Cardiologie de Urgenţă

simpatomimetică intrinsecă, probabil dependentă de stimularea receptorilor β4 are efect protectiv. Efectul numit ,,quinidine-like” sau stabilizant de membrană le conferă unora proprietăţi de clasă I Vaugham-Williams, de mare risc toxico-logic (propranolol, labetolol, acebutolol, metoprolol, pindolol, betaxolol şi ox-prenolol).

Comportarea farmacocinetică a blocantelor beta-adrenergice este dependen-tă în mare parte de solubilitatea în grăsimi. Beta-blocantele cu liposolubilitate ridicată (propranolol, alprenolol, metoprolol şi oxprenolol) sunt metabolizate în proporţie mai mare, îndeosebi la nivelul fi catului. Compuşii slab liposolubili (hi-drosolubili) sunt puţin metabolizaţi, eliminându-se în proporţie mare prin urină, în formă neschimbată1,17,25.

Marginea de siguranţă între doza terapeutică şi cea toxică este foarte mare pentru majoritatea beta-blocantelor, iar toleranţa individuală este variabilă, unii bolnavi tolerând doze foarte mari, în scop de suicid, în timp ce la bolnavii cu insufi cienţă cardiacă doze mici de Propranolol pot fi urmate de colaps.

În intoxicaţia cu betablocante, coma însoţită de convulsii este specifi că beta-blocantelor liposolubile, de tipul propranololului şi poate fi determinată de unul sau mai multe mecanisme: hipoxie celulară ca urmare a scăderii debitului car-diac; efect toxic direct asupra sistemului nervos central determinat de blocarea canalelor de sodiu; hipoglicemie prin inhibarea glicogenolizei.

Diagnostic, betablocantele determină un sindrom cardiodepresiv major, cu bradicardie sinusală; hipotensiune până la şoc, variate forme de blocuri şi edem pulmonar. La un pacient comatos cu sau fără convulsii, fără date anamnestice de suprazozaj de droguri, bradicardia, hipotensiunea arterială, hipotermia şi hi-poglicemia trebuie să ridice imediat suspiciunea unei intoxicaţii cu betablocante. Datele paraclinice nu au specifi citate. Cea mai de temut complicaţie o reprezintă disociaţia electromecanică. Formele uşoare şi medii răspund la tratament şi în general după 8-10 ore de supraveghere, dacă rămân stabili hemodinamic pot fi dirijaţi pentru asistenţă psihiatrică în continuare. Pacienţii care au ingerat prepa-rate retard trebuie supravegheaţi minim 24 ore în spital. Prognosticul depinde de răspunsul iniţial la terapie, 6-12 ore după ingestie. Prognostic rezervat au pacien-ţii cu patologie cardio-pulmonară preexistentă sau cu forme grave de intoxicaţie.

Tratamentul cuprinde măsuri de stabilizare şi suportive nespecifi ce alături de terapiile de limitare a absorbţiei şi de creştere a eliminării. Administrarea de glu-cagon (2-5 mg i.v., urmate de 2-5 mg/oră sau 0,05-0,07 mg/kgc/oră) reprezintă terapia specifi că (antagonizează bradicardia, defi citul contractil, hipotensiunea, asistolia, hipoglicemia). Alte opţiuni cuprind isoproterenol 4 μg/min, adrenalină i.v. 0,5 mg/oră, până la 10 mg/oră, cardiostimulare electrică în cazul lipsei de răspuns la terapia farmacologică, balon de contrapulsaţie aortică sau inamrinonă când toţi ceilalţi agenţi inotropi au eşuat (produce vasodilataţie şi creşte inotro-


pismul, dar tahicardizează şi poate exacerba ischemia miocardică) - 0,75 mg/kg i.v. iniţial, apoi p.i.v. 5-10 mcg/kg/min (până la maxim 10 mg/kg/zi). Disociaţia electromecanică benefi ciază de tratament cu clorură de calciu, lent i.v., iar torsa-da vârfurilor de sulfatul de magneziu sau stimulare overdrive. Hemoperfuzia pe coloană de cărbune activat şi dializa sunt indicate numai în cazul intoxicaţiilor cu atenolol, sotalol, nadolol, acebutol, betablocante care se leagă foarte puţin de proteinele plasmatice; hemodializa nu are efi cienţă şi nu este indicată în cazul in-toxicaţiilor cu propranolol, metoprolol, timolol; hemodializa sau hemoperfuzia vor fi luate în calcul la acei pacienţi care nu răspund la tratamentul cu glucagon şi terapie suportivă11,27.

Riscul toxic este semnifi cativ crescut în condiţii de coingestie de a) Ca-blo-cante, b) digitalice, c) antidepresive triciclice sau d) neuroleptice.

Blocantele canalelor de calciuIntoxicaţia cu blocante ale canalelor de calciu este grevată, dintre intoxica-

ţiile medicamentoase, de cea mai mare mortalitate, introducerea din anii 1990 a preparatelor de calciu-blocante cu eliberare prelungită, conferind acestei clase de medicamente o periculozitate şi mai mare din punct de vedere toxicologic10,21.

Calciu-blocantele sunt bine absorbite la nivel digestiv, după absorbţie au o legare semnifi cativă de proteinele plasmatice, ceea ce le face greu dializabile. Debutul acţiunii este rapid pentru preparatele cu eliberare obişnuită (1-2 ore, dar şi 5-10 minute de exemplu pentru Nifedipin sublingual) sau întârziat (până la 12-18 ore) cu un timp mare de înjumătăţire plasmatică de până la 21 de ore (Amlodipina) pentru preparatele cu eliberare prelungită.

Efectele toxice le exagerează pe cele terapeutice (inotropism, batmotropism şi cronotropism negative).

Clinic se inregistrează un sindrom cardiodepresiv major, deseori refractar, cu apariţie şi evoluţie în raport cu rata de absorbţie. Datele de laborator pot indica acidoză lactică, hiperglicemie, sau hiperkaliemie moderată. Electrocardiograma cu 12 derivaţii este obligatorie în toate cazurile, monitorizarea electrică şi a va-lorilor tensiunii arteriale fi ind regulă în cazul acestei intoxicaţii. Prognosticul în afara tratamentului este rezervat, decesul putând surveni şi în cazul ingestiei unui singur comprimat retard de blocant de canal de calciu, la copil.

Terapia farmacologică cuprinde administrarea de glucagon (acţiune prin in-termediul proteinelor Gs): 2-5 mg i.v. lent, în 50-100 ml ser fi ziologic 9‰ in-jectate în câteva minute. Efectul clinic apare în câteva minute (5-10 minute). Repetat până la maxim de 15 mg. Menţinerea efectului - utilizarea de p.i.v. cu glucagon într-o cantitate pe oră egală cu doza de atac.


Alte opţiuni complementare: dopamină, norepinefrină, inamrinonă, insulină-glucoză, clorură de calciu, atropină.

Terapia cu impactul cel mai bun demonstrat asupra supravieţuirii este pacing-ul temporar, instituit precoce, înaintea ,,paraliziei” cardiace (sdr. cardiodepre-siv). Metodele de epurare sau de creştere a eliminării nu au nimic specifi c în aceas tă formă de intoxicaţie.

În caz de stop cardiorespirator, caracteristică pentru intoxicaţia cu calciublo-cante este obligativitatea menţinerii resuscitării cardiopulmonare o perioadă mai îndelungată, existând raportate cazuri clinice care au supravieţuit fără sechele neurologice unei perioade lungi de resuscitare (peste 2 ore)10,21.

Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA)Au de la introducerea lor în clinică în 1981 o largă utilizare în tratamentul

hipertensiunii arteriale, insufi cienţei cardiace, prevenţia insufi cienţei renale dia-betice şi a evenimentelor cardiovasculare.

Intoxicaţiile acute cu IECA sunt rare (American Association of Poison Con-trol Centers, raportează în 2008 - 15131 de cazuri), în general paucisimptoma-tice, necesitând adesea doar monitorizare, excepţional îmbrăcând forme severe. Nu au fost raportate decese. În perioada 2004-2009 au fost înregistrate în Clinica de Medicină Internă şi Toxicologie, Spitalul Clinic de Urgenţe „Sf. Ioan” Iaşi, 17 cazuri de intoxicaţie acută cu IECA, pe primul loc fi ind implicat enalaprilul - 9 cazuri.

În condiţii de toxicitate nu se constată efecte adiţionale celor terapeutice.Dozele toxice sunt puţin cunoscute, în literatură raportate pentru captopril

sunt 7,5 g, enalapril 440 mg, lisinopril 420 mg.Tabloul clinic include ca manifestare dominantă hipotensiunea arterială.

IECA nu provoacă tahicardie refl exă secundară vasodilataţiei probabil datorită efectelor pe sensibilitatea baroreceptorilor, stimularea vagală şi reducerea sti-mulării activităţii nervoase simpatice. Pot fi prezente bradicardia, hiperkaliemia, insufi cienţa renală reversibilă şi efecte mediate bradikininic - angioedem, tuse iritativă.

Nivelele serice ale IECA nu se corelează cu tabloul clinic şi nu sunt disponi-bile în timp util. Se evaluează funcţia renală, ionograma, glicemia.

Pacienţii cu hipertensiune moderată şi severă necesită monitorizare atentă în secţia de terapie intensivă, administrarea de fl uide intravenos şi suport inotrop pozitiv. În condiţii de refractaritate la măsurile propuse poate fi administrată Angiotensina II intravenos.


Efectele hemodinamice ale IECA pot fi mediate de sistemul opioid endogen astfel încât antagonistul opioid naloxon a dovedit blocarea sau reversia acţiunii hipotensoare a captoprilului.

Dacă pacientul se prezintă în interval de 1 oră de la ingestie se administrează cărbune activat, 50 g pentru adulţi, 1g/kg pentru copii. Spălătura gastrică nu este necesară dacă s-a administrat cărbunele activat. Hemodializa poate creşte elimi-narea acestor droguri dar nu există indicaţii specifi ce.

Pacienţii asimptomatici necesită monitorizare minim 6 h, cei simptomatici sau hipotensivi necesită observaţie minim 24 h. În condiţii de hipotensiune seve-ră e necesară observarea timp de 36 h5,24,26,28,29.

Acidul acetilsalicilic (Aspirina)A devenit o medicaţie de rutină, larg răspân dită în tratamentul şi prevenţia

anginei instabile şi infarctului de miocard. Aspirina acetilează şi inhibă irever-sibil ciclooxigenaza plachetară, pentru a inhiba producţia de tromboxan şi prin urmare interferă cu agregarea plachetară. O doză unică de Aspirină de 81 mg sau doar 10 mg zilnic timp de o săptămână vor altera funcţia plachetară pentru întreaga viaţă a cohortei de plachete afectate18.

Toxicitatea Aspirinei poate rezulta după supradozaj acut sau cronic. Există variaţii individuale considerabile în ceea ce priveşte toxicitatea. Doze de 10-30 g Aspirină au cauzat decese la adulţi, dar a existat şi un supravieţuitor după inges-tia unei doze de 130 g Aspirină. Severitatea potenţială a unei doze de salicilaţi in-gerate acut: intoxicaţie minoră: doze <150 mg/kg; intoxicaţie uşoară-moderată: 150-300 mg/kg; intoxicaţie severă: 301-500 mg/kg; intoxicaţie potenţial letală: >500 mg/kg. Se consideră că la adult, dozele de peste 500 mg/kg sunt potenţial letale. În timpul şi după ingestie, Aspirina este convertită rapid în salicilat, care afectează evacuarea gastrică şi duce la formarea de bezoari gastrici, în special la pacienţii cu ingestie cronică a preparatelor de Apirină cu absorţie enterică. Metabolizarea este hepatică prin glucuronidare şi conjugare cu glicina, pentru a forma acidul salicilic. 40-80% din salicilat este legat de proteine, în special de albumina serică. Eliminarea este în principal hepatică, la concentraţii scăzute de salicilat şi în principal renală, la concentraţii la limita superioară terapeutică şi la cele toxice6,10,18,23.

Toxicitatea acută se manifestă prin greţuri, vărsături (uneori hematemeză), dureri abdominale, tahipnee, transpiraţii, tahicardie, deshidratare, febră şi o va-rietate de alterări nervos centrale (ameţeli, ataxie, tinitus, surditate, confuzie, psihoză, agitaţie, delir, stupor, comă şi convulsii). Manifestările cardiovascu-lare includ aritmii (tahicardie ventriculară, fi brilaţie ventriculară, extrasistolie


ventriculară, asistolă), hipotensiune arterială şi degradare hemodinamică subită (secundară depresiei respiratorii). Manifestările clinice rare includ hemoragii, edem pulmonar acut (EPA) necardiogen (prin creşterea permeabilităţii capilare pulmonare), insufi cienţă renală acută (IRA). Complicaţiile hematologice ale su-pradozajului de Aspirină sunt rar întâlnite (coagulare intravasculară diseminată, în cadrul insufi cienţei multisistemice secundară toxicităţii cronice a salicilaţilor şi trombocitopenie)18,23.

Intoxicaţia cronică cu salicialţi apare insidios, la pacienţii vârstnici care ur-mează tratamente pe termen lung pentru prevenirea accidentelor vasculare ce-rebrale sau coronariene; ingeră mai multe medicamente, dintre care, frecvent, mai multe conţin în compoziţie salicilaţi; au afecţiuni cardiace sau pulmonare de fond care alterează volumul minut cardiac sau produc stază hepatică şi împiedică în fi nal metabolizarea salicilaţilor; au funcţia renală scăzută. Intoxicaţia cronică este frecvent greşit diagnosticată ca demenţă, psihoză acută, encefalopatie, ce-toacidoză alcoolică, sepsis, ceea ce duce la cifre ridicate ale mortalităţii. Sunt caracteristice edemul pulmonar şi cerebral, deshidratarea, acidoza metabolică, simptomele nervos centrale6,23.

La toţi pacienţii simptomatici, sau cu intoxicaţie voluntară, se vor determi-na concentraţiile serice de salicilaţi (gaz-cromatografi a şi cromatografi a lichidă de înaltă performanţă pot diferenţia Aspirina de acidul salicilic). O concentraţie peste 30 mg/dl este asociată cu toxicitatea. Alte teste necesare sunt electroliţii, glicemia (N.B! hipoglicorahia apare chiar la glicemii normale), ureea, creatini-na, calcemia, gazele sanguine, pH plasmatic şi urinar (toxicitatea uşoară - alca-loză cu alcalurie, cea moderată - alcaloză cu acidurie paradoxală, iar formele severe - acidoză cu acidurie), calcularea găurii anionice, iar în formele mode-rat severe hemoleucograma, testele de coagulare şi testele fucnţionale hepatice. ECG va evidenţia unde T aplatizate, prezenţa undelor U şi alungirea intervalului QT (care refl ectă hipokaliemia) şi diversele aritmii.

Evoluţia este în general favorabilă sub tratament intensive instituit precoce. Convulsiile, edemul pulmonar, tulburările de ritm, stopul respirator prin meca-nism central pot antrena un prognostic vital rezervat. Mortalitatea în intoxicaţia cu salicilaţi este de 1%23.

Măsurile iniţiale de tratament sunt suportive. Nu există antidot. Măsurile de decontaminare constau în lavaj gastric, cărbune activat, diureză alcalină cu bi-carbonat de sodiu (salicemie >40 mg/dl), hemodializă (salicemie 100-130 mg/dl în toxicitatea acută şi 40 mg/dl, în toxicitatea cronică la pacienţi cu acidoză severă, EPA, IRA), sau hemodiafi ltrare veno-venoasă continuă. EPA benefi ciază de oxigenoterapie şi ventilaţie mecanică cu presiune continuă sau terminal-expi-ratorie pozitivă6,18,23.


Intoxicaţia digitalicăProprietăţile terapeutice ale glicozidelor cardiace au fost cunoscute din tim-

pul Imperiului Roman, digitalicele fi ind în prezent cele mai vechi medicamente ce continuă să fi e utilizate, cunoscând totuşi un declin în perioada următoare trialului Digitalis Investigation Group (DIG). Nu este raportat însă un declin a cazurilor de toxicitate.

Intoxicaţia digitalică poate fi acută sau cronică, cea cronică fi ind rezultatul unor doze de întreţinere excesive sau prezenţei unor factori predispozanţi.

Atât intoxicaţia acută cât şi cea cronică au manifestări cardiace şi digestive (greţuri, vărsături, discomfort abdominal), la cea acută predomină cele digestive, cea cronică are debut insidios dezvoltând astenie, confuzie, tulburări de vedere (xantopsie, vedere cu halou).

Bradicardia asociată cu tensiune arterială normală apare tipic în intoxicaţia digitalică.

Pentru diagnosticul paraclinic se pot efectua nivelele serice toxice de digoxin (peste 2,5-3 ng/ml) determinate la cel puţin 6 ore de la ultima doză în terapia cronică (nivelele postdistribuţie se corelează mai bine cu toxicitatea) şi la 1-2 ore în intoxicaţiile acute (pentru confi rmarea ingestiei) dar nu se corelează cu toxicitatea.

Sunt necesare: determinarea electroliţilor serici (K+ crescut, ce poate fi core-lat cu toxicitatea clinică) şi investigarea funcţiei renale.

Electrocardiograma este cel mai important test de diagnostic. Toxicitatea di-gitalică trebuie diferenţiată de efectul digitalic care apare la concentraţii terape-utice: adâncirea segmentului ST „în ghirlandă” („mustaţa lui Salvador Dali”), scurtarea intervalului QT, scăderea amplitudinii undei T, alungirea intervalului PR. În general, intoxicaţia digitalică poate determina orice aritmie şi blocuri atrio ventriculare de toate gradele. Nici o modifi care nu este patognomonică dar mai specifi ce sunt: tahicardia ventriculară bidirecţională, tahicardia atrială cu bloc AV, fi brilaţia atrială cu răspuns ventricular lent şi ritmul joncţional accele-rat. Fibrilaţia atrială şi fl utterul atrial cu răspuns ventricular rapid sunt aritmiile cel mai puţin probabil a fi cauzate de intoxicaţia digitalică.

În cadrul măsurilor de decontaminare gastro-intestinală, cărbunele activat are benefi cii dacă este utilizat în primele 2 h de la ingestie, iniţial 1g/kgc po, se repetă la 2-4 h cu 0,5g/kgc; la copii 1-2 g/kgc.

Hiperpotasemia (>5,5 mEq/l) este factor de prognostic negativ şi trebuie prompt corectată cu bicarbonat de Na, glucoză şi insulină sau polistiren-sorbitol. Contraindicaţia administrării calciului la pacienţii cu intoxicaţie digitalică este astăzi pusă sub semnul întrebării nefi ind găsit un suport care să susţină această afi rmaţie istorică.


Corecţia hipopotasemiei este importantă în cazul toxicităţii cronice.Bradiaritmiile răspund la administrarea de atropină (0,4 mg i.v.; se repetă

după 1-2 ore, la copii 0,01-0,03 mg/kgc i.v.) şi excelent la Digibind. În condiţiile indisponibilităţii tratamentului antidot se recomandă pacingul cardiac.

Tahiaritmiile benefi ciază de lidocaină, fenitoină, sulfat de magneziu. Se vor evita antiaritmicele din clasa Ia, Ic, betablocantele şi blocantele canalelor de cal-ciu deoarece scad conducerea atrio-ventriculară. Cardioversia poate fi utilizată cu intensităţi mici 25-50 Jouli.

Hemodializa şi hemoperfuzia nu sunt efi ciente datorită volumului larg de distribuţie.

Astăzi tratamentul antidot cu fragmente de anticorpi digoxin-specifi ci (Digi-bind) este prima linie în abordul terapeutic al intoxicaţiei digitalice20,27,31.

Indicaţii: aritmii cu risc vital, K ≥5 mEq/l, ingestie de digoxin peste 10 mg la adulţi sau peste 0,3 mg/kgc la copii, nivele serice de digoxin postdistribuţie (peste 6-8 ore postingestie) peste 10 ng/ml, alterarea statusului mental atribuită intoxicaţiei.

Posologie:Intoxicaţia acută:- număr de fi ole administrate = doza ingerată (mg) x 0,8/0,5 (biodisponibi-

litatea digoxinei este de 80%)- număr de fi ole administrate = [concentraţia serică în ng/ml x greutatea în

kg] / 100- dozaj empiric - 5-15 fi oleIntoxicaţia cronică:- prin formule ce se bazează pe nivelul plasmatic de digitalice (menţionate

mai sus)- dozaj empiric: adulţi - 1-4 fi ole, copii sub 20 kg - 1-2 fi ole.O fi olă conţine 38 mg fragmente Fab ce leagă 0,5 mg digoxin.Doza calculată se administrează în perfuzie i.v. timp de 30 minute. În caz

de oprire cardiacă, şoc sau ischemie - bolus, în câteva minute. Răspunsul iniţial apare obişnuit după 30 de minute cu maximul până la 6 ore, intoxicaţiile severe necesitând aproximativ 13 ore pentru stabilizarea aritmiilor.

Reacţiile adverse asociate sunt rare şi minore (alergie, agravarea insufi cienţei cardiace preexistente, creşterea răspunsului ventricular la pacienţii cu fi brilaţie atrială).

La pacienţii cu intoxicaţie acută fără manifestări cardiace sunt necesare 6-12 ore de monitorizare. În absenţa tulburărilor de ritm şi de conducere, a nivelelor toxice de digitalice şi a hiperpotasemiei pacientul poate fi trimis la domiciliu, sub supravegherea medicului de familie.


La pacienţii cu intoxicaţie cronică şi fără simptome cardiace, după corecţia factorilor care au condus la toxicitate şi după întreruperea digitalicelor, pacientul poate fi urmărit în continuare de medicul de familie.

Criteriile pentru admiterea în spital sunt: instabilitate hemodinamică, tulbu-rări de ritm şi de conducere refractare, tulburări electrolitice severe, deshidrata-re, tentativă de suicid20,27,31.

Intoxicaţiile cu medicamente antiaritmiceAntiaritmicele sunt substanţe care previn sau îndepărtează diferitele tulburări

de ritm, independent de originea acestora. În raport cu proprietăţile lor electro-fi ziologice, antiaritmicele au fost clasifi cate de Vaughn-Williams (1972) în patru grupe. Intoxicaţia acută cu antiaritmice are o mortalitate de aproximativ 20%, faţă de 1% în cazul intoxicaţiilor medicamentoase, în general19,27.

Antiaritmicele tip I (stabilizatoare de membrană), afectează faza 0 a potenţi-alului de acţiune (blocarea canalelor de sodiu). Efectele majore cardiotoxice ale antiaritmicelor blocante al canalelor de sodiu sunt: tulburările de conducere in-traventriculare (alungirea QRS, bloc de ramură şi asistolă), aritmiile ventriculare (tahicardie ventriculară monomorfă sau fi brilaţie), hipotensiunea (prin scăderea contractilităţii miocardice şi a muşchilor netezi, cu vasodilataţie consecutivă, sau prin asocierea efectelor antagoniste alfa-adrenergice periferice, cum este ca-zul chinidinei) şi bradidisritmiile (prin scăderea automatismului celulelor pace-maker, cu bradicardie sinusală, ritmuri de scăpare joncţionale, ventriculare sau asistolă). Rar, supradozajul sau intoxicaţia cu antiaritmice blocante ale canalelor de sodiu determină tahicardie ventriculară polimorfă (torsada vârfului). Torsada apare tipic după intoxicaţii cu antiaritmicele clasa IA şi clasă III (droguri care inhibă efl uxul de potasiu din timpul fazei 3 a potenţialului de acţiune), precedată de alungirea intervalului QT. Agenţii de clasă IA au proprietăţi anticolinergice, ceea ce explică tahicardia sinusală din supradozaj19,22,30.

Dozele toxice de chinidină pentru adulţi sunt în general 2,5-4 g oral. Au fost supravieţuitori şi după doze de 8-20 g, cu tratament intensiv aplicat. Cardiotoxi-citatea procainamidei apare la concentraţii plasmatice de 10-16 mg/l (între 20-30 mg/l poate apare moarte subită). Au fost însă supravieţuiri şi la concentraţii plas-matice de peste 70 mg/l. Dozele toxice de disopiramidă sunt de peste 1 g la adult. Concentraţiile toxice sunt 4-9 μg/ml. Doza toxică de ajmalină depăşeşte 15-20 mg/kg. Concentraţiile toxice de lidocaină sunt >6 μg/ml. Dozele toxice de mexi-letin sunt >2,4 g şi au produs bradicardie, ameţeală, somnolenţă şi dezorientare, ce au persistat 6 ore. S-a descris totuşi supravieţuire şi după ingestia în scop autolitic a unor doze de 8-12,4 g, care au produs stop cardiac ce a răspuns la mij-


loacele de resuscitare. Concentraţiile toxice de fenitoin sunt de peste 20 μg/ml. Dozele toxice de propafenonă sunt variabile, între 1,35-2,7 g. Dozele letale sunt cuprinse între 4,8-9 g, dar s-au citat supravieţuiri şi după doze de 6-8,1 g19,22,27.

Pacienţii cu supradozaj oral devin simptomatici după 6 ore şi mult mai rapid după administrare parenterală. În cazul preparatelor cu cedare susţinută, debu-tul poate întârzia 24 ore. Chinidina produce fenomenul de cinchonism (cefalee, febră, midriază, modifi cări ale câmpului vizual şi acuităţii vizuale, tinitus, scă-derea auzului, sindrom organic cerebral care variază de la tulburări de memo-rie la delir, graţă, vărsături şi rash). Cele mai grave efecte toxice sunt sincopa chinidinică sau moartea subită aritmică provocată de tahicardia ventriculară sau fi brilaţia ventriculară. Toxicitatea non-cardiovasculară a antiaritmicelor de cla-să IA include sindromul anticolinergic cu debut rapid (agitaţie, comă, depresie respiratorie, retenţie urinară, tahicardie, anhidroză şi motilitate gastrointestinală scăzută). Chinidina şi disopiramida blochează efl uxul de potasiu din celulele beta-insulare pancreatice, ducând la creşterea eliberării de insulină, cu hipogli-cemie consecutivă. Convulsiile sunt obişnite după intoxicaţia cu lidocaină (prin blocarea canalelor de sodiu din sistemul nervos central de către aceasta şi meta-bolitul său monoetilglicină)22,27.

Terapia supradozajului cu antiaritmice clasa I este suportivă, cu expandare volemică, administrare de NaHCO3 hiperton (bolusuri 1 mEq/kg, până la pH arterial 7,45-7,55), vasopresoare (noradrenalină, adrenalină). Tahicardia ventri-culară după chinidină sau droguri chinidin-like răspunde la magneziu, pacing overdrive, lidocaină, fenitoin şi posibil amiodaronă. Soluţia hipertonă de NaCl 3% este utilă în cazul instabilităţii hemodinamice sau disritmiilor refractare. Ca măsuri excepţionale se pot folosi balonul de contrapulsaţie intraaortic sau bypass-ul cardiopulmonar. Nu există antidot. Măsurile de decontaminare sunt cele uzuale, iar cele de epurare extrarenală sunt inefi ciente datorită volumului mare de distribuţie al acestor agenţi19,22,27.

Intoxicaţiile acute cu amiodaronă (clasa III) sunt rar raportate. Ingestia a 8 g amiodaronă de un adult sănătos a produs în a treia zi de la ingestie doar o uşoară bradicardie, prelungirea QT şi transpiraţii profuze, fără modifi cări ale tensiunii arteriale. Efectele secundare după doze terapeutice cronice (ex. distiroidii, he-patotoxicitate, fi broză pulmonară) nu apar în intoxicaţia acută. Doze de 15 g au produs efecte toxice, de tip bradicardie sinusală urmată de bloc AV cu hipoten-siune, care a necesitat pacing. Efectele proaritmice ale amiodaronei determină torsadă de vârf, chiar în absenţa alungirii QT. Managemetul intoxicaţiei acute este suportiv. Nu există antidot. Bradicardia simptomatică benefi ciază de Atro-pină şi pacing. Tratamentul torsadei este cel cunoscut (magneziu, isoproterenol sau pacing overdrive). Măsurile de decontaminare gastrointestinală constau în


administrarea de doze multiple de cărbune activat. Hemodializa sau măsurile de creştere a eliminării nu sunt utile7,22,27.

Intoxicaţia cu anticoagulante orale antivitamine K în context cardiologicDescoperite în condiţii toxicologice (boală hemoragică afectând animalele

furajate cu trifoi dulce infestat cu Penicilinum spp., condiţie în care coumarina netoxică din acesta este activată în dicumarolul cu efect anticoagulant) utiliza-te apoi în scop distructiv, ca toxic pentru dăunători (raticide), anticoagulantele orale antivitamine K (AOVK) reprezintă actualmente soluţii terapeutice în pato-logiile umane trombotice sau cu risc procoagulant. Rezultă un bazin important de pacienţi afl aţi sub terapie cu aceste substanţe, de unde o mare accesibilitate şi risc de implicare în intoxicaţii.

Toxicitate. AOVK sunt rapid absorbite din tubul digestiv, la nivel plas-matic fi ind însă majoritar fi xate de albumine (97%). Doar AOVK rămase libere plasmatic sunt active metabolic infl uenţând vitaminele K. Activarea fi ziologică a vitaminelor K presupune, după o oxidare iniţială la 2,3 epoxide, două reduceri succesive la quinol şi hidroquinonă afectate de AOVK prin blocarea reductaze-lor epoxide şi quinone. Lipsa unor forme funcţionale de vitamine K lasă fără co-factor etapa carboxilării necesară în activarea factorilor II, VII, IX, X, proteinei C şi S care, fără restul γ carboxiglutamic nu se pot fi xa pe suprafeţele fosfolipidi-ce ale situsurilor lor de acţiune. Expresia clinică şi paraclinică asupra coagulării este întârziată datorită existenţei de factori activaţi anterior administrării AOVK. Dinamica timpului de înjumătăţire a acestora (4-6 ore pentru factorul VII, 8 ore Proteina C, 24 ore Factorul IX, 30 ore Proteina S, 48-72 ore Factorul X şi 60 de ore pentru Factorul II) asociat reducerii generării de noi forme active deter-mină un decalaj de minim 8-12 ore până la debutul manifestărilor şi un posibil efect paradoxal procoagulant în primele zile (ca urmare a blocării asociate a proteinelor ce inhibă fi ziologic coagularea - C şi S - în cazul unor vulnerabilităţi congenitale printr-o sinteză defi citară). Efectul asupra coagulării se exprimă de la un nivel al concentraţiei plasmatice a factorilor coagulării redus sub 25%2,14,32.

Doar fracţia liberă a AOVK este metabolizată hepatic, cu un timp de înjumă-tăţire de 8 ore în cazul acenocumarolului şi respectiv 40 de ore pentru warfarină. Rezultă un rezervor de AOVK constituit la nivel plasmatic, de unde acţiunea remanentă în timp. Eliminarea se realizează biliar şi urinar sub formă pură sau metabolizată. Traversează placenta inducând coagulopatii la făt şi expunându-l la riscuri teratogene. AOVK trec şi în laptele matern dar nu în concentraţii mari.


Diagnostic. Anamnestic este importantă precizarea substanţei anticoagu-lante ingerate, a momentului ingestiei, a fondului patologic, a medicaţiei asoci-ate, AOVK având interacţiuni cu numeroase grupe de medicamente ce le modi-fi că metabolizarea13,14,32.

Este utilizată stabilirea unui scor de risc hemoragic prin evaluarea a 4 criterii reprezentate de: vârsta >65 ani; antecedente personale de accident vascular ce-rebral, hemoragii digestive; antecedente personale de infarct miocardic recent, Ht <30%, creatinină serică >1,5 mg/dl; antecedente personale de diabet zaharat. Un scor de 0 traduce un risc de 3%, cel de 1-2 de 12%, iar cel de 3-4 un risc hemoragic de 53%.

Clinic, manifestările hemoragice pot fi minore (echimoze, gingivoragii, epis-taxis provocat) mergînd până la situaţii ameninţătoare a vieţii prin hemoragii digestive, hemoragii intracraniene sau în zona gâtului cu efect compresiv asupra căilor aeriene şi insufi cienţă respiratorie secundară.

Intoxicaţiile accidentale cu doză toxică unică, în cantităţi mici au rar expresie clinică, evoluţia fi ind constant favorabilă.

Paraclinic, din testele ce vizează coagularea, cele mai importante sunt INR-ul şi Timpul de Protrombină (mai fi del decât INR-ul, în caz de insufi cienţă he-patică asociată) - valori în limitele normale, persistente 48-72 ore postingestie excluzând o formă severă de intoxicaţie. În interpretarea normalului se ţine cont de indicaţiile de anticoagulare cronică conferită de afecţiunile de fond ale paci-entului: în afara acestora, INR - 1; indicaţiile majoritare, INR - 2,5 (2-3, cu valori <2 considerate ca anticoagulare insufi cientă şi >3 ca exces de anticoagulare); valvulopatiile aortice şi mitrale protezate mecanic, INR - 3,7 (3-4,5, valori >5 inducând un risc hemoragic excesiv).

Timpul de Tromboplastină Parţială Activată (ce nu e afectat de VII, XIII, trombocite), Timpul de Trombină (ce nu e afectat de II, V, VII, XIII, trombocite, prekalicreină, kininogen cu greutate moleculară mare), fi brinogenul (diferenţi-ază de coagulopatiile prin consum) întregesc explorarea coagulării fără a fi însă patognomonice13,15.

Când anamneza este insufi cientă, AOVK-ul implicat în intoxicaţie (acenocu-marolul sau warfarina sau fenprocoumonul) poate fi identifi cat şi cantitatea ab-sorbită cuantifi cată utilizând tehnici de cromatografi e lichidă de înaltă rezoluţie cu detecţie în ultraviolet. Deşi cu utilizare redusă, în practică aceste informaţii pot fi cruciale pentru managementul intoxicaţiilor cu AOVK.

Sindromul hemoragic implică determinări de Hb, Ht, Grup sanguin, Rh, la care se asociază investigaţii computer tomografi ce cerebrale în suspiciunea he-moragiei intracraniene.

Un alt test util constă în evidenţierea normalizării timpului de protrombină din sângele pacientului după amestecarea acestuia cu ser normal d.p.d.v. al fac-


torilor de coagulare (permite diferenţierea de situaţiile de TP scăzut prin meca-nismele imunologice din Lupus Eritematos Sistemic, Anticorpi antifactor, ş.a.).

Tratament. Nu se indică efectuarea lavajului gastric ci administrarea de cărbune activat (1 gram absorbind 100-1000 mg de toxic) ce are efi cienţă dove-dită în cazul utilizării în primele 1-2 ore postingestie sau în cazul coingestiei de substanţe ce reduc motilitatea tubului digestiv, în doze de 1 g/kgcorp sau de 10 ori cantitatea de medicament ingerată. Efi cienţa devine minimă în administrarea la mai mult de 4 ore postingestie.

Posibilităţile de restabilire a unei capacităţi optime de coagulare a sângelui pacientului, adaptată condiţiei sale patologice de fond, constau în intervenţii cu efect imediat prin administrarea exogenă a factorilor de coagulare afectaţi de AOVK: plasmă proaspătă congelată (risc însă de transmitere a bolilor virale he-matogene, supraîncărcare volemică, risc alergic), concentrat de factori de coa-gulare vitamin K dependenţi (Kaskadil, APCC - activated prothrombin complex concentrate) sau doar a factorului VII activat recombinat, respectiv stimularea sintezei endogene de factori afectaţi de AOVK, prin administrarea exogenă de vitamină K1 (singura formă cu efi cienţă în această patologie) abordare ce nece-sită însă câteva ore pentru a realiza activarea unei cantităţi de factori de coagu-lare, sufi cientă pentru a reversa condiţia patologică. Modalitatea de administrare recomandată este cea orală (corecţia INR debutează la 8 ore, cu efect complet, maximal la 24 de ore de la administrare), administrările subcutanate sau intra-musculare generând hematoame locale iar cea intravenoasă asociind risc de şoc alergic. Administrarea orală are dovedită o performanţă identică celei intrave-noase (studii la intoxicaţii cu INR în intervalul 6-10: ameliorarea parametrilor coagulării a fost similară la 24 de ore de terapie, calea intravenoasă asociindu-se însă mai frecvent cu un nedorit INR <2), nu asociază teoretic nici un efect ad-vers, cu excepţia unei posibile corecţii exagerate a parametrilor coagulării.

Astfel, intoxicaţiile survenite în afara unui tratament cronic cu AOVK im-pun terapie pentru toate cazurile manifeste (complicaţii hemoragice, modifi care INR) fi e cu Vitamină K, fi e, în intoxicaţiile severe ce impun un efect terapeutic urgent (ex. hemoragii severe), prin aport exogen de factori de coagulare. Su-pravegherea pacientului se realizează pe parcursul a 2-5 zile (în funcţie de tipul AOVK implicat) prin spitalizare (pentru monitorizare medicală şi psihiatrică în cazul intoxicaţiilor voluntare) sau ambulator (posibil la cele accidentale, cu o situaţie socială stabilă a pacientului)4,8,12.

În condiţiile unei terapii cronice cu AOVK, conduita este diferenţiată în func-ţie de valoarea INR, a prezenţei manifestărilor hemoragice, a severităţii acestora şi de nivelul bazal al INR impus de boala de fond.


Astfel un INR <9, în absenţa manifestărilor hemoragice majore şi a factorilor de risc hemoragic, nu implică administrare de antidot (administrarea de vitamină K scăzând relevanţa testelor de coagulare efectuate ulterior pentru conducerea terapiei cronice anticoagulante) ci doar tatonarea administrărilor ulterioare de AOVK. Administrarea vitaminei K (per os 3-5 mg repetabil la 12 ore) este re-zervată situaţiilor de INR >9 sau în cazul prezenţei factorilor de risc hemoragic asociat unui INR >5. În caz de manifestări hemoragice majore se impune corec-ţia rapidă a tulburărilor de coagulare furnizând exogen factorii de coagulare de-fi citari, asociat cu administrarea de vitamină K. În cazul hemoragiilor cu afectare hemodinamică, pacienţii necesită transfuzii de sânge integral ce sunt preferate masei eritrocitare datorită aportului de trombocite, globule albe deşi aportul în factori de coagulare vitamino K dependenţi este redus3,13,16,32.

Bibliografi e1. Anderson A. C. Management of Beta-Adrenergic Blocker Poisoning Clin Ped Emerg

Med 2008; 9: 4-16 C.2. Anderson IB. Coumarin and related rodenticides. In: Poisoning and Drug Overdose.

2nd ed. Appleton & Lange; 1994:143-145.3. Bronstein AC, Spyker DA, Cantilena LR Jr, Green JL, Rumack BH, Heard SE. 2007

Annual Report of the American Association of Poison Control Centers’ National Poi-son Data System (NPDS): 25th Annual Report. Clin Toxicol (Phila). 2008; 46(10): 927-1057.

4. Caravati EM, Erdman AR, Scharman EJ, Woolf AD, Chyka PA, Cobaugh DJ. Long-acting anticoagulant rodenticide poisoning: an evidence-based consensus guideline for out-of-hospital management. Clin Toxicol (Phila). 2007; 45(1): 1-22.

5. Cobaugh D., Everson G., Normann S., Borys D., Lopez G., Dean B., Krenzelok E. An-giotensin converting enzyme inhibitor overdoses: A multicenter study Annals of Emer-gency Medicine 1991; 20: 1085-1085.

6. Curry SC. Salicylates. In: Brent J, Wallace KL, Burkhart KK, Phillips SD, Donovan JW (editors). Critical Care Toxicology: Diagnosis and Management of the Critically Poisoned Patient. Philadelphia, Elsevier Mosby 2005.

7. Deede E. Amiodarone. Clinical Toxicology Review 2003; 25:1-3.8. Deveras RA, Kessler CM. Reversal of warfarin-induced excessive anticoagulation with

recombinant human factor VIIa. Ann Intern Med. 2002; 137(11): 884-888.9. Flomenbaum NE, Goldfrank LR, Hoffman RS. Cardioactive steroids in Goldfrank’s

Toxicological Emergencies 8th Ed. McGraw Hill Publishers Inc 2006.10. Goodenberger D. Medical Emergencies. În: Ahya SN, Flood K, Paranjothi S (edi-

tors). The Washington Manual of Medical Therapeutics, 30th Edition, Lippincott Williams&Wilkins, 2001.

11. Hepner DL et al. Needs analysis for the development of a preoperative clinic protocol for perioperative beta-blocker therapy Journal of Clinical Anesthesia 2009; 20: 580-588.

12. Hirsh J, Dalen JE, Deykin D et al. Oral anticoagulants. Mechanism of action, clinical effectiveness, and optimal therapeutic range. Chest 1995; 108(4 Suppl): 231S-246S.


13. Hoffman RS, Nelson LS, Howland MA, Lewin NA, Flomenbaum NE, Goldfrank LR. Goldfrank’s Toxicologic Emergencies Ed. VIII, The McGraw-Hill Companies 2007: 494-512.

14. http://emedicine.medscape.com/article/821038-overview15. Isbister GK, Hackett LP, Whyte IM. Intentional warfarin overdose, Therapeutic drug

monitoring. Ed. Lippincott Williams & Wilkins, 2003; 25: 715-722.16. Junagade P, Grace R, Gover P. Fixed dose prothrombin complex concentrate for the

reversal of oral anticoagulation therapy. Hematology 2007; 12(5): 439-40.17. Kaplan N. M. Beta-Blockers in Hypertension. Adding insult to injury. JACC 2008; 52.18. Kerr F, Krenzelok EP. Salicylates. In: Shannon MW, Borron SW, Burns MJ (editors).

Haddad and Winchester’s Clinical Management of Poisoning and Drug Overdose, 4th Edition. Philadelphia, Saunders Elsevier 2007.

19. Kolecki P. Sodium Channel-Blocking Antidisrhythmics. In: Brent J, Wallace KL, Burkhart KK, Phillips SD, Donovan JW (editors). Critical Care Toxicology: Diagno-sis and Management of the Critically Poisoned Patient. Philadelphia, Elsevier Mosby 2005.

20. Lapostolle F. Digitalis in: Shannon MW, Borron SW, Burns MJ (editors). Haddad and Winchester’s Clinical Management of Poisoning and Drug Overdose, 4th Edition. Phi-ladelphia, Saunders Elsevier 2007.

21. Levine M, Nikkanen H, Pallin DJ. The Effects of Intravenous Calcium in Patients with Digoxin Toxicity. J of Emerg Med 2009 doi:10.1016/j.jemermed.2008.09.027

22. Lionte C. Intoxicaţia acută cu antiaritmice. În: L. Şorodoc (sub redacţia). Toxicologie clinică de urgenţă, vol. I. Iaşi, Ed. Junimea 2005.

23. Lionte C. Intoxicaţia acută cu salicilaţi. În: L. Şorodoc (sub redacţia). Toxicologie cli-nică de urgenţă, vol. I. Iaşi, Ed. Junimea, 2005.

24. Lip GY, Ferner RE. Poisoning with anti-hypertensive drugs: angiotensin converting enzyme inhibitors. J Hum Hypertens.1995; 9(9): 711-5.

25. Lipworth BJ, Williamson PA. β blockers for asthma: a double-edged sword. The Lancet 2009; 373: 104-105.

26. Lucas C, Christie GA, Waring WS. Rapid onset of haemodynamic effects after angi-otensin converting enzyme-inhibitor overdose: implications for initial patient triage. Emerg Med J 2006; 23(11): 854-857.

27. Murphy NG, Benowitz NL, Goldschlager N. Cardiovascular toxicology. In: Shannon MW, Borron SW, Burns MJ (editors). Haddad and Winchester’s Clinical Management of Poisoning and Drug Overdose, 4th Edition. Philadelphia, Saunders Elsevier 2007.

28. Flomenbaum NE, Goldfrank LR, Hoffman RS. Angiotensin converting enzyme inhi-bitor in Goldfrank’s Toxicological Emergencies 8th Ed. McGraw Hill Publishers Inc 2006.

29. Shireen B. Angiotensin blockers and ACE inhibitors in Kent R. Olson editor. Poisoning and Drug Overdose, fourth edition, The McGraw &Hill Companies 2004.

30. Şorodoc L, Lionte C, Şorodoc V. Disritmiile în patologia toxică. În: L. Şorodoc (sub redacţia). Toxicologie clinică de urgenţă, vol. II. Iaşi, Ed. Junimea 2009.

31. Şorodoc Victoriţa. Intoxicaţia acută cu glicozizi digitalici. in: L. Şorodoc (sub redacţia). Toxicologie clinică de urgenţă, vol. I. Iaşi, Ed. Junimea 2005.

32. www.heartandcoeur.com/defi nition/sintrom.php


EXAMENUL ECOGRAFIC ŢINTIT AL PACIENTULUI ÎN ŞOC: DIAGNOSTIC, EVALUARE, MONITORIZARE

Antoniu Petriş*, Irina Costache*, Alina Tiron**, Gabriel Tatu-Chiţoiu***, Ovidiu Petriş****,Diana Cimpoeşu**,***** * Clinica I Medicală Cardiologică “C. I. Negoiţă”, Universitatea de Medicină şi Farmacie “Gr. T. Popa” Iaşi ** Unitatea de Primire Urgenţe, Spitalul Clinic de Urgenţă “Sf. Spiridon” Iaşi *** Spitalul Clinic de Urgenţă Bucureşti **** Disciplina de Nursing, Universitatea de Medicină şi Farmacie “Gr. T. Popa” Iaşi ***** Disciplina de Medicină de Urgenţă, Universitatea de Medicină şi Farmacie “Gr. T. Popa” Iaşi

Şocul - extremitatea unui continuumEcocardiografi a ţintită la pacientul în şocProtocoale: UHP, Jones, RUSH şi ACES

Şocul, defi nit ca o perfuzie tisulară inadecvată, reprezintă extremitatea unui continuum care porneşte de la sindromul de debit cardiac scăzut. Sindromul de debit cardiac scăzut poate fi interpretat ca o stare de pre-şoc (şoc criptic) în care tensiunea arterială este încă menţinută la nivele normale prin mecanisme com-pensatoare periferice28. Hipotensiunea arterială constă dintr-o reducere a ten-siunii arteriale sistolice sub 90 mmHg sau cu peste 30 mmHg faţă de valoarea obţinută la o determinare precedentă. Apariţia hipotensiunii arteriale în prespital sau în departamentul de urgenţă determină creşterea mortalităţii în cazul unei hipotensiuni susţinute faţă de hipotensiunea arterială tranzitorie sau episodică şi depinde de valoarea tensiunii arteriale sistolice (valorile sub 80 mmHg se asoci-ază unei mortalităţi peste 15%)6. Acestei scăderi a tensiunii arteriale i se adaugă în şoc şi elementele care sugerează persistenţa hipoperfuziei periferice (chiar şi după corecţia factorilor non-miocardici - hipovolemia, hipoxia, acidoza) cu manifestări la nivel cerebral (agitaţie iniţială, apoi grade progresive de alterare a stării de conştienţă), renal (oligoanurie <20 ml/oră), cutanat (tegumente palide, uneori cianotice, reci, umede) şi digestiv (dureri abdominale, greaţă, vărsături „în zaţ de cafea“).

Estimările actuale evidenţiază un număr mare de prezentări la camerele de gardă ale pacienţilor cu sindrom de debit cardiac scăzut, cu o rată semnifi cativă a mortalităţii (aproximativ 50%) şi care ar putea benefi cia de o abordare terapeuti-că mai efi cientă dacă s-ar interveni precoce, respectiv dacă diagnosticul etiologic ar fi stabilit cu o mai mare rapiditate. De exemplu, timpul mediu dintre debutul infarctului miocardic şi apariţia şocului cardiogen a fost de 5 ore în SHOCK trial30. Intervalul mediu de timp până la apariţia şocului cardiogen diferă în cazul STEMI (9,6 ore) faţă de NSTEMI (76,2 ore). Prevenţia şocului cardiogen este, evident, abordarea terapeutică cea mai efi cientă. Aceasta abordare este posibilă deoarece doar o minoritate (10-15%) dintre pacienţi se prezintă la spital deja în


şoc cardiogen. Deseori aceşti pacienţi se prezintă în departamentul de urgenţă ca o hipotensiune (non-traumatică) nediferenţiată (Undifferentiated Hypotensive Patient, UHP). Intervenţia precoce (în „ora de aur“) şi bine direcţionată conform conceptului „goal directed therapy” este deosebit de importantă în cazul tuturor tipurilor de şoc. Recunoaşterea precoce a şocului este de fapt elementul critic decisiv în salvarea vieţii acestor pacienţi28.

În cadrul acestui binom „recunoaştere precoce - intervenţie precoce“ care scade semnifi cativ rata mortalităţii, examenul ecocardiografi c oferă o serie de avan taje: este rapid, repetabil, reproductibil (permite second opinion) şi poate fi un exa men ţintit. Examenul ecocardiografi c este singura modalitate prin care se pot obţi ne la patul bolnavului şi în timp real informaţii atât despre anatomia cât şi despre funcţia car diacă. În evaluarea şocului, ecocardiografi a oferă infor-maţii utile refe ri toare la diagnosticul etiologic (identifi că etiologia în 79,4% din cazuri)29 şi diag nosticul diferenţial al şocului şi permite monitorizarea evoluţiei pacientului şi al impactului terapeutic a diferitelor intervenţii efectuate. Evident, spectrul in ves tigat ultrasonografi c de către intensivist nu se limitează la cord şi impune eva luarea ecografi că toracică (pleură şi pulmon), abdominală (lichid pe-ritoneal, aorta abdominală, vena cavă inferioară) şi pelvină. Interesul este ampli-fi cat de faptul că această evaluare se poate efectua chiar la „locul de îngrijire“ a pacientului (point-of-care), poate fi uşor învăţată şi utilizată în urgenţă16. Ecogra-fele por tabile (personal ultrasound imager, ultrasound stethoscope, hand-held sau hand-carried cardiac ultrasound device), tot mai performante (acum capa-bile de M-mod, 2D, Doppler color, continuu şi pulsat, cu imagine armonică şi posibilitatea de a efectua calcule ale funcţiei cardiace), miniaturizate (vezi Acu-son P10 – 0,725 kg), cu posibilitatea de a schimba rapid transductori multipli, furnizate la preţuri tot mai accesibile fac examenul ecocardiografi c disponibil nu numai echipelor din departamentele de urgenţă ale spitalelor, la patul pacientului sau din unităţile de terapie intensivă ci chiar şi celor care activează în condiţiile difi cile din pre-spital17,21. Cele două limite31 ale examinării „ţintite“, „la patul bolnavului“, „la punctul de îngrijire“ constau din difi cultatea de a optimiza ima-ginile din cauza poziţiei pacientului critic (examinare doar în decubitus dorsal, pacient cu pulmonii hiperinfl aţi în caz de ventilaţie mecanică, incidenţa subcos-tală indiponibilă în caz de intervenţie chirurgicală recentă) şi calitatea antrena-mentului operatorului care efectuează examinarea ultrasonografi că. Cel mai bun nivel de identifi care a fost evidenţiat în cazul cordului normal, a estimării funcţi-ei sistolice globale24, a prezenţei lichidului pericardic (sensibilitate 96%, specifi -citate 98% a diagnosticului stabilit ecocardiografi c de către medicul urgentist)14 şi a hipertrofi ei ventriculare stângi iar cel mai redus nivel în evaluarea leziunilor valvulare, a anomaliilor regionale de kinetică şi a disfuncţiei ventriculului drept. Cel care efectuează examinarea ecografi că ţintită trebuie să obţină o acreditare în


acest sens, să cunoască limitele acestui tip de examinare, ale ecocardiografului portabil utilizat, a riscului legat de excluderea unui diagnostic (decizia de „ruled out”), dar şi de afi rmare/confi rmare a unui anumit diagnostic (decizia de „ruled in”) şi să aibă în permanent în minte decizia pe care va trebui să o ia în funcţie de răspunsul pe care în va primi la întrebarea sa ţintită. Un studiu recent evidenţiază faptul că 83% din examinările ecografi ce la pacienţii cu hipotensiune arterială au fost adecvate, 12% parţial utile şi doar 5% au fost inadecvate unei interpretări clinice29. Examenul ecocardiografi c trebuie considerat ca fi ind o extensie a exa-menului clinic, nivelul de încredere în diagnostic crescând de 3 ori în embolia pulmonară şi de 7 ori în cazul hipovolemiei (Levitt et al., 2002)11. Colaborarea dintre diferite societăţi profesionale (cardiologie, medicină de urgenţă şi ATI, de exemplu) poate sta la baza elaborării şi perfectării unui program de instruire în utilizarea ţintită a examenului ecografi c pentru diagnosticul, evaluarea şi moni-torizarea pacientului critic15,23. În contextul evaluării ecocardiografi ce în urgenţă a pacientului critic există între aceste specialităţi o serie de diferenţe de estimare (Tabelul 1), esenţial fi ind modul de abordare a informaţiei: cardiologul se simte mai conformabil în zona determinării/operării cu cifre în timp ce intensivistul apreciază informaţiile oferite de către estimarea vizuală (eyeballing), reabilitată recent în cazul estimării funcţiei ventriculare de către Gudmundsson et al.5.

Tabelul 1. Principalele diferenţe între cardiolog şi intensivist în utilizarea examenului eco-cardiografi c

Cardiolog IntensivistOrientat spre afecţiune Orientat spre fi ziologieComprehensiv ŢintitExamen electiv Examen în urgenţăDecizie după analiză Decizie în timp realGenerează numere + interpretare vizuală Interpretare vizuală dinamică

După Oropello JM, 2009http://sccmwww.sccm.org/documents/con07/tuesday/T0300p%20J.M%20Oropello.pdf

Primul program sistematic de utilizare a ecocardiografi ei în urgenţă l-a con-stituit FAST (Focused Assessment Sonography in Trauma), recent implementat şi în România (Badea R şi colab.)2. Un protocol destinat evaluării în urgenţă a cordului a fost RACE (Rapid Assessment by Cardiac Echo), destinat unei exa-minări ţintite prin ecocardiografi e 2D. În Danemarca a fost dezvoltat un pro-gram intitulat FATE (Focussed Assessed Transthoracic Echocardiography) care include suplimentar şi examinarea ultrasonografi că bilaterală a spaţiului pleu-ral. Breitkreutz şi colab. au utilizat examinarea ecocardiografi că ţintită în re-suscitarea cardiorespiratorie FEER (Focused Echocardiographic Examination in Resuscitation)21. Examenul ultrasonografi c s-a impus deci ca o primă linie


de explorare imediat după obţinerea anamnezei şi efectuarea unui examen fi zic atent pentru stabilirea unui diagnostic rapid şi stratifi carea riscului pacientului critic (s-a consta tat o creştere a acureteţei diagnostice cu aproximativ 40% când se utilizează ultrasonograful portabil faţă de examinarea fi zică convenţională)31.

O abordare simplifi cată a principalelor tipuri de şoc utilizează modelul unei grădini care trebuie stropite (D. Djogovic), activitate pentru care sunt necesare o pompă (nefuncţională în şocul cardiogen), robinetele deschise (compromise în cazul şocului obstructiv), ţevi pentru distribuirea apei (inefi ciente în cazul şocu-lui distributiv) şi, fi resc, apa (defi citară în cazul şocului hipovolemic).

Principalele tipuri de şoc şi principalele etiologii ale fi ecărui tip sunt urmă-toarele (Figura 1):

- şocul cardiogen (afectare miocard, valve, tulburări de ritm şi de condu-cere);

- şocul obstructiv (embolia pulmonară masivă, tamponada cardiacă, pne-umotoraxul sub tensiune, cardiomiopatia hipertrofi că obstructivă, steno-za aortică, infarctul ventriculului drept);

- şocul distributiv (vasodilataţie periferică inadecvată: şoc septic, anafi la-xie, insufi cienţă adrenală) cu o combinaţie între hipovolemia relativă şi disfuncţia cardiacă;

- şocul hipovolemic (cantitate redusă de sânge, plasmă sau cantonare în cel de-al treilea spaţiu).

Figura 1. Tipuri de şoc, principalele etiologii şi aspecte ecografi ce în urgenţă (de la stânga la dreapta: VCI de dimensiuni reduse în hipovolemie; dilatarea ventriculului stâng în şocul cardiogen; dilatarea cavităţilor cardiace drepte în embolia pulmonară; anevrism trombozat de aortă abdominală).


Examenul ecocardiografi c trebuie să răspundă cât mai clar într-un context timp-dependent la o serie de întrebări concrete:

- Este ventriculul stâng dilatat? (şoc cardiogen?)- Este ventriculul drept dilatat? (şoc obstructiv - embolie pulmonară?)- Este rădăcina aortei dilatată? (şoc hipovolemic - disecţie de aortă?)- Este vena cavă inferioară dilatată (supraîncărcare volemică sau obstrucţia

ejecţiei ventriculului drept survenită în embolia pulmonară, tamponada cardiacă sau pneumotoraxul sub tensiune) sau are dimensiuni reduse? (hipovolemie?)

- Este prezent lichidul pericardic? (şoc obstructiv - tamponadă cardiacă?)- Este aorta abdominală dilatată? (şoc hipovolemic - ruptura anevrismului

de aortă abdominală?)- Sunt valvele cardiace incompetente? (urgenţe valvulare?)

Protocoalele actuale de evaluare ultrasonografi că în şoc (similar proto co-lului FAST, acum efectuat de rutină şi precoce în traumă), care încearcă să reu-nească succesiunea incidenţelor destinate diagnosticului ultrasonografi c într-o abordare rapidă şi funcţională, sunt următoarele:

- protocolul Rose et al.25 (2001) numit protocol UHP (Undifferentiated Hypotensive Patient);

- protocolul Jones et al.7 (2004);- protocolul RUSH19 (2009) acronim al Rapid Ultrasound in Shock;- protocolul ACES1 (2009) acronim al Abdominal and Cardiac Evaluati-

on with Sonography in Shock.

Protocolul Rose25 este un protocol empiric creat pentru evaluarea rapidă şi sistematică a pacienţilor cu hipotensiune arterială nediferenţiată sau activitate electrică fără puls. Constă în evaluarea prezenţei fl uidelor libere, a cordului şi a aortei abdominale prin plasarea transductorului de 3,5 MHz în ordinea:

- hipocondrul drept - în spaţiul hepatorenal - Morison (pentru fl uidul intra-peritoneal) (Figura 2A);

- subcostal transversal (pentru contractilitatea cardiacă şi prezenţa fl uidului pericardic) (Figura 2B);

- incidenţă aortică transversală (pentru anevrismul de aortă) de la nivelul sub sternal până sub bifurcaţia arterelor iliace (Figura 2C).

Evident se poate recurge la incidenţe multiple (cu sensibilitate/specifi citate crescută) dacă timpul de intervenţie o permite, protocolul UHP nefi ind un studiu ecografi c defi nitiv.


Figura 2. A. Protocolul Rose: investigarea spaţiului hepatorenal*. 2B. Protocolul Rose: inci-den ţă subcostală transversală. 2C. Protocolul Rose: incidenţă aortică transversală. *din Perera Ph et al, 201019.

Protocolul Jones7 - impune investigarea rapidă (media examinării - 5,9 mi-nute), utilizând transductorului de 3,5 MHz, a şapte incidenţe:

1. incidenţă subcostală (prezenţa lichidului pericardic: da/nu; dacă “da” - este prezentă tamponada cardiacă? da/ nu);

2. incidenţa pentru vena cavă inferioară - VCI (colaps al VCI în inspir: da/nu). Colapsul inspirator este defi nit ca o reducere cu peste 50% a diame-trului VCI în cursul inspirului;

3. incidenţa parasternal ax lung (pentru evaluarea contractilităţii ventriculu-lui stâng - VS). Funcţia VS este evaluată prin contracţia parietală şi prin îngroşarea acestuia în cursul sistolei;

4. incidenţa apical patru camere (dimensiunile VD, confi rmă funcţia VS, evidenţiază mişcarea septului interventricular);

5. incidenţa hipocondrul drept (fl uid intraperitoneal: da/nu);


6. incidenţa pelvină (fl uid intraperitoneal: da/nu). Fluidul intraperitoneal apare ca o colecţie anecogenă între fi cat şi rinichi. Se utilizează planuri sagitale şi transversale;

7. incidenţa pentru aorta abdominală (anevrism aortic prezent: da/nu).Parcurgerea acestui protocol presupune un foarte bun antrenament în utiliza-

rea ultrasonografi ei (peste 100 de examinări non-cardiace şi peste 25 de exami-nări cardiace, 6 ore de curs şi practică)7. Au fost constatate o serie de diferenţe în ceea ce priveşte examinarea precoce (15 min) versus tardivă (30 min) cu ajutorul protocolului Jones a pacienţilor hipotensivi7: diagnosticul corect a fost obţinut la 80% din cazuri în cursul examinării precoce faţă de 50% în cazul examinării tardive (ameliorare cu 30%, 95% CI 16-42%), numărul mediu de diagnostice diferenţiale a fost mai redus4 în cazul examinării precoce faţă de cea tardivă (9, p <0,0001) în condiţiile în care mortalitatea a fost similară (17% vs 15%).

Protocolul RUSH19 cu cinci componente identifi cate prin acronimul HI-MAP, utilizând transductori pentru cord, abdomen şi vase:

H (heart) - incidenţe parasternal ax lung şi apical patru camere;I (inferior vena cava) - subcostal ax lung (se observă şi diafragmul);M (Morison şi spleno-renal);A (aorta) - evaluare la nivelul rădăcinii aortei (pentru disecţia de aortă - eco-

cardiografi a transtoracică are o sensibilitate de 60-80%) şi a aortei abdominale la patru nivele (imediat sub cord, suprarenal, infrarenal şi imediat deasupra bi-furcaţiei iliace) prin glisarea progresivă a transductorului de la xifoid la ombilic;

P (pneumotorax) - examinarea prin ecografi e toracică se va efectua prin pla-sarea trasductorul liniar (5,0-10,0 MHz) sau a transductorului cu frecvenţă joasă (3-5 MHz), dar cu imagini de o calitate mai redusă, la nivelul spaţiilor intercosta-le III şi IV antero-median şi la nivelul spaţiilor intercostale III-V pe linia axilară anterioară12.

Elementele de identifi cat (ţinte “not to be missed”)3,19 sunt următoarele:H (heart) pentru evidenţierea tamponadei cardiace (prezenţa lichidului pe-

ricardic, colapsul cavităţilor drepte) (Figura 3), a emboliei pulmonare (dilatarea ventriculului drept - mai larg cu 60% faţă de cel stâng, diminuarea funcţiei VD, dilatarea arterei pulmonare, regurgitare tricuspidiană, scanare pentru căutarea trombilor) (Figura 4), a şocului cardiogen (estimarea contractilităţii VS/VD, apre-cierea dimensiunilor VS/VD, a patternurilor de umplere a VS prin estimarea fl uxului transmitral) sau a difi cultăţilor de “desprindere” de pe ventilator (con-tractilitatea VS/VD, prezenţa regurgitării mitrale, şunt dreapta-stânga printr-un foramen ovale patent etc.).

I (vena cavă inferioară) - permite estimarea statusului volemic prin aprecie-rea presiunii venoase centrale (PVC): diametrul VCI sub 15 mm şi colaps inspi-


rator complet indică o PVC sub 5 cm H2O în timp ce diametrul VCI peste 25 mm şi absenţa colapsului inspirator indică o PVC peste 20 cm H2O.

M (Morison şi spleno-renal) - asigură un screening pentru prezenţa hemoto-raxului, a fl uidelor intraperitoneale, a rupturilor de viscere sau a rupturii anevris-mului de aortă abdominală. Se poate utiliza plasarea în poziţie Trendelenburg a pacientului pentru a creşte sensibilitatea examinării în cazul unor cantităţi reduse de sânge/fl uide intraperitoneale;

A (aorta) - examinarea la nivelul rădăcinii aortei poate pune în evidenţă sem-ne directe de disecţie de aortă (fald intimal, fals lumen) sau semne indirecte (regurgitarea aortei, dilatarea rădăcinii aortei, prezenţa lichidului pleural sau pe-ricardic, compresia atriului stâng, expansiunea sistolică a rădăcinii aortei). Aorta abdominală poate fi dilatată peste 5 cm, iar în condiţii de şoc această modifi care sugerează (până la proba contrarie) ipoteza rupturii anevrismului de aortă abdo-minală (care survine deseori sub nivelul de emergenţă al arterelor renale).

P (pneumotorax): diagnostic în context de traumatism, după plasarea unui cateter venos central, după cardiostimularea electrică sau după toracenteză. Ele-mentele caracteristice sunt semnul stratosferei („nu mişcă nimic”) adică absenţa lung sliding (a glisării/alunecării pleurei viscerale pe cea parietală), precum şi a aspectului tip „coadă de cometă“ – comet tails21, absenţa aspectului normal de „ţărm de mare“ (seashore) a pulmonului normal (linia pleurală separă texturi diferite deasupra şi dedesubtul ei) cu apariţia semnului „codului de bare“ (bare-code – aceeaşi textură deasupra şi dedesubtul liniei pleurale)19 precum şi eviden-ţierea (uneori) a punctului pulmonar (lung point), adică a locului unde cele două pleure se despart (are o specifi citate de 100% pentru diagnosticul de pneumoto-rax). Rezultatul negativ ne asigură că nu există pneumotoraxul în zona examina-tă. Poate surveni însă un aspect fals pozitiv în cazul pacienţilor intubaţi la nivelul bronhiei principale datorită absenţei ventilării pulmonului controlateral.

Protocolul ACES1 evaluează şase arii de interes (cardiac, peritoneal, pleural, VCI, aortă şi pelvis) utilizând transductorul standard curbiliniu asociat cu cel cel microconvex:

Cord – subcostal patru camere (contractilitatea şi dimensiunile cavităţilor cardiace, prezenţa lichidului pericardic) sau, dacă această incidenţă nu se poate obţine, parasternal ax lung sau apical 4 camere.

Vena cavă inferioară (dimensiuni, indicele de colaps) evaluată la vărsarea sa în atriul drept.

Cadranul superior drept (spaţiul hepato-renal şi baza pulmonului drept) pen-tru lichidul pleural sau peritoneal.

Cadranul superior stâng (spaţiul spleno-renal şi baza pulmonului stâng) pen-tru lichidul pleural sau peritoneal.


Pelvis (transversal) pentru aprecierea volumului vezicii urinare şi a prezenţei lichidului liber în pelvis.

Un studiu recent20 a evidenţiat corelaţia strânsă dintre prognosticul pacien-tului hipotensiv şi evaluarea ecocardiografi că a fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng, diametrul venei cave inferioare şi gradientul transtricuspidian.

Care este „protocolol perfect“? Afi rmarea acestuia impune încă investigaţii suplimentare. Trebuie menţinută însă ideea iniţială a accesibilităţii, simplităţii şi rapidităţii aplicării protocolului diagnostic în cazul pacientului în şoc.

Figura 3. Eco 2D (A4C) - tamponadă cardiacă: lichid pericardic şi colapsul ventriculului drept.

Figura 4. Eco 2D (subcostal) - embolie pulmonară masivă: dilatarea cavităţilor drepte.


Tabelul 2. Modifi cările ultrasonografi ce evidenţiate în cursul principalelor tipuri de şocuri (modifi cat după Atkinson et al.1)Tip de şoc Hipovolemic Cardiogen Obstructiv

tamponada cardiacă

Obstructiv embolia pulmonară

Distributiv (ex. sepsis)

Cord VS hiperkinetic VS hipokinetic VS hiperkinetic(swinging heart)

VD dilatat VS hiperkinetic(în evoluţie - hi-pokinetic)

Vena cavăinferioară

Diminuată saucolaps

Normală saudilatată

Diametru variabil Dilatată Iniţial normalăapoi colaps

Aorta Anevrism de aor-tă?

Normală Normală saudisecţie de aortă

Normală Normală

Lichid pericardic - - + - +/-Lichid pleural +/- -/+ +/- - +/-Lichid peritoneal Ruptură/

perforare organ- - - +/-

În evaluarea şi monitorizarea pacientului în şoc provocarea principală constă în stabilirea raportului just dintre alterarea funcţiei sistolice a ventriculului stâng şi umplerea sa inadecvată. Evaluarea funcţiei ventriculului stâng se referă atât la funcţia sistolică cât şi la cea diastolică, atât la funcţia globală cât şi la cea regio-nală iar evaluarea poate fi calitativă sau cantitativă.

Ventriculul stâng hiperkinetic (întâlnit în hipovolemie, hemoragie acută sau sepsis) poate fi evaluat rapid ecocardiografi c în incidenţa parasternal ax lung la nivelul muşchilor papilari: o diferenţă de peste 90% între diametrul sistolic şi cel diastolic precum şi contactul pereţilor în telesistolă (kissing) indică hiperkinezia/hipovolemia.

Ventriculul stâng hipokinetic (întâlnit primar în infarctul miocardic acut sau în cardiomiopatii precum şi secundar în context septic sau după expunerea la toxice) poate fi evaluat rapid ecocardiografi c prin estimarea ochiometrică (eye-balling). În incidenţa parasternal ax lung la nivelul muşchilor papilari, o diferen-ţă sub 30% între diametrul sistolic şi cel diastolic evidenţiază o reducere severă a funcţiei ventriculului stâng.

Fracţia de scurtare a VS (FSVS) (Figura 5)FSVS = (DTDVS-DTSVS/DTDVS) x 100, normal 25-45%DTDVS - diametrul telediastolic al ventriculului stâng;DTSVS - diametrul telesistolic al ventriculului stâng.În urgenţă: FSVS peste 30% este normală, sub 20% este sever afectată.Fracţia de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS) (Figura 5)FEVS este determinată corect prin metoda Simpson modifi cat, celelalte me-

tode (formula Teicholz, metoda elipsoidului monoplan, eye-balling) având li-mite importante. În urgenţă însă, estimarea vizuală eye-balling s-a dovedit a fi extrem de utilă, condiţia esenţială fi ind însă implicarea unui operator antrenat5.


Valoarea estimării vizuale s-a menţinut valabilă şi în cazul evaluărilor efectuate prin ecocardiografi a 3-D în timp real26. Trebuie însă evaluată cu precauţie dis-funcţia sistolică minimă sau medie care poate fi mascată de utilizarea medicaţiei inotrope şi vasodilatatoare, în schimb hipocontractilitatea severă este greu de ignorat3.

Figura 5. Eco 2D şi M-mod (PsAxL): determinarea FS şi a FE a ventriculului stâng.

FEVS = (VTDVS-VTSVS/VTDVS) x 100, normal la bărbaţi 59+/-6%, la femei 58+/-7%

VTDVS - volumul telediastolic al ventriculului stâng;VTSVS - volumul telesistolic al ventriculului stâng.FEVS poate fi normală (>55%), minim redusă (45-54%), moderat redusă

(30-44%) sau sever redusă (<30%) (conform ASE, 1999)27. De reţinut că prezen-ţa hipotensiunii arteriale nu implică însă obligator reducerea fracţiei de ejecţie, aşa cum arată Verma et al. (2009)29: 47,86% dintre pacienţii cu hipotensiune arterială prezentau FEVS ³55%, 34,18% pacienţi cu FEVS 26-54% şi 17,94% pacienţi FEVS ≤25%.

Eco M-mod evidenţiază:- creşterea distanţei E-SIV >6 mm;- semne de debit cardiac scăzut: închiderea precoce a valvei aortice (Figura 6);- apariţia punctului B (B-bump) pe panta AC de închidere a valvei mitrale

este echivalentă unei presiuni telediastolice a VS peste 20 mmHg;- MAPSE (Mitral Annular Plane Systolic Excursion) sub 8 mm (evaluează

mişcarea longitudinală a inelului mitral) este echivalentă unei FEVS sub 50%;


Figura 6. Eco 2D şi M-mod (PSAxL): închiderea precoce a valvei aortice cu aspect de trunchi de con (sindrom de debit cardiac scăzut).

- TAPSE (Tricuspid Annular Plane Systolic Excursion) se determină la ni-velul inelului tricuspidian (normal 20±2 mm).

Eco 2D evidenţiază:- dilatarea cavităţilor cardiace (VS, AS, AD uneori şi a VD);- evoluţia spre sfericizare a formei VS (indicele de sfericitate = raportul

dintre diametrele longitudinal şi transversal ale VS - normal peste 1,6; sub 1,5 aspect de remodelare);

- trombi intracavitari (în VS sau în atrii - 25-50%) sau prezenţa contrastu-lui spontan.

Au fost descrise patru tipuri de aspecte (pattern-uri) ale fl uxului transmitral: normal, disfuncţie diastolică tip relaxare alterată (Figura 7), disfuncţie diastolică tip „pseudo-normalizare“ şi disfuncţie diastolică tip restricţie (Figura 8).

Tabelul 3. Disfuncţia diastolică evidenţiată prin modifi cările fl uxului transmitral

Relaxare alterată Normal RestricţieDT >240 ms 160-240 ms <160 msE scăzut 0,8-1,5 m/s crescutA crescut 0,20-0,75 m/s scăzutE/A E< A E/A > 1 E >>AIVRT >90 ms 70-90 ms <70 ms

Legenda: DT - timp de decelerare al undei E; E - velocitatea maximă a um-


plerii diastolice precoce; A - velocitatea maximă a umplerii tardive prin contrac-ţia atrială; IVRT - timp de relaxare izovolumetrică.

Figura 7. Eco 2D (A4C) şi Doppler pulsat la nivelul fl uxului transmitral - disfuncţie diastolică tip relaxare alterată.

Figura 8. Eco Doppler pulsat - disfuncţie diastolică tip restricţie (E>>A).

Criterii ecocardiografi ce cu prognostic negativ:Funcţia sistolică şi dimensiunile VS- VTDVS >75 ml/m2

- VTSVS >55 ml/m2


- DTDVS >70 mm- FEVS <40%- IS <1,5Funcţia diastolică a VS- aspect restrictiv al fl uxului diastolic transmitral (Figura 8);- DT <130-150 ms şi persistenţa acestuia sub tratament;- aspect pseudonormal al fl uxului diastolic transmitral;- apariţia incizurii B pe panta A-C de închidere a valvei mitrale (eco M-

mod).Funcţia VD- dilatarea importantă a VD cu egalizarea dimensiunilor celor doi ventri-

culi- viteza fl uxului sistolic transtricuspidian >3 m/s- prezenţa hipertensiunii pulmonare.Evidenţierea artefactelor ultrasonografi ce „în coadă de cometă“ (provenind

din îngroşarea septurilor interlobulare prin infi trare lichidiană) ar permite în ca-zurile litigioase diferenţierea între BPOC şi insufi cienţa cardiacă (au o bună co-relaţie cu nivelele de NT-proBNP)4,31.

Figura 9. Venă cavă inferioară de dimensiuni normale cu prezenţa colapsului inspirator.

La pacienţii cu hipovolemie ecocardiografi a este utilă:- ca metodă de estimare non-invazivă a statusului volemic;- pentru monitorizarea tratamentului pacienţilor cu insufi cienţă cardiacă

(tratament diuretic, inotrop);- pentru ghidarea tratamentului de repleţie volemică.


Prezenţa unei hipovolemii importante (survenită deseori în context de tra-umatism toracic/abdominal, hemoragii gastro-intestinale, ruptură de anevrism aortic) este sugerată de colapsul biventricular şi de prezenţa unei vene cave in-ferioare (VCI) de dimensiuni reduse (sub 5 mm diametru în secţiune subcostală, faţă de 15-25 mm valoarea normală - sensibilitate 88% şi specifi citate 81%)8. În cazul unei hipovolemii importante evidenţiate ecocardiografi c în contextul unei hipotensiuni arteriale inexplicabile trebuie controlată obligatoriu prezenţa unei hemoragii retroperitoneale31.

Figura 10. Venă cavă inferioară de dimensiuni crescute, fără colaps inspirator.

Studiul lui Lyon şi colab. pe un lot de donatori de sânge a evidenţiat faptul că pierderile sanguine (chiar în cantităţi reduse - 450 ml) pot fi identifi cate prin determinarea variaţiilor diametrului VCI13.

În cazul pacienţilor ventilaţi mecanic se poate calcula “indicele de distensi-bilitate” (dVCI):

dVCI (%) = (Dinspir-Dexpir) × 100/Dinspir

unde Dinspir este diametrul venei cave inferioare (VCI) în inspir, iar Dexpir diametrul venei cave inferioare în expir. dVCI depinde de fazele respiraţiei, volumul san-guin, presiunea intraabdominală, funcţia atriului drept şi administrarea agenţilor vasoconstrictori. Valoarea dVCI prezice răspunsul la repleţia volemică: un dVCI peste 18% prezice creşterea indicelui cardiac (l/min/m2) peste 15% (Feissel et al. 2004, Barbier et al. 2004)10. Pentru o determinare corectă se recomandă sedarea pacientului respectiv (se evită respiraţiile spontane), se ajustează tidal-volumul la 10 ml/kg (chiar în cazul unui pacient cu leziuni pulmonare severe, menţinerea


20 de secunde a acestui tidal-volum nu generează leziuni suplimentare) pentru ca, după determinare, să se revină la setările uzuale ale ventilatorului19.

În pacienţilor neventilaţi mecanic se poate calcula „indicele respirator cav“ - IRC (Kircher et al. 1990)8,16:

IRC = (Dexpir-Dinspir) × 100/Dinspir

conduita ulterioară fi ind următoarea:

Tabelul 4. Relaţia dintre Indicele Respirator Cav (IRC), presiunea estimată în atriul drept (PAD) şi suportul volemic

IRC PAD estimată Aport de fl uide>50% ~5 mmHg +<50% ~15 mmHg -

Un alt parametru ultrasonografi c rapid şi uşor de determinat, care poate fi util pentru estimarea statusului volemic este raportul dintre diametrul VCI şi diametrul aortei9.

Monitorizarea hemodinamică (a presarcinii, contractilităţii şi postsarcinii) prin examenul ecocardiografi c (transtoracic sau transesofagian) cu utilizarea Dopplerului pulsat (unda E, unda A), continuu sau tisular (unda E’) alături de monitorizarea tensiunii arteriale face din examenul ecocardiografi c un echiva-lent non-invaziv al cateterului Swan-Ganz în aprecierea instabilităţii hemodi-namice18,22. De exemplu, un raport E/E’ peste 15 indică prezenţa unei presiuni crescute la nivelul ventriculului stâng, un raport 8-15 este mai puţin specifi c iar valorile E/E’ sub 8 nu susţin acest diagnostic3.

Ecocardiografi a în şoc permite o evaluare hemodinamică adecvată (benefi ciu potenţial – risc neglijabil, poate fi efectuată precoce şi cu acurateţe) în context clinic precizat. Nu trebuie uitat acest aspect: contextul este totul. Şi, evident, aceasta este o explorare care poate reduce semnifi cativ stresul medicului de gar-dă! Trebuie însă avută permanent în vedere menţinerea unei calităţi adecvate a examinării care poate fi operator-dependentă sau pacient-dependentă dar care impune o instruire şi un antrenament permanent şi adecvat.


Bibliografi e1. Atkinson PRT, McAuley DJ, Kendall RJ, Abeyakoon O, Reid CG, Connolly J, Lewin

D. Abdominal and Cardiac Evaluation with Sonography in Shock (ACES): an approach by emergency physicians for the use of ultrasound in patients with undifferentiated hypotension. Emerg Med J 2009; 26: 87-91.

2. Badea R, Dudea SM, Şuteu T, Golea A, Levy Ph D (sub coordonarea). Ecografi e în urgenţe medico-chirurgicale. I. FAST II. Ecografi e de urgenţă. Ed. Alpha MDN, Buzău 2006.

3. Chenzbraun A. Emergency Echocardiography. Springer-Verlag, London Ltd 2009.4. Gargani L, Frassi F, Soldati G, Tesorio P, Gheorghiade M, Picano E. Ultrasound lung

comets for the differential diagnosis of acute cardiogenic dyspnoea: a comparison with natriuretic peptides. Eur J Heart Fail 2008; 10: 70-77.

5. Gudmundsson P, Rydberg E, Winter R, Willenheimer R. Visually estimated left ventri-cular ejection fraction by echocardiography is closely correlated with formal quantita-tive methods. Int J Cardiol 2005; 101:209-212

6. Jones AE, Aborn LS, Kline JA. Severity of emergency department hypotension predicts adverse hospital outcome. Shock 2004;22:410-4.

7. Jones AE, Tayal VS, Sullivan DM, et al. Randomized, controlled trial of immediate versus delayed goal directed ultrasound to identify the cause of nontraumatic hypoten-sion in emergency department patients. Crit Care Med 2004;32: 1703-8.

8. Kircher B, Himelman R, Schiller N. Noninvasive estimation of right atrial pressure from the inspiratory collapse of the IVC. Am J Cardiol 1990; 66: 493-6.

9. Kosiak W, Swieton D, Piskunowicz M. Sonographic inferior vena cava/aorta diameter index, a new approach to the body fl uid status assessment in children and young adults in emergency ultrasound - preliminary study. Am J Emerg med 2008; 26: 320-325.

10. Levitov A, Mayo PH, Slonim AD. Clinical care ultrasonography. The McGraw Hill Companies Inc, New York 2009.

11. Levitt MA, Jan BA. The effect of real time 2-D-echocardiography on medical decision-making in the emergency department. J Emerg Med 2002; 22: 229-233.

12. Lichtenstein DA, Menu Y. A bedside ultrasound sigh rulling out pneumothorax in the critically ill: lung sliding. Chest 1995; 108: 1345-1348.

13. Lyon M, Blaivas M, Brannam L. Sonographic measurement of the inferior vena cava as a marker of blood loss. Am J Emerg Med 2005; 23: 45-50.

14. Mandavia D, Hoffner R, Mahaney K, Henderson S. Bedside echocardiography by emergency physicians. Annals of Emergency Medicine 2001; 38: 377-382.

15. Mayo PH, Beaulieu Y, Doelken P, Feller-Kopman D, Harrod C, Kaplan A, Oropello J, Vieillard-Baron A, Axler O, Lichtenstein D, Maury E, Slama M, Vignon P. American College of Chest Physicians/La Société de Réanimation de langue Française statement on competence in critical care ultrasonography. Chest 2009; 135: 1050-1060.

16. Nagdev AD, Merchant RC, Tirado-Gonzales A, Sisson CA, Murphy MC. Emergency Department bedside ultrasonographic measurement of the caval index for noninvasive determination of low central venous pressure. Ann Emerg Med 2010; 55: 290-295.

17. Neri L, Storti E, Lichtenstein D. Toward an ultrasound curriculum for critical care me-dicine. Crit Care Med 2007; 35 (Suppl.): S290-S304.

18. Oh JK. Echocardiography as a noninvasive Swan-Ganz catheter. Circulation 2005; 111: 3192-3194.

19. Perera Ph, Mailhot T, Riley D, Mandavia D. The RUSH exam: rapid ultrasound in shock in the evaluation of the critically ill. Emerg Med Clin N Am 2010; 28: 29-56.


20. Petriş A, Cimpoeşu D, Cazacu D, Stahie B. Better predictors of low cardiac output syndrome evolution in emergency department - the Rapid Emergency Medicine Score (REMS), the limited bedside echocardiography score or a clinico-echocardiographic score? Abstract Book of The “3rd World Congress on Ultrasound in Emergency and Critical Care Medicine” Paris, 9-11 mai 2007.

21. Petriş A, Cimpoeşu D, Petriş O, Tiron A. Ecocardiografi a în resuscitarea cardio-respi-ratorie - stadiul actual. Progrese în cardiologie 2009 2009: 381-401.

22. Poelaert JI, Schupfer G: Hemodynamic monitoring utilizing transesophageal echocar-diography: The relationships among pressure, fl ow, and function. Chest 127:379-390, 2005.

23. Price S, Via G, Sloth E, Guarracino F, Breitkreutz R, Catena E, Talmor D and World Interactive Network Focused on Critical Utrasound ECHO-ICU Group. Cardiovascular Ultrasound 2008; 6: 49 (doi:10.1186/1476-7120-6-49).

24. Randazzo MR, Snoet ER, Levitt A, Binder K. Accuracy of emergency physician assess-ment of left ventricular ejection fraction and central venous pressure using echocardio-graphy. Acad Emerg Med 2003; 10: 973-977.

25. Rose JS, Bair AE, Mandavia D, Kinser DJ. The UHP ultrasound protocol: a novel ul-trasound approach to the empiric evaluation of the undifferentiated hypotensive patient. Am J Emerg Med 2001;19:299-302.

26. Shahgaldi K, Gudmundsson P, Manouras A, Brodin LA, Winter R. Visually estimated ejection fraction by twodimensional and triplane echocardiography is closely correla-ted with quantitative ejection fraction by real-time three dimensional echocardiogra-phy. Cardiovascular Utrasound 2009; 7: 41.

27. Stewart WJ, Douglas PS, Sagar K, Seward JB, Armstrong WF, Zoghbi W, Kronzon I, Mays JM, Pearlman AS, Schnittger I, St. Vrain JA, Kerber RE. Echocardiography in Emergency Medicine: a policy statement by the American Society of Echocardiogra-phy and the American College of Cardiology. J Am Soc Echocardiogr 1999; 12: 82-84.

28. Strehlow M. Undifferentiated shock: making a difference. http://www.acep.org/WorkArea/DownloadAsset. aspx?id=42480

29. Verma S, Kumar S, Gossage JR, Shah VB. Utility of echocardiography in hypotension in the intensive care unit. Hospital Practice 2009; 37: 64-70.

30. Webb JG, Sleeper LA, Buller CE, et al. Implications of the timing of onset of cardioge-nic shock after acute myocardial infarction: a report from the SHOCK Trial Registry. Should we emergently revascularize Occluded Coronaries for cardiogenic shock? J Am Coll Cardiol. 2000;36:1084-1090.

31. Wright J, Jarman R, Connolly J, Dissmann P. Echocardiography in the emergency de-partment. Emerg Med J 2009; 26: 82-86.


INSUFICIENŢA RENALĂ ACUTĂ LA PACIENTUL CORONARIAN

Luminiţa Ardelean Spitalul Clinic de Urgenţă Bucureşti, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Carol Davila“ Bucureşti

IntroducereTerminologia actuală. Insufi cienţa renală acută versus injuria acută a rinichiuluiClasifi carea Injuriei Renale Acute (AKI) la pacienţii coronarieniAspecte fi ziopatologiceFactori favorizanţiDepistarea precoceTratamentPrognosticInfarctul miocardic acut la pacienţii cu boală cronică de rinichiInfarctul miocardic acut la pacienţii dializaţiConcluzii

IntroducereInima şi rinichii sunt indisolubil legate prin multiple conexiuni care asigură

echilibrul hemodinamic.Termenul de sindrom cardiorenal (SCR) a fost utilizat din ce în ce mai des în

literatura ultimilor ani, fi ind defi nit ca substrat fi ziopatologic comun care deter-mină interdependenţa unui organ de celălalt. Sunt descrise 5 tipuri.

SCR tip 1 sau acut se referă la o decompensare cardiacă acută - şoc cardio-gen sau Insufi cienţa Cardiacă Congestivă (ICC) decompensată, care determină disfuncţie renală acută prin hipoperfuzie, hiperactivitate simpatică şi vasocon-stricţie, ducând în fi nal la scăderea ratei de fi ltrare glomerulară1.

SCR tip 2 sau cronic apare atunci când disfuncţia cardiacă cronică determi-nă printr-un sumum de condiţii cronice, respectiv retenţie hidrosalină, anemie, hipertensiune arterială, hipoperfuzie cronică şi altele, iniţierea şi progresia afec-tării renale către boala cronică de rinichi (BCR).

În cazul tipului 3, relaţia de cauzalitate se schimbă: disfuncţia renală acută duce la decompensare cardiacă acută, în special prin expansiune volemică, dar şi prin dezechilibru metabolic, electrolitic şi hormonal.

SCR tip 4 descrie modul în care boala cronică de rinichi în diferitele ei stadii afectează cordul, ducând la: calcifi care de artere coronare, hipertrofi e de ventri-cul stang, disfuncţie diastolică si remodelare cardiacă în general.

Tipul 5 identifi că condiţii sau boli sistemice (diabet zaharat, amiloidoză, sep-sis) care, prin mecanisme multiple, respectiv hipoperfuzie, hipoxie, prezenţa


toxi nelor exogene, activare de citokine, determină atât disfuncţie renală cât şi car diacă.

Terminologie actuală. Insufi cienţa renală acutăversus injuria acută a rinichiuluiPână în urmă cu câţiva ani nu exista un concept unitar cu privire la noţiunea

de Insufi cienţă Renală Acută (IRA), existând mai mult de 30 de defi niţii. În mod tradiţional, prin IRA se inţelege categoria de pacienţi internaţi in secţia de terapie intensivă (STI) cu indicaţie de dializă acută. Dar, deoarece s-a demonstrat faptul că modifi cări aparent puţin importante ale creatininei au impact dramatic asupra mortalităţii, s-a considerat că defi nirea disfuncţiei renale acute trebuie să cuprin-dă modifi cările graduale ale ratei fi ltrării glomerulare (RFG).

De aceea, termenul de IRA a fost înlocuit cu injuria acută a rinichiului - pre-scurtare recunoscută internaţional AKI (aquired kidney injury), iar IRA ramâne noţiune valabilă doar pentru pacienţii cu AKI care necesită terapie de supleere renală.

AKI este clasifi cată prin criteriile RIFLE, care defi nesc trei grade în funcţie de modifi cările creatininei şi debitului urinar faţă de nivelul de baseline: R de la risc – stadiul în care injuria renală poate fi prevenită, I de la „injury“ în care “răul” s-a produs şi F de la failure – insufi cienţa renală constituită. Ultimele două criterii se referă la fi nalitatea procesului, şi anume: L de la „loss“ care semnifi că disfuncţie acută persistentă mai mult de patru săptămâni şi E de la ESKD (end stage kidney disease) şi anume boala renală stadiul terminal în care evoluţia bolii se prelungeşte peste 3 luni (Figura 1).

AKI rămâne o problemă de sănătate publică majoră. În pofi da numeroaselor cercetări efectuate şi a cohortelor de studii derulate pe această temă, mortalitatea la pacienţii cu AKI din STI rămâne 88-90%2.

La pacienţii coronarieni, disfuncţia renală acută apare cu o incidenţă cuprinsă între 9 şi 19%3, iar din punct de vedere al statusului funcţiei renale preexistente - status cu importanţă prognostică deosebită, se poate instala la pacienţi cu funcţie renală normală sau cu BCR.

AKI este este un fenomen obişnuit în faza acută a infarctului de miocard, având o cauzalitate multifactorială şi anume: alterări hemodinamice în interre-laţie cu cele volemice, afectarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron atât prin mecanism intrinsec cât şi extrinsec, creşterea secreţiei de hormon antidiu-retic, modifi carea secreţiei de peptid natriuretic atrial şi altele. Toate acestea duc la accentuarea hipoxiei medulare renale fi ziologice şi apariţia ischemiei renale


reversibilă sau ireversibilă. Utilizarea substanţelor de contrast în scop diagnostic şi/sau terapeutic reprezintă o altă condiţie cu impact multiplu.

Figura 1. Criteriile RIFLE de clasifi care a AKI. Adaptare după Lameire N, Van Biesen W, Vanholder R: Acute renal failure. Lancet 365:417-430,2005. R = scăderea RFG cu 25%, I = scăderea RFG cu 50%, F = scăderea RFG cu 75%, L = IRA persistentă, E = boală renală sta diul terminal.

Clasifi carea injuriei renale acute (AKI) la pacienţii coronarieniRealizând o analiză a cercetărilor ştiinţifi ce publicate în cardiologie şi cu

impact asupra nefrologilor, Charles Herzog a clasifi cat situaţiile în care apare AKI la pacienţii coronarieni după cum urmează: 1) nefropatia de contrast, 2) nefropatia după cateterism cardiac sau intervenţii chirurgicale cardiovasculare şi 3) nefropatia care apare în cazul apariţiei sau agravării insufi cienţei cardiace4.

Nefropatia de contrastEste în mod unanim defi nită drept creşterea creatininei serice cu mai mult de

25% sau mai mult de 0,5 mg/dl faţă de nivelul iniţial, după administrarea sub-stanţei de contrast şi în lipsa altor cauze identifi cabile. Poate avea grade variate de severitate, cu un maxim de 2% dintre pacienţii afectaţi care necesită dializă. În mod obişnuit însă, creşterea creatininei se produce în a treia zi după adminis-


trarea substanţei, cu revenire la baseline după 10-14 zile. Ceea ce este interesant este faptul că incidenţa este semnifi cativ mai mare la diabetici, cauza probabilă fi ind prezenţa nefropatiei şi arteriolopatiei diabetice. Alti factori predispozanţi sunt: preexistenţa afectării renale, deshidratarea, vârsta şi mielomul multiplu.

Nefropatia de contrast apare prin mai multe mecanisme: mecanism toxic di-rect al substanţei de contrast asupra tubilor, care ar putea fi legat de osmolaritatea acesteia şi microateroembolism - trăsătură patogenică comună atât cateterizării la intervenţiile percutane cât şi intervenţiilor chirurgicale de bypass. Are loc în aproape 50% din cateterisme, majoritatea fi ind silenţioase5. În 1% din cazuri apare disfuncţie renală acută, infarct mezenteric sau accident vascular cerebral. Atât mecanismul toxic cât şi ateroembolii produc vasoconstricţie intrarenală şi ischemie.

Studii experimentale au arătat că administrarea substanţei de contrast la ani-malele de laborator cu vase indemne are efect vasodilatator. Ca urmare, s-a ajuns la concluzia că numai atunci când există boală vasculară sau disfuncţie endoteli-ală, substanţa de contrast produce vasoconstricţie6.

După cum se ştie, este mai uşor sa previi decât să tratezi, motiv pentru care există numeroase cercetări în această privinţă. Un studiu publicat în 20097 com-pară administrarea de Iloprost – analog de prostaciclină cu placebo la 208 paci-enţi, rezultatele obţinute fi ind mai mult decât promiţătoare – AKI a apărut numai la 8% dintre pacienţii trataţi comparativ cu 22% în lotul placebo.

Alte studii8 arată rezultate pozitive după administrarea de peptid natriuretic atrial, importante din punct de vedere fi ziologic, dar protocolul implică 2 zile de perfuzie endovenoasă continuă ceea ce în practica curentă este greu de acceptat.

O multitudine de studii compară tipurile de substanţe de contrast din punct de vedere al osmolarităţii – izoosmolare sau cu osmolaritate scăzută. Atât studiul lui Laskey pe pacienţi diabetici cu BCR9, cât şi metaanaliza lui Reed10, publicate in 2009, arată însă că nu există diferenţe semnifi cative între cele 2 tipuri.

Chiar şi utilizarea preventivă a N-acetilcisteinei, care a intrat în practica me-dicală cu rol antioxidant şi de potenţare a efectului NO, este controversată.

Cu efect demonstrat în prevenţia nefropatiei de contrast sunt doar: 1) ex-pansiunea volemică care se realizează atât inainte cât şi după procedură, cu ser fi ziologic la care se poate adăuga bicarbonat de sodiu molar, şi 2) doză redusă de substanţă de contrast.

AKI în cazul procedurilor coronariene invazive şi chirurgicale Incidenţa AKI în cazul procedurilor invazive şi chirurgicale este de până la

30%11. Demn de subliniat este faptul că AKI este factor de risc independent pen-tru mortalitate. Astfel, după revascularizare coronariană, mortalitatea în statele


unite a fost extrem de mică la pacienţii cu funcţie renală normală - 0,9%, com-parativ cu 63% la cei care au dezvoltat AKI12.

AKI în patologia cardiacă cronicăEste logic şi demonstrat faptul că AKI la pacienţii cu probleme cardiace se

produce din cauza debitului cardiac scăzut ca principal determinant, cu cascada de consecinţe umorale, electrolitice şi nervoase cunoscute. Mai nou, Mullens şi echipa, în urma unui studiu invaziv, descrie un nou concept – de insufi cienţă renală congestivă13. El arată că insufi cienţa venoasă este cel mai important factor hemodinamic care conduce la AKI în cazul pacienţilor cu ICC decompensată, caz în care o abordare terapeutică diferenţiată în ceea ce priveşte tratamentul prin ultrafi ltrare ar putea fi salutară.

Aspecte fi ziopatologiceRevenind la mecanismele bine demonstrate ale afectării renale la pacienţii

coronarieni, respectiv ischemia şi mecanismul nefrotoxic, trebuie subliniate une-le aspecte fi ziopatologice:

1. AKI ischemică este precedată de o fază compensatorie de insufi cienţă renală funcţională sau azotemie prerenală, reversibilă, în care rinichiul incearcă să menţină homeostazia prin urmatoarele mecanisme: a) dilata-rea arteriolelor aferente datorită creşterii sintezei de prostaglandine, dar şi prin comanda directă de la nivelul maculei densa, ceea ce duce la creş-terea RFG. b) creşte rezistenţa în arteriola eferentă prin acţiunea angio-tensinei II, având drept urmare creşterea fracţiei de fi ltrare. c) răspunsul hormonal şi nervos determină conservarea de sodiu şi apă. Atunci când aceste mecanisme sunt depaşite se produce necroza tubulară acută.

2. În condiţii normale rinichiul primeşte un fl ux sanguin de 1000-1250 ml/min, inegal distribuit între corticală şi medulară, medulara fi ind hipooxi-genată fi ziologic. Afectarea tubulară apare la 25 minute de ischemie şi debutează la nivelul marginii în perie, continuând cu obstrucţia cu materi-al necrotic a tubului contort proximal (TCP) pars recta. În câteva ore este afectat şi tubul contort distal (TCD). Leziunile ischemice sunt neuniform distribuite printre nefroni spre deosebire de cele din nefropatia toxică.

3. La nivel celular are loc iniţial balonizare mitocondrială, apoi a întregii celule din cauza perturbării activităţii pompei de Na/K, cu necroza epite-liului tubular şi creşterea permeabilităţii membranare.


Factori favorizanţiS-a demonstrat faptul că în cazul unui eveniment coronarian, disfuncţia rena-

lă acută apare mai frecvent la pacienţii vârstnici cu diabet, hipertensiune arterială şi boală cronică renală preexistentă - condiţii care au ca factor comun afectarea vasculară, la care se poate adăuga hipoperfuzia renală prin debit cardiac scăzut14.

Alţi factori care pot favoriza apariţia AKI sunt: administrarea de antiinfl ama-toare nesteroidiene şi inhibitori ai enzimei de conversie care pot perturba auto-reglarea circulaţiei intrarenale, alte clase de medicamente, starea de deshidratare şi hipoxemia arterială severă.

Cunoaşterea condiţiilor favorizante este importantă, mai ales când sunt pre-zente în asociere: astfel, s-a demonstrat că diabetul zaharat asociat cu deshidra-tarea cresc riscul de IRA de 100 ori15.

Depistarea precoce Parametrii bioumorali tradiţionali încep să se modifi ce când mai mult de 60%

dintre nefroni devin nefuncţionali. De aceea este nevoie de biomarkeri noi, simi-lari cu cei folosiţi în diagnosticul precoce al IMA, care să permită o intervenţie promptă.

Parametrii folosiţi în clinică în prezent care ne ajută în stabilirea diagnos-ticului de injurie acută renală sunt: volumul urinar, osmolaritatea şi densitatea urinară, creatinina serică, ureea serică, raportul creatinină urinară/creatinină se-rică, uree urinară/uree serică, Na urinar, excreţia fracţionată a Na. O parte din ei folosesc la diferenţierea disfuncţiei renale prerenale sau funcţionale de cea intrinsecă. Creatinina rămâne cel mai folosit parametru pentru monitorizarea funcţiei renale.

Grafi cul din Figura 2 arată însă că o valoare crescută a creatininei apare când RFG ajunge la 50% din normal, cu o pierdere corespunzătoare de nefroni func-ţionali16.

Din familia de biomarkeri ai fi ltrarii glomerulare recent cercetaţi, cistatina C poate fi determinată rapid şi depistează declinul funcţiei renale cu 24 ore înaintea creatininei. Există studii care leagă creşterea Cistatinei C de mortalitate la paci-enţii coronarieni şi cu ICC17. Din păcate, ea este infl uenţata de o serie de condiţii, fi ind mult mai puţin specifi că comparativ cu creatinina. Dintre biomarkerii care refl ectă injuria tubulară se evidenţiază glutation-S-transferaza care arată leziune de TCP şi TCD, dar mai ales N acetil glucosaminidaza sau NAG. Aceasta este enzima urinară cea mai utilizată în clinică, creşterea ei fi ind marker al disfuncţiei tubulare. Mai mult, are o serie de izoenzime cu specifi citate pentru variate tipuri


de patologie renală. Intrarea acestui test în practica curentă este frânată însă de costul echipamentului de laborator necesar.

Figura 2. Relaţie logaritmică inversă între creatinina serică, RFG şi numărul de nefroni pierduţi. Modifi cat după Faber MD, Kupin WL, Krishna G, Nairns RG: The differential diagnosis of ARF. In Lazarus JM, Brenner BM [eds]: ARF, 3rd ed. 2003.

TratamentObiectivele tratamentului sunt: optimizarea volumului extracelular, amelio-

rarea statusului metabolic, menţinerea funcţiei renale, prevenirea evoluţiei spre BCR.

În stadiul prerenal, tratarea AKI presupune aprecierea stării de hidratare. Atunci când examinarea clinică nu este sufi cientă, se recomandă monitorizarea presiunii venoase centrale. În cazul hipovolemiei se administrează soluţii crista-loide. Nu este recomandată utilizarea de rutină a coloizilor din cauza reacţiilor adverse. În cazul în care există insufi cienţă cardiacă poate fi necesară implan-tarea balonului de contrapulsaţie aortică. Scăderea pre şi post sarcinii trebuie făcută sub monitorizare strictă invazivă, fără a fi însă recomandată montarea de rutină a unui cateter în artera pulmonară. Se consideră răspuns pozitiv la tratament obţinerea unei presiuni arteriale medii mai mari de 65 mmHg, a unei presiuni venoase centrale de 10-12 cm apă şi a unei diureze de 0,5 ml/kgc/oră.

Dacă nu am obţinut acest răspuns cu toate că pacientul este euvolemic, în practica medicală se folosesc o serie de măsuri:


a) administrarea de dopamină: deşi studiile experimentale au arătat rezultate pozitive, s-a demonstrat şi este unanim recunoscut că dopamina nu previ-ne şi nu infl uenţează cursul AKI; dimpotrivă, ne putem aştepta la reacţii adverse - respectiv tahiarimii sau ischemie miocardică. Aceleaşi rezultate au fost obţinute şi pentru fenoldopam, care, teoretic, determină vasodila-taţie renală şi natriureză mai mari decât dopamina.

b) în ceea ce priveşte peptidele natriuretice, deşi datele de laborator erau promiţătoare, studiul multicentric al lui Lewis din 200018, a arătat că Ana-ritide-ul, analog sinteticdin această clasă nu a infl uenţat mortalitatea sau intervalul liber de dializă.

c) administrarea de diuretice este uneori justifi cată alteori nu, deoarece nu există dovezi că ar infl uenţa supravieţuirea sau intervalul liber de dializă. Un studiu multicentic prospectiv randomizat dublu-orb al lui Cantaro-vich în 2004 a arătat că dozele crescute de furosemid au crescut debitul urinar, dar nu au infl uenţat evoluţia AKI19. Nu trebuie uitate nici reacţiile adverse ale diureticelor de ansă, mai ales efectul nefrotoxic. În mod cert, singura indicaţie a acestora este AKI cu hipervolemie: se administrează furesemid 200 mg bolus i.v., apoi 20 mg/oră în asociere cu tiazide.

Este preferabil să nu recomandăm manitolul, deoarece poate precipita ede-mul pumonar acut şi accentuează sau conduce la deshidratare.

Întrebarea fi rească care urmează este: bine, dar atunci ce facem? Răspuns: ne întoarcem asupra tratamentului de prevenţie, iar atunci când s-a instalat AKI ireversibilă recurgem la dializă.

Indicaţia de dializă este urmatoarea: instalarea uneia din cele patru condiţii de mai jos şi anume: sindrom uremic, acidoză metabolică severă refl ectată de un nivel al HCO3 sub 10 mEq/L, hiperpotasemie peste 6 mEq/l şi hipervolemie, dar numai atunci când acestea nu răspund la tratament conservator. Nu ne grăbim să facem dializă, mai ales la un pacient coronarian, deoarece înafara riscurilor pe care le implică procedura în sine, s-a demonstrat că dializa nu grăbeşte recupera-rea AKI, iar efi cacitatea conceptului de dializă precoce nu a fost demonstrată. În ceea ce priveşte modalitatea de dializă, nu este foarte clar încă dacă dializa con-tinuă este mai efi cientă decât cea intermitentă, dar atunci când avem un pacient instabil hemodinamic preferăm prima variantă.

La pacienţii cu IMA şi disfuncţie renală, cardiologul nu trebuie să aibă re-ticenţe în ceea ce priveşte tratamentul medicamentos recomandat de ghidurile în vigoare pentru disfuncţia coronariană, deoarece raportul benefi ciu/risc a fost demonstrat favorabil. Tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie trebuie optimizat la aceşti pacienţi, deoarece s-a demonstrat pe animale de laborator că îmbunătăţeşte funcţia renală20.


PrognosticCe se întâmplă după un episod de AKI?Modifi carile de la nivel nefronal - îngroşarea membranei bazale glomerula-

re, atrofi a şi fi broza tubulointerstiţială duc la hiperfi ltrare în nefronii restanţi, cu urmatoarele consecinţe: scăderea capacităţii de concentrare a urinii, proteinurie, evoluţia către BCR, ceea ce implică şi predispoziţia pentru alte episoade de AKI.

Mortalitatea creşte direct proporţional cu diminuarea funcţiei renale, în timp ce riscul dezvoltării BCR stadiul terminal este acelaşi, indiferent de RFG, astfel încât aceşti pacienţi nu mai ajung în stadiul terminal al bolii de rinichi, din cauza comorbidităţilor cardiace21.

Infarctul miocardic acut la pacienţii cu boalăcronică de rinichiInfarctul miocardic poate să apară în toate stadiile de boală cronică de rinichi,

inclusiv la pacienţii dializaţi. Pacienţii cu BCR reprezintă un important segment populaţional, de 7-10%.

Aceşti pacienţi au risc crescut de complicaţii cardiovasculare, motiv pentru care depistarea BCR incepe să fi e recunoscută şi la noi în ţară ca problemă de sanatate publică. Factorii de risc tradiţionali domină scena încă din stadiile tim-purii ale bolii renale, cei mai mulţi pacienţi renali având istoric de hipertensiune arterială, diabet zaharat, dislipidemie, fumat sau combinaţii ale acestora.

Factorii de risc netradiţionali capătă importanţă în stadiile avansate ale bolii renale.

1. Anemia secundară renală se asociază cu hipertrofi e ventriculară stângă. Tratarea ei îmbunătăţeşte performanţa cardiacă, dar nu s-a demonstrat clar că ar infl uenţa mortalitatea.

2. Hiperfosfatemia şi hiperparatiroidismul secundar se asociază cu boala cardiovasculară probabil din cauza calcifi cărilor vasculare induse. Pato-geneza acestor calcifi cări este în prezent unul dintre cele mai investigate aspecte în nefrologie.

3. Hiperhomocisteinemia se asociază independent cu microalbuminuria şi cu creşterea riscului coronarian

4. Infl amaţia: asocierea boala renală – infl amaţie a fost demonstrată în stu-diul PREVEND. În stadiul fi nal de boală renală, proteina C reactivă se asociază puternic cu creşterea riscului de moarte şi evenimente cardio-vasculare15.

5. Hiperactivitatea simpatică, prin alterarea eliberării de NO determină dis-funcţie endotelială.


Infarctul miocardic acut la pacienţii dializaţiÎn Statele Unite mortalitatea acestor pacienţi la 2 ani s-a menţinut peste 70%,

cauzele fi ind următoarele:1. Grad redus de diagnostic precoce din cauza prevalenţei scăzute a durerii

şi aspectului ECG în care predomină IM fără supradenivelare de segment ST. Cauza probabilă a fost considerată mecanismul diferit de producere a IM la dializaţi, repectiv mai puţine infarcte transmurale.

2. S-a constatat că nihilismul terapeutic ar putea avea un rol, deoarece nu-mai 47% din dializaţii eligibili au benefi ciat de angioplastie comparativ cu 75% dintre nondializaţi. Motivele sunt evidente, mortalitatea la diali-zaţi fi ind aproape dublă.

Concluzii1. Interdependenţa cord-rinichi implică o serie de factori de risc comuni.2. Disfuncţia renală acută la pacienţii coronarieni este mai uşor de prevenit

decât de tratat.3. Mortalitatea creşte direct proporţional cu deprecierea funcţiei renale.4. La pacienţii cu Boală Cronică de Rinichi, Infarctul miocardic Acut are

anumite particularităţi, însă terapia invazivă de reperfuzie coronariană poate fi aplicată.


Bibliografi e1. Ronco C. The cardiorenal syndrome. Blood Purif Jan 2009; 27(1): 114-26.2. Brivet FG, Kleinknecht DJ, Loirat P, Landais PJ: Acute renal failure in intensive care

units - causes, outcome, and prognostic factors of hospital mortality; a prospective, multicenter study. French Study Group on Acute Renal Failure. Crit Care Med1996; 24:192-198.

3. Lin CY, Chen YC, Tsai FC, et al: RIFLE classifi cation is predictive of short-term pro-gnosis in critically ill patients with acute renal failure supported by extracorporeal membrane oxygenation. Nephrol Dial Transplant 2006; 21:2867-2873.

4. Herzog CA. Kidney disease in cardiology. Nephrol Dial Transplant 2010; 25: 356-3605. West R, Ellis G, Brooks N: Complications of diagnostic cardiac catheterisation: Results

from a confi dential inquiry into cardiac catheter complications. Heart (England) 2006; 92:810-814.

6. Rauch D, Drescher P, Pereira FJ, et al: Comparison of iodinated contrast media-indu-ced renal vasoconstriction in human, rabbit, dog, and pig arteries. Invest Radiol 1997; 32:315.

7. Spargias K.Circulation 2009; 120(18): 1793-9.8. Morikawa S. J Am Coll Cardiol 2009; 53(12): 1040-6.9. Laskey W. Am Heart J 2009; 158(5): 822-828.e3.10. Reed M, Meier P, Tamhane UU et al. The relative renal safety of iodixanol compa-

red with low-osmolar contrast media: a meta-analysis of randomized controlled trials. JACC Cardiovasc Interv 2009; 2:645-654.

11. Conlon PJ, Stafford-Smith M, White WD, et al: Acute renal failure following cardiac surgery. Nephrol Dial Transplant 1999; 14:1158-1162.

12. Chertow GM, Levy EM, Hammermeister KE, et al: Independent association between acute renal failure and mortality following cardiac surgery. Am J Med 1998; 104:343-348.

13. Mullens W et al. Importance of Venous Congestion for Worsening of Renal Function in Advanced Decompensated Heart Failure. J Am Coll Cardiol, 2009; 53:589-596.

14. Feest TG, Round A, Hamad S. Incidence of severe acute renal failure in adults: results of a community based study. BMJ 1993; 306:481-483.

15. Zoccali C. Traditional and emerging cardiovascular and renal risk factors: An epidemi-ologoc perspective. Kidney int 2006; 70: 26-33.

16. Faber MD, Kupin WL, Krishna G, Nairns RG. The differential diagnosis of ARF. In Lazarus JM, Brenner BM [eds]: ARF, 3rd ed. New York, Churchill Livingstone, 1993: 133.

17. Trof RJ, Di Maggio F, Leemreis J, Groeneveld AB. Biomarkers of acute renal injury and renal failure. Shock 2006; 26: 245-253.

18. Lewis J, Salem MM. Atrial natriuretic factor in oliguric acute renal failure. Anaritide Acute Renal Failure Study Group. Am J Kidney Dis 2000; 36(4): 767-74.

19. Cantarovich F, Rangoonwala B, Lorenz H, Verho M, Esnault VL. High-dose furosemi-de for established ARF: a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial. High-Dose Flurosemide in Acute Renal Failure Study Group.Am J Kidney Dis. 2004;44(3):402-9.

20. Willemijn A. K. M. Windt, Robert H. Henning, Alex C. Myocardial infarction does not further impair renal damage in 5/6 nephrectomized rats. Nephrology Dialysis Trans-plantation 2008 23(10):3103-3110.

21. Keough-Ryan TM Kiberd BA. Development of end stage renal disease following an acute cardiac event. Kidney International 2008; 74: 356-363.


EVALUAREA STĂRILOR SINCOPALE: DE LA GHIDURI, LA PRACTICA CLINICĂ

Călin Pop*, Liana Moş** * Spitalul Judeţean de Urgenţă Baia Mare, Facultatea de Medicină Arad-Universitatea de Vest “Vasile Goldiş” ** Facultatea de Medicină Arad-Universitatea de Vest “Vasile Goldiş”

IntroducereEvaluarea iniţială şi stabilirea etiologiei stărilor sincopaleStratifi carea riscului de evoluţieCauze fatale de sincopăManagementul pacienţilor cu sincopă de etiologie neexplicată dar fară evidenţă de afectare cardiacăSituaţii şi etiologii particulare de sincopăProbleme nerezolvateConcluzii

IntroducereSincopa este defi nită ca o pierdere scurtă a stării de conştienţă, favorizată

şi precipitată de o hipoperfuzie cerebrală tranzitorie, însoţită de pierderea stării posturale, dar urmată în câteva minute şi fără intervenţie medicală de recuperarea completă la starea clinică anterioară1,2. Termenul de sincopă derivă din greces-cul „synkoptein” (a tăia, a întrerupe) şi este folosit pentru a descrie o problemă clinică relativ comună, care are o incidenţă raportată în studiul Framingham de 6,2/1000 persoane/an şi generează 2-5% din consulturile în unităţile de primiri urgenţe, respectiv 1-6% din totalul internărilor anuale de urgenţă1,3. Studiile de cohortă sugerează că aproximativ 40% din populaţie a experimentat un episod sincopal, cu o incidenţă mai mare la femei şi la vârste mai înaintate. Acest trend coincide cu creşterea prescripţiei de medicaţii vasoactive, dar şi cu creşterea numărului de episoade aritmice la persoanele în vârstă: 2,6%-5,7% între 20 şi 69 ani, 11,1 % după 70 ani şi 16,9% la octogenarii bărbaţi, atingând 19,5% la femeile de aceeaşi vârstă4-6. Varietatea manifestărilor clinice fac din sincopă o adevărată provocare medicală, practicianului revenindu-i sarcina difi cilă de a distinge între manifestările de etiologie benignă şi cele ameninţătoare pentru viaţă, în condiţiile în care aproape jumătate dintre pacienţi se externează fără identifi carea unei etiologii precise a sincopei7. Ghidurile actuale de diagnostic şi tratament deşi foarte elaborate sunt şi extrem de tehnice, astfel încât această trecere în revistă îşi propune să prezinte un abord medical practic, pentru medicii


de diferite specialităţi, care vin în contact cu pacienţi ce au prezentat pierderi tranzitorii de conştienţă care pot fi de natură sincopală5,8.

Evaluarea iniţială şi stabilirea etiologiei stărilor sincopalePacienţii care prezintă pierderi tranzitorii ale stării de conştienţă se prezintă

cel mai adesea cu simptomatologie de colaps, iar cea mai frecventă cauză a unui asemenea episod este sincopa, care în mod tipic durează 20-30 de secunde şi nu depăşeste în general 5 minute9,10. Tabelul 1, prezintă o listă detaliată a principalelor etiologii ale stărilor sincopale, acoperind o varietate largă de cauze posibile, de la cele cardiace sau neurologice până la cele de etiologie neprecizată. Frecvenţa etiologiilor refl ex mediate neural (sincopa mediată nervos sau neurocardioge-nă) este cea mai mare, indiferent de vârstă, pentru celelalte etiologii existând o relaţie cu vârsta pacientului. Etiologiile cardiace sunt rare la vârste tinere, dar acoperă o treime din cauze la persoanele în vârstă: global 21,2% dintre cauzele de sincopă corect identifi cate sunt refl ex mediate neural, 9,5% cardiace şi până la 36,6% neidentifi cate necesitând examinări şi tratamente suplimentare7. Pentru o etiologie refl ex mediată neural pledează un interval mai mare de 4 ani între episoade, prezenţa discomfortului abdominal, greaţa, vărsăturile şi transpiraţiile abundente în perioada de revenire11. Dezvoltarea sincopei în timpul efortului, vederea înceţoşată şi apariţia de convulsii, iar la cei fără afectare cardiacă cunos-cută palpitaţiile, sunt printre cei mai specifi ci predictori ai unei etiologii cardia-ce. Existenţa unei afectări cardiace creşte sensibilitatea diagnostică la 95%, iar absenţa unei afectări structurale cardiace exclude în 97% din cazuri acestă etio-logie. Ghidurile actuale de diagnostic şi tratament a sincopei recomandă pentru evaluarea iniţială şi stabilirea unei etiologii precise, o anamneză şi un examen clinic amănunţit, măsurarea tensiunii arteriale în poziţie alungită şi în ortosta-tism, precum şi realizarea unei electrocardiograme5,8,10,12.

Tabelul 1. Principalele etiologii ale stărilor sincopaleAfecţiuni cardiace Aritmii Hipotensiune

arterială ortostatică

Afecţiuni neurologice (±

psihiatrice)

Refl ex mediate neural (neuro-cardiogene)

Metabolice

Afecţiuni valvulare obstructive

Bradicardii Favorizată medi-camentos

Epilepsie Vasovagale Hipoglicemie

- stenoză aortică 1. disfuncţie de NSA

Favorizată de depleţia fl uide

AVC ischemic Hipersensibilitate de sinus carotidian

Hipoxie


- stenoză mitrală 2. tulburări conducere nodale si infra-nodale

Favorizată de episoade tahia-ritmice

AIT Sincope micţio-nale

Hiperventi-laţie

Cardiomiopatie hipertrofi că obstruc-tivă

3. disfuncţie pacemaker

Disautonomii ne-urovegetative

AVC hemoragic Sincope favorizate de tuse

Mixom atrial Tahicardii 1. boală Parkin-son cu defi cienţă autonomă

Sindrom de furt subclavicular sau vertebral

Sincope favorizate de defecaţie

Tromboembolism pulmonar acut

1. TV(cu sau fără afectare struc-turală cardi-acă)

2. sindrom Shy Drager (Atrofi e sistemică mul-tiplă)

Stenoze bilate-rale de artere carotide(±afectare verte-brobazilară)

Sincope favorizate de deglutiţie

Hipertensiune ar-terială pulmonară severă

2. torsada vir-fului

3. sindrom Bra-dbury Eggleston (Defi cienţă auto-nomă primară)

Tumori Sincope postpran-diale

Infarct acut de mi-ocard

3. TPSV Decondiţionare fi zică prin boală, spitalizare pre-lungită, malnu-triţie

Afecţiuni dege-nerative ale SNC

Tamponadă cardiacă Sindrom de QT lung

Sincopă apărută la schimbarea stării posturale

Hemoragie sub-arahnoidiană

Disecţie de aortă Sindrom Bru-gada

Migrena

Efect proarit-mic medica-mentos

Afecţiuni psihi-atrice

NSA-nod sinoatrial TV-tahicardie ventricularăTPSV-tahicardie paroxistică supraventricularăSNC-sistem nervos centralAVC-accident vascular cerebralAIT-accident ischemic tranzitor

Rezultă din aceste recomandări trei întrebări la care medicul ce ia primul contact cu pacientul trebuie să râspundă: 1) Este vorba de o sincopa adevărată cu pierderea de conştienţă datorată hipoperfuziei cerebrale tranzitorii? 2) Evaluarea iniţială sugerează un diagnostic sigur, unul suspectat, sau nu aduce nici un argu-ment etiologic ? 3) Este prezentă afectarea cardiacă?.

Din punct de vedere practic aceasta înseamnă să identifi căm sincopa de eti-ologie cardiacă deoarece ea se însoteşte de o mortalitate crescută în toate gru-pele de vârstă. Astfel, în studiul Framingham riscul de deces ajustat în funcţie de vârstă şi sex a fost de 2,4 (95% CI, 1,78-3,26) la cei cu sincope de etiologie cardiacă şi de doar 1,17 (95% CI, 0,95-1,44) la cei cu sincope de altă etiologie. Dintre aceştia cei care prezintă sincope prin hipotensiune arterială ortostatică au


cea mai mare morbiditate şi mortalitate, probabil datorită frecvenţei crescute a etiologiilor cardiace imprecis diagnosticate şi precizate1,13. Aplicarea metodică a recomandărilor din ghiduri este elementul principal al evaluării iniţiale a stărilor sincopale şi asigură un diagnostic corect în 66% din cazuri, cu o specifi citate de 88% – Figura 114.

Figura 1. Adaptat după Strickberger SA şi colab., JACC 2006.

Un exemplu pertinent ne vine dintr-un studiu care a comparat 191 pacienţi cu afecţiuni cardiace cunoscute sau suspectate, cu 146 pacienţi fără afectare cardi-acă, iar aceste demersuri simple au permis excluderea unei cauze cardiace a sin-copei în 97% din cazuri11. Cu toate acestea evaluarea iniţială a stărilor sincopale rămâne cea mai mare provocare, deoarece dacă la un pacient cu simptome în evoluţie clinicianul are elemente pentru diagnostic şi stabilirea conduitei de ur-mat, la un pacient care se prezintă la distanţă de simptomatologia evocatoare de sincopă şi are explorări diagnostice nesugestive, este difi cil de stabilit dacă riscul evolutiv impune spitalizare sau doar continuarea explorărilor în ambulator.

Stratifi carea riscului de evoluţieStudiile care au încercat să stratifi ce riscul evolutiv al pacienţilor ce au dez-

voltat sincopă au avut metodologii asemănătoare, au utilizat în analiza statistică un număr mare de parametri clinici, dar rămân difi cil de comparat deoarece nu au luat în calcul aceleaşi elemente de predicţie. Primul studiu publicat este cel al lui Martin şi colab., care au evaluat prospectiv 252 de pacienţi dintr-o cohortă


mai largă (374 subiecţi), observând rata de deces şi tulburările de ritm maligne la un an de urmărire: 1) vârsta peste 45 de ani, 2) tulburările de ritm ventricular, 3) antecedentele de insufi cienţă cardiacă şi 4) electrocardiograma anormală (ECG), au fost factorii de predicţie cei mai importanţi. Mortalitatea la un an a fost de 2% în absenţa acestor factori de risc, 5% în prezenţa unui factor de risc şi de 37% dacă erau prezenţi trei dintre aceştia15.

A urmat un studiu italian multicentric cu un număr asemănător de pacienţi care a identifi cat tot patru factori de predicţie a mortalităţii crescute la un an: 1) vârsta peste 65 de ani, 2) antecedentele de afectare cardiovasculară incluzând aici afectarea ischemică coronariană, valvulopatiile, arteriopatiile periferice şi cerebrovasculare precum şi insufi cienţa cardiacă, 3) sincopa fără prodrom şi 4) ECG-ul anormal. Mortalitatea la un an a fost sub 1% în absenţa sau prezenţa doar a unui factor de risc, 35 % dacă erau prezenţi trei dintre aceştia, şi 57% în prezenţa a patru factori de risc16. Similar cu studiul lui Martin, vârsta, afectarea cardiacă şi ECG-ul anormal au fost cei mai importanţi predictori ai mortalităţii la un an, dar ei au avut în cele două studii defi niţii diferite. Pe de altă parte deşi iniţial alegerea unei perioade de urmărire de un an părea cea mai logică obţiune, diferite alte studii şi cercetări retrospective au sugerat necesitatea unui „follow-up” mai lung17-19.

Un al treilea studiu a fost inclus în ediţia din 2006 a “Life-long Learning and Self-assessment” editată de American Board of Emergency Medicine. Este vorba de un studiu publicat în 2003, care îşi propunea să identifi ce doar factorii de pre-dicţie pentru aritmiile maligne şi care a evidenţiat faptul că 1) vârsta peste 65 de ani, 2) antecedentele de insufi cienţa cardiacă şi 3) ECG-ul anormal, sunt cei mai puternici parametrii ai unui posibil scor de risc20. Una din defi cienţele practice ale acestui studiu precum şi a scorului de risc derivat, rezultă din metodologia prin care pacienţii incluşi au benefi ciat de explorări suplimentare care în mod obişnuit nu sunt disponibile medicului la primul contact: monitorizare teleme-trică şi Holter ECG, testul de inclinare “head up tilt table testing” (HUT), dar şi studii electrofi ziologice. Acest studiu a introdus însă conceptul preluat ulterior şi de studiul „The San Francisco Syncope Rule”, prin care alegerea criteriilor pen-tru predicţia unor evenimente fatale (deces sau aritmie malignă), se validează nu numai prin elementele clinice constitutive ale tabloului iniţial al sincopei, dar şi prin evoluţia clinică ulterioară.

Studiul „The San Francisco Syncope Rule” publicat în 2004 a fost realizat pe 694 de pacienţi şi a generat un altgoritm practic de evaluare a riscului evolutiv la un pacient care dezvoltă o primă sincopă. Evenimentele majore au fost defi nite pe larg, fi ind vorba de deces, infarct acut de miocard, aritmie malignă, trombo-embolism pulmonar, accident vascular cerebral, sângerare majoră sau orice alt


eveniment care poate cauza o nouă evaluare medicală sau o spitalizare. Altgorit-mul iniţial a fost revăzut în 2006 şi cuprinde în scorul de predicţie următoarele variabile clinice şi paraclinice: 1) antecedente de insufi cienţă cardiacă, 2) hema-tocrit <30%, 3) ECG-ul anormal, 4) dispnee, 5) tensiune arterială sistolică <90 mmHg. Prezenţa a cel puţin trei din aceste criterii generează o bună performanţă în ceea ce priveşte predicţia apariţiei unor evenimente clinice în următoarele şapte zile, scorul fi ind caraterizat printr-o sensibilitate de 96% (95% CI, 92%-100%) şi o specifi citate de 62% (95% CI, 58%-66%),17,18. Din păcate această acurateţe nu a putut fi validată în studii ulterioare care au demonstrat valori ale sensibilităţii de doar 52% până la 77%.

Recent a apărut şi un altgoritm european EGSYS, dar toate aceste scoruri de risc prezintă limitări practice în a fi aplicate la toţi pacienţii care se prezintă cu un prim episod sincopal, ele dobândind însă un rol important după evaluarea realizată în departamentul de urgenţă21.

Care ar fi deci paşii de urmat în practică atunci când evaluarea iniţială conferă sufi ciente elemente pentru un diagnostic de etapă?

Diagnosticul de sincopă mediată prin mecanism refl ex neural sau prin hipo-tensiune arterială ortostatică nu necesită explorări suplimentare şi poate fi asigu-rat de o anmneză amănunţită şi de un examen clinic cardiovascular normal, cu-plat la o ECG fără particularităţi evolutive5,8. Pacienţii cu hipotensiune arterială ortostatică, dar nu numai, pot necesita explorări suplimentare ghidate de anumite elemente rezultate din examenul clinic general şi din explorările paraclinice de rutină. Astfel o atenţie deosebită trebuie să primească pacienţii care descriu sau prezintă simptome de discomfort toracic, dispnee, antecedente cardiace, episoa-de de deces subit familial, semne clinice de insufi cienţă cardiacă sau o ECG anor mală. Elementele electrocardiografi ce care sugerează prezenţa unor tulbu-rări maligne de ritm şi conducere sunt următoarele: tahicardie cu complexe largi sugestive de tahicardie ventriculară – TV (QRS >120 ms), bradicardie sinusală (<50 bătăi/min), QRS larg şi crestat (disfuncţie de ventricul stâng), interval QT corectat prelungit sau foarte scurt (>450 ms sau <300 ms), inversarea undelor T în derivaţiiile V1 V3 şi/sau unde epsilon sau prezenţa de potenţiale ventriculare tardive (displazie aritmogenă de ventricul drept), existenţa unui bloc de ramură dreaptă cu supradenivelare de segment ST şi inversarea undelor T în derivaţiile V1 V3 (sindrom Brugada). De asemenea, pacienţii care descriu sincopă fără pro-drom (tip atac Adam-Stokes), sincopă în timpul exerciţiului fi zic, palpitaţii care preced sincopa, sincopă survenită în clinostatism, sau cei care prezintă episoade recurente cu posibile implicaţii în condusul maşinii sau alte meserii ce impli-că responsabilităţi colective, necesită investigaţii suplimentare. Formele clinice caracterizate prin episoade prelungite de pierdere a stării de conştienţă, cu stare


confuzională după episod, cu semne neurologice focale sau muşcături ale feţei laterale a limbii, sugerează etiologii nesincopale ale evenimentului clinic respec-tiv şi necesită evaluare neurologică completă.

Cauze fatale de sincopăCauzele potenţial fatale de sincopă sunt în principal cele de etiologie cardia-

că şi toate eforturile trebuie depuse pentru cunoaşterea, tratamentul sau înlătura-rea acestora. Este vorba în principal de:

A) Afectări structurale cardiace: mai ales formele nerecunoscute, nedureroa-se de cardiopatie ischemică, diverse cardiomiopatii dilatative cu afectare semnifi cativă a fracţiei de ejecţie (FE), cardiomiopatiile hipertrofi ce ob-structive (CMH), sau displazia aritmogenă de ventricul drept (DARVD).

B) Afectări primare ale generării şi conducerii impulsurilor electrice la nivel cardiac: sindrom de QT lung, sindrom Brugada, TV polimorfă catecola-minergică, prezenţa de căi de conducere accesorii.

Figura 2, sintetizează şi sugereză demersurile diagnostice şi terapeutice de rea-lizat dacă etiologia sincopei este considerată de natură cardiacă.

Figura 2. Demersurile diagnostice şi terapeutice de realizat în caz de etiologie cardiacă a sincopei. ICD-defi brilator electric implantabil; Cath-coronarografi e şi cateterism cardiac; SVT-tahicardie supraventriculară; TV-tahicardie ventriculară; ILR-dispozitiv implantabil de monitorizare continuă a ritmului cardiac; NSA-nod sinoatrial; AV-atrioventricular.


Cardiopatia ischemică şi sincopaDisfuncţia ventriculară stângă este un predictor al mortalităţii precoce la pa-

cienţii cu cardiopatie ischemică şi sincopă, iar prexistenţa unui infarct de mio-card poate servi de substrat unei aritmii ventriculare, mai ales dacă există o afec-tare semnifi cativă a funcţiei ventriculare stângi12. Ecocardiografi a este indicată la aceşti pacienţi iar depistarea activă a unui substrat ischemic se poate face prin tehnici imagistice cuplate cu provocarea la efort sau prin coronarografi e. Reco-mandările actuale de implant profi lactic al unui defi brilator electric implantabil au redus mult rolul studiului electrofi ziologic, dar acesta rămâne util la cei care au o disfuncţie sistolică de graniţă, cu FE ~35%. Aritmia cea mai frecvent întâl-nită este TV, iar implantul de defi brilator este indicat în profi laxie primară dar şi secundară la FE mai mari de 35%, dacă aceasta este inductibilă. Revasculariza-rea miocardică este indicată în prezenţa ischemiei miocardice documentate care prezintă şi manifestări aritmice de tipul tahicardiei sau fi brilaţiei ventriculare (FV). Ablaţia prin cateter se justifi că la formele recurente de TV şi are un rol adjuvant la aceşti pacienţi care prezintă descărcări frecvente ale defi brilatorului electric implantabil.

Cardiomiopatia dilatativă nonischemică şi sincopaAceşti pacienţi prezintă un risc crescut de deces datorită apariţiei formelor

susţinute de TV/FV şi prezintă indicaţie de implant a unui defi brilator electric intern, mai ales dacă prezintă sincope neexplicate şi au o FE <35%22,23.

Cardiomiopatia hipertrofi că obstructivă şi sincopaCMH se caracterizează prin obstrucţia intraventriculară a fl uxului sanguin,

are o prevalenţă de 0,2%, determinare familială semnifi cativă şi prezintă o in-cidenţă de 1% decese subite pe an, datorate în principal episoadelor de TV/FV. Pacienţii cu criterii de risc crescut pentru deces subit (istoric familial de moarte subită, TVsau FVdocumentate, răspuns hipotensiv la efort, grosime perete ven-tricular >30 mm, TV nesusţinute, sincopă neexplicată), pe lângă medicaţia ora-lă de întreţinere sau aplicarea a diferite tehnici intervenţionale, trebuie adresaţi pentru explorare electrofi ziologică în vederea stabilirii indicaţiei de implant a unui defi brilator electric intern12,24.

Displazia aritmogenă de ventricul drept şi sincopaSincopa apare la 10-20% dintre pacienţii care prezintă DARVD şi este dato-

rată în mod tipic dezvoltării unor episoade de TV monomorfă sau FV25. Ablaţia prin cateter a formelor de TV din DARVD are rate de success de 77-100%, obiec-tivate pe serii mici de pacienţi, dar recurenţa aritmiilor şi apariţia episoadelor


sincopale, precum şi prezenţa antecedentelor de stop cardiorespirator reuscitat, conduc la stabilirea indicaţiei de implant a unui defi brilator electric intern26,27.

Afectările primare ale generării şi conducerii impulsurilor electrice la nivel cardiac şi sincopaÎn această categorie se încadrează sindromul de QT lung, sindromul Bruga-

da, TV polimorfă catecolaminergică, care au drept caracteristică lipsa afectă-rii structurale cardiace, anomalii genetice multiple cu determinare familială în ~30% din cazuri şi posibilitatea dezvoltării de sincope aritmogene. Prevalenţa acestor afecţiuni în populaţia generală este asemănătoare, ~5/10000 subiecţi cu predominanţă masculină, iar manifestările aritmice reprezentate de TV/FV sau TV polimorfe, sunt precipitate de descărcările catecolaminergice, fi ind favoriza-te de exerciţiul fi zic în cazul sindromului de QT lung şi a TV polimorfă cateco-laminergică, sau pot apare spontan sub formă de TV recurentă polimorfă nesus-ţinută în cazul sindromului Brugada. La pacienţii cu stări sincopale care prezintă un interval QT corectat măsurat peste 500 msec, la cei care prezintă “pattern” de sindrom Brugada sau dezvoltă episoade de pierdere ale conştienţei în timpul sau imediat după exerciţiul fi zic (după eliminarea afectărilor structurale cardiace), administrarea de betablocante şi implantarea unui defi brilator electric implanta-bil, precedată cel mai adesea de un studiu electrofi ziologic reprezintă principale-le etape ale managementului terapeutic. Testele genetice realizate pentru identi-fi carea formelor LQT1 sau LQT2 în cazul sindromului de QT lung, a anomaliilor genei SCN5A care codează subunitatea alpha a canalelor cardiace de sodium în sindromul Brugada, sau a genelor- hRyR2 care reglează infl uxul intracelular de calciu prin canalele de rianodină în cazul TV catecolaminergică, reprezintă un instrument din ce în ce mai folosit pentru screening-ul formelor asimptomatice dar şi în conduita clinică28-30.

Tot în acestă categorie de afecţiuni, dar fără determinare genetică determi-nantă, se încadrează şi conducerea aberantă a infl uxului electric prin căi de con-ducere accesorii. Aceasta poate conduce la sincopa şi deces subit prin FV, în si-tuaţia unei fi brilaţii atriale rapide care survine în prezenţa unei căi de conducere aberante, ce permite conducerea anterogradă printr-o perioadă refractară foarte scurtă31. În practică este vorba de sindroamele Wolff-Parkinson-White (WPW) care îmbracă forma unor tahicardii neregulate, rapide la ~300 bătăi/minut, cu complexe QRS largi, asociate sau nu cu stări sincopale şi care necesită deaseme-nea explorare electrofi ziologică32.

Alte afecţiuni cardiace care pot conduce la sincopă cu potenţial fatalBradicardiile şi tulburările de conducere atrioventriculare, stenoza aortică

strînsă care sunt din ce în ce mai frecvent întâlnite la persoanele în vârstă prin


fenomenele de degenerescenţă şi fi broză, dar şi o serie de medicamente care pre-lungesc intervalul QT (Tabelul 2), sunt alte potenţiale cauze de sincopă cardiacă, care dacă nu sunt identifi cate la timp pot îmbrăca forme clinice grave. Pe de altă parte apropierea metodică de pacientul care se prezintă pentru că dezvoltă sinco-pă asociată sau nu cu o stare clinică gravă, cu realizarea unei anamneze şi a unui examen clinic cât mai complete, asistate de o ECG pe 12 derivaţii şi un examen ecografi c diagnostic, ne permit să identifi căm şi etiologiile acute cu potenţial fatal, cum sunt disecţia de aortă, tromboembolismul pulmonar, tamponada car-diacă şi evident infarctul miocardic acut.

Tabelul 2. Medicaţii care pot conduce la producerea unei sincope

Medicaţii care prelungesc intervalul -QT

Medicaţii vasodilatatoare

Medicaţii antidepresante

Alte forme de medicaţii sau toxice cardiace

Quinidină Derivaţii nitraţi Inhibitori de mo-noaminoxidază

Tacrolimus

Procainamidă Blocanţii calcici Tamoxifen Sotalol Prazosin Sumatriptan Amiodaronă Hidralazina InsulinaDofetilide Inhibitorii ECA FlecainaAzitromicină Cocaina Eritromicină Medicaţii diuretice AlcoolKetoconazole toate formeleTrimethoprim-sulfamethoxa-zoleDiphenyhydramine hydrochlo-rideBarbituriceDroperidolFenotiazineRisperidonaInsecticide organofosforiceArsenicECA-enzima de conversie a angiotensinei

Managementul pacienţilor cu sincopă de etiologie neexplicată dar fară evidenţă de afectare cardiacăÎn absenţa unei afectări cardiace, sincopa nu este asociată cu un exces de

mortalitate1,13-15. Recomandările pentru aceşti pacienţi sunt variate dar în mod evident istoricul episodului sincopal precum şi modul de prezentare clinic trebu-ie să ghideze explorările ulterioare. Acestea sunt reprezentate pentru majoritatea


ghidurilor şi autorilor, de masajul sinusului carotidian (MSC), de testul de incli-nare “head up tilt table testing” (HUT) şi de monitorizarea electrocardiografi că prelungită prin tehnici Holter ECG/24-48 de ore sau prin aparate implantabile de tipul “internal loop recorder” (ILR), a căror perioadă de monitorizare se poate extinde până la 36 luni5,12,33,34. Este rezonabil ca aceste teste să fi e rezervate paci-enţilor care prezintă sincope recurente, nu prezintă afectare cardiacă şi nu ridică suspiciunea unei tulburări de ritm maligne. Dacă totuşi o aritmie nu poate fi exclusă, mai ales dacă episoadele sunt sporadice şi alte teste au rămas negative, este de preferat implantarea unui sistem ILR, care a permis într-o serie de studii, evidenţierea după primul an de urmărire a diferite episoade aritmice la 42% din-tre pacienţii implantaţi35,36. Realizarea unui MSC bilateral, cu o durată de 5-10 secunde, iniţial pe partea dreaptă şi apoi stânga, culcat şi în picioare (deoarece 1/3 din testele diagnostice sunt obţinute în acestă poziţie), este recomandată prin consens la pacienţii în vârstă de peste 45 de ani5,37. Testul HUT este rezervat cu predilecţie pacienţilor care prezintă simptomatologie atipică sau recurentă, mai ales dacă este însoţită de căderi grave, celor care desfăsoară meserii ce implică responsabilităţi colective (ex. şoferi) precum şi atunci când au fost excluse etio-logiile cardiace8.

Din punct de vedere practic în situaţia unui pacient cu sincopă de etiologie neexplicată, după eliminarea unei cauze cardiace, prin ECG, ecografi e transto-racică şi/sau monitorizare prin telemetrie, reîntoarcerea rapidă la domiciliu este posibilă cu considerarea în viitor a unor explorări suplimentare de tip test HUT şi monitorizarea electrocardiografi că prelungită prin Holter ECG sau ILR.

Situaţii şi etiologii particulare de sincopăSincopa la persoanele în vârstăAcestea consultă frecvent pentru episoade de dezechilibru şi cădere, datorate

unor scurte episoade sincopale, care conduc la pierderea conştienţei, pe care însă nu sunt capabile să le recunoască. Etiologia este plurifactorială şi recunoaşte printre alte cauze posibile, modifi cările aterosclerotice induse de vârstă, poli-pragmazia, hipotensiunea postprandială, hipersensibilitatea de sinus carotidian, precum şi boala Parkinson. Persoanele în vârstă care nu îşi pot explica sau aminti aceste căderi, precum şi cele ce prezintă traumatisme sau lovituri, pot benefi cia de investigarea cauzelor etiologice de sincopă37,38.

Sincopa în cadrul afecţiunilor neurologice, psihiatrice şi a epilepsieiSincopa nu este o manifestare obişnuită în cadrul afecţiunilor neurologice,

dar dacă circumstanţele sunt evocatoare şi anamnestic se descrie un defi cit fo-


cal, investigaţiile complementare trebuie realizate, deoarece sincopa de etiolo-gie neurologică se însoţeşte de creşterea semnifi cativă a mortalităţii generale şi cerebrovasculare39,40. Cauzele cele mai frecvente sunt reprezentate de accidentul vascular cerebral ischemic tranzitor, precum şi de manifestările epileptice care pot explica sincopa la aproximativ 9% din totalul pacienţilor Tabelul 141. O menţi-une aparte necesită pacienţii cu afecţiuni tip distrofi e neuromusculară Duchenne, care prezintă afectarea conducerii atrioventriculare şi episoade de TV/FV la eti-ologia sincopei42. Investigaţiile neurologice cele mai frecvent realizate sunt ex-plorarea CT cerebrală, electroencefalograma şi examinările Doppler vasculare dar acestea au sensibilitate redusă, sub 5% la pacienţi neselectaţi43-45.

Convulsiile tonico-clonice şi incontinenţa urinară pot fi prezente în cursul unei sincope şi episodul să fi e considerat drept o manifestare epileptică, mai ales dacă acestea apar imediat după pierderea conştienţei. Studii observaţionale şi retrospective au evidenţiat însă o tendinţă de subdiagnosticare a epilepsiei la pacienţii care dezvoltă sincopă, acest fapt putând avea consecinţe grave în ce pri-veşte prognosticul acestor pacienţi46. Afecţiunile sau echivalenţele psihiatrice se manifestă prin hiperventilaţie, care este asociată cu hipocapnie şi vasoconstricţie cerebrală. Aceasta conduce la tulburări de vedere şi reducerea funcţiilor mental cognitive, asociate în mod frecvent cu parestezii digitale sau periorale, dar în ab-senţa unui răspuns vasovagal de însoţire, afecţiunile sau echivalenţele psihiatrice sunt rar însoţite de pierderea conştienţei47.

Probleme nerezolvateExistă o multitudine de neclarităţi şi dezbateri atăt în ce priveşte fi ziologia

sau lanţul fi ziopatologic al unor cauze şi etiologii ale sincopei, cât şi în ceea ce priveşte tratamentul acesteia, tematică care însă nu face subiectul acestui materi-al. Astfel, fi ziopatologia sincopei refl ex mediate neural nu este clarifi cată, cerce-tări recente sugerând ca posibilă explicaţie a acestei forme de sincopă, alterarea mecanismelor de autoreglare a fl uxului cerebral48. De asemenea, persistă incerti-tudinea dacă hipersensibilitatea de sinus carotidian este o boală în sine, sau mai degrabă o manifestare fi ziologică a procesului de îmbătrînire, datorită prezenţei sale la până la 35% dintre persoanele în vărstă de peste 70 de ani, precum şi a răspunsului clinic variabil pe care aceştia îl au la implantarea unui stimulator cardiac49. Asocierea şi cauzalitatea dintre diferitele forme de demenţă şi sincopă este un alt subiect de cercetare, deoarece prezenţa episoadelor de hipotensiune arterială ortostatică, a hipersensibilităţii de sinus carotidian precum şi a sinco-pelor vasovagale, a fost descrisă la peste 50% din cei care prezintă manifestări de demenţă, iar severitatea răspunsului hipotensor a fost corelată cu gradul mo-


difi cărilor materiei albe cerebrale50. Modalităţile cele mai practice de a investi-ga o sincopă sunt în continuare subiect de dezbatere, iar un răspuns ar putea fi adus în viitorul apropiat de studiul ISSUE -3 (International Study of Syncope of Unknown Etiology), care încearcă să clarifi ce rolul diagnostic al implantului precoce de ILR în lanţul de investigaţii al unei sincope de etiologie necunoscută.

ConcluziiUn număr important de episoade sincopale rămân fără un diagnostic etiolo-

gic clar, iar cea mai importantă sarcină la primul contact medical cu un pacient care a prezentat o sincopă, rămâne excluderea etiologiilor cardiace care sunt responsabile de apariţia deceselor subite şi creşterea mortalităţii generale. Des-cifrarea multiplelor etiologii ale sincopei presupune o bună înţelegere a meca-nismelor fi ziopatologice şi un demers diagnostic organizat, deoarece tehnicile de explorare sunt imperfecte iar multiplicarea lor nu îsi găseşte decât rareori jus-tifi care. Anamneza laborioasă, examenul clinic complet, electrocardiograma pe 12 canale şi realizarea unei ecocardiografi i permit eliminarea majorităţii etiolo-giilor cardiace ale sincopei, permit stabilirea riscului evolutiv şi fundamentează indicaţiile de tratament la cei care prezintă un risc crescut. Cercetările care sunt în curs, inclusiv cele care fac apel la teste genetice, vor permite imbunătăţirea altgoritmelor de diagnostic, stratifi care a riscului şi tratament ale sincopei.

Bibliografi e1. Soteriades, E., Evans, J., Larson, M., Chen, M., Chen, L., Benjamin, E., et al. Incidence

and prognosis of syncope.N Engl J M 2002; 347: 878 885.2. Brignole, M., Shen, W. Syncope management from emergency department to hospital.

J.Am Col Cardiol 2008; 51: 284 2873. Win K. Shen, MD; Wyatt W. Decker, MD; Peter A. Smars, MD; Deepi G. Goyal, MD;

et al. Syncope Evaluation in the Emergency Department Study (SEEDS). A Multidisci-plinary Approach to Syncope Management: Circulation 2004; 110:3636-3645.

4. Olde Nordkamp LR, van Dijk N, Ganzeboom KS, Reitsma JB, Luitse JS, Dekker LR, et al. Syncope prevalence in the ED compared to general practice and population: a strong selection process. Am J Emerg Med 2009;27:271 279.

5. Moya A, Sutton R, Ammirati F, Blanc JJ, Brignole M, Dahm JB, et al. Guidelines for the diagnosis and management of syncope (version 2009): the task force for the dia-gnosis and management of syncope of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2009;30:2631 2671.

6. Del Rosso A, Alboni P, Brignole M, Menozzi C, Raviele A, Del Rosso A, et al. Relation of clinical presentation of syncope to the age of patients. Am J Cardiol 2005;96:1431 1435.

7. Ammirati F, Colivicchi F, Minardi G, et al. Hospital management of syncope: the OE-SIL study (Oservatorio Epidemiologico della Sincope nel Lazio). G. Ital Cardiol 1999; 29: 533-539


8. Parry SW, Reeve P, Lawson J, Shaw FE, Davison J, Norton M, et al. The Newcastle protocols 2008: an update on head-up tilt table testing and the management of vasova-gal syncope and related disorders. Heart 2009;95:416 420.

9. Blanc JJ, L’Her C, Touiza A, Garo B, L’Her E, Mansourati J. Prospective evaluati-on and outcome of patients admitted for syncope over a 1 year period. Eur Heart J 2002;23:815 820.

10. Brignole M, Alboni P, Benditt DG, et al. Guidelines on management (diagnosis and treatment) of syncope - Update, 2004. Executive summary. The Task Force on Synco-pe, European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2004;25:2054-2072.

11. Alboni P, Brignole M, Menozzi C, Raviele A, Del Rosso A, Dinelli M, et al. Diagnostic value of history in patients with syncope with or without heart disease. J Am Coll Car-diol 2001;37:1921 8. 1

12. Stickberger SA, Benson W, Biaggioni I, et al. AHA/ACCF scientifi c statement on the evaluation of syncope. J Am Coll Cardiol. 2006;12:473-484.

13. Fedorowski A, Stavenow L, Hedblad B, Berglund G, Peter MN, Melander O. Orthosta-tic hypotension predicts all-cause mortality and coronary events in middle-aged indivi-duals (the Malmö Preventive Project). Eur Heart J 2010;31:85 91.

14. Van Dijk N, Boer KR, Colman N, Bakker A, Stam J, van Grieken JJ, et al. High dia-gnostic yield and accuracy of history, physical examination, and ECG in patients with transient loss of consciousness in FAST: the Fainting Assessment Study. J Cardiovasc Electrophysiol 2008;19:48 55.

15. Martin TP, Hanusa BH, Kapoor WN. Risk stratifi cation of patients with syncope. Ann Emerg Med. 1997;29:459-466. Abstract

16. Colivicchi F, Ammirati F, Melina D, et al. Development and prospective validation of a risk stratifi cation system for patients with syncope in the emergency department: the OESIL risk score. Eur Heart J. 2003;24:811-19. Abstract

17. Quinn JV, Stiell IG, McDermott DA, et al. Derivation of the San Francisco Syncope Rule to predict patients with short-term serious outcomes. Ann Emerg Med. 2004;43:224-232. Abstract

18. Quinn JV, McDermott D, Stiell I, et al. Prospective validation of the San Francisco Syncope Rule to predict patients with serious outcomes. Ann Emerg Med. 2006;47:448-454. Abstract

19. Gallagher EJ. Shooting an elephant [Editorial]. Ann Emerg Med. 2004;43:233-236. Abstract

20. Sarasin FP, Hanusa BH, Perneger T, et al. A risk score to predict arrhythmias in patients with unexplained syncope. Acad Emerg Med. 2003;10:1312-1317. Abstract

21. Del Rosso A, Ungar A, Maggi R, Giada F, Petix NR, De Santo T, et al. Clinical pre-dictors of cardiac syncope at initial evaluation in patients referred urgently to a general hospital: the EGSYS score. Heart 2008;94:1620 6.

22. Singh SK, Link MS, Wang PJ, Homoud M, Estes NA. Syncope in the pacient with nonischaemic cardiomiopathy.Pacing Clin Electrophysiol 2004; 27 (1) : 97-100

23. Knight BP, Goyal R, Pellossi F et al. Outcome of patients with nonischaemic cardio-miopathy and unexplained syncope treated with an implantable defi brilator. J Am Coll Cardiol 1999; 33 (7): 1964-1970

24. Maron BJ. Hypertrofi c cardiomyopathy: a sistematic rewiev. JAMA 2002; 287: 1308-1320

25. Peters S, Trummel M, Koehler B, Westermman KU.Mechanism of syncope in arryt-mogenic right ventricular dysplasia-cardiomiopathy, beyond monomorphic ventricular tachycardia. Int. J. Cardiol 2006; 106(1):52 54


26. Zipes, D.P., Camm, A.J., Borggrefe, M. et al. ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines for Management of Patients With Ventricular Arrhythmias and the Prevention of Sudden Cardiac Death—Executive Summary. Circulation 2006, August

27. Corrado, D., Leoni, L., Link, M.S. et al. Dec 23, 2003. Implantable cardioverter-defi brillator therapy for prevention of sudden death in patients with arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia. Circulation 2003; 108(25):3084 91.

28. Priori, S.G., Schwartz, P.J., Napolitano, C. et al. Risk stratifi cation in the long-QT syndrome. N. Engl. J. Med 2003; 348(19):1866 1874.

29. Antzelevitch, C., Brugada, P., Borggrefe, M. et al.Brugada syndrome: report of the second consensus conference:endorsed by the Heart Rhythm Society and the European Heart Rhythm Association. Circulation 2005; 111(5):659 670.

30. Priori, S.G., Napolitano, C., Memmi, M. et al.Clinical and molecular characterization of patients with catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. Circulation 2002; 106(1):69 74.

31. Calkins, H., Sousa, J., el-Atassi, R. et al. Diagnosis and cure of the Wolff-Parkinson-White syndrome or paroxysmal supraventricular tachycardias during a single electro-physiologic test. N. Engl. J. Med 1991; 324(23):1612 1618.

32. Delacretaz, E. Supraventricular Tachycardia. N. Engl. J. Med 2006; 354(10):1039 105133. Freeman, R. Assessment of cardiovascular autonomic function. Clin. Neurophysiol

2006; 117(4):716 30.34. Paveljit S. B, Francis E. M, David L. Evaluation and Management of Syncope. Clinical

Medicine: Circulatory, Respiratory and Pulmonary Medicine 2008; 2: 85 9735. Krahn, A.D., Klein, G.J., Yee, R., Takle-Newhouse, T. and Norris, C. Use of an exten-

ded monitoring strategy in patients with problematic syncope. Reveal Investigators. Circulation 1999; 99(3):406 10.

36. Krahn, A.D., Klein, G.J., Yee, R., Hoch, J.S. and Skanes, A.C. Cost implications of tes-ting strategy in patients with syncope: randomized assessment of syncope trial. J. Am. Coll. Cardiol 2003; 42(3):495 501.

37. Parry SW, Kenny RA. Drop attacks in older adults: systematic assessment has a high diagnostic yield. J Am Geriatr Soc 2005;53:74 78.

38. Brignole M, Menozzi C, Bartoletti A, Giada F, Lagi A, Ungar A, et al. A new manage-ment of syncope: prospective systematic guideline-based evaluation of patients refer-red urgently to general hospitals. Eur Heart J 2006;27:76 82.

39. Soteriades, E.S., Evans, J.C., Larson, M.G. et al.Incidence and prognosis of syncope. N. Engl. J. Med 2002; 347(12):878 885.

40. Chen-Scarabelli, C. and Scarabelli, T.M. Neurocardiogenic syncope. BMJ 2004; 329(7461):336 341.

41. Kapoor, W.N. Evaluation and management of the patient with syncope. JAMA 1992; 268(18):2553 2560.

42. Sachdev, B., Elliott, P.M, McKenna, W.J.Cardiovascular Complications of Neuromus-cular Disorders. Curr. Treat. Options Cardiovasc. Med 2002; 4(2):171 9.

43. Linzer M., Yang, E.H., Estes NA , Wang, P., Vorperian, V.R, Kapoor W.N. Diagnosing syncope. Part 1: Value of history, physical examination, and electrocardiography. Cli-nical Effi cacy Assessment Project of the American College of Physicians. Ann. Intern. Med 1997; 126(12):989 996.

44. Davis, T.L, Freemon, F.R. Electroencephalography should not be routine in the evalua-tion of syncope in adults. Arch. Intern. Med 1990; 150(10):2027 2029.


45. Schnipper, J.L., Ackerman, R.H., Krier, J.B, Honour, M.Diagnostic yield and utility of neurovascular ultrasonography in the evaluation of patients with syncope. Mayo Clin. Proc.2005; 80(4):480 488.

46. Zaidi A, Clough P, Cooper P, Scheepers B, Fitzpatrick AP. Misdiagnosis of epilepsy: many seizure-like attacks have a cardiovascular cause. J Am Coll Cardiol 2000;36:181 184.

47. Pires, L.A., Ganji, J.R., Jarandila, R, Steele, R.Diagnostic patterns and temporal tren-ds in the evaluation of adult patients hospitalized with syncope. Arch. Intern. Med 2001;161(15):1889 95.

48. Parry SW, Steen N, Baptist M, Fiaschi KA, Parry O, Kenny RA. Cerebral autoregulati-on is impaired in cardioinhibitory carotid sinus syndrome. Heart 2006;92:792 797.

49. Kerr SR, Pearce MS, Brayne C, Davis RJ, Kenny RA. Carotid sinus hypersensitivity in asymptomatic older persons: implications for diagnosis of syncope and falls. Arch Intern Med 2006;166:515 520.

50. Ballard C, O’Brien J, Barber B, Scheltens P, Shaw F, McKeith I, et al. Neurocardiovas-cular instability, hypotensive episodes, and MRI lesions in neurodegenerative demen-tia. Ann N Y Acad Sci 2000;903:442 445.


AFECTAREA RENALĂ CRONICĂ ÎN SINDROAMELE CORONARIENE ACUTE

Viviana Aursulesei, Mihai Dan Datcu * U. M. F. „Gr. T. Popa“ Iaşi. Clinica I Medicală Cardiologică. Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţe „Sf. Spiridon“ Iaşi

Noţiuni de epidemiologie clinicăRiscul cardiovascular în boala renală cronicăParticularităţi de diagnostic a sindroamelor coronariene acute în boala renală cronicăParticularităţi terapeutice. Implicaţii prognostice

Relaţia între afectarea renală şi patologia cardiovasculară este o proble-mă bine documentată în prezent în cadrul conceptului “ax cord-rinichi”. După aproape douăzeci de ani de studiu, subiectul incită deoarece, deşi se conturează aspecte noi, informaţiile sunt incomplet elucidate. Interacţiunea cord-rinichi este considerată una din cele mai importante probleme de sănătate globală prin faptul că afectarea funcţională renală, chiar moderată, este factor de risc independent pentru evenimentele cardiovasculare, şi este asociată cu creşterea semnifi cativă a morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare1-3. Este motivul pentru care boala renală cronică (BRC) este considerată în prezent o afecţiune “comună, dar no-civă şi tratabilă”. Caracterizarea, deşi extrem de sintetică, subliniază importanţa screening-ului, depistării precoce, prevenţiei, urmăririi în evoluţie şi extinderii cercetării fundamentale şi clinice la pacientul cu afectare cardiovasculară3. În cadrul relaţiei complexe între afectarea renală şi cardiovasculară, sindroamele coronariene acute (SCA) ocupă un loc special, pentru că în ciuda prevalenţei crescute şi a importanţei epidemiologice, informaţiile actuale sunt insufi ciente şi adeseori controversate. Această categorie nu este de obicei inclusă în trialuri, ghidurile oferă puţine informaţii, pacienţii cumulează un număr mare de factori de risc a căror infl uenţă este difi cil de individualizat, iar profi laxia primară şi mijloacele terapeutice sunt incomplet aplicate. Pe de altă parte, afectarea renală în SCA prezintă multe aspecte comune de etiopatogenie cu celelalte afecţiuni cardiovasculare.

Noţiuni de epidemiologie clinicăRealizarea studiilor de epidemiologie clinică a bolilor cardiovasculare în ge-

neral şi a bolii coronariene în particular la pacientul cu afectare renală cronică a


fost o sarcină difi cilă până în ultimii ani, din cauza lipsei de standardizare a defi -niţiilor BRC şi a modalităţii variate de estimare a funcţiei renale4. În 2003 Natio-nal Kidney Foundation realizează o clasifi care standardizată a BRC în 5 stadii în funcţie de valoarea ratei de fi ltrare glomerulară (RFG). Conform aceluiaşi ghid BRC este defi nită ca “afectarea renală persistentă confi rmată prin biopsie renală sau markeri ai funcţiei renale şi/sau o rată a fi ltrării glomerulare (RFG) <60 ml/min/1,73 m2 persistentă cel puţin 3 luni”5. Utilizarea acestor criterii permite es-timarea BRC la cel puţin 11 milioane de pacienţi5.

Există multe studii populaţionale care au documentat incidenţa crescută a bolii cardiovasculare la pacientul cu BRC, în relaţie evidentă cu declinul pro-gresiv al funcţiei renale3,6,7-9. Junger şi colab. [cit. de 4] raportează o incidenţă a infarctului miocardic acut (IMA) şi a accidentului vascular cerebral de 41% la bărbaţi şi 19% la femei cu BRC urmăriţi pe o perioadă de 10 ani. Incidenţa IMA este în acest caz de 3 ori mai mare comparativ cu populaţia generală. Unul din studiile Framingham pe 6223 de pacienţi arată de asemenea că 18% din bărbaţii şi 20% din femeile cu BRC au deja boală cardiovasculară. Încât incidenţa ratei evenimentelor cardiovasculare cumulate (boală coronariană, insufi cienţă cardia-că ischemică, accident vascular cerebral ischemic) în stadiul III de BRC este de 21,4/1000 pacienţi-ani la bărbaţi şi 25,6/1000 pacienţi-ani la femei10.

În ceea ce priveşte prevalenţa bolii cardiovasculare, Go şi colab., într-un studiu populaţional pe 1,12 milioane de pacienţi cu BRC, afi rmă că boala coro-nariană apare în 14,9% din cazuri11. Relaţia este demonstrată şi în sens invers într-un studiu amplu, realizat pe 14527 de pacienţi cu infarct miocardic la care BRC (stadiile III şi IV) a fost descoperită în 33,6% din cazuri12.

O categorie de sine stătătoare o reprezintă afectarea renală cronică în stadiul terminal (end-stage renal disease, ESRD). La acest subset de pacienţi relaţia cu boala cardiovasculară este cu atât mai evidentă. În substudiul Wave2 a tria-lului prospectiv DMMS, incidenţa SCA la cei 4204 pacienţi dializaţi a fost de 10,2%13. Incidenţa se păstrează de 3-4 ori mai mare şi în cazul recipienţilor de transplant renal [Kasike cit. de 4]. Informaţiile despre prevalenţă din baze de date cumulate arată existenţa bolii coronariene în 36% din cazurile de ESRD. Cu alte cuvinte, prevalenţa este de 3,2 ori mai mare decât incidenţa, ceea ce sugerea-ză posibilitatea dar şi necesitatea intervenţiei agresive pentru depistarea precoce a bolii cardiovasculare. Din punct de vedere practic, provocarea reală constă în identifi carea factorilor de risc cu adevărat semnifi cativi pentru boala coronariană la această categorie de pacienţi.

Relaţia cord-rinichi ridică probleme şi după un eveniment coronarian acut pe termen scurt şi lung, indiferent de stadiul de BRC9. Trialuri reprezentative de-monstrează că reducerea uşoară şi moderată a funcţiei renale după un SCA creşte


morbi-mortalitatea la 30 şi 180 de zile14-16. Prezenţa unui IMA cu supradenive-lare de segment ST (STEMI) este la rândul său un factor important de predicţie a mortalităţii la 2 ani la pacienţii cu ESRD, fi ind responsabil de aproximativ 10,5% din decese17,18. Registrul GRACE subliniază rolul de predictor indepen-dent al BRC asupra mortalităţii în spital şi asupra evenimentelor cardiovasculare la toate categoriile de pacienţi cu SCA, inclusiv cei adresaţi tratamentului inter-venţional. Riscul de deces creşte de două ori în caz de afectare renală moderată şi se dublează în BRC severă19.

În fi ne, o problemă a epidemiologiei clinice în prezent este lipsa informaţiilor consistente asupra evoluţiei pe termen lung în SCA cu afectare renală cronică, în parte motivată de cohortele mici şi de excluderea din studiu a pacienţilor cu BRC.

Riscul cardiovascular în boala renală cronicăParticularităţile de evoluţie şi prognostic la pacienţii cu BRC trebuie privite

sub două aspecte care se intercondiţionează şi promovează apariţia şi progresia aterosclerozei accelerate:

1. infl uenţa factorilor de risc cardiovascular asupra funcţiei renale (relaţia cord-rinichi);

2. importanţa afectării renale cronice asupra aparatului cardiovascular (rela-ţia rinichi-cord).

Indiferent de modul în este privită problema, majoritatea studiilor epidemio-logice utilizează ca reper valoarea RFG. Relaţia de intercondiţionare devine evi-dentă pentru orice nivel ≤60 ml/min/1,73 m2, corespunzător stadiului III de BRC (afectare moderată a funcţiei renale). Nivelul este considerat critic din punct de vedere epidemiologic pentru riscul de restenoză coronariană, IMA recurent şi deces de cauză cardiovasculară20.

Relaţia cord-rinichi la pacietul coronarian cu BRC este explicată prin inter-venţia a două categorii de factori de risc cardiovascular - tradiţionali şi necon-venţionali4,9,21,22 (Figura 1).

Factorii de risc cardiovascular tradiţionali sunt implicaţi în mod diferenţiat la pacientul cu BRC22.

Afectarea renală cronică este asociată cu un exces de comorbiditate, în par-ticular cu rate crescute de diabet zaharat şi hipertensiune arterială (HTA). În cazul asocierii BRC-diabet zaharat, situaţie cu exces de mortalitate şi reducere a supravieţuirii după revascularizare miocardică (risc relativ de 2,17 respectiv 2,31), determinismul este în mod evident dual. Deşi diabetul zaharat justifi că riscul crescut, în mare parte acesta pare infl uenţat de gradul disfuncţiei renale


[Szczech cit. de 22]. Relaţia diabet zaharat-BRC este cu atât mai importantă cu cât în ESRD 50% din cazuri sunt cauzate de afecţiunea metabolică.

Figura 1. Anomaliile biologiei vasculare în BRC şi efectele asupra aparatului cardiovascular (adaptat după McCullogh).

Nivelul scăzut de HDL-colesterol ca şi nivelurile crescute de trigliceride şi lipoproteină(a) sunt notate frecvent în formele uşoare şi moderate de BRC. În stadiul terminal însă, apare o creştere a oxidării LDL, cu scăderea progresi-vă a nivelului de colesterol total. Infl uenţa dislipidemiei asupra prognosticului cardio vascular în BRC respectă relaţia de tip “U”, cu creşterea ratei de eveni-mente cardio vasculare la pacienţii cu ESRD care au niveluri scăzute de coles-terol [Sarnak, 2002 cit. de 9]. Explicaţia pentru acest “paradox al colesterolului scă zut” a fost atribuită unor factori asociaţi ca malnutriţia cronică şi infl amaţia. Aspec tul a ridicat problema benefi ciului tratamentului hipolipemiant în ESRD. Date re cente confi rmă reducerea riscului cardiovascular cu statine doar în BRC mode rată [Tonelli cit. de 9].

Alţi factori de risc ca fumatul par să aibă infl uenţă mai redusă prin însuşi nu-mărul mai mic de fumători, iar rolul istoricului familial de boală cardiovasculară prematură şi a exerciţiului fi zic este insufi cient studiat. Vârsta înaintată poate fi privită ca factor de risc independent pentru creşterea riscului de BRC, cu excep-ţia ESRD. De exemplu, Freeman şi colab. [cit. de 22] arată o diferenţă de 14 ani între pacienţii cu niveluri peste şi sub valoarea de 60 ml/min/1,73 m2.

Factorii de risc neconvenţionali sunt luaţi în discuţie deoarece riscul car-diovascular crescut şi predispoziţia pentru evenimente adverse cardiovasculare a pacienţilor coronarieni cu BRC nu poate fi explicată în totalitate de factorii


tradiţionali9,22,23. Rolul infl amaţiei este sugerat de creşterea nivelului de citokine proinfl amatorii, de proteină C reactivă, a stresului oxidativ, alături de reducerea clearance-ului de produşi avansaţi de glicozilare [Oberg, 2004 cit. de 9]. Nive-lurile sunt asociate în mod independent cu creşterea ratei de morbi-mortalitate cardiovasculară. Proteina C reactivă este considerată în mod particular un can-didat atractiv pentru studiul riscului cardiovascular, deoarece este atât marker cât şi promotor al progresiei aterosclerozei. Un mecanism asociat este implica-rea infl amaţiei în catabolismul proteic, cuantifi cat prin nivelul scăzut de albu-mină serică. Malnutriţia consecutivă pare a fi asociată cu riscul de evenimente cardiovasculare majore. Anemia, marker al declinului funcţiei renale, respectiv al defi citului de eritropoieză/eritropoietină, este un alt predictor independent al evoluţiei cardiovasculare nefavorabile. Mecanismul de acţiune este controver-sat, se discută semnifi caţia sa de reactant de fază acută şi de marker de activitate infl amatorie sistemică, asociată rolului bine defi nit asupra creşterii travaliului cardiac, cu apariţia hipertrofi ei şi dilatării cardiace. Alţi factori discutaţi sunt albuminuria, complianţa vasculară, homocysteina, stresul oxidativ, disfuncţia endotelială etc. Pentru albuminurie s-a demonstrat în studii retrospective şi pro-spective relaţia cu riscul de evenimente cardiovasculare. O explicaţie ar fi că parametrul refl ectă în mod sensibil vasculopatia capilară generalizată mediată de ateroscleroză, asociată tuturor factorilor de risc cardiovascular, şi responsabilă pentru declinul funcţiei renale. Complianţa vasculară, studiată prin velocitatea undei pulsatile şi presiunea pulsului, este considerată de ghidurile în vigoare factor de risc independent atât pentru mortalitatea cardiovasculară cât şi pentru progresia disfuncţiei renale. Unul din mecanismele posibile în BRC este afec-tarea metabolismului calciului şi fosforului, cu hiperparatiroidism secundar şi evoluţie accelerată spre calcifi care vasculară în teritoriul coronarian21. Ipoteza este cu atât mai interesantă cu cât s-a sugerat că reducerea producţiei crescute de calciu-fosfor ar putea ameliora sau stabiliza procesul de calcifi care coronariană [Chertow cit. de 22].

Hiperhomocisteinemia în SCA este o ţintă atractivă de studiu pentru trialuri viitoare având în vedere datele preliminare conform cărora fi ecare creştere cu 1 μmol este asociată cu creşterea cu 1% a riscului de evenimente vasculare. Mecanismul este incomplet elucidat, posibil în relaţie cu disfuncţia endotelială, hiperreactivitatea plachetară şi anomaliile cascadei coagulării întâlnite în BRC7. Există studii izolate care atestă scăderea acută a homocysteinei cu N-acetylcis-teină la pacienţi cu ESRD7. O discuţie separată o impune hipertrofi a ventriculară stângă, factor de risc cardiovascular clasic, care la pacientul coronarian cu BRC are prevalenţă crescută. Tarone [cit. de 21] consideră că mecanismele respon-sabile de apariţia sa frecventă sunt de două tipuri: mecanice (suprasolicitare de


volum sau presiune) şi neuroumorale condiţionate în bună parte de stresul oxi-dativ şi disfuncţia endotelială. Astfel se explică intervenţia sistemului renină-angiotensină-aldosteron, activarea sistemului nervos simpatic, rolul sistemului endotelinic, a citokinelor infl amatorii. Intervenţia hormonului paratiroidian şi a peptidelor legate de hormonul paratiroidian este specifi că BRC.

Relaţia rinichi-cord se referă la rolul afectării funcţionale renale ca factor de risc independent pentru boala coronariană. Aici informaţiile sunt controver-sate, deşi există multe trialuri prospective care sugerează că afectarea renală chiar din stadii precoce poate fi asociată cu boala coronariană şi mortalitate cardiovasculară crescută. De exemplu, într-un studiu populaţional pe 26500 de subiecţi cu boală coroanariană, propuşi pentru revascularizare chirurgicală, pa-cienţii cu BRC stadiile III şi IV au avut o prevalenţă mai mare a leziunilor de left main (23,5%) comparativ cu pacienţii cu clearance de creatinină >60 ml/min (17,5%)24. Pe de altă parte, dacă se consideră că atât prevalenţa crescută a SCA cât şi severitatea glomerulosclerozei sunt markeri ai vasculopatiei avansa-te aterosclerotice, rolul primar al BRC asupra afectării cardiovasculare rămâne controversat. Oricum, datele actuale sunt confl ictuale în cazul SCA, pentru că de exemplu, după eliminarea infl uenţei anatomiei coronariene, riscul de evenimen-te adverse viitoare rămâne crescut la pacienţii cu BRC25. De asemenea, într-un studiu populaţional larg realizat pe un număr de peste 1,1 milioane de pacienţi, s-a demonstrat o creştere progresivă a deceselor de orice cauză şi a spitalizărilor pentru SCA odată cu declinul funcţiei renale, după ajustarea infl uenţei pentru majoritatea factorilor de risc cardiovascular26. În mod similar, analiza datelor cumulate în patru studii comunitare a demonstrat că BRC în stadiile III şi IV este factor de risc pentru “end-point”-ul compozit reprezentat de toate tipurile de afecţiuni cardiovasculare şi toate cauzele de mortalitate27. Totuşi s-a subliniat că funcţia renală nu este factor de risc independent pentru nici una din formele de manifestare a bolii coronariene, inclusiv SCA. Concluzii similare aduc şi studiile Framingham şi NHANES I28,29.

În concluzie, analiza relaţiei bidirecţionale între aparatul cardiovascular şi renal este o sarcină difi cilă, care presupune variabile multiple, incomplet expli-cate. Din acest motiv rolul primar al afectării renale nu poate fi afi rmat cu certi-tudine, iar cercetarea trebuie orientată în trei direcţii distincte: detecţia precoce şi tratament agresiv, identifi carea şi managementul adecvat al factorilor de risc car-diovascular, cu atenţie ţintită spre factorii netradiţionali, dezvoltarea de modele experimentale simple pentru elucidarea mecanismelor fi ziopatologice implicate în relaţia cord-rinichi şi evaluarea resurselor terapeutice renoprotectoare. Datele în acest sens sunt extrem de sărace la ora actuală.


Particularităţi de diagnostic a sindroamelorcoronariene acute în boala renală cronicăDincolo de datele epidemiologice deja prezentate, referitoare la incidenţa şi

prevalenţa crescută a SCA asociată BRC, este important de menţionat că în 20-40% din cazuri boala coronariană este asimptomatică sau simptomele sunt atipi-ce. Situaţia este mai frecventă la pacienţii dializaţi, la care se descoperă paracli-nic ischemie miocardică severă, compatibilă cu diagnosticul de SCA. La aceeaşi categorie de pacienţi, există situaţii în care nu se evidenţiază angiografi c leziuni ale coronarelor epicardice. Explicaţia ar fi legată de ischemia miocardică severă prin afectarea vaselor mici, descrisă în asociere cu HTA, hipertrofi a ventriculară stângă sau diabetul zaharat, condiţii comune în ESRD. O menţiune particulară necesită şi EKG care poate crea difi cultăţi de interpretare, mai ales la pacien-tul asimptomatic sau cu simptome atipice. Situaţia este mai frecventă în cazul SCA fără supradenivelare de segment ST (NSTEMI), deoarece modifi cările pot fi echivoce în contextul diselectrolitemiei asociate şi a hipertrofi ei ventriculare stângi. Pericardita lichidiană poate modifi ca aspectul ecg, dar în această situaţie diagnosticul este facilitat şi tranşat de ecocardiografi e.

Condiţia sine qua non pentru diagnosticul de SCA este creşterea enzime-lor de necroză miocardică CK-MB şi troponina. În prezenţa BRC, CK-MB îşi pierde specifi citatea din cauza surselor noncardiace ale enzimei (însăşi afectarea renală/ESRD, afectarea musculară etc). La pacientul renal, creşteri modeste de CK-MB pot cauza rezultate fals pozitive în proporţie de 20-30% în absenţa inju-riei miocardice. Creşterea este atribuită reexpresiei accentuate de CK-MB fetală la nivelul muşchiului scheletic afectat prin miopatia particulară BRC. Regene-rarea musculaturii injuriate poate produce cantităţi de enzimă similar proporţiei din miocard. Din aceleaşi motive, pot fi crescute CK total şi LDH30. Troponinele I şi T sunt markeri serodiagnostici ideali pentru injuria miocardică la pacientul cu durere toracică anterioară, chiar în absenţa fracţiunii CK-MB crescute. Ex-plicaţia constă în faptul că muşchiul extracardiac şi cordul exprimă isoforme distincte. Insufi cienţa renală şi mai ales dializa pot determina la pacientul asimp-tomatic creşteri ale troponinei T în proporţie de 18-56% prin acelaşi mecanism al reexpresiei musculare. În schimb, troponina I nu este exprimată de muşchiul scheletic injuriat. Din acest motiv, creşterea este înalt sensibilă şi specifi că pen-tru diagnostic şi în cazul BRC. Din punct de vedere practic, la pacientul cu BRC este important de interpretat corect semnifi caţia valorilor crescute ale troponi-nelor. O creştere rapidă şi marcată orientează spre SCA indiferent de valoarea bazală, iar determinarea secvenţială este obligatorie. Prin comparaţie, troponina I este testul cel mai bun pentru diagnostic, în timp ce troponina T are semnifi ca-


ţie prognostică superioară. Creşterea sa este cel mai bun predictor de evenimente cardiace şi de mortalitate la 30 de zile şi la 1 an. Problema care rămâne în discu-ţie este nivelul prag pentru diagnostic, nestandardizat pentru troponina T30.

În ceea ce priveşte coronarografi a ca explorare imagistică în urgenţă rolul său rămâne bine defi nit. Principala problemă este cea a inducerii nefropatiei de contrast, regăsită în tendinţa reducerii numărului de proceduri la aceşti pacienţi. Deşi s-a demonstrat în mod clar că BRC este un factor de risc pentru apariţia nefropatiei de contrast, relaţia între funcţia renală, procedurile invazive şi pro-gnosticul renal pe termen lung nu este pe deplin defi nită31,32. Analiza a 4631 de subiecţi cu SCA în trialul Blockade of the Glycoprotein IIb/IIIa Receptor to Avo-id Vascular Occlusion a demonstrat că reducerea RFG sau riscul apariţiei ESRD după coronarografi e ± APTL nu a fost semnifi cativ modifi cat pe termen lung33. De asemenea, riscul de agravare a funcţiei renale nu a fost semnifi cativ diferit comparativ cu pacienţii care au benefi ciat de tratament medical. Concluzia este că prezenţa BRC nu trebuie să constituie un impediment pentru explorarea in-vazivă dacă se judecă în mod corect raportul risc-benefi ciu anterior intervenţiei. Recomandările sunt de utilizare a agenţilor de contrast noi cu osmolaritate scă-zută sau izoosmolari, în cantitatea minimă necesară unei proceduri complete, hidratare corespunzătoare cu soluţie salină sau bicarbonatată după caz, asocierea de N-acetylcisteină mai ales la diabetici. Rolul hemodializei post postprocedura-le nu este unanim acceptat34.

Utilitatea altor teste imagistice pentru evaluarea prognosticului înainte de ex-ternare este discutabilă. Se apreciază în special rolul ecocardiografi ei de stres cu dobutamină şi a scintigrafi ei miocardice cu taliu35,36. Studii recente afi rmă strati-fi carea superioară a riscului cardiovascular prin scintigrafi e miocardică duală cu 201Tl/123I-BMIPP37. În cazul ESRD este agreată utilizarea CT cardiac (electron beam CT) pentru aprecierea scorului calcic, dar nu ca test screening. În cazul uti-lizării angio-CT cardiac se recomandă de asemenea agenţi izoosmolari şi dializă precoce postprocedurală38.

Evaluarea completă a SCA la pacientul renal include şi stabilirea gradului de afectare a funcţiei renale. După cum am precizat, defi nirea BRC este standardi-zată în funcţie de valoarea RFG estimate. Nivelul critic este de 60 ml/min/1,73 m2 şi corespunde creatininei serice >1,5 mg%. Deoarece creatinina este un in-dicator grosier al funcţiei renale, care subestimează frecvent disfuncţia renală la femei şi vârstnici, se preferă calcularea RFG din ecuaţiile Cockroft-Gault sau MDRT. O atenţie particulară trebuie acordată evaluării disfuncţiei renale la pa-cienţii vârstnici şi cu greutate corporală redusă la care niveluri aproape normale ale creatininei serice se pot însoţi de valori scăzute ale RFG. Pe de altă parte, microalbuminuria la orice nivel al RFG este reprezentativă pentru injuria renală


cronică. Defi nirea sa se face dintr-o probă unică de urină sau prin raportul al-bumină urinară/creatinină. Datele din trialuri intervenţionale au demonstrat că screening-ul RFG, a raportului albumină urinară/creatinină şi cystatin C, la care se adaugă cuantifi carea gradului de anemie, pot identifi ca în mod similar subse-tul de pacienţi la care este posibilă reducerea riscului cardiovascular în absenţa altor factori de risc majori ca diabetul zaharat sau HTA3,39.

Particularităţi terapeutice. Implicaţii prognosticeExistă dovezi epidemiologice substanţiale care atestă mortalitatea crescută în

SCA. În STEMI ratele evenimentelor cardiovasculare fatale ating 73% în ESRD şi justifi că pe deplin afi rmaţia că IMA şi disfuncţia renală reprezintă o combi-naţie cu risc înalt40. În mod similar trialul CRUSADE care a înrolat 45343 de pacienţi cu NSTEMI demonstrează că asocierea cu BRC moderată şi severă este responsabilă de o rată a deceselor de 50%41. Explicaţia vehiculată de toate studi-ile este „nihilismul terapeutic“, adică reţinerea de a adera la indicaţiile ghidurilor care recomandă în general (cu anumite atenţionări) o atitudine similară ca pentru celelalte categorii de pacienţi cu SCA. Afi rmaţia este valabilă atât pentru proce-durile de revascularizare în faza acută cât şi pentru medicaţia antitrombotică şi cardioprotectoare pe termen lung. Atitudinea este în parte justifi cată de faptul că această categorie de pacienţi este de obicei exclusă din trialurile randomizate, prospective, deci lipsesc informaţiile clare. Pe de altă parte, aceşti pacienţi au frecvent comorbidităţi multiple, cumul de factori de risc, iar disfuncţia renală creşte exponenţial riscul de sângerare şi toxicitatea/efectele adverse ale medica-ţiei sau procedurilor. Concluzia evidentă este că pacienţii cu SCA şi afectare re-nală cronică sunt trataţi cu o prudenţă exagerată, care, dacă nu este nejustifi cată, este cu siguranţă extrem de nocivă pentru evoluţie şi prognostic.

1. STEMI şi afectarea renală cronică sunt intens studiate sub aspectul evoluţiei şi prognosticului de mai bine de două decade. Încă din 2002, Wright semnalează importanţa scăderii RFG sub nivelul de 50-60 ml/min/1,73 m2 atât pentru mortalitatea intraspitalicească cât şi pe termen lung (la 1, 3 şi 5 ani). Pentru prima dată studiul analizează în mod critic relaţia cu terapia şi remarcă subutilizarea APTL primare şi a terapiei antitrombotice şi adjuvante medicale în timpul spitalizării, tendinţă persistentă şi pe termen lung40. În ciuda acestui semnal, în 2009 registrul GRACE (12532 de pacienţi incluşi în perioada 1997-2007) confi rmă menţinerea aceleaşi tendinţe de utilizare redusă a terapiei de reperfuzie (APTL şi tromboliză) la 48% în BRC moderată şi la 31% în disfunc-ţia severă42. Pe de altă parte, studiul subliniază că în BRC moderată benefi ciul reperfuziei prin tromboliză sau APTL este dovedit numai la 6 luni prin scăderea


mortalităţii. În cursul spitalizării însă, tromboliza este însoţită de o rată crescută a mortalităţii, iar APTL primară de risc crescut de sângerare. În cazul BRC se-vere mortalitatea pe termen lung rămâne crescută la toţi pacienţii, rezultate care trebuie interpretate cu precauţie din cauza numărului redus de cazuri incluse. În plus, decizia de APTL primară trebuie judecată individualizat şi sub aspectul riscului de nefropatie de contrast43. Concluzia este că eforturile trebuie orientate spre efi cientizarea APTL primare prin scăderea riscului de complicaţii hemora-gice. Din acest punct de vedere se notează necesitatea abordului radial, utilizarea dozelor atent ajustate de heparine fracţionate şi avantajele inhibitorilor direcţi de trombină ca bivalirudin sau argatroban în loc de heparină nefracţionată42. De asemenea, nu este necesară reducerea dozei de Clopidogrel şi Abciximab, spre deosebire de Eptifi batide şi Tirofi ban44. În acelaşi timp se recomandă iniţierea de trialuri prospective randomizate pentru uniformizarea atitudinii în legătură cu metodele de reperfuzie. Există şi studii, este adevărat izolate, care sugerează superioritatea trombolizei în termeni de mortalitate la 30 de zile (8% versus 40% în trialul ACSIS [cit. de 43]). De asemenea, nu există un consens în ce priveş-te benefi ciul APTL versus revascularizarea chirurgicală (CABG). Se subliniază totuşi superioritatea CABG la pacienţii cu afectare tricoronariană şi în ESRD, situaţie în care restenoza post APTL cu stent ajunge până la 80%. Mortalitatea în ESRD rămâne însă crescută după CABG (până la 20%) comparativ cu pacientul cu funcţie renală normală44,45. În fi ne, şi terapia medicală adjuvantă este subutili-zată, indiferent că este vorba de aspirină, heparină, betablocante, inhibitori ACE sau statine40,44,46. Informaţiile cumulate din diverse studii sugerează că inhibitorii ACE, aspirina şi betablocantele ameliorează supravieţuirea. Berger demonstrea-ză că utilizarea betablocantelor indiferent de stadiul BRC (inclusiv ESRD) este asociată cu reducerea cu 13% a mortalităţii47. De asemenea, prevenţia secundară cu inhibitori ACE ar fi chiar mai benefi că pentru pacienţii cu BRC comparativ cu cei care au funcţie renală normală48. În timp ce aspirina este o medicaţie sigură, care nu necesită reducerea dozei, şi cu efect clar dovedit în SCA, statinele sunt sigure şi efi ciente doar în stadiile precoce ale BRC. Două trialuri în desfăşurare - SHARP şi AURORA vor elucida efectul asupra mortalităţii în cazul ESRD44. Este interesant şi punctul de vedere opus, sugerat de registrul PREMIER (2426 pacienţi urmăriţi 2 ani), conform căruia, mortalitatea crescută din STEMI nu este cauzată în principal de diferenţele de tratament, ci de anomaliile fi ziopatologice din BRC. În consecinţă ar fi utile pârghii terapeutice noi, bazate pe interferarea mecanismelor particulare ale disfuncţiei renale46.

2. NSTEMI şi afectarea renală cronică are aceleaşi implicaţii evolutive şi prognostice şi ridică aceleaşi categorii de probleme terapeutice ca şi în cazul STEMI. Cu toate acestea datele nu pot fi extrapolate, deoarece vorbim de po-


pulaţii distincte, cu particularităţi de diagnostic şi de tratament. Deşi NSTEMI este mai frecvent asociată cu BRC decât STEMI, relaţia nu este foarte bine ca-racterizată17. Baza de date CRUSADE arată că relaţia între reducerea RFG şi mortalitate este continuă41. Pacienţii cu BRC moderată şi severă au un risc mai mare de complicaţii non-fatale în spital ca reinfarctizarea şi şocul cardiogen, în parte cauzate de riscul crescut cardiovascular la prezentare. Cu toate acestea utilizarea medicaţiei antitrombotice este restrânsă în principal de caracteristicile unei populaţii cu risc crescut de sângerare, condiţionat în mod independent de afectarea renală cronică41,49. Aspirina pare să fi e sigură şi benefi că şi în NSTEMI, dar despre clopidogrel informaţiile sunt limitate. Heparina nefracţionată expune la risc crescut de sângerare, proporţional cu declinul funcţiei renale, la fel ca şi heparinele fracţionate conform datelor registrului GRACE50. Din acest punct de vedere, OASIS-5 [cit. de 49] sugerează siguranţa fondaparinei versus enoxa-parină, chiar în BRC severă, în care teoretic este contraindicată (RFG sub 30 ml/min/1,73 m2). Studiul PROTECT-TIMI-30 confi rmă siguranţa administrăriii eptifi batide la reducerea corespunzătoare a dozelor. În această situaţie drogul este eliminat în proporţie de 50% prin rinichi şi necesită reducerea dozei la 1 μg/kg/min, fără reducerea bolusului, dar este contraindicat când RFG scade sub pragul critic de 30 ml/min/1,73 mp51. Pentru această situaţie se acceptă Tirofi ban la jumătate din doză49 şi Abciximab care nu este eliminat renal. Este de notat că heparinele fracţionate şi inhibitorii de glicoproteină IIb/IIIa ameliorează evoluţia şi prognosticul în NSTEMI cu BRC uşoară şi moderată52,53. În ceea ce priveşte inhibitorul direct de trombină acceptat în STEMI - bivalirudin, în acest caz se recomandă ca în BRC severă rata perfuziei să fi e redusă la 1 mg/kg/h, iar în ESRD la 0,25 mg/kg/h, fără reducerea dozei de bolus. Un aspect important este faptul că pacienţii cu NSTEMI şi RFG <60 ml/min/1,73 m2 au risc de 15 ori mai mare de evenimente ischemice viitoare şi din acest motiv este indicată adresarea pe cât posibil către evaluare invazivă şi revascularizare. Desigur sunt necesare măsuri de pregătire corespunzătoare pentru evitarea nefropatiei de contrast54. Se recomandă efectuarea pe cât posibil a APTL la câteva zile după coronarografi a diagnostică, precum şi evitarea APTL multiple în aceeaşi şedinţă pentru a se reduce doza utilizată de substanţă de contrast la maxim 50 ml49. Pe de altă par-te, în NSTEMI, riscul de restenoză postprocedurală este mai mare, iar succesul APTL primară mai redus comparativ cu pacienţii fără afectare renală55. Factorii implicaţi sunt anatomia complexă a leziunilor coronariene, afectarea tricoro-nariană, antecedentele frecvente de CABG sau de APTL56. În ceea ce priveşte impactul APTL versus terapie medicală sau CABG asupra supravieţuirii datele sunt extrem de contradictorii în registrul CRUSADE41. Totuşi studiul TACTIC-TIMI-18 şi substudiul GUSTO-IV au demonstrat că terapia invazivă precoce


scade semnifi cativ riscul de deces, IMA nonfatal, respitalizările pentru SCA la 30 de zile şi la 6 luni în cazul BRC uşoare şi moderate57. În ceea ce priveşte medicaţia cardio- şi renoprotectoare este recomandată depăşirea reţinerii în uti-lizarea inhibitorilor ACE şi statinelor, pentru care s-a demonstrat că reduc riscul de evenimente cardiovasculare49. În consecinţă utilizarea supravegheată trebuie încurajată ca la orice pacient cu NSTEMI. Este neexplicabilă atitudinea nihilistă extinsă şi asupra măsurilor de consiliere şi reabilitare cardiacă, măsuri cu cost şi risc redus pentru pacient, dar cu benefi cii potenţiale notabile41.

În concluzie, boala renală cronică este un factor decisiv în predicţia eve-nimentelor adverse cardiovasculare post SCA. Combinarea la aceşti pacienţi a excesului de comorbiditate, nihilismul terapeutic, toxicitatea drogurilor şi com-plicaţiile procedurale, cu fi ziopatologia vasculară unică a BRC creează un an-samblu clinic particular, difi cil de monitorizat şi tratat. Problema unor noi ţinte diagnostice dar şi terapeutice trebuie dublată de aprofundarea resurselor existen-te, aplicabile şi controlabile pe scară largă.

Bibliografi e1. Perez SG, Ballarin OF, Bover J. Enfermedad of cardiovascular en pacientes con enfer-

medad renal cronica: modelo experimental para la evaluation del eje cardio-renal. Act Fund Puigvert. 2006;25:189-94

2. Sarnak MJ, Levey AS, Schoolwerth AC, et al. Kidney disease as a risk factor for deve-lopment of cardiovascular disease: a statement from the American Heart Association Councils on Kidney in Cardiovascular Disease, High Blood Pressure Research, Clini-cal Cardiology, and Epidemiology and Prevention. Circulation. 2003; 108:2154-63

3. Davis CL, Harmon WE, Himmelfarb J. World Kidney Day 2008: Think Globally, Speak Locally. Am Soc Nephrol. 2008;19:413-416

4. Kundhal K, Lok CE. Clinical epidemiology of cardiovascular disease in chronic kidney disease. Nephron Clin Pract. 2005;101:47-52

5. Levey AS, Coresh J, Balk E, et al. National Kidney Foundation. National Kidney Foun-dation practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classifi cation, and stratifi cation. Ann Intern Med. 2003;139(2):137-147

6. McCullough PA. Cariorenal risk: an important clinical intersection. Rev Cardiovasc Med. 2002;3:71-76

7. Luft FC. Renal disease as a risk factor for cardiovascular disease. Basic Res Cardiol. 2000;95 (1):172-176

8. Coresh J, Astor BC, Greene T, et al. Prevalence of chronic kidney disease and decre-ased kidney function in the adult US population: Third National Health and Nutrition Examination Survey. Am J Kidney Dis. 2003;41:1-12

9. Nagesh SA, Pfeffer A, Pffefer M. Cardiovascular risk in chronic kidney disease. Kid-ney Int. 2004;66(92):S11-S15

10. Culleton BF, Larson MG, Wilson PW, et al. Cardiovascular disease and mortality in a community-based cohort with renal insuffi ciency. Kidney Int. 1999;56:2214-2219

11. Go AS, Chertow GM, Fan D, et al. Chronic kidney disease and the risks of death, car-diovascular events, and hospitalization. N Engl J Med. 2004;351:1296-1305


12. Nagesh SA, McMurray JJ, Velaquez EJ, et al. Relation between renal dysfunction and cardiovascular outcomes after myocardial infarction. N Engl J Med. 2004;351:1285-1295

13. Foley RN, Heryog CA, Collins AJ. Smoking and cardiovascular outcomes in dialysis patients: the United States Renal Data System Wave 2 Study. Kidney Int. 2003;63:1462-1467

14. Gibson CM, Pinto DS, Murphy SA, et al. Association of creatinine and creatinine cle-arance on presentation in acute myocardial infarction with subsequent mortality. J Am Coll Cardiol. 2003;42:1535-1543

15. Newby LK, Bhapkar MV, White HD, et al. Predictors of 90-day outcome in patients stabilized after acute coronary syndromes. Eur Heart J. 2003;24:172-181

16. Freeman RV, Mehta RH, Al Badr W, et al. Infl uence of concurrent renal dysfunction on outcomes of patients with acute coronary syndromes and implications of the use of glycoprotein IIb/IIIa inhibitors. J Am Coll Cardiol. 2003;41:718-724

17. Anavekar NS, McMurray JJ, Velazquez EJ, et al. Relation between renal dysfunction and cardiovascular outcomes after myocardial infarction. N Engl J Med. 2004;351:1285-1295

18. Assali AR, Brosh D, Ben-Dor I, et al. The impact of renal insuffi ciency on patients outcomes in emergent angioplasty for acute myocardial infarction. Catheter Cardiovasc Interv. 2007;69:395-400

19. Santopinto JJ, Fox KA, Goldberg RJ, et al. Creatinine clearance and adverse hospital outcomes in patients with acute coronary syndromes: fi ndings from the global registry of acute coronary events (GRACE). Heart. 2003;89(9):1003-1008

20. McCullough PA, Soman SS, Shah SS, et al. Risks associated with renal dysfunction in patients in the coronary care unit. J Am Coll Cardiol. 2000;36:679-684

21. Perez SG, Bernasconi A, Ballarin J, et al. Cardiovascular disease in patients with chro-nic renal failure: the cardio-renal axis. Rev Argent Cardiol. 2008;76:215-218

22. McCullough PA. Why Is Chronic Kidney Disease the “Spoiler” for Cardiovascular Outcomes? J Am Coll Cardiol. 2003;41(5):725-728

23. Manhapra A. Why Is Chronic Kidney Disease the“Spoiler” for Cardiovascular Outco-mes: An Alternate Take From a Generalist. J Am Coll Cardiol. 2004;43(5):924-925

24. Lok CE, Austin PC, Wang H, et al. Impact of renal insuffi ciency on short and long term outcomes after cardiac surgery. Am Heart J. 2004;148:430-438

25. Beddhu S, Allen-Brady K, Cheung AK, et al. Impact of renal failure on the risk of myo-cardial infarction and death. Kidney. 2002;13:745-753

26. Hsu CY, Chertow GM. Chronic renal confusion: insuffi ciency, failure, dysfunction, or disease. Am J Kidney Dis. 2000;36:415-418

27. Weiner DE, Tighiouart H, Amin MG, et al. Chronic kidney disease as a risk factor for cardiovascular disease and all-cause mortality: a pooled analysis of community-based studies. J Am Soc Nephrol. 2004;15:1307-1315

28. Levin A, Djurdjev O, Barrett B, et al. Cardiovscular disease in patients with chronic kidney disease: getting to the heart of the matter. Am J Kidney Dis. 2001;38:1398-1401

29. Ruilope LM, Salvetii A, Jamerson K, et al. Renal function and intensive lowering of blood pressure in hypertensive participants of the hypertensive optimal treatment (HOT) study. J Am Soc Nephrol. 2001;12:218-225

30. Alam GK, Lieb DB. Biochemical markers of myocardial ischemia in renal failure. Hosp Physician. 2002;27:27-31

31. Rihal CS, Textor SC, Grill DE, et al. Incidence and prognostic importance of acute re-nal failure after percutaneous coronary interventions. Circulation. 2002;105:2259-2264


32. Gruberg L, Mehran R, Dangas G, et al. Acute renal failure requiring dialysis after per-cutaneous coronary interventions. Catheter Cardiovasc Interv. 2001;52:409-416

33. Inrig JK, Patel UD, Brilley LP, et al. Mortality, kidney diserase and cardiac procedures following acute coronary syndromes. Nephrol Dial Transplant. 2008;23:934-940

34. Asim M. Prevention of iodinated contrast induced acute kidney injury (ICI¬-AKI) - what have we learnt so far? Saudi J Kidney Dis Transpl. 2009;20(5):753-765

35. Sharma R, Pellerin D, Gaze DC, et al. Dobutamine stress echocardiography and the resting but not exercise electrocardiograph predict severe coronary artery disease in renal transplant candidates. Nephrol Dial Transplant. 2005;20(10):2207-2214

36. Rabbat CG, Treleaven DJ, Russell JD, et al. Prognostic value of myocardial perfusion studies in patients with end-stage renal disease assessed for kidney or kidney-pancreas transplantation: a meta-analysis. J Am Soc Nephrol. 2003;14(2):431-439

37. Takamura T, Takahashi N, Ishigami T, et al. Combining chronic kidney disease with 201thallium/123iodine [beta] methyliodophenyl pentadecanoic acid dual myocardial single-photon emission computed tomography fi ndings is useful for the evaluation of cardiac event risk. Nucl Med Communications. 2009;30(1): 54-61

38. McCullough PA. Coronary Artery Disease. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:611-61639. Foley RN. Clinical epidemiology of cardiovascular disease in chronic kidney disease.

EDTNA/ERCA Journal. 2010; Suppl 140. Wright S, Reeder GS, Heryog CA, et al. Acute myocardial infarction and renal dysfunc-

tion: a high-risk combination. Ann Intern Med. 2002;137:563-57041. Han JH, MD, Chandra A, Mulgund J, et al. Chronic Kidney Disease in Patients with

Non-ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndromes. Am J Med. 2006;119:248-25442. Medi C, Montalescot G, Budaj A, et al. Reperfusion in patients with renal dysfuncti-

on after presentation with ST-segment elevation or left bundle branch block: GRACE (Global Registry of Acute Coronary Events). J Am Coll Cardiol Intv. 2009;2:26-63

43. Marenzi G, Bartorelli AL. Primary angioplasty for acute myocardial infarction and the emerging role of renal insuffi ciency. Interv Cardiol. 2007:17-20

44. Coats WC, Baig SY, Alpert MA, et al. Management of coronary artery disease in pati-ents with chronic kidney disease. Adv Perit Dial. 2009;25:125-128

45. Szczech LA, Best PJ, Crowley E, et al. Outcomes of Patients With Chronic Renal In-suffi ciency in the BypassAngioplasty Revascularization Investigation. Circulation. 2002;105:2253-2258

46. Peterson PN, Ambardekar AV, Jones PG, et al. Increased mortality among survivors of myocardial infarction with kidney dysfunction: the contributors of gaps in the use of guideline-based therapies. BMC Cardiovascular Disorders. 2009;9:29

47. Berger AK, Duval S, Krumholz KR, et al. Aspirin, beta-blocker, and angiotensin-con-verting enzyme inhibitor therapy in patients with end-stage renal disease and an acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol. 2003;42:210-208

48. Reddan DN, Szczech L, Bhapkar MV, et al. Renal function, concomitant medicati-on use and outcomes following acute coronary syndromes. Nephrol Dial Transplant. 2005;20:2105-2112

49. Bassand JP, Hamm CW, Ardissino D, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndromes. Eur Heart J. 2007;28:1598-1660

50. Collet JP, Montalescot G, Agnelli G, et al. Non-ST-segment elevation acute coronary syndromes in patients with renal dysfunction: benefi t of low-molecular-weight heparin


alone or with glycoprotein IIb/IIIa inhibitors on outcomes. The Global Registry of Acu-te Coronary Events. Eur Heart J. 2005;26:2285-2293

51. Kirtane AJ, Piazza G, Murphy SA, et al. Correlates with bleeding events among mode-rate to high risk patients undergoing percutaneous coronary interventions and treated with eptifi batide: observations from the PROTECT-TIMI-30 trial. J Am Coll Cardiol. 2006;47:2374-2379

52. Reddan DN, O’Shea JC, Sarembock IJ, et al. Treatment effects of eptifi batide in plan-ned coronary stent implantation in patients with chronic kidney disease (ESPRIT Trial). Am J Cardiol. 2003;91:17-21

53. Spinler SA, Inverso SM, Cohen M, et al. Safety and effi cacy of unfractionated heparin versus enoxaparin in patients who are obese and patients with severe renal impairment: analysis from the ESSENCE and TIMI 11B studies. Am Heart J. 2003;146:33-41

54. Maeder M, Klein M, Ferr T, et al. Contrast nephropathy:review focusing on prevention. J Am Coll Cardiol. 2004;44:1763-1771

55. Best PJ, Lennon R, Ting HH, et al. The impact of renal insuffi ciency on clinical out-comes in patients undergoing percutaneous coronary interventions. J Am Coll Cardiol. 2002;39:1113-1119

56. Bartholomew BA, Harjai KJ, Dukkipati S, et al. Impact of nephropathy after per-cutaneous coronary intervention and a method for risk stratifi cation. Am J Cardiol. 2004;93:1515-1519

57. Januzzi JL, Cannon CP, DiBattiste PM, et al. Effects of renal insuffi ciency on early invasive management in patients with acute coronary syndromes (The TACTICS-TIMI 18 Trial). Am J Cardiol. 2002;90:1246-1249

societatea romana de cardiologie

Documents