societatea romana de cardiologie 2010

Upload: expunerimedicale

Post on 06-Jul-2015

758 views

Category:

Documents


1 download

TRANSCRIPT

PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010

Volumul cuprinde materiale elaborate de membrii Grupurilor de Lucru ale Societii Romne de Cardiologie

Ediie ngrijit de Dr. Dan Deleanu

Media Med Publicis - 2010 -

ISBN: 978-606-92769-9-0

Media Med Publicis Editur recunoscut CNCSIS Progrese n cardiologie 2010 2010 Societatea Romn de Cardiologie Toate drepturile asupra acestei ediii sunt rezervate Societatea Romn de Cardiologie

SOCIETATEA ROMN DE CARDIOLOGIE

PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010

CUPRINS1. Celulele progenitoare endoteliatele............................................................................................................ 9 Daniel Lighezan, Rodica Lighezan, Andrei Anghel, Drago Vinereanu Grupul de lucru de Ateroscleroz i Aterotromboz 2. Tratamentul intervenional n leziunuile cu coninut trombotic ................................................25 Imre Benedek, Theodora Benedek - Grupul de lucru de Cardiologie Intervenional 3. Sindromul obstruciei microcirculatorii n IMA ..................................................................................37 Adrian Iancu, Andreea Prv, Camelia Ober, Horaiu Cadi, Radu Hagiu, Lucian Zarma Grupul de lucru de Cardiologie Intervenional 4. Angina microvascular .....................................................................................................................................59 Mihaela Rugin, Mihaela Slgean, Maria Dorobanu - Grupul de lucru de Cardiopatie Ischemic 5. Urgene cardiovasculare la nou nscut ....................................................................................................91 Alexandru Grigore Dimitriu - Grupul de lucru de Cardiologie Pediatric 6. Cardiopatii congenitale critice ...................................................................................................................121 Rodica Tognel - Grupul de lucru de Cardiologie Pediatric 7. Insucien mitral ischemic: de la ecocardiograe la rezolvare chirurgical ................145 Drago Cozma, Bogdan Alexandru Popescu, Dan Nechifor, Mioara Cocoar, Carmen Ginghin, tefan Iosif Drgulescu - Grupul de lucru de Ecocardiograe 8. Noi terapii active asupra sistemului renin-angiotensin-aldosteron n hipertensiunea arterial ................................................................................................................................167 Roxana Oana Darabont, Mircea Cintez - Grupul de lucru de Hipertensiune Arterial 9. Hipertensiunea arterial asociat stenozei aortice - implicaii ziopatologice, clinice i prognostice .......................................................................................................................................189 Radu Andy Sascu, Cristian Sttescu, Delia Baltag, Ctlina Arsenescu-Georgescu Grupul de lucru de Hipertesiune Arterial 10. Disfuncia diastolic la pacienii cu hipertensiune arterial ........................................................201 Rodica Radu, Ctlina Arsenescu-Georgescu - Grupul de lucru de Hipertensiune Arterial 11. Hipertensiunea arterial i prognosticul post infarct miocardic acut ....................................212 Liviu Macovei, Ctlina Arsenescu-Georgescu - Grupul de lucru de Hipertensiune Arterial 12. Caracteristici clinice i de prognostic la pacienii cu oc Cardiogen din Registrul Romn de Insucien Cardiac Acut..................................................................................................225 Ovidiu Chioncel, Drago Vinereanu, Dan Dominic Ionescu, Mihai Datcu, Maria Dorobanu, Ioan Brukner, Radu Cplneanu, Ruxandra Cristodorescu, Dan Darabaniu, Alina Giuca, Adriana Gurghean, Lucica Grigoric, Ana Fruntelat, Marius Vintil, Liliana Protopopescu, Valentin Ochean, Drago Ott, M. Vladoianu, Adela erban, Viviana Aursulesei, Daniela Crisu, Antoniu Petri, Monica Bengus, Oana Mihilescu, Cati Istrate, Emil Cochino, Cezar Macarie Grupul de lucru de Insucien cardiac 13. Dinamica citokinelor inamatorii dup infarctul miocardic acut .............................................235 Ovidiu Chioncel, Andrei Carp, Eduard Stoica, Dan Deleanu, Lucian Zarma, Marian Croitoru, Marian Postu, Pavel Platon, Adrian Buc, Laura Dima, Daniela Filipescu, erban Bubenek, Cezar Macarieu - Grupul de lucru de Insucien cardiac

14. Tulburrile de somn - comorbiditate sau factor agravant n bolile cardiovasculare .......245 Cezar Macarie, Ileana epe Piser - Grupul de lucru de Insucien cardiac 15. Terapia hormonal de substituie i riscul cardiovacular .............................................................279 Florin Mitu, Corina Dima-Cozma, Drago Ilisei, Magda Leon Grupul de Lucru de Cardiologie Preventiv i Recuperare 16. Rolul modulrii sistemului endocanabinoid n prevenia bolilor cardiovasculare.............295 Corina Dima-Cozma, Florin Mitu, Magda Leon, Drago Ilisei Grupul de Lucru de Cardiologie Preventiv i Recuperare 17. Prolul toxic al medicaiei de uz cardiologic ......................................................................................309 Laureniu orodoc, Ctlina Lionte, Ovidiu Rusalim Petri, Victoria orodoc, Antoniu Petri Grupul de Lucru de Cardiologie de Urgen 18. Examenul ecograc intit al pacientului n oc: diagnostic, evaluare, monitorizare .......324 Antoniu Petri, Irina Costache, Alina Tiron, Gabriel Tatu-Chioiu, Ovidiu Petri Grupul de lucru de Cardiologie de Urgen 19. Insuciena renal acut la pacientul coronarian .............................................................................342 Luminia Ardelean - Grupul de lucru de Cardiologie de Urgen 20. Evaluarea strilor sincopale: de la ghiduri, la practica clinic.....................................................353 Clin Pop, Liana Mo - Grupul de lucru de Cardiologie de Urgen 21. Afectarea renal cronic n sindroamele coronariene acute ......................................................369 Viviana Aursulesei, Mihai Dan Datcu - Grupul de lucru de Cardiologie de Urgen

GRUPUL DE LUCRU DE

ATEROSCLEROZ I ATEROTROMBOZ

PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 9

CELULE PROGENITOARE STEM, ATEROSCLEROZA I REGENERAREA CARDIOVASCULARDaniel Lighezan*, Rodica Lighezan*, Andrei Anghel*, Drago Vinereanu*** Universitatea de Medicin i Farmacie Victor Babe Timioara ** Universitatea de Medicin i Farmacie Carol Davilla Bucureti

Deniia celulelor stem /progenitoare endogene Rolul celulelor progenitoare endoteliale n repararea i remodelarea vascular Mobilizarea i recrutarea CPE Rolul celulelor stem/progenitoare n aterogenez Concluzii

Ateroscleroza coronarian rmne una din cauzele majore de morbiditate i mortalitate n toat lumea. Cu toate c progresul fcut prin tehnicile de revascularizare coronarian este enorm, exist categorii de pacieni care nu beneciaz, n mod particular cei care sufer de boli ale microcirculaiei1. De asemenea, fenomenul de restenoz post-angioplastie, dar i rejetul de grefa limiteaz substanial beneciile pe termen lung ale procedurilor de revascularizare coronarian2. Celulele stem progenitoare caracterizate de capacitatea de renoire i de difereniere spre diferite tipuri celulare reprezint o cale de regenerare a organelor n diferite faze ale proceselor patologice3. Aplicarea tratamentului bazat pe celule stem n cardiologia clinic, ar putea mbunti standardul de via pentru muli pacieni. n 1997 Ashara i colaboratorii au demonstrat faptul c celulele stem recoltate din sngele periferic i cultivate in vitro, sunt capabile s mbogeasc neovascularizaia n esuturile ischemice la oareci. n ultimii ani, au fost derulate mai multe studii folosind celule transplantate n esuturi ischemice sau cu leziuni vasculare la diferite specii de animale4-7. Suportul global al datelor a fost furnizat de studiile preclinice3. Rezultatele studiilor clinice pe pacienii cu infarct miocardic acut i n faza cronic postinfarct, nu au demonstrat beneciile terapiilor celulare8. Motivele nu sunt nc elucidate, deoarece este dicil de comparat ntre ele studii care difer ntre ele prin metodologie, adic prin sursa celulelor i dozarea lor, calea i timpul de administrare dar i prin heterogenitatea subiecilor studiai. Rezultatele studiilor terapiei cu celule stem n faza cronic postinfarct sunt mai puin ncurajatoare dect cele din infarctul miocardic acut. Mai multe trialuri realizate n faza acut a infarctului miocardic au relevat faptul c terapia cu celule stem a mbuntit semnicativ funcia ventricular stnga9, dar c efectul a fost tranzitoriu; doar un singur studiu a raportat mbuntirea contractilitii ventriculului stng la 1 an dup terapia celular10.

10 / Grupul de lucru de Ateroscleroz i Aterotromboz

Mecanismele care stau la baza regenerrii esuturilor prin intermediul celulelor stem, nu sunt pe deplin nelese11. Nu este clar dac exist diferene ntre transplantarea celulelor stem endogene sau a celor exogene. Dezbateri intense se concentreaz pe denirea markerilor specici ai celulor endoteliale i ai altor celule vasculare progenitoare12,13, iar importana liniei celulare mieloide i vasculogeneza a crescut simitor14-16. Studii experimentale au demonstrat c transplantarea de celule stem n vase receptoare la animale de experien a dat natere la celule musculare netede17,18. Pe de alt parte, neovascularizaia plcii de aterom indus de celulele stem pro-angiogenice a indus creterea plcii de aterom i n unele cazuri transformarea ei n placa instabil19. Studiile necroptice au demonstrat prezena celulelor stem progenitoare n plcile aterosclerotice stabile dar i n cele instabile20. Prin urmare, celulele stem progenitoare ar participa la revascularizarea tisular dar i la progresia aterosclerozei, la destabilizarea plcii i la remodelarea vascular21. n contextul terapiilor celulare cu celule stem, este imperios necesar denirea factorilor care regleaz repararea tisular dependent de celule stem, dar i a factorilor care determin implicarea celulelor stem n ateroscleroz. Din pcate lipsesc studiile clinice, care s investigheze efectele funcionale ale celulelor stem n condiii patologice, incluznd boala aterosclerotic acut i cronic sau insuciena cardiac cronic. Factorii de risc cardiovasculari22, tipul injuriei tisulare23-25 i folosirea medicamentelor26 - toate acestea ar putea avea impact att asupra strii funcionale a celulelor stem ct i asupra abilitii esuturilor lezate de a gzdui celule reparatoare. Inamaia cronic i stress-ul oxidativ pot determina celulele stem progenitoare s urmeze ci pro-inamatorii i pro-aterogenetice i s se diferenieze spre monocite sau alte celule imune, care odat ajunse la nivelul neointimei, s se se transforme n celule musculare netede27. Factorii de risc cardiovasculari22, tipul injuriei tisulare23-25 i folosirea medicamentelor26 ar putea avea impact asupra strii funcionale a celulelor stem dar i asupra abilitii esuturilor lezate de a gzdui celulele reparatoare. Medicaia cardiovascular de tipul statinelor, blocanilor receptorilor de tip I ai angiotensinei II sau agonitilor PPAR-gamma are efecte favorabile asupra celulelor stem umane cultivate in vitro: sporete supravieuirea i abilitatea lor de a regenera esuturi ischemice, n diferite modele animale26. Nu este clar dac aceast medicaie moduleaz efectul celulelor stem n cazul creterii plcii de aterom i al instabilitii plcii, dar exist studii care sugereaz un efect favorabil al blocanilor receptorilor de tip I ai angiotensinei II.28

PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 11

Deniia celulelor stem /progenitoare endogeneCelulele stem/progenitoare sunt celule imature, care posed un potenial crescut de autoregenerare precum i abilitatea de a se diferenia n diferite tipuri celulare.1,8 Denirea celulelor stem/progenitoare are la baz 3 argumente: 1) proliferarea, autorennoirea i diferenierea n culturi celulare, 2) expresia de markeri moleculari diferii, 3) abilitatea de a restaura, dup transplantare, funcia organului su a esutului lezat29. Capacitatea regenerativ a celulelor stem umane a fost testat, cu rezultate bune n modelele animale29, doar c rezultatele obinute pe modele animale nu sunt ntotdeauna transpozabile la om, dar pentru depirea acestor neajunsuri a fost introdus conceptul de oarece umanizat, n care, diferite tipuri de celule i esuturi umane sunt grefate pe modele de oareci experimentali30. Prototipul celulelor stem umane sunt celulele embrionare - celule pluripotente capabile s se diferenieze n diferite tipuri celulare ale organismului uman adult. Motivele pentru care celulele stem embrionice nu sunt folosite pe scar larg n scopuri terapeutice sunt urmtoarele: pe de o parte natura lor alogenic, a posibilitii genezei tumorale dar i a aspectelor etice. Cu toate acestea, FDA a aprobat recent primul trial uman, care utilizeaz celule stem embrionare31. Pe de alt parte, n mai multe studii recente a fost descris posibilitatea de reprogramare a celulelor adulte, difereniate aa nct aceasta s-i redobndeasc starea de pluripoten32. Aceste celule stem pluripotente induse (CSPi) sunt candidai promitori pentru regenerarea esuturilor ischemice i reprezint o surs nou de celule stem, asemntoare celulelor embrionare. Transdiferenierea in vivo a CSPi se poate face spre cardiomiocite, celule musculare netede dar i spre celule endoteliale. Celulele stem multipotente sunt responsabile de repararea tisular postnatal n timpul turn-overului ziologic, al injuriei i al mbtrnirii tisulare32. Numeroase studii au evideniat faptul c transplantul medular cu celule stem de la donori la repopularea cu succes a mduvei osoase prin restaurarea funciei hematopoetice34. Celulele stem hematopoetice i mezenchimale sunt celule multipotente care ar putea utilizate pentru regenerarea cardiovascular. Celulele stem hematopoetice, izolate din mduva osoas hematogen, sngele periferic i din cordonul ombilical, exprim CD34+ i CD133+, iar n culturi dau natere mai multor tipuri de colonii celulare: eritroide, mieloide, granulocito-macrofagice, etc.33. Numeroase studii de hematologie au evideniat repopularea cu success a mduvei osoase prin transplantul medular cu celulele stem de la donori i restaurarea funciei hematopoetice34.

12 / Grupul de lucru de Ateroscleroz i Aterotromboz

Celulele stem mezenchimale sunt localizate predominant n stroma mduvei osoase hematogene35. Principala lor funcie este cea de meninere a unui numr constant de celule stromale care s asigure suportul pentru celulele stem hematopoetice.35 Celulele mezenchimale se pot diferenia n adipocite, osteoblaste, condrocite i mioblaste. Aceste celule exprim CD105, CD73 i CD90, au abilitatea de a adera n cultur i de a lega diferite molecule de adeziune.35,36 Ele nu exprima CD34, CD133, CD45 sau HLA DR, considerai markeri hematopoetici i leucocitari. Datorit naturii lor non-imunogene, celulele stem mezenchimale pot folosite n terapia celular alogenic36. Celulele mezenchimale se pot diferenia n adipocite, osteoblaste, condrocite i mioblaste. Studii recente au descris rolul lor n vasculogeneza i n secreia de factori angiogenici cu rol de reparare la locul injuriei37. Abilitatea lor pentru diferenierea cardiogen a fost de asemenea raportat38. Sunt n derulare o serie de studii clinice care utilizeaz celule stem mezenchimale n regenerarea cardiovascular dup un infarct miocardic.37 Alte celule stem, recoltate de la nivelul esutului adipos exprim i ele molecule de adeziune i prezint de asemenea un potenial reparatoriu39. Date experimentale evideniaz faptul c adipocitele derivate din celule stem amelioreaz ischemia tisular, cresc densitatea capilar n esuturi i se pot diferenia n vitro spre structuri capilare 39. Celulele musculare netede progenitoare au fost descrise printre rezidenii celulari ai mduvei osoase, dar i printre celulele circulante sanguine care exprim markeri ai liniei mezenchimale/musculare netede, cum ar endoglina (CD105), calponina i alfa actina muchi neted (a-AMN)40. Sunt unele controverse legate de denirea fenotipului celulelor musculare netede progenitoare, datorit faptului c celulele musculare netede reprezint o populaie heterogen cu diferite caracteristici i care exprim diferii markeri imunohistochimici, aa nct, n condiii ziologice i patologice, predecesorii lor pot avea fenotipuri diferite41. Este cunoscut faptul c celulele endoteliale i celulele musculare netede i pot avea originea n aceeai celul, de exemplu celula progenitoare vascular comun. n cultur, celule din sngele periferic, pozitive pentru CD14 i CD105, sunt capabile s se diferenieze n celule endoteliale i celule musculare netede, n funcie de condiiile micromediului de cultur14. Tema a multiple dezbateri o constituie rolul celulelor musculare netede progenitoare n progresia aterosclerozei21,41, studiile animale oferind date ambigue. Datele din literatur conrm prezena celulor musculare netede progenitoare la nivelul plcii de aterom, i n toate cele trei tunici ale peretelui vascular lezat21.

PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 13

Rolul celulelor progenitoare endoteliale n repararea i remodelarea vascularCelulele endoteliale dispuse pe un singur rnd n jurul lumenului vascular reprezint grania ziologic dintre sngele circulant i esuturile nconjurtoare i const dintr-o suprafa neaderent pentru trombocite i leucocite, dar care sintetizeaz o varietate important de factori vasoreglatori: endotelina, prostaglandine i oxid nitric42. La subiecii sntoi, celuele endoteliale au o durat lung de via, i un turn-over sczut42,43. Injuria acut sau disfuncia endotelial cronic mediate imun, conduc la pierderea proprietilor antitrombotice, n paralel cu migrarea leucocitelor circulante prin peretele vascular. La adult, remodelarea sistemului circulator implic att recrutarea celulelor endoteliale care formeaz endoteliul vascular, ct i a altor tipuri de celule care secret o serie de factori de cretere i citokine capabile s modice spaiul extracelular, favoriznd astfel formarea vaselor sanguine. Remodelarea vascular patologic rezult prin acumularea subendotelial excesiv de lipide, celule imune, cu proliferarea necontrolat a celulelor musculare netede, acumulare de matrice i formarea de celule spumoase44. Consecina dezvoltrii plcii de aterom este ngustarea lumenului arterial cu dezvoltarea ischemiei, complicat adesea cu un infarct miocardic44. Regenerarea endotelial este crucial pentru diminuarea stenozei arteriale secundare injuriei post-angioplastie cu balon sau prin stentare. Repararea endotelial poate apare prin migrarea i proliferarea celulelor endoteliale mature din jur, dar capacitatea acestora de a nlocui endoteliul lezat este limitat, aa nct regenerarea endotelial se realizeaz cu alte tipuri de celule. Evidenele din ultima decad indic faptul c sngele periferic al adultului conine un subtip celular unic, cu proprieti similare angioblastelor45-47, capabile de a se diferenia n celule endoteliale mature, denumite celule progenitoare endoteliale (CPE). Studii recente pe animale i oameni relev abilitatea CPE de a ameliora funcia organelor afectate de ischemie prin activarea i modularea angiogenezei (aciune paracrin) dar i prin reendotelizarea arterelor lezate, nlocuirea celulelor endoteliale nefuncionale. Dup o injurie arterial, CPE contribuie la regenerare i la restaurarea funciei endoteliale, cu diminuarea hiperplaziei intimale. Studiile animale pe oareci Apoe/,predispui la ateroscleroz, au demonstrat rolul CPE n regenerarea celulelor endoteliale lezate, adic prin rennoirea celulelor endoteliale din grafturie vasculare pe seama progenitorilor circulani. De asemenea, CPE au fost implicate n procesele de neovascularizaie a esuturilor ischemice prin crearea de noi vase din vase preexistente, n cursul

14 / Grupul de lucru de Ateroscleroz i Aterotromboz

procesului de angiogenez pe care l-au modulat prin secreia de factori proangiogenici.Introducerea n practica medical a terapiei cu CPE autologe n cadrul ischemiei miocardice acute sau cronice se bazeaz pe transpunerea n clinic a acestor cunotine fundamentale51-53.

Biologia celulelor progenitoare endotelialeCelulele progenitoare endoteliale (CPE) au fost descrise prima dat de Ashara i colab. ca o populaie de celule circulante care prezint att caracteristici ale celulelor endoteliale ct i ale celulelor progenitoare, cu capacitatea de a genera celule endoteliale mature difereniate n cadrul unui proces numit vasculogenez postnatal.5 CPE reprezint o populaie restrns de celule mononucleate cu originea n celulele stem din mduva osoas, aate n diferite stadii de difereniere, care nu exprim markerii specici celulelor endoteliale mature i care au capacitatea de a prolifera, migra i de a se diferenia la celule endoteliale mature. mpreun cu mai primitivele celulele stem aceste celule formeaz un sistem care asigur meninerea (regenerare i reparare) funciei vasculare (i posibil i a altor organe). Aceste celule sunt localizate n mduva osoas, sngele periferic sau n peretele arterial45,46. n ciuda numrului impresionant de date publicate, deniia exact a CPE rmne nc controversat, acest lucru ind legat i de faptul c diferite subtipuri de celule circulante (CD34+/- i CD 14+) pot dobndi fenotip endotelial45,46,48,49. Peichev i colab. au sugerat identicarea presupusei celule endoteliale progenitoare pe baza coexpresiei urmtorilor markeri: CD133+, CD34+, VEGFR2+. Studii recente au evideniat subpopulaii mieloide circulante CD14+, CD 34 slab+, CD14+, VEGFR2+, CXCR2+/- dar care nu reprezint progenitori endoteliali50,51. Una din explicaii ar putea originea comun n hemangioblaste att a celulelor mieloide ct i a precursorilor endoteliali. O alt metod de identicare a CPE se bazeaz pe caracterele lor culturale. Prin cultivarea lor in vitro au fost obinute 2 tipuri celulare: primele celule care apar n cultur dup 4-7 zile sunt descrise drept celule endoteliale timpurii, ce rezult din sngele periferic. Aceste celule timpurii prezint proprieti morfologice asemntoare cu monocitele i celulele endoteliale (exprima CD11b, CD11c, CD14, CD31, VE, au rol n absorbia LDL colesterolului, leag lectina) i secret citokine angiogenice. Dup 3-4 sptmni, n cultur au fost evideniate celule progenitoare tardive, cu caracteristici de celule endoteliale mature, capabile de a forma vase funcionale i de a atenua hiperplazia neointimala in vivo52. Prin urmare CPE reprezint actual o populaie heterogen, cu multiple origini i fenotipuri. Aceste caracteristici comune cuprind: expresia markerilor de

PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 15

progenitori mieloid i endothelial (CD133, CD34, receptorul 2 al factorului de cretere vascular endotelial-VEGFR2, CD14, CD31, VE-caderina), capacitatea de expansiune clonal, potenialul proliferativ i diferenierea endotelial.

Mobilizarea i recrutarea CPECelulele progenitoare endoteliale se mobilizeaz din mduva osoas sub aciunea unor factori precum ischemia i infarctul miocardic pentru a contribui la procesele reparatorii. Orice lezare a endoteliului are acelai efect asupra CPE. Modelele animale experimentale au elucidat multe din aspectele legate de mobilizarea i recrutarea CPE. n timpul mobilizrii, celulele progenitoare de la nivelul mduvei hematogene devin activate i trec pasiv prin nia stromal, n capilarele sinusoide. Unul din cei mai importani factori care determin mobilizarea celulelor stem progenitoare este o chemokina stromal (CXC), denumit SDF-1alfa (factorul 1 alfa- derivat din celule stromale) sau CXCL12 (ligandul 12 al chemokinei), care se leag de receptorul ei specic reprezentat de CXCR4. SDF 1 este exprimat pe suprafaa celulelor stromale ale mduvei osoase dar i de celulele endoteliale, celulele musculare netede lezate i trombocitele activate22. n mod normal, datorit expresiei ridicate SDF-1 la nivelul celulelor stromale ale mduvei, se creaz un gradient de concentraie ntre mduva hematogen i esuturile periferice, care ns se inverseaz n cusul ischemiei, hipoxiei i inamaiei22. Trombocitele activate exprim SDF- 1 i sunt responsabile de recrutarea celulelor progenitoare circulante la locul injuriei vasculare asociate cu formarea de trombi albi plachetari. n timpul ischemiei sau inamaiei, mai muli factori printre care: VEGF, eritropoetina i factorul de stimulare al coloniilor granulocitare (G-CSF) i exercit aciunea mobilizatoare asupra celulelor stem hematopoetice prin intermediul SDF-154-57. Oxidul nitric a fost identicat drept factor important i specic pentru mobilizarea CPE, care acioneaz i el prin intermediul SDF-1. De asemenea, SDF-1 induce eliberarea de NO la nivelul celulelor endoteliale, crend un feedback pozitiv, util pentru regenerarea vascular58,59. Mobilizarea CPE la locul injuriei vasculare a fost redus semnicativ n cazul studiilor cu oareci knock- out pentru eNOS Clinic, SDF- 1, adic CXCL12 a fost descris ca o chemokin homeostatic i antiinamatoare. Scderea nivelului ei plasmatic se coreleaz cu prezena bolii coronariene instabil24. Expresia genei CXCL12 este n principal reglat de un factor de transcriptie-factorul 1 indus de hipoxie (HIF 1 alfa). Pe lng CXCL12/CXCR4, CPE exprim i receptorul 2 al chemokinei (CXCR2) dar i liganzii (CXCL1, CXCL7) pentru aceti receptori, eliberai

16 / Grupul de lucru de Ateroscleroz i Aterotromboz

n timpul inamaiei dar i dup injuria arterial i care pot ameliora repararea endotelial. De asemenea, un rol important n recrutarea CPE la nivel tisular este jucat de chemokinele angiogenice CC (CCL2,) i de receptorii lor (CCR2) prezeni pe suprafaa celulelor stem/progenitoare59. Administrarea n pefuzie a unor celule mieloide care supraexprimau CCL2 a accelerat semnicativ vindecarea endoteliului, reducnd n acelai timp hiperplazia neointimal, fapte ce scot n eviden importana axei CCL2/CCR260.

Rolul celulelor stem/progenitoare n aterogenezDezvoltarea leziunilor aterosclerotice depinde de inamaia focal cronic, iniiat de leziuni endoteliale, urmate de acumularea n spaiul subendotelial al lipidelor i celulelor sistemului imun, n principal limfocite i macrofage. Macrofagele locale elibereaz citokine proinamatorii de tipul interferonului gamma, factorului de necroz tumoral alfa, i IL-2, care la rndul lor duc la recrutarea rapid n spaiul subendotelial al celulelor inamatorii i mononucleare, cu apariia unui cerc vicios60 . Simultan se declaneaz un mecanism reparator compensator n care macrofagele se activeaz i intervin n repararea structurii vasculare prin secreia de citokine i chemokine (IL-3, IL-8, G-CSF) care mediaz mobilizarea celulelor progenitoare cu rol n regenerare61. De asemenea, reducerea uxului sanguin n vasele care prezint plci de aterom declaneaz procesul de angiogenez compensatorie pentru a diminua ischemia. Stimuli moleculari secretai de esuturile ischemice atrag la rndul lor celulele progenitoare/stem. Regenerarea endotelial adecvat este elementul crucial n prevenirea creterii plcii de aterom21. Pe lng efectele antiaterogenice, celulele stem medulare rezidente sau circulante pot participa i la progresia aterosclerozei, fapt demonstrat de diverse studii pe modele animale. Componeta celular variaz i depinde de tipul injuriei vasculare: ateroscleroza primar, restenoza post-angioplastie sau hiperplazia intimei n cazul grafturilor venoase. A fost demonstrat faptul c tipul injuriei vasculare inueneaz numrul de celule mieloide migrate la nivelul neointimei, cele mai numeroase ind identicate dup leziuni similare cele produse prin dilatare transluminal62. Sursa celulelor progenitoare responsabile de efectul proaterogenic ca de ex. hiperplazia neointimal rmne subiect de disput, unii considernd c ele deriv din progenitori medulari, alii ind de prere c ele i au originea n alte tipuri celulare din structura peretelui vascular63 . Mecanismele moleculare prin care celulele progenitoare endogene contribuie la procesul de ateroscleroza nu sunt sucient nelese, dar rolul jucat de com-

PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 17

plexele SDF-1/CXCR4 and CXCL1/CXCR2 pare a important27. Rezultatele diverselor studii sunt controversate. A fost sugerat faptul c SDF 1 ar putea avea un efect de stabilizare a plcii, deoarece pacienii cu plci stabile prezint nivele crecute de SDF 1 datorit expresiei sale de ctre celule musculare netede i celulele endoteliale, spre deosebire de pacienii cu boal coronarian instabil care prezint nivele plasmatice sczute de SDF 1. De asemenea, n studii pe oareci ApoE-/- , rezultatul blocrii SDF 1 a constat ntr-o reducere semnicativ a proliferrii neointimale dup injuria vascular, fr reducerea reendotelizarii, ceea ce reliefeaz rolul SDF 1 n remodelarea vascular64,65. Blocarea continu a CXCR4 considerat receptorul SDF 1, a fost asociat la oareci cu agravarea aterosclerozei, prin creterea auxului de neutrole, n vreme ce recrutarea celulelor musculare netede nu a fost inuenat66. Prin utilizarea de antagoniti ai CXCR4 a fost obinut o reducere a formrii neointimei dar i o reducere a mobilizrii celulelor musculare netede, fr un efect asupra reendotelizarii67. n schimb, blocarea CXCL1 adic a ligandului pentru receptorul 2 al chemokinei (CXCR2) a determinat inhibarea reendotelizarii arterei carotide cu creterea hiperplaziei neointimale la oarecii ApoE-/- iar sursa major de CXCL1 la nivel neointimal a fost reprezentat de macrofage68,69. Nivele crescute de liganzi CXCL1 and CXCL7 pentru CXCR2 au fost corelate cu destabilizarae plcii, iar blocarea receptorului CXCR2 a fost asociat cu un fenotip de plac stabil. Recrutarea celulelor progenitoare care s dea natere celulelor musculare netede la nivelul plcii poate asigura stabilitatea plcii de aterom.

ConcluziiAtt celulele progenitoare endoteliale ct i celulele stem hematopoietice exprim markeri similari de suprafa (CD133, CD34, VEGFR-2), iar pn n prezent nu a fost identicat niciun marker exclusiv pentru CPE. Celulele stem/progenitoare au o contribuie important n progresia aterosclerozei i remodelarea vascular dup injurie, dar sunt necesare studii viitoare care s caracterizeze fenotipic i funcional aceste celule i s clarice rolul lor ambivalent n regenerarea tisular i n progresia aterosclerozei. Plasticitatea fenotipic i funcional a celulelor stem/progenitoare medulare este impresionant, ceea ce impune dezvoltarea de noi metodologii capabile s identice diferite subtipuri celulare i s deneasc efectele reparatorii ale celulelor endogene sau exogene administrate prin transplant, n cadrul medicinei cardiovasculare regenerative.

18 / Grupul de lucru de Ateroscleroz i Aterotromboz

Bibliograe1. Cines DB, Pollak ES, Buck CA, Loscalzo J, Zimmerman GA, McEver RP, et al. Endothelial cells in physiology and in the pathophysiology of vascular disor- ders. Blood 1998; 91:352761. Dignat-George F, Sampol J. Circulating endothelial cells in vascular disorders: new insights into an old conCPEt. Eur J Haematol 2000; 65:21520. Hansson GK, Inammation. atherosclerosis, and coronary artery disease. N Engl J Med 2005; 352:168595. Libby P, Aikawa M. Stabilization of atherosclerotic plaques: new mechanisms and clinical targets. Nat Med 2002;8:125762. Asahara T, Murohara T, Sullivan A, et al. Isolation of putative progenitor endothelial cells for angiogenesis. Science 1997; 275:9647. Peichev M, Naiyer AJ, Pereira D, et al. Expression of VEGFR-2 and AC133 by circulating human CD34(+) cells identies a population of functional endothelial precursors. Blood 2000; 95:9528. YoonYS, WeckerA, HeydL, etal. Clonally expanded novel multipotent stem cells from human bone marrow regenerate myocardium after myocardial infarction. J Clin Invest 2005; 115:32638. Rabelink TJ, de Boer HC, de Koning EJ, van Zonneveld AJ. Endothelial progenitor cells: more than an inammatory response? Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004;24:8348. Hristov M, Weber C. Ambivalence of progenitor cells in vascular repair and plaque stability. Curr Opin Lipidol; 2008. 19: 491-7. ZenginE, ChalajourF,GehlingUM,etal.Vascularwallresidentprogenitorcells: a source for postnatal vasculogenesis. Development 2006; 133:154351. Harraz M, Jiao C, Hanlon HD, Hartley RS, Schatteman GC. CD34-blood-derived human endothelial cell progenitors. Stem Cells 2001; 19:30412. Elsheikh E, Uzunel M, He Z, et al. Only a specic subset of human peripheral-blood monocytes has endothelial-like functional capacity. Blood 2005;106:234755. Venneri MA, De Palma M, Ponzoni M, et al. Identication of proangiogenic TIE2expressing monocytes (TEMs) in human peripheral blood and cancer. Blood 2007; 109:527685. HristovM, ZerneckeA, BidzhekovK, et al. Importance of CXC chemokinereCPEtor 2 in the homing of human peripheral blood endothelial progenitor cells to sites of arterial injury. Circ Res 2007;100:5907. Kalka C, Masuda H, Takahashi T, Gordon R, Tepper O, Gravereaux E, et al. Vascular endothelial growth factor165 gene transfer augments circulat- ing endothelial progenitor cells in human subjects. Circ Res 2000; 86:1198 202. RehmanJ, LiJ, OrschellCM, MarchKL.Peripheralbloodendothelialprogenitor cells are derived from monocyte/macrophages and secrete angiogenic growth factors. Circulation 2003;107: 11649. Lin Y, Weisdorf DJ, Solovey A, Hebbel RP. Origins of circulating endothelial cells and endothelial outgrowth from blood. J Clin Invest 2000;105:717. Gulati R, Jevremovic D, Peterson TE, Chatterjee S, Shah V, Vile RG, et al. Diverse origin and function of cells with endothelial phenotype obtained from adult human blood. Circ Res 2003;93:10235. Yoder MC, Mead LE, Prater D, Krier TR, Mroueh KN, Li F, et al. Reden- ing endothelial progenitor cells via clonal analysis and hematopoietic stem/progenitor cell principals. Blood 2007; 109:18019.

2. 3. 4. 5. 6.

7.

8.

9. 10. 11. 12. 13.

14.

15.

16.

17. 18.

19.

PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 19 20. Torsney E, Mandal K, Halliday A, Jahangiri M, Xu Q.Characterisation of progenitor cells in human atheroscleroticvessels. Atherosclerosis 2007; 191: 259-64. 21. Hristov M, Weber C. Progenitor cell trafcking to the vessel wall. J Thromb Hemost 2009; 7: 31-4. 22. Vasa M, Fichtlscherer S, Aicher A, Adler K, Urbich C, Martin H. Number and migratory activity of circulating endothelial progenitor cells inversely correlate with risk factors for coronary artery disease. Circ Res 2001; 89: E1-E7. 23. Thomas H, Avery P, Ahmed J, Edwards R, Purcell I, Zaman A. Local vessel injury following percutaneous coronary intervention does not promote early mobilization of endothelial progenitor cells in the absence of myocardial necrosis. Heart 2009; 95: 5558. 24. Wojakowski W, Kucia M, Kazmierski M, Ratajczak M, Tendera M. Circulating progenitor cells in stable coronary heart disease and acute coronary syndromes: relevant reparatory mechanisms? Heart 2008; 94: 27-33. 25. Kopp HG, Ramos CA, Rai S. Contribution of endothelial progeni- tors and proangiogenic hematopoietic cells to vascularization of tumor and ischemic tissue. Curr Opin Hematol 2006; 13: 175-81. 26. Besler C, Doerries C, Giannotti G, Lscher TF, Landmesser U. Pharmacological approaches to improve endothelial repair mecha- nisms. Expert Rev Cardiovasc Ther 2008; 6: 1071-82. 27. Zernecke A, Shardarsuren E, Weber C. Chemokines in atheroscle- rosis: an update. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2008; 28: 1897- 1907. 28. Yamada T, Kondo T, Numaguchi Y, Tsuzuki M, Matsubara T, Manabe I. Angiotensin II reCPEtor blocker inhibits neointimal hy- perplasia through regulation of smooth muscle-like progenitor cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007; 27: 2363-9. 29. van Os R, Kamminga LM, de Haan G. Stem cell assays: something old, something new, something borrowed. Stem Cells 2004; 22: 1181-90. 30. Pearson T, Greiner DL, Shultz LD. Humanized SCID mouse mod- els for biomedical research. Curr Top Microbiol Immunol 2008; 324: 25-51. 31. Lui KO, Waldmann H, Fairchild PJ. Embryonic stem cells: over- coming the immunological barriers to cell replacement therapy. Curr Stem Cell Res Ther 2009; 4: 70-80. 32. Jaenish R, Young R. Stem cells, the molecular circuitry of pluripo- tency and nuclear reprogramming. Cell 2008; 132: 567-82. [33] Gallacher L, Murdoch B, Wu DM, Karanu FN, Keeney M, Bhatia 33. M. Isolation and characterization of human CD34(-)Lin(-) and CD34(+)Lin(-) hematopoietic stem cells using cell surface markers AC133 and CD7. Blood 2000; 95: 281320. 34. Chan RJ, Yoder MC. The multiple facets of hematopoietic stem cells. Curr Neurovasc Res 2004; 1: 197-206. 35. Chamberlain G, Fox J, Ashton B., Middleton J. Concise review: mesenchymal stem cells: their phenotype, differentiation capacity, immunological features, and potential for homing. Stem Cells 2007; 25: 2739-49. 36. Gnecchi M, Melo LG. Bone marrow-derived mesenchymal stem cells: isolation, expansion, characterization, viral transduction, and production of conditioned medium. Methods Mol Biol 2009; 482: 281-94. 37. Psaltis PJ, Zannettino A, Worthley SG, Gronthos S. Mesenchymal stromal cells potential for cardiovascular repair. Stem Cells 2008; 26; 2201-10. 38. Toma C, Pittenger MF, Cahill KS, Byrne BJ, Kessler PD. Human mesenchymal stem cells differentiate to a cardiomyocyte phenotype in the adult murine heart. Circulation 2002; 105: 93- 8.

20 / Grupul de lucru de Ateroscleroz i Aterotromboz 39. Sanz-Ruiz R, Fernndez-Santos E, Domnguez-Muoa M, et al. Early translation of adipose-derived cell therapy for cardiovascular disease. Cell Transplant 2009; 18: 24554. 40. Simper D, Stalboerger PG, Panetta CJ, Wang S, Caplice NM. Smooth muscle progenitor cells in human blood. Circulation 2002; 106: 1199-204. 41. Margariti A, Zeng L, Xu Q. Stem cells, vascular smooth muscle cells and atherosclerosis. Histol Histopathol 2006; 21: 979-85. 42. Seiler C. The human coronary collateral circulation. Heart 2003; 89: 1352-7. 43. Barner HB. Operative treatment of coronary atherosclerosis. Ann Thorac Surg 2008; 85: 1473-82. 44. Rai S, Lyden D. Therapeutic stem and progenitor cell transplantation for organ vascularization and regeneration. Nat Med 2003; 9:702-12. 45. Bhattacharya V, McSweeney PA, Shi Q, et al. Enhanced endothe- lialization and microvessel formation in polyester grafts seeded with CD34+ bone marrow cells. Blood 2000; 95: 581-5. 46. Sata M. Role of circulating vascular progenitors in angiogenesis, vascular healing and pulmonary hypertension: lessons form animal models. Atherioscler Thromb Vasc Biol 2006; 26: 1008-14. 47. Orlic D, Kajstura J, Chimenti S, et al. Mobilized bone marrow cells repair the infarcted heart, improving function and survival. Proc Natl Acad Sci 2001; 98: 10344-9. 48. Kovacic JC, Harvey RP, Dimmeler S. Cardiovascular regenerative medicine: digging in for the long haul. Cell Stem Cell 2007; 1:628-33. 49. Yoder MC. Dening human endothelial progenitor cells. J Thromb Haemost 2009; 7: 49-52. 50. Peichev M, Maiyer A, Pereira D, et al. Expression of VEGFR-2 and AC133 be circulating human CD34(+) cells identies a population of functional endothelial precursors. Blood 2000; 95: 952-8. 51. Case J, Mead LE, Bessler WK, et al. Human CD34+AC133+ VEGFR2+ cells are not endothelial progenitor cells but distinct, primitive hematopoietic progenitors. Exp Hematol 2007; 35: 1109- 18. 52. M. Hristov, C. Weber Endothelial progenitor cells in vascular repair and remodeling Pharmacological Research 58 (2008) 148151 53. Lataillade JJ, Domenech J, Le Bousse-Kerdiles MC. Stromal cell- derived factor-1 (SDF-1)/CXCR4 couple plays multiple roles on hematopoietic progenitors at the border between the old cytokine and new chemokine worlds: survival, cell cycling and trafcking. Eur Cytokine Net 2004; 15: 177-88. 54. Petit I, Jin D, Rai S. The SDF-1-CXCR4 signaling pathway: a molecular hub modulating neo-angiogenesis. Trends Immunol 2007; 28: 299-307. 55. Abbott JD, Huang Y, Liu D, Hickey R, Krause DS, Giordano FJ. Stromal cell-derived factor-1 alpha plays a critical role in stem cell recruitment to the heart after myocardial infarction but is not suf- cient to induce homing in the absence of injury. Circulation 2004; 110: 3300-5. 56. Dentelli P, Rosso A, Balsamo A, et al. C-kit, by interacting with the membrane-bound ligand, recruits endothelail progenitor cells to inamed endothelium. Blood 2007; 109: 4264-71. 57. Ceradini DJ, Kulkarni AR, Callaghan MJ, et al. Progenitor cell trafcking is regulated by hypoxic gradients through HIF-1 induc- tion of SDF-1. Nat Med 2004; 10: 858-64.

PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 21 58. Gallagher KA, Liu ZJ, Xiao M, et al. Diabetic impairments in NO- mediated endothelial progenitor cell mobilization and homing are reversed by hyperoxia and SDF-1 alpha. J Clin Invest 2007; 117: 1249-59. 59. Zhang CC, Lodish HF. Cytokins regulating hematopoietic stem cell function. Curr Opin Hematol 2008; 15: 307-11. 60. Fujiyama S, Amano K, Uehira K, et al. Bone marrow monocyte lineage cells adhere on injured endothelium in a monocyte chemoattractant protein- 1-dependent manner and accelerate reendothelialization as endothelial progenitor cells. Circ Res 2003;93:980 9. 61. Lolmede K, Campana L, Vezzoli M, et al. Inammatory and alter- natively activated human macrophages attract vessel-associated stem cells, relying on separate HMGB1and MMP-9-dependent pathways. J Leukoc Biol 2009; 85: 779-87. 62. Tanaka K, Sata M, Hirata Y, Nagai R. Diverse contribution of bone marrow cells to neointimal hyperplasia after mechanical vascular injuries. Circ Res 2003; 93: 783-90. 63. Zoll J, Fontaine V, Gourdy P, et al. Role of human smooth muscle cell progenitors in atherosclerotic plaque development and composition. Cardiovasc Res 2008; 77: 47180. 64. Sherman W, He KL, Yi GH, et al. Myoblast transfer transfer in ischemic heart failure: effects on rhythm stability. Cell Transplant 2009; 18: 333-41. 65. Schober A, Knarren S, Lietz M, Lin EA, Weber C. Crucial role of stromal cell-derived factor-1 alpha in neointima formation after vascular injury in apolipoprotein E-decient mice. Circulation 2003; 108: 2491-7. 66. Dams JK, Waehre T, Yndestad A, et al. Stromal cell-derived factor-1alpha in unstable angina: potential antiinammatory and matrix-stabilizing effects. Circulation 2002; 106: 36-42. 67. Zernecke A, Bot I, Djalali-Talab Y, et al. Protective role of CXC reCPEtor 4/CXC ligand 12 unveils the importance of neutrophils in atherosclerosis. Circ Res 2008; 102: 209-17. 68. Karshovska E, Zagorac D, Zernecke A, Weber C, Schober A. A small molecule CXCR4 antagonist inhibits neointima formation and smooth muscle progenitor cell mobilization after arterial injury. J Thromb Haemost 2008; 6: 1812-5. 69. Liehn EA, Schober A, Weber C. Blockade of keratinocyte-derived chemokine inhibits endothelial recovery and enhances plaque for- mation after arterial injury in ApoE-decient mice Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004; 24: 1891-6.

GRUPUL DE LUCRU DE

CARDIOLOGIE INTERVENIONAL

PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 25

TRATAMENTUL INTERVENIONAL N LEZIUNILE CU CONINUT TROMBOTICImre Benedek, Theodora BenedekUniversitatea de Medicin i Farmacie din Trgu-Mure, Romnia Spitalul Clinic Judeean de Urgen Mure, Clinica de Cardiologie

Este bine cunoscut faptul c sindroamele coronariene acute sunt frecvent caracterizate prin prezena unei ncrcri masive cu tromb la nivelul arterei responsabile de infarct. Este de asemenea bine cunoscut faptul c una din complicaiile care pot aprea n cursul procedurilor de angioplastie transluminal sau stentare a leziunilor cronice este reprezentat de dezvoltarea unui tromb intracoronarian cu dislocarea acestuia, ceea ce poate duce la ocluzie acut de arter coronar. Complicaiile leziunilor cu coninut trombotic sunt reprezentate de embolizarea distal cu apariia fenomenului no-reow, creterea agregabilitii plachetare i n nal ocluzia acut a arterei coronare (Figura 1-3). Printre opiunile disponibile n prezent pentru eliminarea trombului, cele mai frecvent utilizate sunt: dispozitivele de protecie distal sau proximal, trombectomia, ablaia laser excimer, administrarea intracoronarian de trombolitice sau administrarea sistemic de inhibitori de glicoproteine IIb/IIIa2-3. ntr-un studiu efectuat n Clinica Mayo, pe un numr de peste 3500 pacieni la care s-a efectuat angioplastie coronarian, mprii n dou grupuri n funcie de prezena sau absena trombului intracoronarian, prezena trombului coronarian a reprezentat un puternic predictor independent pentru evenimentele adverse din timpul spitalizrii dup angioplastie, aceti pacieni prezentnd rate mai mult dect duble de decese i MACE (Figura 4). Astfel, la grupul la care s-a evideniat angiograc prezena trombului, la 71% din pacieni s-a administrat abciximab, iar succesul procedural a fost de 93%, mai mic dect la grupul la care nu s-a evideniat angiograc prezena trombului, grup n care doar 27% din pacieni au beneciat de perfuzia cu abciximab dar cu toate acestea succesul procedural a fost mai mare, de 96%. Decesele din cursul spitalizrii au fost de 2% la grupul I (cu tromb) comparativ cu sub 1% la grupul II (fr tromb), n timp ce ratele cumulative de deces, infarct miocardic cu und Q sau bypass de urgen au fost de 4% la grupul cu tromb i de 2% la grupul fr tromb.

26 / Grupul de lucru de Cardiologie Intervenional

Figura 1. Tromb semnicativ la nivelul arterei coronare.

Figura 2. Formarea de tromb la nivelul locului rupturii plcii.

Figura 3. Ocluzie total a unei artere coronare cauzat de prezena de tromb masiv n artera responsabil de infarct.

Figura 4. Inuena prezenei trombului asupra rezultatelor PTCA n experiena clinicii Mayo.

PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 27

n prezent exist dou principale abordri utilizate pentru eliminarea trombului: (1) abordarea mecanic, reprezentat de utilizarea dispozitivelor mecanice pentru ndeprtarea trombului, i (2) tratmentul farmacologic 1. Dispozitivele mecanice pentru nlturarea trombului Cele mai utilizate dispozitive pentru ndeprtarea trombului sunt: trombectomia, tromboablaia i dispozitivele de protecie proximale sau distale. Fiecare din acestea prezint att avantaje ct i dezavantaje, iar unele sunt nc n stadiu investigational.

Figura 5. Dispozitive mecanice pentru ndeprtarea trombului.

a) Dispozitivele de trombectomie sunt utilizate pentru ndeprtarea mecanic intracoronarian a trombului obstructiv i extracia acestuia. Posibilitile de trombectomie sunt: a) Trombectomia de aspiraie cu ajutorul unor dispozitive cum ar Diver CE, sau b) Sistemele reolitice, cum ar sistemul Angiojet Diver CE este un cateter de extracie prevzut un lument central de aspiraie i un vrf moale, pentru aspirarea trombului proaspt sau a celui vechi, organizat. Cateterul este disponibil n dou conguraii: fr oricii laterale, pentru trombul vechi, respectiv cu oricii laterale multiple, pentru aspirarea trombului proaspt. Manipularea cateterului este facil, vrful acestuia ind introdus n tromb, iar trombul este aspirat n poriunea proximal a cateterului cu ajutorul unei seringi. Figura 7 prezint un exemplu despre un tromb extras cu ajutorul cateterului CE Diver, la un pacient cu angin instabil care a prezentat ocluzia acut a ADA n timpul procedurii de angioplastie.

28 / Grupul de lucru de Cardiologie Intervenional

Figura 6. Cateterul DIVER CE pentru extracia trombului.

Figura 7. Thomb extracs din ADA cu ajutorul cateterului Diver CE.

ntr-un studiu recent care a inclus 91 de pacieni cu infarct miocardic acut randomizai e pentru PTCA e pentru PTCA plus trombectomie de aspiraie, aspirarea intracoronarian a artat rezultate bune i a dus la obinerea reperfuziei la 58% din pacienii tratai. esutul aspirat a fost tromb n 49% din cazuri, aterom la 14% din cazuri, iar n 30% din cazuri trombul nu a fost nlturat. Obinerea unui ux TIMI 2 sau 3 a fost posibil n 91% of PTCA Plus Intracoronary Aspiration Group i n 92% din grupul cu PTCA, dar rata mortalitii intraprocedurale a fost superioar pentru grupul cu PTCA (2% comparativ cu 0% pentru grupul cu aspirare intracoronarian).

Figura 8. Trombectomia de aspiraie pentru IMA.

PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 29

b) Angiojet este unul dintre cele mai studiate dispozitive de trombectomie, care utilizeaz un jet salin cu vitez foarte mare pentru a crea un efect Venturi destinat dizolvrii trombului (Figura 9).

Figura 9. Principiul trombectomiei prin angiojet.

Din pcate aceast metod nu a dus la rezultatele ateptate. Rezultatele trialului AIMI, derulat pe un numr de 480 pacieni cu IMA randomizai pentru PTCA versus PTCA plus angiojet pentru ndeprtarea trombului nu au artat benecii privind rezoluia segmentului ST, reducerea dimensiunii infarctului sau rata de MACE la 30 de zile, care au fost chiar semnicativ mai mari la grupul Angiojet dect la grupul de control (Figura 10). Rezoluia segmentului ST cu peste 70% la 90 minutea a fost atins la doar 60% din pacienii tratai prin Angiojet comparativ cu 68% la grupul de control, n timp ce diferena privind reducerea dimensiunii infarctului nu a fost semnicativ statistic (12% la grupul Angiojet i 9,8% la grupul de control). Evenimentele MACE nregistrate au fost: deces n 4,6% din cazuri la grupul cu Angiojet i 0,8% din cazuri la grupul de control, stroke la 1,7% din cazuri din grupul Angiojet respectiv 0,8% din cazuri la grupul non angiojet, necesitatea de reintervenie la nivelul vasului int la 2,1% din cazuri n grupul Angiojet i 0,4% la grupul de control, numrul totale de evenimente adverse majore cardiace 6,7% la grupul Angiojet i 1,7% la grupul de control. Oricum, acest studiu a fost limitat de faptul c doar o treime din pacieni au avut ntr-adevr un infarct miocardic acut i probabil c doar n aceste cazuri se poate discuta de leziuni cu coninut trombotic, iar n grupul de control s-a nregistrat mai frecvent ux TIMI 3 la baseline, ceea ce impune precauii la interpretarea rezultatelor i a semnicaiei lor statistice.

30 / Grupul de lucru de Cardiologie Intervenional

Figura 10. Rezultatele trialului AIMI.

Alte studii susin utilizarea dispozitivului Angiojet. Un alt studiu privind Angiojet a fost Angiojet Thrombectomy in Myocardial Infarction, care a inclus 31 pacieni cu infarct miocardic acut recent i evidena angiograc a unui tromb masiv, i la care s-a efectuat trombectomie cu ajutorul dispozitivului Angiojet. Rezultatele acestui studiu au artat c dispozitivul Angiojet pare a sigur i ecient n vederea nlturrii trombului n infarctul miocardic acut sau recent n 94% din cazuri. Fluxul Timi dup aplicarea dispozitivului a fost 2,61 0,88, succesul procedural a fost atins n 94% din cazuri, rata de restenoz a fost de 21%, n timp ce decesul sau ischemia recurent nu s-au nregistrat deloc. Un alt trial, Vegas 2, comparnd trombectomia reolitic cu administrarea intracoronarian de urokinaz n caz de tromboz de gref venoas, incluznd 349 pacieni, a artat un efect benec al utilizrii dispozitivului Angiojet, care a demonstrat rate crescute de succes, siguran i un conform sporit pentru operator i pentru pacient, ducnd la obinerea unui ux TIMI i a unor rate de succes procedural superioare, n condiiile n care ratele de MACE, deces i infarct miocardic au fost mai sczute (Figura 11)4. Fluxul TIMI 3 n nal a fost obinut n 89% din cazurile tratate prin Angiojet i n 83% din cazuri la grupul cu urokinaz, succesul procedural a fost 86% pentru Angiojet i de numai 72% pentru urokinaz, iar succesul tehnice a fost de 87% pentru Angiojet i de 75% pentru urokinaz. P diferen semnicativ a fost nregistrat ntre cele dou grupuri privind evenimentele MACE events (16% pentru grupul angiojet versus 33% la grupul cu urokinaz, p 70%.

44 / Grupul de lucru de Cardiologie Intervenional

Figura 5. Ecograa Doppler transtoracica IVA la 72 h post procedural, cu patternul de good reow: DDT de 950 ms i fr revers sistolic.

Majoritatea studiilor i autorilor, ca i markeri de no-reow post IMA folosesc prezenta SFR i a unui DDT mai mic de 600 ms. S-a mai ncercat folosirea altor parametrii ai uxului Doppler pentru cuanticarea microobstruciei vasculare, printre care, aa cum am amintit o velocitate sistolic sub 6,5 cm/s, o velocitate diastolic mai mare de 28,5 cm/s, un raport al velocitii diastolicesistolice peste 3, ns nu s-a putut stabili cu exactitate valoarea lor. Rezerva coronarian de ux (CFR) este denit ca i raportul ntre uxul diastolic la hiperemie maxim i bazal. Se folosete de asemenea pentru examinarea integritii microcirculaiei. Exist diferite metode imagistice pentru determinarea CFR, unele dintre ele scumpe i invazive (PET, Doppler intracoronarian, MCE etc.), ns cea mai ieftin i uor de folosit este TTDE. Dup determinarea velocitilor de repaus n IVA, pentru inducerea hiperemiei maxime se poate folosi Dipiridamol IV (0,84 mg/kg/min continuu 6 minute) sau Adenozin (140 g/kg/min continuu 2-3 minute). Efectul vasodilatator al Adenozinei este preponderent asupra microcirculaiei, ind puin important asupra arterelor epicardice. n majoritatea studiilor evaluarea CFR pentru aprecierea microcirculaiei se face n ziua 3-5 postinfarct, deoarece post IMA revascularizat microcirculaia sufer variaii de ux sangvin semnicative n primele dou trei zile. n literatur exist mai multe valori cut-off ale CFR pentru detectarea noreow post PCI, ns valoarea cel mai des utilizat n studii pentru predicia recuperrii funciei regionale miocardice, adiacente zonei de microcirculaie integr este de peste 1,68. 4. Ecocardiograa miocardic de contrast (MCE) este tot o tehnic de cuanticare a microcirculaiei miocardice i are o valoare diagnostic redutabil. ntr-o analiz publicat de Khalill Ramjane n 2008, analiznd studiile

PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 45

publicate pe PubMed n perioada 1997-2007, care se refereau la diagnosticul i tratamentul no-reow post PCI la pacienii cu IMA revascularizat primar, a concluzionat c MCE reprezint gold-standardul pentru diagnosticul no-reow, ns din pcate este scump i laborioas24. Se folosese microbule cu gaz, inerte, care rmn n totalitate n spaiul intravascular, avnd o reologie intravascular asemntoare cu cea a hematiilor25. n timpul infuziei intravenoase de microbule, la momentul atingerii unui ritm constant de micare, aceste microbule sunt distruse de energia nalt a ultrasunetelor, msurndu-se rata renlocuirii lor, care reprezint de fapt velocitatea medie a hematiilor26. n mod normal, renlocuirea lor are loc n 5s cnd uxul sangvin miocardic de repaus este normal, durata de renlocuire crescnd cnd uxul sangvin este redus i scznd n condiii de hiperemie. n IMA, MCE poate deni aria de miocard la risc i poate conrma succesul reperfuziei. La 24-48 de ore dup reperfuzie, prin MCE se poate deni regiunea cu no-reow, care aproximeaz extinderea infarctului27. n consecin, MCE poate folosit pentru determinarea spaial a extinderii miocardului viabil post infarct28. 5. Spre deosebire de metodele enumerate mai sus, rezonan magnetic nuclear (RMN) este mult mai costisitoare i mai ales implic evaluarea bolnavului ntr-un departament de vecintate i nu n zona terapeutic cardiologic. RMN permite vizualizarea direct i cuanticarea injuriei microvasculare prin extinderea ei transmural, mai ales folosind tehnica gadolinum-enhanced RMN (GE-RMN). Se poate cuantica astfel att prezena ct i severitatea obstruciei microvasculare. ntr-un studiu recent realizat de Hirsch i colab.9, s-a ncercat stabilirea relaiei ntre cuanticarea no-reow post PCI prin parametrii uxului Doppler intracoronarian i GE-RMN, concluzionndu-se c extinderea i gradul microobstructiei vasculare determinate prin GE-RMN se coreleaz cu parametrii de no-reow prin Doppler intracoronarian (DDT, SFR, CFR). Prin RMN se poate evalua perfuzia miocardic la primul pasaj al agentului de contrast sau alternativ, prin delayed GE-RMN, la 20 de minute dup injectarea agentului de contrast, pentru detecia necrozei. Detectarea zonelor de hipocaptare la primul pasaj, reprezint de fapt zonele de no-reow. Zonele de hipercaptare sau captare ntrziat identic cel mai probabil necroza miocardic. Beneciul GE-RMN const n rezoluia spaial nalt, care perminte cuanticarea extinderii transmurale a no-reow-ului ca i necroza existent n regiunea infarctului10,11. Oricum, pentru cuanticarea no-reow prin RMN cu gadolinum exist ns un punct critic, i anume: substanele de contrast pe baz de gadolinum au o distribuie miocardic preponderent extracelulara, difuznd rapid n interstiiul normal i n zonele cu MO, ntr-un procent variabil, n funcie de timpul scurs de

46 / Grupul de lucru de Cardiologie Intervenional

la injectarea substanei de contrast. n studiul lui Hirsch9 late GE-RMN s-a fcut la 12-15 minute dup injectare, ceea ce ar putut duce la subestimarea extinderii MO. Pn n momentul de fa, timpul optim dup injectarea gadolinumului care s se coreleze cel mai bine cu extinderea i gradul exact al MO la oameni rmne a determinat, mai ales avndu-se n vedere rolul trombului i materialului ateroembolic care exist n cazul IMA cu supradenivelare de segment ST12. 6. O alt modalitate de evaluare a zonei infarctate, cu implicaii profunde asupra viabilitii miocardice i a microcirculaiei, este tomograa cu emisie de pozitroni (PET). O cantitate mic dintr-un trasor radioactiv se injecteaz sau se inhaleaz, dup care se acumuleaz n esutul de studiat. Pe msur ce atomii radioactivi se descompun, ei elibereaz pozitroni, care la ntlnirea cu electronii se anihilieaz, emindu-se astfel 2 fotoni. Aceti fotoni se mic n direcii opuse i sunt urmrii de inelul de detecie al scannerului PET. Cu ajutorul unui calculator, aceste informaii sunt folosite pentru a genera imagini tri-dimensionale secionale, care reprezint de fapt activitatea biologic a esutului unde trasorul radioactiv s-a acumulat. Evaluarea metabolismului miocardic al glucozei cu ajutorul 18F-uorodeoxyglucoza i PET, este considerat a metoda cea mai bun pentru evaluarea viabilitii miocardice. ntr-un studiu publicat n 2007 de Antti Saraste38, s-a dovedit c DDT al IVA determinat n faza acut a IMA revascularizat se coreleaz cu viabilitatea miocardic determinat prin 18 F-FDG prin PET la 3 luni. Ca i o concluzie, n cadrul acestui subcapitol de diagnostic al MO, citndu-l pe Manivannan31, putem concluziona urmtoarele aspecte practice: - Angiograc: myocardial blush grade; poate cuanticat n laboratorul de cateterism, nu e o metod scump, se determin invaziv i e semicantitativ; - ECG: rezoluia segmentului ST: este la ndemna oricui, e o metod simpl, ieftin, neinvaziv, ind un marker indirect de perfuzie miocardic; nu exist nc o metodologie uniform de cuanticare; - Rezerva de ux coronarian prin Doppler intracoronarian i CWP: se pot determina n laboratorul de cateterism, metode invazive, scumpe, cantitative; - Ecograa miocardic de contrast: metoda neinvaziv, ns cu utilizare limitat datorit contraindicaiei relative a agenilor de contrast miocardici n IMA, aduce informaii adiionale despre funcia ventriculului stng, ns este scump; - Ecograa Doppler transtoracic: neinvaziv, este mai uor i des utilizat pentru IVA dect pentru celelalte artere coronare, se coreleaz cu evalua-

PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 47

-

rea invaziv, se pot determina att parametrii de repaus ct i rezerva de ux coronarian; RMN cu gadolinium: neinvaziv, scump, cu disponibilitate limitat, determinarea cantitativ a extinderii infarctului i injuriei microvasculare;

Prevenia i tratamentul obstruciei microvasculareStrategia terapeutic esenial n terapia MO este prolaxia i aceasta cu att mai mult cu ct diagnosticul prepocedural al sindromului de no-reow este dicil i laborios. Aprecierea existenei circulaiei colaterale prin CWP este un element important de prognostic i alturi de evaluarea presional sugestiv pentru no-reow, fac parte, dup cum am menionat n partea iniial a capitolului, mai mult din sfera de cercetare dect din cea practic, din viaa real. Acest aspect prolactic este cu att mai pregnant, cu ct fenomenul nsui depistat imediat postprocedural este reversibil n 50% din cazuri n prima lun de zile de la diagnosticare, fr nici o terapie denit, sugernd mecanisme reversibile, chiar spontan32. Aceste msuri prolactice trebuie s vizeze toate verigile etiopatogenetice menionate n capitolul de ziopatologie i s e personalizate cu rezultatele certe din literatur. Msura cea mai accesibil este reducerea timpului total de ischemie, de preferat sub 3 ore, interval care s-a vzut c are un rol esenial n scderea mortalitii n IMA. Toate trialurile i registrele actuale susin aceast msur relativ simpl de prezervare miocardic, n care circulaia colateral poate contrabalansa cu certitudine, pn la un anumit punct, inconvenientul ischemiei prelungite33,34. Pe lng efectul protectiv al timpului de ischemie scurt pe supravieuirea miocardului celular, timpul de ischemie prelungit n sine este un determinat al MO, dup cum arat Kloner pe un model experimental canin1. Dup cum s-a vzut, prognosticul i apariia MO sunt strns legate de masa trombotic prepocedural, aspect ce justic diminuarea ei prin toate mijloacele posibile, medicamentoase i mecanice. Cel puin teoretic, terapia trombolitic ar produce aceast diminuare, dar din pcate, sub nici o form, chiar a reperfuziei mecanice facilitate, nu i-a dovedit eciena fa de terapia de reperfuzie mecanic. O alt clas de medicamente recunoscute n diminuarea masei trombotice sunt inhibitorii de glicoprotein IIb/IIIa (GPIIbIIIa), dintre care cei mai folosii sunt: Eptibatida, Tirobanul i Abciximabul. Pe lng un efect de tip litic, care este secundar dezintegrrii agregatelor plachetare din trombul proaspt, ele posed i un efect antiinamator, care este de fapt un efect de clas i care ar contribui astfel i la terapia sindromului de reperfuzie39-41.

48 / Grupul de lucru de Cardiologie Intervenional

Calea lor de administrarea este intravenoas; toate trialurile mari au artat efectul benec al inhibitorilior de GPIIbIIIa n IMA, att pe termen scurt ct i lung, prin scderea mortalitii i a reinfarctizrii42. Administrarea precoce a inhibitorilor GPIIbIIIa, se pare c are un efect benec, i are cel puin susinere teoretic prin scurtarea timpului de ischemie secundar restaurrii unui ux TIMI III dar i a scderii masei trombotice preprocedurale, motiv pentru care se sugereaz administrarea ct mai precoce a acestor medicamente, cu indicaie de clasa IIa n Ghidul ACC/AHA36. n ultimul timp se susine tot mai mult superioritatea administrrii lor intracoronariene, care se pare c ar avea efectele cele mai puternice, mai ales prin creterea concentraiei locale a substanei active, dar i prin scderea complicaiilor hemoragice42,43. n Figura 5, am expus cazul unui bolnav cu IMA inferior cu ocluzie de artera coronar dreapt, la care administrarea intracoronarian a unui bolus de Eptibatide a dus la reluarea uxului TIMI i ulterior dup stentare la apariia unei perfuzii tisulare bune: Blush III. Cele mai folosite n administrarea intracoronariana sunt ns abciximabul i eptibatida, iar fa de administrarea intravenoas au avantajul realizrii unei concentraii mai mari a substanei active local, cu diminuarea efectelor secundare sistemice. Sunt dovezi de superioritate a eptibatidei, cel puin in vitro, asupra abciximabului, n privina dezagregrii trombului proaspt trombocitar, acesta datorndu-se moleculei mai mici i astfel unei penetrabiliti mai mari a substanei active44,45. Din pcate ns i aceast cale direct are cteva limite, legate de administrarea pe sond de ghidaj coronarian, care permite reuxul substanei active n aorta, furtul n ramurile colaterale, sau chiar lipsa de penetrare datorit ocluziei nsi.

Figura 6. IMA inferior, administrare de Eptibatide intracoronarian. A) ocluzia iniiala de artera coronar dreapta, B) se observ efectul litic al eptibatidei, transformarea ntr-o stenoza cu material trombotic mult mai redus i ulterior. C) dup stentare, leziunea reziduala este nesemnicativ. D) se observ Blush III.

PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 49

n cadrul unui grant al Ministerului Educaiei i Cercetrii, derulat n cadrul Institutului Inimii Cluj-Napoca, noi am studiat efectul administrrii Eptibatidei direct intratrombic i distal de ocluzie n cadrul infarctelor miocardice acute anterioare prezentate la sub 12 ore de la debut, rezultatele preliminare n ceea ce privete protecie microvascular ind evidente (Anexa 1). Cel de al doilea pas major n scderea masei trombotice n IMA a fost folosirea trombectomiei, care n mod evident s-a concretizat prin mbuntirea parametrilor de perfuzie tisular i scderea mortalitii. Cel mai importatnt studiu care a comparat trombectomia cu PCI simplu a fost trialul TAPAS, care a arta att mbuntirea micropefuziei tisulare prin termenii surogatelor alese pentru microperfuzie bun (MBG 2 sau 3 i reducerea supradenivelerii segmentului ST peste 70%, semnicativ statistic mai bune comparativ cu lotul de control, p112 mmHg la 3 determinri n timp de 6 sptmni; - dup Rudolph, 2002 (citat de17), valorile maxime normale pentru TA sistolic la nou nscut sunt: * 0-7 zile 94/68 la 1 an16-19. Dei numrul nou nscuilor cu HTA este relativ redus, este necesar un screening al TA i apoi o monitorizare la cei internai n NICU, mai ales n cazul unei evoluii mai severe. Dupuis recomand urmrirea n primii 2 ani de via, prognosticul HTA neonatale ind n general bun. Msurare TA la nou nscut: - cateter arterial ombilical sau radial: preferabil, valorile ind cele mai corecte; - cel mai des oscilometric (preferabil aparate automate) cu tensiometre cu manet de dimensiuni adecvate n general la membrul superior drept. In cazul suspectrii CoAo: msurarea TA la cele 4 membre; - sngomanometrie Doppler. Etiologia HTA la nou-nscut2,3,18: HTA este totdeauna secundar, afectarea renal ind de departe cea mai frecvent cauz. I. Boli renovasculare: cele mai frecvente - tromboza arterial renal (ce poate afecta i aorta): situaia cea mai frecvent n NICU. Neal, 1972: a evideniat prin aortograe la ridicarea cateterului ombilical sau necroptic asocierea ntre utilizarea cateterului ombilical i trombembolism la nou nscut. Formarea de trombui pn la 81% dintre aceti n.n. poate prezent chiar i n cazul utilizrii unor soluii perfuzabile care conin o cantitate de 0,2-1 g heparin/ml.Riscul de apariie a trombilor crete cu durata meninerii cateterului arterial ombilical, dar pe termen lung sechelele sunt reduse. Trombuii n arterele renale pot produce infarcte i creterea eliberrii de renin: - tromboza de ven renal; - stenoza arterei renale prin displazie bromuscular; - alte anomalii: calcicarea idiopatic a arterei renale, stenoza arterei renale (rubeol matern); - compresia uneia sau ambele artere renale prin tumori, hidronefroz, alte mase abdominale; - coarctaia aortei abdominale.

PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 103

II. Boli renale parenchimatoase congenitale sau dobndite: - boal polichistic renal autosomal dominant sau recesiv; - boal multichistic displazic renal unilateral: mai rar; - uropatii obstructive: pot da HTA chiar i n absena compresiei arteriale renale: obstrucia congenital a jonciunii ureteropielice sau obstrucie ureteral prin mase intra-abdominale; - tubulonecroz acut sever; - nefrit interstiial; - necroz cortical renal; - SHU (sindrom hemolitic uremic): rar n perioada neonatal: HTA sever decil de controlat. III. Cauze extrarenale: - bronhodisplazia pulmonar (asocierea descris n 1984 de Abman). Incidena HTA: 43% fa de 4,5% la cei ce nu au bronhodisplazie, 50% din cazuri nu au manifestri clinice specice ceea ce indic necesitatea monitorizrii sistematice a TA. De asemenea, incidena HTA e dubl la nou nscui cu greutate mic la natere i bronhodisplazie iar HTA se coreleaz cu severitatea bolii pulmonare (Alagappan, 1998). Uneori HTA se manifest dup externarea din TI; - cauze cardiovasculare: coarctaia aortei toracice-cauz major de HTA la nou nscut, putnd induce n formele severe chiar I.Cd: necesitatea interveniei chiar la nou nscut: repararea tardiv poate duce la HTA persistent; hipoplazia Ao, ntreruperea arcului aortic, -tromboz aortic distal n caz de cateter ombilical; suprancrcare cu uide; - cauze endocrinologice: hiperaldosteronism, hipertiroidism, hiperplazie adrenal congenital, hemoragie n suprarenal, hiperparatiroidism, hipercalcemie; - cauze iatrogene: dexamethasone, aminolina, cofeina, doze mari de adrenergice, utilizare prelungit de pancuronim bromide, picturi oftalmice cu phenylephrin, intoxicaia cu vitamina D, utilizare matern de heroin sau cocain (afectarea dezvoltrii renale a nou nscutului sau sindrom de oprire brutal a drogului); - cauze neurologice: durerea, hipertensiunea intracranian, convulsii (acestea pot induse de HTA sever), hematom subdural, tumori ale crestei neurale (feocromocitom, neuroblastom); - tumori renale: tumora Wilms, nefromul mezoblastic. IV. Cauze diverse: - nchiderea unui defect al peretelui abdominal (omfalocel);

104 / Grupul de lucru de Cardiologie Pediatric

- ECMO; - asxie la natere; - alimentaia parenteral total. Manifestri clinice: adeseori absente n numeroase cazuri: descoperirea HTA realizndu-se n cursul monitorizrii funciilor vitale n NICU - insucien cardiac; - oc cardiogenic amenintor de via; - n HTA fr debut acut: deseori manifestri nespecice: diculti alimentare, tahipnee neexplicat, apnee, letargie, iritabilitate, convulsii. Trebuie totdeauna avute n vedere unele antecedente ale nou-nscutului: expunere perinatal: cateterizare ombilical, medicaia administrat. Examenul clinic general mai poate evidenia dismori n sindroame genetice, sau anomalii ale organelor genitale externe ca n hiperplazie adrenal congenital. Investigaii paraclinice: - pentru boli parenchimatoase renale: ionogram, uree, creatinin, echilibrul acidobazic, ex. urin; - determinarea valorilor ARP: greu de interpretat la nou nscut avnd n vedere c normal sunt valori mai crescute iar aminolina deseori utilizat n NICU crete aceste valori; - radiograe radiotoracic n caz de I.Cd. sau prezena de suuri Cd: modicri n CoAo; - ecograa abdominal: prezena de trombi arteriali renali sau Ao, anomalii anatomice renale, tumori abdominale, suprarenale; - studiul uxului renal prin ecograe Doppler; - urograe I.V. angiograe renal n HTA sever i suspiciune de stenoz de arter renal; - scintigrae renal: foarte rar; - nivelul seric al aldosteronului i cortizolului -valorile tiroxinei i TSH; - screening toxicologic-n situaii speciale, pe baza datelor de anamnez; - catecolaminele urinare; - ecocardiograe: evideniere Co Ao, leziuni arc Ao, cardiomiopatie hipertroc hipertensiv. Tratament: - corecia cauzelor iatrogene (suprancrcarea de volum, durere, medicaie vasoactiv); - n IRA cu HTA: controlul uidelor i electroliilor, dializ; - tromboza arterial renal acut: heparin, terapie brinolitic, chirurgienefrectomia;

PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 105

rezervat unei HTA ce nu poate controlat. Cel mai des HTA dispare pn la 2 ani. n HTA sever i susinut: dac controlul volumului circulant nu e sucient: tratament medicamentos: - diureticele nu sunt totdeauna utile (J. J. Pomerance 1993, citat de16), dei n unele cazuri pot ameliora i funcia pulmonar, Flynn16,17; - inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei sunt deosebit de ecace n HTA din tromboza renal i n HTA renovascular (enalapril i.v. - trebuie administrat cu pruden deoarece poate produce o hipotensiune prelungit i IRA oliguric). Corecia brutal a unei HTA severe poate duce la scderea uxului sanguin cerebral (pericol de ischemie cerebral i hemoragii-la prematuri) i a uxului sanghin renal: cel mai bine administrarea de medicaiei antihipertensive n perfuzie i.v. (se poate crete sau scdea ritmul perfuziei n funcie de valorile TA) Tratamentul medicamentos antihipertensiv la nou-nscut2,15-17,20: - HTA sever: perfuzie i.v.: nitroprusiat de Na, labetalol, esmolol, nicardipina (blocant de Ca din grupa dehidropiridinelor, chiar mai util ca nitroprusiatul de Na; necesit monitorizare a TA la 10-15 min); - HTA moderat la care calea oral nu este posibil: administrare i.v. intermitent: labetalol, enalapril; - HTA de severitate redus sau nou nscui la care HTA sever a fost controlat prin medicaie injectabil i necesit terapie de durat pentru meninerea unor valori normale ale TA: medicaie oral: de elecie la n.n. este captoprilul, avnd n vedere ca dozele pentru prematuri s e mai mici dect cele de la sugar-asociind la nevoie i un diuretic. Necesit monitorizare a valorilor creatininemiei i ale kaliemiei. n unele cazuri pot utile hidralazina, minoxidil, isradipine (blocant de Ca util att n HTA acut, ct i cronic). Beta-blocantele nu trebuie utilizate pe termen lung, n locul lor pot utile diureticele. Nifedipina: nu pe termen lung: poate da hipotensiune brutal. Nou-nscuii cu HTA necesit monitorizare a valorilor TA i la domiciliu, mai ales cei cu bronhodisplazie bronhopulmonar sau care au avut complicaii n cursul spitalizrii n NICU pentru depistarea apariiei ulterioare a HTA. Consultul cardiologic este necesar pentru evaluarea ecocardiograc a cordului hipertensiv sau pentru evaluarea i tratamentul I.Cd. Tratament chirurgical: rareori necesar: CoAo, tumori, obstrucie ureteral, boal chistic unilateral (nefrectomie). Stenoza arterei renale poate benecia de intervenie mai trziu. Prognostic ndeprtat: n general bun:

-

106 / Grupul de lucru de Cardiologie Pediatric

-

-

dispare n timp la cei cu catetere arteriale ombilicale; necesit monitorizare a TA i la domiciliu, mai ales la terapie antihipertensiv de lung durat; rar persist la sugar: rinichiul polichistic congenital, cei cu intervenie chirurgical pentru stenoz arterial renal sau CoAo (pericol restenozare).

Afeciuni cardiace de etiologie infecioas la nou-nscutn perioada de nou nscut manifestri precoce i mai ales formele severe de patologie cardiac sunt dominate de malformaiile congenitale de cord i unele tulburri de ritm i/sau conducere, reprezintnd totui o pondere relativ redus din internrile n serviciile de terapie intensiv neonatal2,3,18. La acestea se adaug suferina cardiac indus de infeciile neonatale, mai ales cele sistemice, n care afectarea cardiac reprezint doar una dintre localizrile de suferi multiorganic i la care terapia complex i mai ales acea antiinfecioas ecient pot ameliora aceste manifestri cardiace. Aspecte particulare clinice i evolutive sunt ntlnite n afeciunile cardiace neonatale de etiologie infecioas, att bacteriene ct i virale sau fungice. Asemenea afeciuni sunt de asemenea ntlnite cu o inciden deosebit de redus dar contrasteaz cu o mare severitate i un prognostic rezervat6,7,15. Aceste afeciuni cardiace de etiologie infecioas: miocardita, endocardita, pericardita, sunt generate prin mecanisme patogenice deseori diferite de cele de la alte vrste, un loc important revenind infeciilor materno-fetale, din perioada perinatal i cel mai adesea ind consecina unor infecii nozocomiale ale nou nscutului. Uneori asemenea afeciuni cardiace de etiologie infecioas sunt consecina unor manevre de resuscitare postnatale sau a cateterizrilor venoase, cel mai adesea cateter venos central. Utilizarea ct mai corect a acestor proceduri i controlul permanent al complicaiilor posibile, ntre care i cele cardiace, ca de exemplu endocardita bacterian, permit reducerea incidenei i ameliorarea prognosticului printr-o terapie precoce ecace. Simptomatologia clinic deseori nespecic sau dominat de manifestrile infecioase sistemice, pulmonare, sistem nervos central, pot explica dicultile reale de diagnostic precoce n aceste afeciuni. Miocardita acut1-3,21-23

PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 107

Survine ca boal izolat sau ca o component a unei afectri generale: hepatit, encefalita. Miocardita acut la nou nscut este datorat: - infecii virale; - mult mai rar: infecii bacteriene, fungice; - noninfecioase: boli autoimune. Evidenierea agentului declanator nu poate realizat cel mai adesea. Infeciile virale constituie agenii infecioi cele mai importante pentru nou nscut ntre 5% i 15% dintre pacienii cu infecii virale dezvolt miocardit n timpul mbolnvirii. Cel mai frecvent implicate: - virusul coxsackie A tip 1, 2, 4 ,5 ,8 ,9, 16; - ECHO virusuri; - coxackie B3 = cel mai frecvent izolat in miocarditele neonatale; - herpes virusurile: cytomegalovirus, Epstein Barr; - inuenza; - adenovirusurile; - virusul rubeolic; - parotidita epidemic; - hepatita (A, B, C); - HIV - frecvent la nou-nscuii i sugarii infectai (transmitere vertical); - Parazii: Toxoplasma Gondi. De obicei infectarea este intrauterin, dei posibil i post natal n maternitate. Debut adesea nespecic, frecvent n anamnez se evidentiaza un istoric de infecii virale precedente sau concomitente cu manifestri diverse: infecii ale cilor respiratorii superioare sau gastroenterit. Nou-nscutul poate prezenta iniial un simptom nespecic, atribuit cel mai adesea infeciei virale: Simptomele iniiale la nou nscut i sugarul mic: - iritabilitate; - letargie; - episoade repetate de paloare; - febr sau hipotermie; - tahipneeea; - anorexie; - cretere decitar. sau s e diagnosticai eronat ca broniolit, deshidratare acut sau sepsis. Alteori poate prezenta detres respiratorie sau semne de sepsis, dar poate asocia i somnolen, hipotonie i convulsii ca prob a afectrii concomitente i a SNC.

108 / Grupul de lucru de Cardiologie Pediatric

Cardiac pacienii prezint frecvent: - tahicardie marcat (disproporie cu febr); - ulterior semne de insucien cardiac; - mai tardiv: colaps; - tulburri de ritm = adeseori mortalitate crescut. Hipotermia sau hipertermia se pot asocia cu oligurie, citoliz hepatic, creterea ureei i a creatininei att datorit lezrii virale directe dar i debitului cardiac sczut datorat miocarditei Deseori pot prezente chiar de la debutul aparent, simptome de insucien cardiac congestiv: diaforez sau tahipnee, sau aritmii care nu sunt rare. La nou-nscut debutul poate i mai brutal, cu instalare rapid de stare grav, colaps i chiar moarte subit. Investigaii paraclinice: Modicrile EKG i Rx CT nespecice: EKG: n cazurile cu manifestri cardiace reduse modicrile EKG pot numai sugestive pentru miocardit: - scderea voltajului complexului QRS (200/minut, cardiomegalie i EKG:lezare miocardic i aritmii. Cazurile foarte severe:cianoz, colaps periferic i decesul este frecvent n infecia generalizat. Meningoencefalita este deseori asociat, pacientul prezentnd i letargie, bombarea fontanelei anterioare, pleiocitoz n LCR. Infecia cu enterovirusuri este o cauz frecvent de febr izolat la un nounscut. Poate considerat caracteristic evoluia bifazic: febra i semne nespecice iniial, o ameliorare aparent i apoi recidiv i afectare focal organic. Miocardita fulminant: insuciena ventricular stng, formare masiv de trombi. Infecia miocardic cronic la nou nscut este cel mai adesea datorat virusului coxackie: afectare cardiac sever ce se poate asocia cu epicardita i pericardita. Toxoplasmoza congenital: afectarea cardiac face parte din afectarea multiorganic, cu leziuni necrotice ce conin limfocite i histiocite cu prezena de pseudochisti de Toxoplasma Gondi. Toxoplasmoza congenital: deseori asimptomatic la natere dar pot exista i manifestari clinice: prematuritate, ntrziere n cretere, icter, hepatosplenomegalie, miocardit, pneumonie, rash cutanat. Dei este rar: la nou-nscut i sugarul mic: posibil miocardit granulometroas n infestrile cu Toxocara. Miocardita cu celule gigante: necroz miocardic circumscris i miocitoliz i inltrate cu histrocite, polimorfonucleare. Celulele gigante: macrofage asociate cu anomalii imunologice.

PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 111

Rubeola congenital: miocardita este tranzitorie. Infecia rubeolic transplacentar poate ns induce instalarea unei insuciene cardiace n 30-90% cazuri. Numeroase date din literatur arat posibilitatea evoluiei n unele cazuri a miocarditei acute la nou nscut i sugarul mic spre o cardiomiopatie dilatat aparent primitiv, idiopatic la sugarul cu vrsta de peste 6 luni. Studii histologice n unele cazuri arat asocierea leziunilor inamatorii de miocardit n stadiu de cronicizare cu leziuni degenerative ale brelor miocardice orientative pentru cardiomiopatia dilatat. Dezbaterile asupra acestei probleme continu i poate util monitorizarea clinic i ecocardiograc a cazurilor de miocardit acut neonatal pentru perioade de luni de zile. Tratamentul miocarditei acute la nou nscut presupune: a. terapia suportiv, necesar frecvent n cele mai multe cazuri datorit severitii tabloului clinic. Cazurile severe: - Terapia suportiv respiratorie i cardiac este pe primul plan - oxigenoterapie: prevenirea (tratarea hipoxiei); - ventilaie mecanic: intubaia este necesar pentru cei n stare de oc cardiogen; - diuretice:furosemid 1-2 mg/Kg de 1-3 ori pe zi iv; - inotropice(Dobutamin 10 g/kg/min, Dopamin 2-3 g/kg/min); - reducerea post-sarcinii: inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (captopril/enalapril). Suport inotrop i de reducere a post sarcinii trebuie iniiat de la nceput dac sunt suportate de pacient. n cazurile deosebit de grave, cnd tratamentul inotrop nu mai este ecient, ECMO poate contribui la ameliorarea prognosticului pacientului = suport miocardic: ECMO sau device pentru asisten ventricular. O atenie deosebit trebuie acordat utilizrii digoxinei: poate induce aritmii ventriculare sau bloc av. - monitorizare continu pentru aritmii cardiace. Tratamentul simptomatic: - n aritmii: cordarone; - prezena de trombi murali:anticoagulante. Terapia insucienei cardiace trebuie adeseori prelungit luni de zile. Nu va oprit brusc. b. terapie specic, nc controversat, cel puin n ceea ce privete miocarditele virale, care presupune administrarea de: - imunoglobuline polivalente ar ameliora funcia VS i supravieuirea (precoce 2 g/kgc timp de 2 zile Drucker). Dozele mari de imunoglobuline

112 / Grupul de lucru de Cardiologie Pediatric

intravenos i terapia imunosupresiv, cu rezultate ncurajatoare la aduli, nu au aceeai ecacitate i la copil; - corticosteroizi: ar ameliora inamaia i necroza miocardic dar pot agrava i replicarea viral. Prognosticul miocarditelor acute virale este deseori rezervat: mortalitate 50%. n cadrul prognosticului ndeprtat n principal pe primul plan se manifest afectarea neurologic concomitent7. Endocardita infecioas3,24-27 este ntalnit cu o frecven mult redus la nounscut i sugarul de vrst mic comparativ cu aceea de la copilul mare i adult. Vegetaiile cardiace sunt ntlnite destul de rar la autopsiile nou-nscuilor. Asemenea vegetaii pot att bacteriene ct i non-bacteriene, distincia ind realizat histologic. Mecanismele patogenice sunt deosebit n majoritatea cazurilor fa de vrstele mai mari, endocardita constituind doar unul dintre localizrile unor bacteriemii cu punct de plecare variat, n principal n sepsisul neonatal. Endocardita infecioas neonatal poate afecta: a. cord normal structural = la nou-nscut i gazda imunocompromis, cel mai frecvent concomitent cu bacteriemii de origine diferit i avnd ca localizare: - canal arterial patent; - atriu drept; - valva tricuspid; - valva pulmonar; - valva mitral; - valvele aortic. b. anomalii structurale cardiace: mult mai rar, dezvoltarea endocarditei infecioase pe cord malformat survenind n general mai trziu la sugar sau mai frecvent la copilul mai mare - DSV; - stenoza aortic; - stenoza pulmonar; - tetralogie Fallot; - coarctaie de aort; - bicuspidie aortic; - incompetene valvulare (tricuspid, mitral, aortic). Agenii patogeni implicai n endocardita neonatal sunt cei particulari pentru sepsisul neonatal: n principal streptococii de grup B, e stalococul coagulazonegativ, sau candida albicans i care pot izolai prin hemoculturi repetate. Dup perioada de nou-nscut i aceea de sugar mic etiologia i mecanismele

PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 113

patogenice ale endocarditei infecioase sunt similare cu cele de la copilul mare i adult, endocardita survenind cel mai adesea pe un cord anterior afectat prin malformaii congenitale. Printre agenii patogeni frecvent ntlnii n endocarditele infecioase ale nou nscutului sunt fungii, cel mai adesea Candida Albicans, care poate reprezenta pn la 9% dintre infeciile cu debut tardiv n unitile de terapie intensiv neonatal. Candida albicans poate dobndit prin transmisie vertical dar i orizontal, n care se intric infeciile dobndite perinatal cu cele nosocomiale. Infestarea sistemic cu Candida Albicans afecteaz cel mai frecvent prematurii i cei care au i alte boli de baz severe. Spectrul manifestrilor clinice variaz de la fungemie necomplicat la diseminare multiorganic, inclusiv cu endocardit infecioas. Nou-nscuii cel mai adesea au instalat un cateter venos central pentru alimentaie parenteral total, cateter implantat percutan ct i prin procedur chirurgical. Una dintre modalitile frecvente de prezentare ale endocarditei infecioase la aceast vrst este acea de endocardit fulminant, cu aspect septicemic. De remarcat c fenomenele embolice sunt chiar mai frecvente dect la copilul mare i adult. Exist ns i numeroase situaii n care debutul clinic este cu manifestri nespecice. Endocardita infecioas survine cel mai adesea la nou nscuii cu vrsta gestaional 10-15mmHg. Dac canalul arterial este parial permeabil, saturaiile preductale sunt superioare celor postductale, cu hipertensiune arterial la extremitatea superioar, respectiv pulsurile femurale sunt slab palpabile. n situaia n care canalul arterial s-a nchis complet, nu vor exista diferene ntre saturaii, iar pulsurile femurale sunt adesea absente. Sunt prezente raluri pulmonare bazal bilateral i hepatomegalie. Diagnostic diferenial: AAI sau alte MCC cu obstrucie n circulaia sistemic; septicemie, insucien renal de alt etiologie (renal, postrenal). Msuri terapeutice: Primele msuri terapeutice constau n meninerea permeabilitii canalului arterial i asigurarea perfuziei sistemice; instituirea terapiei cu PGE1, corectarea acidozei metabolice i administrare de volum, suport inotropic. Pacienii diagnosticai tardiv pot necesita doze mai mari de PGE1 (0,2 g/kg/min), cu supravegherea atent a eventualelor efecte adverse (apnee, hipotensiune). Este necesar monitorizarea tensiunilor arteriale pre i postductale, respectiv a saturaiilor; se vor evalua posibile leziuni de organ. Dup permeabilizarea canalului arterial se va evita suprancrcarea circulaiei pulmonare. Terapia chirurgical const n rezecia zonei de coarctaie i reanastomoza termino-terminal. Rezultatele coreciei chirurgicale la vrsta de NN sunt bune. Doar 15% din cazuri necesit dilatarea cu balon pentru recoarctaie, cu creterea riscului n cazul celor cu vrste mici i arc aortic de mici dimensiuni. Arcul aortic ntrerupt Deniie, ziopatologie: AAI denete ntreruperea complet a lumenului aortic i discontinuitate anatomic ntre cele dou segmente ale arcului aortic; aparine grupului de MCC ductal dependente cu obstrucie critic n circulaia sistemic. n funcie de localizare se clasic n: - Tipul A: ntreruperea distal de arter suclavicular stng, la nivelul istmului aortic (20-35%). - Tipul B: ntreruperea se a ntre artera subclavicular stng i artera carotid comun stng (60-80%). Se ntlnete frecvent artera subclavicular dreapt aberant (arteria lusoria).

134 / Grupul de lucru de Cardiologie Pediatric

Tipul C: ntreruperea localizat ntre artera carotid comun stng i artera inominat (2s, diferena ntre tensiunea arterial sistolic de la nivelul membrului superior drept i a membrului inferior, simptome de oc. Diagnostic diferenial - CoA Msuri terapeutice: Infuzie continu cu PGE1, cu ajustarea dozei n funcie de statusul clinic i ecocardiograe; Optimizarea ventilaiei, diuretice, catecolamine, dup caz. n funcie de anatomie: corecie chirurgical primar. -

Leziuni cu circulaie pulmonar ductal dependentAfeciunile cu obstrucie sever a tractului de ejecie VD sunt considerate critice n condiiile n care, pentru asigurarea circulaiei pulmonare, necesit prezena untului stnga-dreapta prin canalul arterial persistent. n cazul NN cu circulaie pulmonar ductal dependent simptomatologia debuteaz n primele sptmni de via, cu hipoxie. Stenoza pulmonar valvular sever Deniie, ziopatologie: SPu critic denete obstrucia sever a tractului de ejecie VD, valvular, subvalvular (infundibular) sau supravalvular. n SPu valvular clasic foiele valvulare sunt ngroate i fuzionate, formnd o deschidere n forma de fant. VD poate hipoplazic sau de dimensiuni normale. n majoritatea cazurilor se dezvolt hipertroa ventricular dreapt, cu presiuni suprasistemice n VD. Este necesar prezena unei comunicri la nivel atrial pentru a asigura un unt dreapta-stnga. Tablou clinic: NN cu SPu critic prezint debutul simptomatologiei n prima sptmn de via cu cianoz, hipoxie, tahicardie, hepatomegalie i un suu sistolic de intensitate variabil parasternal stng. SPu critic cu sept interventricular intact este forma clasic din grupul cardiopatiilor cardiace critice care evolueaz cu cianoz i deces n perioada neonatal. Cianoza este rezultatul untului dreapta-stnga la nivel atrial prin foramenul ovale, secundar complianei reduse a VD. Compliana redus este secundar hipertroei severe sau hipoplaziei VD. Ductul arterial asigur untul stnga-dreapta ntre aort i artera pulmonar, asigurnd Qp adecvat.

PROGRESE N CARDIOLOGIE 2010 / 135

Cu nchiderea ductului arterial diminu Qp i cianoza devine aparent. Diagnostic diferenial: septicemie, alte MCC cianogene, HTPP, afeciuni pulmonare. Msuri terapeutice: SPu critic este o afeciune cianogen cu potenial evolutiv letal. Terapia iniial include msuri generale de resuscitare, infuzie de PGE1 pentru a asigura permeabilitatea canalului arterial. Dup permeabilizarea canalului arterial, se vor evita msurile terapeutice care conduc la creterea uxului sanguin pulmonar n detrimentul circulaiei sistemice. Tratamentul de elecie n cazul stenozei pulmonare severe este valvuloplastia cu balon (asociat uneori cu perforare cu radiofrecven). Imediat postprocedural se constat obstrucie subvalvular dinamic i dilatare a VD; pentru a evita cianoza sever i meninerea debitului cardiac poate necesar admnistrarea de -blocante sau PGE1 intermitent. n cazul cianozei persistente, secundar disfunciei VD, sau regurgitrii tricuspidiene semnicative, cu unt dreapta-stnga la nivel atrial, efectuarea unui unt sistemico-pulmonar sau stentarea canalului arterial pot opiuni terapeutice. n prezena regurgitrii tricuspidiene importante, dilatarea cu balon a valvei pulmonare trebuie efectuat cu precauie. Dimensiunea valvei tricuspide i compliana VD sunt denitorii pentru hemodinamica i ziologia postterapie. Atrezia pulmonar cu SIV intact Deniie, ziopatologie: Obstrucia complet a tractului de ejecie VD; aparine