sisteme cu eliberare dirijata 2014

31
Cuprins: 1.Notiuni introductive............................................ ........................................3 2. Eliberarea modificată, premisă a dezvoltării noilor formulări farmaceutice…………………………………………………………………3 3. Istoric……………………………………………………………………..4 4. Clasificarea sistemelor cu eliberare controlată…………………………..6 5. Mecanismele de eliberare a principiilor active………………………. …8 6. Locurile de actiune a sistemelor cu eliberare controlată……………….11 7. Sisteme cu eliberare dirijată la nivelul colonului...................................12 8. Sisteme cu eliberare colonică dirijată pe cale bacteriană.......................15 9. Sisteme de eliberare colonică utilizând polimeri sensibili la pH.........18 10. Sisteme cu eliberare colonică dependentă de timp..............................20 1

Upload: hinganu-marina

Post on 14-May-2017

269 views

Category:

Documents


1 download

TRANSCRIPT

Page 1: Sisteme Cu Eliberare Dirijata 2014

Cuprins:

1. Notiuni introductive....................................................................................3

2. Eliberarea modificată, premisă a dezvoltării noilor formulări

farmaceutice…………………………………………………………………3

3. Istoric……………………………………………………………………..4

4. Clasificarea sistemelor cu eliberare controlată…………………………..6

5. Mecanismele de eliberare a principiilor active……………………….…8

6. Locurile de actiune a sistemelor cu eliberare controlată……………….11

7. Sisteme cu eliberare dirijată la nivelul colonului...................................12

8. Sisteme cu eliberare colonică dirijată pe cale bacteriană.......................15

9. Sisteme de eliberare colonică utilizând polimeri sensibili la pH.........18

10. Sisteme cu eliberare colonică dependentă de timp..............................20

1

Page 2: Sisteme Cu Eliberare Dirijata 2014

1. Notiuni introductiveUn progres considerabil în domeniul dezvoltării produselor medicamentoase

şi implicit al farmacoterapiei l-a reprezentat obţinerea în urmă cu câteva decenii a

formelor farmaceutice orale cu eliberare întârziată a substanţei medicamentoase, apoi a

celor cu eliberare prelungită, şi ulterior a sistemelor din care cedarea se realizează în

mod controlat şi/sau dirijat către un anumit loc din tractul gastrointestinal.

Conceperea şi dezvoltarea acestor noi produse farmaceutice orale a

reprezentat şi continuă să reprezinte o provocare pentru specialiştii în formulare care în

acest sens trebuie să ia în considerare o serie de aspecte ce depind de fiziologia căii de

administrare ( pH-ul variabil de-a lungul tractului gastrointestinal, motilitatea

 gastrointestinală, golirea gastrică, tranzitul intestinal, etc. ), de proprietăţile fizico-

chimice şi farmacocinetice ale substanţei medicamentoase, de găsirea unor formulări

 adecvate şi de posibilităţile de fabricaţie ale acestora. Aceste noi formulări, cunoscute

şi ca preparate orale cu eliberare modificată, au apărut ca rezultat al unui efort de

cercetare considerabil şi stârnesc în continuare un interes ştiinţific crescut, ca urmare a

înţelegerii potenţialului lor terapeutic şi a avantajelor evidente pe care le prezintă

comparativ cu formele farmaceutice orale conveţionale.

În prezent, există pe piaţa farmaceutică un număr mare de medicamente cu

eliberare modificată destinate îndeosebi tratamentului bolilor cronice. Aceste

medicamente au în compoziţie substanţe antihipertensive,

antianginoase, antiaritmice, antispastice, 

sedative, hipnotice, psihotrope,antitusive, antihistaminice, antiinflamatoare, ş.a.

2. Eliberarea modificată, premisă a dezvoltării noilor formulări

farmaceuticeEliberarea substanţelor medicamentoase din forme farmaceutice şi punerea

lor la dispoziţia organismului reprezintă condiţia esenţială pentru ca aceasta sa-şi

exercite acţiunea famacologică. Majoritatea preparatelor farmaceutice orale sunt forme

farmaceutice convenţionale din care eliberarea întregii cantităţi de substanţă

2

Page 3: Sisteme Cu Eliberare Dirijata 2014

medicamentoasă are loc imediat după administrare. Aceste formulări pot realiza prompt

şi pot menţine constant un nivel plasmatic terapeutic pe durata dorită de tratament, prin

administrări repetate,cu condiţia ca doza şi frecvenţa administrărilor să fie corecte.

Eficacitatea lor terapeutică este limită de :

• caracterul fluctuant al nivelelor plasmatice şi tisulare ale substanţeimedicamentoase

înregistrat după administrare ;

• riscul apariţiei efectelor toxice, ca urmare a unor administrări prea frecvente;

• riscul apariţiei unor nivele serice subterapeutice în cazul omisiunii dozelor ;

• disconfortul pacienţilor cauzat de frecvenţa administrărilor, inclusiv pe timpul nopţii;

Aceste incoveniente fac ca formele orale cu eliberare midificată ale multor substanţe

medicamentoase sa fie preferate preparatelor conventionale conţinând aceleaşi

substanţe medicamentoase. Formele farmaceutice cu eliberare modificată sunt preparate

în care viteza şi/sau locul eliberării substanţelor active sunt diferite de cele ale formelor

farmaceutice cu eliberare convenţională administrate pe aceeaşi cale. Eliberarea

modificată este rezultatul unei formulări şi/sau unei metode de fabricaţie speciale.

Pentru a descrie aceste preparate se utilizează o varietate de termeni, precum: „eliberare

întârziată”, „amânată”, „prelungită”, „susţinută”, „extinsă”, „gradată”,  „controlată”, 

„acţiune repetată” etc.  Termenii respectivi sunt folosiţi de producători pentru a descrie

mai bine tipul şi carcateristicile de cedare diferite ale diverselor produse şi, deşi se

folosesc deseori unul înlocul celuilalt, din perspectivă biofarmaceutică,produsele nu 

sunt pe deplin interschimbabile. 

3. Istoric

Conceptul de eliberare controlată a fost propus de medicul Judah Folkman în

1964 când a observat că o capsulă din silicon poate fi implantată în corp si poate elibera

principiul activ cu o viteză constantă. Acesta este primul exemplu de sistem cu eliberare

controlată, mai precis un sistem de tip rezervor.

În anul 1980, s-au aplicat cu succes sistemele cu eliberare controlată în

tratarea diabetului, pentru a minimaliza fluctuatiile de concentratie a insulinei din 3

Page 4: Sisteme Cu Eliberare Dirijata 2014

organism. Astfel, notiunea de eliberare controlată a fost extinsă si în cazul sistemelor în

care se realizează o eliberare cu caracter liniar.

Se pot distinge trei mari etape în evolutia sistemelor de eliberare controlată:

1. etapa macro

2. etapa micro

3. etapa nano

Etapa macro este reprezentată de dispozitive macroscopice: Ocusert (insert

ocular), Progestesert (dispozitiv intrauterin), Implanon (implant contraceptiv

subcutanat), Transderm Scop (sistem transdermal), Oros si Duros (sisteme osmotice).

Acestea sunt în general sisteme de tip rezervor, fabricate din polimeri nedegradabili,

care prezintă o cinetică de ordin zero (viteză de eliberare constantă).

Etapa micro este reprezentată de sisteme microscopice: Decapeptyl, Lupron,

Locteron (microparticule injectabile), ReGel (formulă lichidă ce se gelifică când este

injectată în corp). Acestea sunt în general sisteme de tip matrice, fabricate din polimeri

degradabili.

Etapa nano este reprezentată de lipozomi, micele, polimeri dendritici,

nanoparticule (nanosfere si nanocapsule) si sistemele conjugate polimer-medicament (în

care molecula de medicament este legată chimic de molecula de polimer). În aceste

sisteme, matricea polimerică are nu numai rol în controlul cineticii de eliberare a

principiului activ, dar si în transportul activ sau pasiv al său. Astfel se poate vorbi de

terapia la tintă. Obiectivele terapiei la tintă constau în creterea concentratiei PA la locul

de actiune si reducerea concentratiei PA în alte părti ale organismului. Câteva exemple

includ: Xyotax (conjugat polimer-paclitaxel), Abraxane (nanoparticule de conjugat

polimer-paclitaxel), Doxil  (lipozom cu doxorubicină).

4

Page 5: Sisteme Cu Eliberare Dirijata 2014

4. Clasificarea sistemelor cu eliberare controlată

Sistemele cu eliberare controlată urmăresc ca un principiu activ si o

matrice polimerică, într-un mod economic, să dea un produs care, în contact cu

organismul sau mediul înconjurător, să conducă la eliberarea in timp a PA după un

profil cinetic ce corespunde cel mai bine unei situatii cerute. Cel mai frecvent se doreste

o viteza constantă de eliberare a PA, care în analogie cu cinetica chimică, corespunde

unei cinetici de ordin zero.

Un principiu comun de clasificarea a sistemelor cu eliberare controlată are la

bază modul de preparare a acestora. Astfel, ele se clasifică în:

1. sisteme fizice, când se face încorporarea fizică a unui PA într-o matrice (polimerică

sau nepolimerică);

2. sisteme chimice, când PA este legat prin legături chimice de polimer.

Sisteme fizice

Sistemele fizice se clasifică la rândul lor în: - Sisteme erodabile:

PA amestecat fizic cu o matrice este eliberat în timp ce suportul este

consumat (erodat) de mediul cu care vine în contact prin procese fizice de dizolvare sau

chimice cum ar fi reactiile de hidroliză a legăturilor covalente sau a puntilor de

reticulare dintre lasurile din compozitia matricei. In acest caz, distinctia principală fată

de alte preparate este completa disparitie în timp a preparatului, cu avantaje atât pentru

organisme, cât si pentru mediul înconjurător. Eliberarea PA este controlată în principal

de procesul de dizolvare.

- Sisteme rezervor:

Un sistem rezervor constă dintr-o membrană nedegradabilă sau biodegrabilă

polimerică care limitează viteza de eliberare si separă ca un miez principiul activ de

mediul biologic. Sistemele rezervor au fost preparate sub forma de capsule,

microcapsule, fibre sau tuburi cu capetele închise.5

Page 6: Sisteme Cu Eliberare Dirijata 2014

Două tipuri diferite de membrane, omogene sau microporoase, au fost utilizate în

prepararea de sisteme rezervor. Membranele microporoase au avantajul că principiul

activ difuzează prin porii care contin acelasi mediu ca rezervorul. Difuzia controlată în

membrane omogene, pe de altă parte, depinde de coeficientul de partitie membrană-

principiu activ. Eliberarea transdermală a principiilor active utilizează ambele

mecanisme. De exemplu, preparatul Transderm-Nitro foloseste o membrană omogenă

de copolimer, in timp ce preparatul Transderm-Scop este bazat pe o membrană de

polipropilenă microporoasă care controlează viteza de eliberare. Policaprolactona a fost

utilizata în prepararea implantului de tip rezervor în produsul contrareceptiv (Capronor).

În acest sistem, eliberarea principiului activ este controlată de difuzie si durează un an,

iar membrana de policaprolactona este complet degradată dupa 3 ani de la data

implantului.

- Sisteme matrice :

În acest tip de sistem, PA este dispersat uniform într-o matrice insolubilă

(faza polimerică). Ca si sistemele rezervor, sistemele matrice pot fi preparate în diferite

forme, incluzand nanoparticule si microsfere care pot fi injectate direct. Dacă sistemul

matrice este preparat dintr-un polimer biodegradabil, mecanismul de eliberare este, în

cele mai multe cazuri, o combinatie dintre eliberarea controlată de difuzie si eliberarea

controlată chimic.

Viteza de difuzie scade în timp în cazul eliberarii dintr-un sistem cu matrice

nedegradabilă si, din aceasta cauză, este dificil sa se obtină un sistem matrice care să

conducă la o viteză constantă de eliberare si reproductibilă pentru perioade mai lungi de

timp. O solutie posibilă o reprezintă sistemele matrice cu geometrie specială (preparate

semisferice) care pot compensa scăderea vitezei de difuzie în timp. Sistemele matrice au

fost utilizate pentru eliberarea diferitelor principii active; astfel preparatele Nitro Dur si

Nitro Dur II au la bază polimeri nedegradabili.

6

Page 7: Sisteme Cu Eliberare Dirijata 2014

Sisteme chimice:

Aceste sisteme se bazează pe sinteza de polimeri ce contin în compozitia lor

PA. Legăturile chimice dintre polimer si PA pot fi de tip ionic sau covalent. În primul

caz legătura se face pe baza schimbului ionic dintre polimeri încărcati pozitiv, de tip

cationit sau negativ, de tip anionit, cu PA de tip bazic respectiv de tip acid. Factorii care

influensează viteza de eliberare a PA dintr-o astfel de matrice schimbătoare de ioni sunt

competitia dintre ioni, tăria ionica si pH-ul. Aceste produse sunt utilizate, în principal,

în administrarea orală.

PA poate fi legal covalent de un lant polimeric. În astfel de sisteme, PA este

eliberat treptat prin ruperea legaturii chimice în urma reactiilor de hidroliză sau a

reactiilor enzimatice. Un avantaj semnificativ pentru sistemele chimice este acela că 70-

90% din masa preparatului îl reprezintă PA. La lantul polimeric se poate atasa un

anticorp care se distribuie la un anumit organ obtinându-se astfel un preparat tinta. O

cerintă importantă pentru sistemele chimice este necesitatea ca polimerii utilizati să fie

biocompatibili în organism si biodegradabili în mediul unde sunt utilizati.

5. Mecanismele de eliberare a principiilor active

În ceea ce priveste mecanismele de eliberare a principiului activ, acestea

sunt clasificate în sisteme controlate de solvent, sisteme cu difuzie controlală si sisteme

controlate chimic. Aceste clasificări reprezintă situatii teoretice, unde viteza de eliberare

a principiului activ este controlată predominant de interactiunile cu solventul, cum ar fi

umflarea polimerului, de difuzia printr-o matrice polimerică sau membrană, sau printr-

un proces chimic cum ar fi degradarea polimerului, eroziunea sa sau ruperea legăturii

chimice dintre principiul activ si suportul polimeric. Mecanismele de eliberare sunt

legate de modul de preparare a sistemelor.

7

Page 8: Sisteme Cu Eliberare Dirijata 2014

Sisteme cu eliberare controlată de solvent

Aceste sisteme includ două mecanisme: umflarea polimerului si osmoză. În

prima categorie intră hidrogelurile (polimeri initial solubili în apă care au fost

insolubilizati prin reticulare). În aceste sisteme, viteza de umflare (si astfel viteza de

eliberare a PA) depinde de balanta hidrofil/hidrofobă a matricei polimerice si de gradul

de reticulare.

Osmoza reprezintă al doilea mecanism al eliberării controlate de solvent.

Sistemele osmotice sunt compuse dintr-un rezervor ce contine PA care este inclus într-o

membrană selectivă pentru apă. Membrana permite trecerea apei dar nu permite trecerea

PA. Membrana polimerică are o mica deschidere prin care PA este eliberat ca rezultat al

modificarii presiunii hidrostatice din sistem. Un exemplu de astfel de preparat este

implantul/minipompa Alzet si varianta de administrare orală Osmet utilizate în

eliberarea controlată a medicamentelor. Un alt exemplu îl reprezintă sistemul cu

eliberare osmotică Procardia XL, care prelungeste eliberarea în timp a nifedipinei

reducând dozajul de la trei ore pe zi la o singură data pe zi.

Sisteme cu eliberare controlată de   difuzie

Sistemele rezervor si matrice reprezintă sisteme în care eliberarea PA este

controlată de fenomenul de difuzie. În sistemele rezervor, viteza de eliberare este strict

controlată de viteza de difuzie a PA prin membrana polimerică. În cazul sistemelor

matrice, viteza de eliberare este controlată de viteza de difuzie a PA prin matricea

polimerică.

Sisteme controlate chimic

În categoria sistemelor cu eliberare controlată chimic, intră preparatele în

care viteza de eliberare a PA este predominant controlată de viteza de degradare a

8

Page 9: Sisteme Cu Eliberare Dirijata 2014

polimerului, viteza de eroziune fizică a polimerului sau viteza de rupere a legaturii

chimice PA-polimer.

Două metode se utilizează pentru obtinerea acestor sisteme: realizarea de

sisteme matrice bazate pe polimeri degradabili si sisteme polimer-PA separate de grupa

distantieră. Transformarea unui astfel de sistem într-un material solubil în apă este

descrisă de procesul de bioeroziune. Bioeroziunea poate implica un proces de natură

chimică (ca de exemplu, ruperea unei parti din lanturile reticulate sau ruperea lanturilor

polimerice) sau unul de natură fizică (de exemplu, simpla solubilizare a polimerului

intact, datorată modificarii pH-ului).

Doua moduri distincte de bioeroziune chimică au fost descrise în literatură,

eroziunea în masă si eroziunea de suprafată. În eroziunea în masă, viteza de pătrundere

a apei în preparatul solid depăseste viteza la care polimerul este transformat într-un

material solubil în apă. Pătrunderea apei este urmată de un proces de eroziune, care

conduce la împrăstierea preparatului solid în întregul volum. O bună ilustrare pentru un

proces de eroziune în masă este dezintegrarea unui cub de zahar care a fost plasat în

apă. Poliesterii sunt polimerii cei mai cunoscuti în prepararea sistemelor cu eroziunea în

masă.

În eroziunea de suprafaă, viteza la care apa patrunde în preparatul polimeric este mai

mică decât viteza de transformare a polimerului într-un material solubil în apă. În acest

caz, transformarea polimerului într-un material solubil în apă este limitată de suprafata

exterioară a preparatului solid. Preparatul va deveni mai subtire în timp, dar îsi mentine

integritatea sa structurală comparativ cu procesul de eroziune în masa unde aceasta se

modifică. Polianhidridele si poli(ortoesterii) sunt polimerii cei mai cunoscuti în

prepararea sistemelor cu suprafată erodabilă.

Sisteme regulate

Stimuli cum ar fi temperatura, variatia de pH, câmpuri magnetice si

electrice, ultrasunetele, iradierea cu microunde si lumina vizibilă pot controla viteza de

9

Page 10: Sisteme Cu Eliberare Dirijata 2014

eliberare a PA. Aceste sisteme ajustează concentratia PA si profilul cinetic în functie de

nevoile fiziologice. Astfel, aceste sisteme încearcă să imite mecanismele naturale de

biofeedback. De exemplu, există hidrogeluri sensibile la pH care se umflă în intestin sau

colon. Odata începută umflarea, lantul polimeric devine accesibil la atacul enzimelor

specifice din colon conducând la degradarea hidrogelului si concomitent la eliberarea

PA în colon. Astfel, PA este eliberat în intestin sau colon si nu în stomac, ca în cazul

administrării orale.

6. Locurile de actiune a sistemelor cu eliberare controlată

Progresele în realizarea sistemelor cu eliberare controlată oferă un

semnificativ grad de libertate în alegerea locului de actiune. În timp cele mai multe

preparate traditionale sunt injectate sau ingerate, sistemele polimerice cu eliberare

controlată pot fi plasate într-o cavitate a organismului, pot fi implantate sau pot fi

atasate pe piele.

- Eliberarea în tractul gastrointestinal

Administrarea orală a PA este cea mai populară cale de administrare a

medicamentelor. PA este absorbit de diferite membrane în lungul tractului

gastrointestinal, astfel încât forma dozată să migreze în circulatia sanguină. PA pot fi

susceptible degradărilor în diferite moduri, prin hidroliză în stomac, prin reactie

enzimatică în intestinul subtire, sau metabolizare pe peretii intestinului, cauzată de

microorganismele din colon. Astfel, eforturile in eliberarea controlată orala sunt

îndreptate în urmatoarele directii:

1. preparate care să dea un profil cinetic de eliberare bine definit,

2. cresterea timpului de tranzit a PA,

3. îmbunătătirea absorbtiei peptidelor,

4. eliberare numai la nivelul intestinului sau colonului.

10

Page 11: Sisteme Cu Eliberare Dirijata 2014

7. Sisteme cu eliberare dirijată la nivelul colonului

Cea mai directă modalitate de administrare a substanţelor medicamentoase

la nivelul colonului o reprezintă calea rectală. Reticenţa unor pacienţi privind utilizarea

acesteia, ca şi problemele legate de accesarea colonului proximal prin intermediul

administrării rectale au condus la dezvoltarea unor sisteme de eliberare colonică a

substanţelor medicamentoase administrabile pe cale orală.

În acest caz, eliberarea dirijată la nivelul colonului urmăreşte îndeplinirea următoarelor

obiective :

- obţinerea unor concentraţii locale crescute ale substanţelor medicamentoase

folosite în tratamentul patologiilor colonice pentru a creşte eficacitatea acestora (prin

mărirea biodisponibilităţii substanţelor medicamentoase la locul ţintit, reducerea dozei

de administrat şi a incidenţei apariţiei efectelor adverse);

- amânarea eliberării şi, implicit, a absorbţiei substanţei medicamentoase până la un

moment potrivit pentru a trata faza acută a unei boli (cronoterapie);

- amânarea eliberării substanţelor medicamentoase instabile sau neabsorbabile în

porţiunea superioară a tractului gastrointestinal, până ce acestea ajung într-o regiune

mai puţin ostilă din punct de vedere metabolic.

Colonul, ca loc de administrare, prezintă unele caracteristici care-i conferă unele

avantaje distincte :

- o suprafaţă mică, de 10-15 ori mai mică, în comparaţie cu suprafaţa intestinului

subţire;

- un pH care variază de la intrarea în colon (6,4 + 0,6), în colonul transversal (6,6 +

0,8) şi în colonul descendent (7,0 + 0,07); scăderea valorii pH-ului (de la 7,5 + 0,5) pe

traseul dintre ileul terminal şi intrarea în colon se datorează prezenţei acizilor graşi cu

lanţ scurt care apar prin fermentaţia bacteriană a polizaharidelor;

- caracteristici de permeabilitate diferite de cele din porţiunile superioară şi mijlocie

11

Page 12: Sisteme Cu Eliberare Dirijata 2014

ale tractului gastrointestinal, ceea ce determină un flux medicamentos lent sau chiar

neglijabil prin mucoasa colonică;

- un timp de tranzit mai lung (colonul prezintă mişcări de segmentare şi propulsive

care cresc retenţia de material în colonul ascendent şi cecum sau determină o avansare

lentă a fecalelor către rect);

- o activitate enzimatică mai redusă (sunt prezente enzime precum polizaharidaza,

glucozidaza ce degradează carbohidraţii sau proteaza, implicată în digestia proteică);

- o microfloră bacteriană bogată (IO11 - IO12 ufc/ml), constând în aproximativ 400 de

specii bacteriene anaerobe şi un număr redus de fungi, ale căror necesităţi energetice

sunt satisfăcute pe baza diferitelor tipuri de substrat care trec nedigerate din intestinul

subţire ;

- o receptivitate mai mare faţă de promotorii de absorbţie a substanţei

medicamentoase.

Aceste caracteristici au fost utilizate în dezvoltarea sistemelor cu eliberare dirijată la

nivelul colonului.

Direcţionarea cedării colonice a substanţelor medicamentoase se bazează, aşadar, pe

următoarele mecanisme:

• mecanisme specifice:

- „exploatarea" pH-ului variabil din colon, prin utilizarea unor polimeri sensibili la

pH, respectiv polimeri de acoperire enterică (sisteme de eliberare utilizând polimeri

sensibili la pH);

- activarea coenzimelor colonice şi existenţa unui mediu ambiental reducător creat

de microfloră bacteriană (sisteme de eliberare controlată pe cale enzimatică);

• mecanisme nespecifice:

- aplicarea unor învelişuri a căror dizolvare/dezagregare este dependentă de timp

(sisteme de eliberare dependente de timp); învelişurile sunt constituite tot din

polimeri enterosolubili, având grosimi mai mari, care pot să menţină produsul intact

până ce ajunge în colon;12

Page 13: Sisteme Cu Eliberare Dirijata 2014

- eliberarea controlată de creşterea presiunii în lumenul colonului, datorată undelor

peristaltice.

Sistemele acoperite enteric sunt cele mai uzuale şi constituie majoritatea

preparatelor comerciale disponibile pentru ţintire colonică. Totuşi, acestea au

dezavantajul că o cantitate însemnată de substanţă medicamentoasă poate fi eliberată în

intestinul subţire (învelişurile fiind enterosolubile), înainte ca sistemul de eliberare să

ajungă în colon.

Mai mult, diferenţa de pH dintre intestinul subţire şi cel gros nefiind foarte pronunţată,

este dificil de realizat o eliberare reproductibilă a substanţei medicamentoase.

Şi sistemele cu cedare dependentă de timp au dezavantajul că nu sunt

capabile să sesizeze variaţiile survenite în timpii de tranzit global prin tractul

gastrointestinal. Fiind tot sisteme acoperite enteric, acestea pot depăşi variaţia mare a

timpului de tranzit prin stomac, dar variaţiile in vivo ale timpului de tranzit în intestinul

subţire pot conduce la eliberarea substanţei medicamentoase fie la acest nivel, fie în

colonul terminal.

Cea mai avantajoasă cale pentru dirijarea specifică a eliberării substanţei

medicamentoase la nivelul colonului o reprezintă sistemele din care substanţa

medicamentoasă este cedată prin activare bacteriană, cauzată de microflora bogată din

colon, respectiv de acţiunea enzimelor produse de aceasta.

Având în vedere limitele primelor două categorii de sisteme, au fost investigate şi alte

strategii de formulare, bazate pe mecanisme nespecifice :

- combinarea unor învelişuri enterice cu învelişuri barieră a căror dizolvare este

dependentă de timp;

- utilizarea unor sisteme de îmbibare care pot expulza substanţa medicamemtoasă

(tehnologia Pulsincap) sau pot exploda;

- utilizarea de sisteme erodabile (tehnologia Egalet);

- exploatarea tranzitului încetinit din colon, prin formularea unor sisteme peletizate

13

Page 14: Sisteme Cu Eliberare Dirijata 2014

care favorizează reţinerea peletelor în colonul ascendent până ce acestea eliberează

complet substanţa medicamentoasă.

8. Sisteme cu eliberare colonică dirijată pe cale bacteriană

Flora bacteriană are rol în fermentaţia (digestia) carbohidraţilor şi

proteinelor se opune colonizării cu bacterii patogene exogene şi contribuie la

metabolizarea unor compuşi străini de organism, precum sulfalazina, acizii nicotinic,

uric şi salicilic, levodopa, lactuloză, digoxină, ciclamaţi etc.

Aceste sisteme se bazează pe utilizarea de prodroguri sau polimeri ce conţin legături

azo- şi care sunt degradaţi selectiv de enzimele provenind din flora bacteriană colonică

(azo-reductaze).

Azo-prodroguri

Prodrogurile utilizate pentru eliberarea colonică trebuie să prezinte o

absorbţie şi o hidroliză minimă în tractul gastrointestinal superior şi să fie hidrolizate

enzimatic în colon, unde să pună în libertate entitatea activă terapeutic.

Un exemplu de prodrog utilizat pentru eliberarea colonică este reprezentat de

sulfasalazină, o substanţă medicamentoasă indicată iniţial în tratamentul artritelor

reumatoide, dar folositoare şi la pacienţi suferind de boala inflamatorie a colonului.

Substanţa activă combină sulfapiridina, un antibiotic sulfonamidic, cu acidul 5-

aminosalicilic (5-AAS), legate printr-o legătură azo. Studiile au relevat faptul că 5-AAS

este entitatea activă, în timp ce sulfapiridina acţionează doar ca transportor. Legătura

azo- dintre cei doi componenţi este redusă în colon la amină, sub acţiunea bacteriilor

azo-reducătoare.

Numărul mare de efecte adverse cauzate de sulfapiridina a determinat găsirea unor

noi generaţii de prodroguri, care să elibereze 5-AAS în colon cu efecte secundare

minime :

- ipsalazina (5-AAS azo-legat de p-amino hipurat);

14

Page 15: Sisteme Cu Eliberare Dirijata 2014

- balsalazina (5-AAS azo-legat de 4-aminobenzoil glicină);

- olsalazina (sunt reunite două molecule de 5-AAS, una acţionând ca transportor

pentru cealaltă), singura aflată în uz.

Pentru obţinerea de prodroguri polimerice cu legături azo între polimeri şi

entitatea medicamentoasă, s-au utilizat diverşi polimeri sintetici sau naturali.

Totodată, unii azopolimeri au fost evaluaţi şi sub aspectul utilizării lor ca învelişuri

pentru nuclee medicamentoase. Dintre polimerii investigaţi, se pot aminti:

15

Page 16: Sisteme Cu Eliberare Dirijata 2014

-copolimeri de polistiren şi hidroximetacrilat, legaţi cu azobenzen (pentru eliberarea de

insulina şi vasopresină);

-dextrani conjugaţi cu naproxen, dexametazon, acid roflodixic;

-ciclodextrine conjugate pentru acid difenilacetic.

La utilizarea compuşilor cu legături azo-, trebuie avut în vedere nu doar potenţialul

redox la care se poate asigura o reducere eficientă a funcţiilor azo- la amino, ci şi echi -

librul dintre hidrofilia şi hidrofobia polimerului, necesar pentru a furniza o rezistenţă

adecvată învelişului la acţiunea fluidului gastric sau intestinal.

Polizaharide

Deoarece azo-derivaţii sunt consideraţi entităţi chimice noi, care reclamă studii

toxicologice detaliate înainte de a fi utilizate în sisteme de eliberare a substanţelor

medicamentoase, s-a urmărit posibilitatea utilizării unor polizaharide naturale în

formularea sistemelor de eliberare colonică, ca agenţi matriceali sau de acoperire.

Polizaharidele au avantajul că sunt deja aprobate pentru a fi utilizate ca excipienţi

farmaceutici.

Dintre polizaharidele cercetate, se pot menţiona chito-zanul sau derivaţii acestuia

(succinat, ftalat), pectat de calciu, guma guar, dextranul, glutradehida reticulată cu

dextran.

Pentru a se evita difuzarea prematură a substanţei medicamentoase din sistem, înainte

ca acesta să ajungă în colon, din cauza hidrofiliei polizaharidelor, s-au experimentat

unele amestecuri de polizaharide (amiloză + etil-celuloză, pectină + etilceluloză).

Polizaharidele sunt degradate de microflora colonică la zaharide simple, compuşi

recunoscuţi ca prezentând, în general, siguranţă clinică.

învelişurile constituite din polizaharide s-au experimentat pe comprimate conţinând

următoarele substanţe medicamentoase : indometacină, dexametazonă, teofilină, meto-

prolol, glibenclamidă, ropivacaina.16

Page 17: Sisteme Cu Eliberare Dirijata 2014

9. Sisteme de eliberare colonică utilizând polimeri sensibili la pH

Aceste sisteme folosesc pentru acoperire polimeri cu solubilitate dependentă

de pH, fiind bazate pe diferenţa de pH dintre intestinul gros şi porţiunea distală a

intestinului subţire.

pH-ul în ileul terminal şi în colon este mai mare decât în oricare altă regiune a

tractului gastrointestinal şi, de aceea, formele farmaceutice care se dezintegrează la un

pH ridicat sunt potrivite pentru o eliberare specifică în această regiune.

Totuşi, deoarece pH-ul este mai mare în regiunea terminală a ileului (7-8)

decât la nivelul cecumului (5,5-7), şi formele farmaceutice sunt deseori întârziate la

joncţiunea ileo-cecală, se impune o selectare atentă a compoziţiei învelişului enteric şi a

grosimii acestuia pentru a fi siguri că desfacerea nu apare până ce forma farmaceutică

nu se deplasează prin joncţiunea ileo-cecală de la ileul terminal către cecum. Pentru a

stabili grosimea optimă a învelişului care să furnizeze o cedare colonică, se folosesc

tehnici imagistice (în special, scintigrafie).

Principalul grup de polimeri sensibili la pH utilizaţi pentru prepararea

formelor farmaceutice ţintite la nivel colonie este reprezentat de produsele Eudragit

(lacuri de rezine acrilice) şi mai ales Eudragit L şi S.

Sunt polimeri anionici, impermeabili pentru apă la pH scăzut, care ionizează

şi se dizolvă la pH-ul intestinal (tabelul 1).

Tipul de polimer pH5,7 pH6 pH6,5 pH7 pH7,5 pH8

17

Page 18: Sisteme Cu Eliberare Dirijata 2014

Eudragit L

Eudragit S

720

720

80-120

720

20-40

720

15

120

15

20-30

15

15

Tabelul 1. Viteza de dizolvare a peliculelor de Eudragit dependent de pH (în minute)

Alte exemple de polimeri utilizaţi în acoperirea enterică sunt redate în tabelul 2.

Tabel 2. Polimeri ftalici pentru acoperire enterică

Polimer Valoare pH Denumire

c comercială

Producător

Acetoftalat de celuloză 6,0-6,4 CAP Aquacoat CPD Eastman FMC

Hidroxipropilmetil celuloză

f ftalat 50

4,8 HPMCP 50 HP50 Eastman Shin-Etsu

Hidroxipropilmetil celuloză

f ftalat 55

5,2 HPMCP 55 HP55 Eastman Shin-Etsu

Polivinilacetat ftalat 5,0 Sureteric Colorcon

Pe piaţă sunt disponibile produse cu eliberare colonică conţinând acid 5-aminosalicilic,

bazate pe utilizarea unor strategii diferite de formulare :

- Asacol® - conţine 400 mg mesalazină/comprimat; se prezintă sub formă de comprimate

acoperite cu Eudragit S pentru eliberare la pH = 7 ;

- Salofalk® - conţine mesalazină 250 mg/comprimat; comprimatele sunt acoperite cu

Eudragit L;

- Dipentum® - conţine olsalazină sodică 250 mg/capsulă sau 500 mg/comprimat; legătura

azo- a dimerului este scindată de microflora colonică (fig. 16).

18

Page 19: Sisteme Cu Eliberare Dirijata 2014

10. Sisteme cu eliberare colonică dependentă de timpO ultimă metodă de ţintire colonică utilizează timpul ca element declanşator

al eliberării. Timpul de pasaj al formelor farmaceutice din gură către colon este acum

bine cunoscut, graţie oportunităţilor oferite de tehnica scinti-grafică.

Spre deosebire de fenomenul de golire gastrică, care este un proces foarte

variabil, timpul de tranzit intestinal este mai puţin variabil, fapt ce constituie un avantaj

pentru formularea acestor preparate.

În sistemele cu eliberare colonică dependentă de timp, învelişurile sunt

constituite din polimeri sintetici nebio-degradabili utilizaţi frecvent ca excipienţi în

sisteme cu eliberare controlată.

Sistemele sunt formulate în diverse variante. De exemplu, într-o astfel de variantă,

polimerii se încorporează în nucleul medicamentos, peste care se aplică un înveliş enteric

care previne eliberarea substanţei medicamentoase în stomac şi determină cedarea în

porţiunea terminală a ileului sau dacă perioada de latenţă este suficientă (de 3-4 ore), în

colon.

Într-o altă variantă, stratul exterior neenteric este înlocuit complet cu un strat enteric,

ceea ce determină un mecanism de cedare dependent total de timp.

19

Page 20: Sisteme Cu Eliberare Dirijata 2014

Prin formularea acestui tip de preparate, trebuie să se evite eliberarea prematură a

substanţelor active uşor solubile sau absenţa absorbţiei din colon, în cazul substanţelor

greu solubile.

Ca polimeri pentru eliberare colonică dependentă de timp, se utilizează eteri de

celuloză sau poliacrilaţi reticulaţi.

Un sistem de eliberare utilizând acest concept este sistemul Pulsincap™ (Scherer DDS

Ltd.).

Ca aspect, sistemul este similar unei capsule gelatinoase tari, dar corpul este

hidrosolubil. Conţinuturile sunt reţinute în corp prin intermediul unui dop de hidrogel

care este acoperit cu un capac hidrosolubil (fig. 17).

Dacă este necesar, întreaga unitate poate fi apoi acoperită cu un polimer enteric pentru a

evita problema evacuării gastrice variabile ce influenţează eficienţa dizolvării.

20

Page 21: Sisteme Cu Eliberare Dirijata 2014

In vivo, după dizolvarea capsulei, hidrogelul începe să se gonfleze, iar când

îmbibarea atinge un punct critic, dopul crapă corpul capsulei şi conţinuturile sunt

eliberate. Timpul la care se produce acest lucru este dependent de proprietăţile dopului.

Pulsincap™ a fost utilizat pentru a determina absorbţia colonică a captoprilului.

21