Sindrom hepatorenal

Definitie/clasificare

• SHR – dezvoltarea IR la pacienti cu afectare hepatica severa (ac/cr) in absenta oricarei patologii renale identificabile

• SHR tip I – dezvoltarea acuta a insuficientei renale (dublarea creatininei serice la un nivel mai mare de 225 µM sau scaderea cu 50% a clearance creatininei pana sub 20 ml/min intr-un interval de 2 saptamani

• SHR tip II – dezvoltare cronica, lenta a insuficientei renale (apare in general la ascitele rezistente la diuretice)

Criterii de diagnostic

• Criterii majore

• Afectare hepatica acuta sau cronica cu insuficienta hepatica avansata si hipertensiune portala

• Filtrare glomerulara scazuta demonstrata de o creatinina serica peste 225 µM (2,5 mg/dl) sau un clearance la creatinina sub 40 ml/min.

• Absenta socului, infectiilor bacteriene, tratamentului cu droguri nefrotoxice, pierderilor masive de fluide (inclusiv HDS)

• Absenta imbunatatirii diurezei dupa perfuzia cu 1,5 l solutie salina isotona

• Proteinurie sub 0,5 g/zi si absenta leziunilor renale la examenul echografic

• Criterii aditionale

• Diureza sub 500 ml/zi

• Sodiu urinar sub 10 mM

• Osm urinara > Osm plasma

• Hematii urinare < 50/camp

• Sodiu seric < 130 mM

Criterii de diagnostic (clubul international de ascite 1996)

epidemiologie

• 4% din cirozele decompensate• 5% din HDS• 10% din ascitele tratate cu paracenteze masive• 17% din cirozele cu ascita• 25% din hepatitele alcoolice severe• 30% din peritonitele bacteriene spontane• 50% din cirozele cu insuficienta hepatica cu deces

• Probabilitatea de a apare la un an 18% si la 5 ani 39%

fiziopatologie

• R sunt anatomic normali, si functia tubulara este (cel putin in prima parte) intacta -> pot fi transplantati

• 3 factori majori implicati– Modificari hemodinamice ce duc la scaderea

perfuziei renale– Stimularea sistemului nervos simpatic renal– Cresterea sintezei de mediatori vasoactivi

humorali si renali

Fiziopatologie (II)

• 1. modificari hemodinamice– Hipertensiunea portala ->reflex hepatorenal ->

(via receptori adenosine) -> scaderea FPR– Vasodilatatia sistemica -> creste fluxul in

circulatia splanhnica -> creste compensator debitul cardiac + scade presiunea sistemica -> activarea reflexa a sistemului nervos simpatic -> vasoconstrictie renala cu scaderea FPR si FG -> retentie de sodiu si apa

Vasolidatatia sistemica

• Mec major in dezvoltarea SHR• Vasodilatatori incomplet evaluati:

– NO – sintetizat de endoteliu sau cell musculare netede vasculare ca raspuns la stress sau endotoxine

– Prostacicline – sintetizat in sistemul arterial ca raspuns la stress– Canalele de potasiu – activarea acestora (hipoxie, prostacicline,

neuropeptide, NO), determina hiperpolarizare muschiului neted vascular cu vasodilatatie

– Endotoxinemia si citokinele – mecanisme diverse (unele via NO) prin care produc vasodilatatie

– Glucagon – scade sensibilitatea circulatiei mezenterice la catecolamine si angiotensina generand vasodilatatie

– Calcitonin-gene-related peptide, adrenomedullin, endocannabinoid, substanta P plasmatica – in discutie

Consecintele vasodilatatiei sitemice

• Scaderea presiunii sistemice ->

• a) Activarea sistemului renina-angiotensina-aldosteron

• b) Cresterea eliberarii de vasopresina

• c) Activarea sistemului nervos simpatic

• d) Cresterea sintezei sistemice si renale de mediatori (vasodilatatori/vasoconstrictori)

a)Sist renina –angiotensina-aldosteron

• Activarea sistemului a fost observata la 50-80% din cirozele cu ascita

• Cresterea angiotensinei II protejeaza functia renala prin vasoconstrictia arteriolei eferente

• FSR scade usor, dar FG nu scade datorita cresterii fractiei de filtrare

• Inhibitorii administrati pot genera hipotensiune severa -> nu sunt recomandati

b) hormonul antidiuretic

• Nivele de vasopresina crescute printr-un mecanism non-osmolar, desi nivele de Na frecvent scazute

• Vasopresina genereaza vasoconstrictie via V1 si retentie tubulara de apa (via V2)

• Utilizarea antagonistilor de receptori V2 (VPA-985) a determinat reglarea nivelelor de Na fara a influenta presiunea arteriala sau functia renala

c) Sistemul nervos simpatic

• NA plasmatica este crescuta, proportional cu scaderea presiunii centrale

• Mecanism important prin care se produce vasoconstrictie renala si retentie de Na

• Vasoconstrictia arteriolelor aferente genereaza cresterea sintezei de renina, scaderea FSR si FG, creserea reabsorbtiei de Na si apa.

• Utilizarea de blocante adrenergice (fentolamina, fenoxibenzamina) -> nu s-a dovedit eficienta in practica

d) Mediatorii vasoactivi renali si umorali

• Interventia acestor mediatori este sustinuta de observatia ca la unii pacienti nu este o corelatie intre nivelul FSR si severitatea SHR,

• Mediatorii vasoconstrictori determina in afara vasoconstrictiei renale si contractia celulelor mezangiale scazand coeficientul de ultrafiltrare la nivelul capilarului glomerular

prostaglandinele

• Pg renale joaca un rol major in prezervarea functiei renale

• Creste sinteza de PgE2 si prostacicline secundar sintezei crescute de vasoconstrictori

• Aparitia SHR ar putea fi data de scaderea sintezei acestor substante

• Adm de inhibitori de ciclooxigenaza (AINS) la ciroticii cu ascita determina insuficienta renala (reversibila la intreruperea administrarii).

Endotelina (ET-1)

• Peptid cu 21 aa cu rol vasoconstrictor si constrictor al celulelor mezangiale

• Nivelul ET-1 se coreleaza cu clearance-ul creatininei

• Mec de crestere incomplet elucidat (lipoproteine, F2isoprostane, hipoxia, stressul oxidativ)

Cysteinil leucotriene

• Leucotrienele C3 si C4 pot fi sintetizate la nivel renal stimulate de endotoxinemie, citokine, complement,

• Ar putea reprezenta un mecanism important in modularea funtiei renale

Tromboxan A2

• Sinteza este stimulata de ischiemia renala,

• Balanta intre TxA2 (vasoconstrictor) siPg (vasodilatatoare) ar putea fi importanta in SHR

• Excretia de TxA2 se coreleaza cu severitatea afectarii hepatice

• Inhibitia sintezei cu dazoxiben nu a dus la imbunatatirea functiei renale

Isoprostan F2

• Mediator rezultat din peroxidarea lipidelor

• 8 isoPgF2 apare crescut la pacientii cu SHR

• Rolul real este necunoscut

Tratament

1. profilaxie2. masuri generale

3. terapia medicamentoasa4.masuri non-farmacologice

profilaxie

• Hepatita alcoolica severa– Pentoxifilin 400 mg/2/zi a dus la scaderea

incidentei SHR (8% vs35%) si a mortalitatii (24% vs 46%)

–

profilaxie

• Peritonita bacteriana spontana– Albumina 1,5 g/kg initial + 1 g/kg la 48 ore +

cefotaxim– Scade incidenta SHR (10% vs 33%),

mortalitatea spitaliceasca (10% vs 21%), mortalitatea la 3 luni (22% vs 41%)

profilaxie

• Tratamentul diuretic– Se evita abuzul– 20% din cei tratati fac hipovolemie cu afectare

functionala renala– Se remite rapid la oprirea diureticelor

• Evitare droguri nefrotoxice– Ex - aminoglicozide, AINS

• Paracenteze voluminoase– Albumina asociata -8 g / l de ascita extras

Masuri generale

• Evaluarea eventualelor cauze de hipovolemie (diuretice, HDS), si corectarea acestora

• Administrarea de 1,5 l. solutie salina +/- albumina umana -> urmarire efect pe diureza

• Evaluarea posibilitatii sepsisului (paracenteza dg. , hemocultura, urocultura) + antibioterapie cu spectru larg

paracenteza

• Manevra poate imbunatati pe termen scurt hemodinamica renala prin scaderea presiunii venoase renale

• Grija sa nu se produca o scadere a presiunii arteriale ce poate contrabalansa efectul pozitiv

Tratament medical

• Nu exista un drog cu specificitate la nivel spanhnic

• Studii putine, mortalitate mare, putine SHR pure • Tratamentul trebuie vazut ca o etapa

intermediara catre un alt tratament• Inaintea terapiei sa se ia in considerare

posibilitatea transplantului hepatic sau posibilitatea regenerarii hepatice (hepatita alcoolica)

Optimizarea pres. arteriale (terapia vasoconstrictoare)

• La val < 70 mm Hg se recomanda administrarea unui vasoconstrictor pentru a se ajunge la valori de 85-90 mmHg sau pana cand se imbunatateste diureza

• Se pot administra vassopresin, terlipressin, ornipressin, noradrenalina

• Ornipressin si terlipressin sunt de prima linie

dopamina

• Vasodilatator renal in doze subpresoare

• Nu sunt studii suficiente

• Se poate face un tratament de 12 ore, dupa care se intrerupe daca nu a crescut diureza

ornipressin

• Analog de vasopresina ce determina vasoconstrictie splanhnica, crescand fluxul sanghin si presiunea de perfuzie renala

• Infuzie de 6UI/h timp de 2 ore – pana la 15 zile

• Se poate asocia cu albumina

• R. adv. –ESV, colita ischiemica, bacteriemii, infarct

terlipressin

• Analog sintetic de vasopresina, utilizat pentru SHR tip I

• T1/2 prelungit fata de vasopresina, permitand administrarea in bolusuri la 4 ore

• Adm iv 0,5 - 2 mg/ la 4-6 ore timp de 2 -14 zile (pana cand creatinina scade sub 1,5 mg/dl)

• Efectul favorabil apare in primele 12-24 ore• Relativ safe (efecte ischiemice la 13% din pac)• se poate asocia cu albumina• Imbunatateste functia renala la 42-92% pac.• SHR reapare la 50% pac la oprirea terapiei

Midodrine si octreotide

• octreotidul este un analog somatostatinic iar midodrinul este un drog adrenergic oral

• Midodrine – 7,5 -12,5 mg / 3/zi + octreotide 100-200 mcg/3/zi +/- albumina

• 20 zile de tratament – beneficiu

• Fara reactii adverse intalnite

misoprostol

• Analog sintetic de PgE1

• 0,2 - 0,4 mg de 4 ori pe zi timp de 4 zile, oral

• Rezultate variabile

Antagonisti de endotelina

• BQ123

• 10, 25,100 nmoll/min infuzii de 60 min.

• Imbunatatire temporara a functiei renale

N-acetil cisteina

• Administrare iv. 5 zile

• Fara reactii adverse

• Rezultate pozitive – suprav la 3 luni peste 50%

Tratament non-farmacologic

Suportul renal

• Trebuie efectuat doar la pacientii la care exista posibilitatea reala a regenerarii hepatice sau a OLT

• Se face hemofiltrare continua (cea intermitenta genereaza instabilitate hemodinamica)

• Se face MARS (molecular adsorbent recirculating system)- metoda de dializa ce utilizeaza un dializat cu albumina – beneficii fata de hemofiltrarea standard

TIPS

• Sunt putine date si controversate

• Se pare ca nu este foarte util la un scor ChildPugh >12

• 1/3 din pacienti nu pot beneficia datorita CI

• Mai bun pentru cei cu SHR tip II

• Suprav la 3 luni 63% si la 12 luni 39%

• Este o punte catre OLT

OLT

• Beneficiaza de transplant• Singurul tratament efectiv si permanent• Spitalizare mai lunga si mortalitate postop

mai mare decat la ceilalti transplantati• 30% necesita dializa posttransplant• S-a sugerat intarzierea administrarii

imunosupresivelor (ciclosporina, tacrolymus) 48-72 ore, pentru ca sunt toxice renale

prognostic

• Istoric natural – supravietuirea medie la tip I de 11 zile iar la tip II 6-12 luni

• OLT – suprav la 5 ani – 60%

• Masuri farmacologice (terlipressin + albumina) – suprav medie la tip I – 21-24 zile

• TIPS – suprav la tip I – 14,6 saptamani

concluzii

• Un sindrom caracterizat prin insuficienta functionala renala datorata afectarii hepatice terminale

• Mecanismele sunt: scaderea perfuziei renale, stimularea sistemului nervos simpatic, producerea de mediatori ce scad fractia de filtrare si determina contractie mezangiala

• Tratamentul este modest: masuri suportive, terapie vasoconstrictoare, hemofiltrare,

• Terapia trebuie gandita in functie de posibilitatea de refacere a functiei hepatice spontan sau dupa OLT