= Hematologie =Curs

SINDROAMELE LIMFOPROLIFERATIVE CRONICE

Generalitati : -LA este cu celule mari, tinere, cu nucleu mare si citoplasma putina-proliferarea cronica este cu celule functionale mature, cu celule mici, nuclei mici si citoplasma multa

proliferare mieloidaproliferare limfoida : leucemie limfatica cronica sau limfoame (cu celule mici si mature sau cu celule mari si

tinere)

Leucemia limfatica cronica Leucemia prolimfocitara Leucemia cu celule paroase Limfoame maligne si boala Hodgkin Boala Waldenstrom Mielom Multiplu Alte gammopatii monoclonale

LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA

definitie Boala monoclonala caracterizata de acumularea progresiva a unor limfocite incompetente din punct de vedere functional epidemiologie Incidenta: 22 % din totalul leucemiilor in USA 17 000 cazuri noi / an Varsta: 2/3 din pac au peste 60 ani Sex: raport M:F = 1,7:1originea celulara Limfocitul B CD5 pozitiv ~ 99 % din cazuri: - Limfocitul B “naiv”, pregerminativ – fara mutatii somatice - Limfocitul B de memorie, postgerminativ – cu mutatii somatice Limfocit T < 1 % (??)

patogenie Limfocitul leucemic => Ly blocat in maturatie - citologic - monoclonalitate - nefunctional - deficit de apoptoza Patogenia bolii: => acumulare de Ly = infiltrare tisulara organomegalie insuficienta medulara => tulburari imune deficit imun autoimunitate tablou clinic Semne generale: - scadere in greutate - transpiratii - stari febrile Semne legate de : - sd anemic - sd infectios - sd hemoragipar Ex obiectiv: - adenopatii - splenomegalie - hepatomegalie

1

alte manifestari: - cutanate - ORL.. analize paraclinice Rx pulm Eco abd Tac abd Hemograma Examen medular: medulograma si biopsia osteomedulara Imunofenotipare prin citometrie in flux Electroforeza proteine serice si dozari Ig Teste de autoimunitate: Test Coombs, Ac antiplachetari, FAN, FR…

Hemograma: => leucocitoza cu limfocitoza absoluta ( >5000/fl) => anemie prin – insuficienta medulara - hemoliza autoimuna - hipersplenism => trombocitopenie - insuficienta medulara - autoimuna - hipersplenism

Examen medular: medulograma si biopsia osteomedulara:=> Limfocitoza peste 30%

Imunofenotipare prin citometrie in flux: - CD 5 + - Antigene pan B: CD 19, CD 20, CD 23 - expresia pe suprafata a unui singur tip de lant usor kappa sau lambda

diagnostic Criterii NCI (1996): - Hemograma: limfocitoza peste 5000 / fl celule limfoide atipice < 55 % - Maduva: limfocite peste 30 % - Imunofenotipare:- CD 5 + - Ag pan B: CD 19, CD 20, CD 23 - expresia pe suprafata a unui singur tip de lant usor kappa sau lambda

stadializare

Stadializarea RAI Stadiul 0: limfocitoza Sv > 10 ani Stadiul I: + adenopatii Sv ~ 9 ani Stadiul II: +splenomegalie Sv ~ 7 ani Stadiul III: + anemie Sv ~ 5 ani Stadiul IV: + trombocitopenie Sv ~ 5 ani

anemie < 11g ( prin insuficienta medulara ) trombocitopenie < 100 000 / fl

Stadializarea Binet Stadiul A: sub 3 arii ggl. Sv > 10 ani Stadiul B: peste 3 arii ggl. Sv ~ 7 ani Stadiul C: anemie / trombocitopenie Sv ~ 5ani anemie < 11g ( prin insuficienta medulara ) trombocitopenie < 100 000 / fl

prognostic Stadializarea timpul de dedublare a adenopatiilor / cifrei de limfocite

2

prezenta mutatiilor somatice = > boala stabila

evolutie 10 % stabilitate indefinita 90 % evolutie stadiala: => 75 % fara modificare de clona => 15 % modificare de clona

tratament 1 / 3 din pacienti nu necesita niciodata tratament 1 / 3 din pac. boala agresiva de la dg => necesita tratament 1 / 3 din pac. prezinta boala progresiva => tratament in acest moment

Nu EXISTA vindecare

Boala trebuie tratata numai cand devine agresiva : - clinic - cresterea Ly, anemie, trombocitopenie - fenomene autoimune cortizon monochimioterapie: leukeran ciclofosfamida fludarabina polichimioterapie: CVP, CHOP Anticorpi monoclonali: - anti CD 20 - Mabthera - anti CD 52 – Campath – 1H Transplant medular alte terapii: - splenectomia - leukafereza - Ig iv - radioterapia

LEUCEMIA PROLIMFOCITARA

Boala rara Clinic: splenomegalie tumorala adenomegalie Hemograma:limfocitoza importanta ~ 200 000 / fl frotiu - prolimfocite Imunofenotipare: fenotip B fenotip T Evolutie agresiva Tratament: CHOP Ac Mo

LEUCEMIA CU CELULE PAROASE( Hairy cell leukemia )

Definitie: Epidemiologie: M > F ~ 52 ani ~ 2 % din SLPC Patogenie: proliferare monoclonala a Ly B cu morfologie speciala => dislocare MO => insuficienta medulara

3

=> implicare splenica => splenomegalie hipersplenism Tablou clinic: - semne generale ale pancitopeniei - splenomegalie tumorala Hemograma: - pancitopenie - prezenta celulelor specifice pe frotiu Citochimie: Fosfataza acida tartrat rezistenta Biopsia osteomedulara: Infiltrare difuza cu aspect “rarefiat” Imunofenotipare: fenotip B – CD 19; CD 20: CD22; CD 25

Tratamentsplenectomiealfa- Interferondeoxicoformicin ( pentostatin )2- clorodeoxyadenosine

GAMAPATII MONOCLONALE

definitie Boli clonale ale formelor terminale de Ly B care sintetizeaza Ig

diagnostic Proliferare clonala plasmocitara sau limfoplasmocitara prezenta componentului monoclonal = Ig monoclonala (sau parte din Ig)

Identificarea componentului monoclonal: - electroforeza proteinelor serice - imunofixarea - imunodifuzie

Cuantificarea componentului monoclonal: - nefelometrie - imunodifuzie

clasificare

Gamapatii monoclonale independente: - MGUS 64 % - MM 18% - Boala Waldestrom 2% - amiloidoza primara 8% - boala lanturilor grele

Boli asociate cu component monoclonal: - proliferare maligna clonala – LLC 2 % - LNH 6 % - proliferare clonala controlata - boala aglutininelor la rece - infectii - boli hepatice - boli autoimune

Mielomul Multiplu

Definitie:

Epidemiologie: 3- 4 cazuri noi / 100 000 / an M > F 50 – 60 ani

Patogenie-Proliferare tumorala plasmocitara => insuficienta MO => hipercalcemie

4

- Secretie de Ig monoclonale: => aderare de proteinele plasmatice => aderare de Er, L, Tb => depunere in organe => creste vascozitatea

Tablou clinicsindrom de insuficienta medulara: - anemie - infectii - hemoragii sindrom dureros: - lize / fracturi - leziune neurologicaSindrom insuficienta renala:

- infiltratie mielomatoasa renala- depuneri de lant usor intratubular ( nefropatie prin cilindrii) = atrofie tubulara - depuneri de lant usor la nivelul glomerulului ( amiloidoza / boala de depozitie a lanturilor usoare (LCDD)- deshidratare, hiperuricemie, hipercalcemie, medicamente

Sindromul de hipercalcemie

Sindrom de hipervascozitate: ameteli, tulburari de vedere si auz, stari confuzionale, coma ex. FO; dilatari / strangulari vase retiniene

LaboratorHemogramaMedulogramaElectroforeza proteinelor sericeDetectia PBJ urinare ( imunodifuzie, nefelometrie) VSHcalcemiavascozitatea sericaProteina C ReactivaRx. schelet

diagnostic => Ig G 56 % => Ig A 24 % => Ig D 2 % => Ig E / M 1 % => micromolecular ( Bence- Jones ) 16 % => nesecretor 1 %

criterii diagnosticCriterii majore: I. Plasmocitom tisular II. Plasmocitoza medulara > 30 % III. Component monoclonal : Ig G > 3,5 g % Ig A > 2 g % PBJ > 1 g / 24 ore Criterii minore: a. plasmocitoza medulara intre 10- 30 % b. component monoclonal prezent dar mai mic c. leziuni osteolitice d. scaderea ig normalediagnostic I + b; I + c; I+ d II +b; II + c; II + d III a + b + c ; a + b + d

tratamentadjuvant: - reechilibrare H-E

5

- plasmafereza - agenti de remineralizare osoasa => bifosfonati ( bonefos, aredia, zometa) - substitutie ME, MT - tratament chirurgical

citoreductie: cure alkeran + prednison VAD allo / auto grefa talidomida

Plasmocitomul solitar

Tumori plasmocitare izolate - osoase - extraosoase:

Tratament: - rezectie chirurgicala - RT

Gamapatia monoclonal de etiologie neprecizata ( MGUS)

Fara leziuni osoase

component monoclonal < 3 g% stabil

plasmocitoza medulara <10 %

fara anemie, fara IR, fara hipercalcemie

Nu necesita tratament

Boala Waldenstrom

Definitie:

Clinic: - sindrom de hipervascozitate: ameteli, tulburari de vedere si auz, stari confuzionale, coma ex. FO - sindrom tumoral: adenopatii H -Splenomegalie

DiagnosticElectroforeza si imunofixarea proteinelor serice - Ig M monoclonalMaduva: infiltrat limfoplasmocitarAbsenta leziunilor osoase

TratamentPlasmaferezacitoreductie

AMILOIDOZA

DefinitieAmiloidul este un termen generic pentru orice grup de substanţe proteice (diferite chimic) care au capacitatea de a agrega ca fibrile liniare cu structură secundară de tip beta –sheet . Depozitele de amiloid pot fi găsite în diferite organe si ţesuturi în cantitaţi variate, determinând o largă diversitate de boli, cunoscute sub numele de amiloidoze. Histologic aceste agregate proteice se colorează specific cu roşu de Congo si prezintă birefringenţa verde sub lumină polarizată.Depozitare în spaţiul extracelular.

AMILOIDOZA: CLASIFICAREAMILOIDOZA LOCALIZATĂ :

6

EREDITARĂ: Asociata carcinomului medular tiroidian Amiloidoza cutanata familiala Amiloidoza atriala izolata Boala Alzheimer familiala Dementa britanica familiala Dementa daneza familiala Hemoragia cerebrala ereditara (tip olandez) Sindromul Muckles- Welles NON-EREDITARĂ: - Amiloidoza insulelor Langerhans asociata DZ - Forme localizate de Amiloidoza Primara (AL- Amiloidoza)

AMILOIDOZA PRIMARA: Precursorul proteic = lanturile usoare de imunoglobuline ( AL amiloidoza) Fibrilele de amiloid = regiunea variabila a lanturilor usoare Raport kappa / lambda = 1 / 2(in MM= 2 /1) Productia de lanturi usoare = plasmocitele din MO, splina, …

Date clinice INCIDENTA: 8 cazuri noi / 1 milion de loc/an VARSTA MEDIANA: 62 ani AFECTAREA RENALA: proteinurie progresiva => leziune tubulara => retentie azotata AFECTAREA CARDIACA: - aritmii - cardiomiopatie restrictiva - EKG – microvoltaj - ECO – ingrosarea septului iv, structura miocardica modificata (granular sparkling), dilatatie atriala, disfunctie diastolica, disfunctie ventriculara sistolica AFECTARE GASTRO- INTESTINALA: macroglosie, malabsortie, hepatosplenomegalie AFECTAREA NEUROLOGICA: - neuropatie senzitivo-motorie, afectarea SNV autonom, MANIFESTARI HEMORAGICE SINDROMUL DE TUNEL CARPIAN DIAGNOSTIC Biopsia tisulara: H&E, CR, IH Examenul medular Studiul proteinelor serice si urinare Examenul aspiratului din grasimea abdominala Determinarea structurii primare a fibrilelor de amiloid

Analiza datelor clinice: Ex. cu lumina polarizata a preparatelor colorate cu roşu de Congo 

AMILOIDOZA SISTEMICA- STRATEGIE TERAPEUTICA Chimioterapie: Terapia de inhibare a amiloidogenezei si stimulare a resorbtiei depozitelor de amiloid Terapia suportiva:

Gertz(1999)- 101 pac.terapia de asociere a agentilor alkilanti nu are avantaj fata de MP, in plus creste frecventa SMD/LA/ potential cardiotoxic al antraciclineiMerlini(2001)-369pac. MP-imbunatatire marcata a SV la pac.responsivi. Dexa. In doze medii(8 cicluri) raspuns rapid. Cel mai bun raspuns de organ il au cei cu SNCT IN DOZE MARI.ca prima linie Comenzo (1998); -25 pac. SV la 24 luni 68%, deces peritransplant 14 % Gertz (2001) 66 pac. Sv la 24 luni depinde de nr organelor implicate: 91% un organ, 82 % 3 organe, 33% 3 organe, 0% 4 organe. TERAPIE EXPERIMENTALA; thalidomida, rituximab, TNF, Imunoterapie TERAPIE de inhibare a amiloidogenezei: 4-iodo-4 deoxydoxorubicin Ac. Monoclonali

7