sange 2 am powerpoint presentation (2)

Elemente figurate sanguine

Eritrocitele

HEMATOPOIEZAHEMATOPOIEZADefiniţieDefiniţie

Hematopoeza = procesul de formare al elementelor figurate ale sângelui:

Implica procese de:• proliferare• diferenţiere • trecere în circulaţie

- cuprinde:• eritropoieza = formarea eritrocitelor• leucopoieza = formarea leucocitelor• trombocitopoieza = formarea trombocitelor

HEMATOPOIEZAHEMATOPOIEZASediuSediu

• Măduva roşie hematogenăMăduva roşie hematogenă - celule stem hematopoietice,- stromă reticulo-vasculară (celule stromale, ţesut adipos, fibrocite, ţesut conjunctiv

extracelular, sinusoide vasculare).

• Celulele hematopoietice - 3 mari grupeCelulele hematopoietice - 3 mari grupe::1. Celule stem pluripotente2. Celule progenitoare hematopoietice3. Celule ale liniilor sanguine

HEMATOPOIEZAHEMATOPOIEZACelule hematopoieticeCelule hematopoietice

1. Celule stem pluripotente (CSP)= celule de origine ale tuturor liniilor sanguine- au capacitate de autoregenerare şi diferenţiere

2. Celule progenitoare hematopoietice- iau naştere din CSP- au capacitate - limitată de autogenerare - mai restânsă de diferenţiere

- celule progenitoare mieloidemieloide din care se vor putea formadin care se vor putea forma: - Eritrocite

- Leucocite (N, Eo, B, Mo) - Trombocite

- celule progenitoare limfoidelimfoide: Limfocite B şi T

3. Celule ale seriilor sanguine - în diverse stadii de maturaţie

HEMATOPOEZA

FIZIOLOGIA SERIEI FIZIOLOGIA SERIEI ERITROCITAREERITROCITARE

ERITRONERITRON• = totalitatea elementelor masei eritrocitare (CSP

eritrocit îmbătrânit, care este eliminat din circulaţie). • = 99% din masa elementelor figurate (1% = L, T).

• - constituit din 3 mari compartimente:• 1. Compartimentul de generare• = elementele imature de la nivelul MRH • (CSP, proeritroblaşti, eritroblaşti, reticulocite) • 5 – 7 zile• 2. Compartimentul circulant• = elementele din torentul sanguin: E mature şi un nr. de

reticulocite (5-15‰)(îşi exercită funcţiile) • 100-120 zile• 3. Compartimentul de distrugere• = eritrocitele îmbătrânite şi modificate morfofuncţional • - în splină, în ficat şi MRH.

ERITROPOIEZAERITROPOIEZA1.1. înainte de naştereînainte de naştere

LOCALIZARE Eritrocite, Hb

embrion de câteva săptămâni: în celulele sacului vitelin

în lunile II-III de viaţă fetală: diferenţiere în cordoanele Wolf şi Pander primele insule de ţesut sanguin

în lunile III-VI de viaţă fetală: ficatul şi splina devin organe hematopoietice

în lunile VI-IX: dezvoltarea măduvei osoase, prezentă în toate oasele (în luna IX dispare hematopoieza hepato-splenică).

E primitive

E nucleate,Hb embrionară

E nucleate,Hb fetală

E anucleateHb fetală

ERITROPOIEZAERITROPOIEZA

2. după naştere2. după naştere

imediat postnatal: măduva hematogenă în toate oasele

treptat, măduva hematogenă se restrânge: - până la 18 ani: în epifizele proximale humerus, femur

şi tibie, oase scurte şi plate. la adult: în oasele scurte şi plate (coxale, stern, corpurile

vertebrelor, oasele late ale craniului). În celelalte oase: măduvă galbenă nehematogenă

(ţesut adipos).

ERITROPOIEZAERITROPOIEZA

Etapele eritropoiezeiEtapele eritropoiezei1. multiplicare şi maturarea precursorilor eritrocitari (BFU-E, CFU-E, proeritroblast, eritroblaşti)

2. expulzia nucleului (eritroblast oxifil reticulocit)

3. eritrodiabaza (trecerea din măduvă în circulaţie).

ERITROPOIEZAERITROPOIEZAEtapeEtape

Tipuri celulare de evoluţie

Caracteristici generale

Aspecte morfo-funcţionale

1. CSP (celula stem pluripotentă)

2. BFU-E(Burst Forming Unit-E; celule formatoare de colonii eritroide "de tip exploziv")

3. CFU-E(Colony Forming Unit-E; celula formatoare de colonii eritroide)

- au receptori pt. eritropoietină- au capacitate de proliferare şi diferenţiere

celule nucleate



Caracteristici generale

Aspecte morfo-funcţionale

4. Proeritroblast= celula cap de serie a seriei roşii5. Eritroblast bazofil6. Eritroblast policromatofil

7. Eritroblast oxifil (normoblast)

- au receptori pentru eritropoietină- au capacitate de proliferare şi diferenţiere -sintetizează Hb şi enzime

- capacitate de proliferare- sinteză de Hb şi enzime- evoluează spre reticulocit

celulă nucleată

celulă cu nucleu mic



Caracteristici generale Aspecte morfo-

funcţionale

8. Reticulocit - nu are capacitate de proliferare- trece în sânge = eritrodiabază după 1-2 zile- în sânge (5-15‰) se maturează în splină, care extrage resturile de mitocondrii şi ribozomi- sintetizează Hb şi enzime până la pierderea ribozomilor şi mitocondriilor

celulă anucleată cu resturi de ribozomi şi mitocondrii

9. Eritrocit matur

- nu are capacitate de proliferare- nu sintetizează Hb, enzime- durată de viaţă = 100-120 zile

celulă anucleată, fără ribozomi, fără mitocondrii

ERITROPOIEZAERITROPOIEZAMMaturarea eritrocitelor-caracteristiciaturarea eritrocitelor-caracteristici

reducerea dimensiunii creşterea volumului citoplasmatic + reducerea

bazofiliei citoplasmei, reducerea dimensiunii nucleului expulzia lui.

Durata de evoluţie CSP - reticulocit = 5 - 7 zile.Producţia eritrocite/zi = Distrugere eritrocite/zi

= 25 ml = 50 ml

sânge.

ERITROPOIEZAERITROPOIEZAelemente elemente necesare eritropoiezei necesare eritropoiezei

Proteineb. Minerale: fier, cupru, cobalt, zincc. Vitamine: B12, acid folic, B6, C

Substanţe necesare eritropoiezei Substanţe necesare eritropoiezei FierulFierul

• Fierul din organism = 4 g 3 compartimente:

• 1. Compartimentul sanguin (65%):• - în eritrocite, sub formă de Hb- în plasmă (legat de transferină; = 60-150 microg/dl)

• 2. Compartiment de depozit (30%)• - în splină, ficat, măduvă hematogenă - 2 forme: - feritina, compus hidrosolubil, eliberează uşor Fe 3+; - hemosiderina = feritină parţial degradată; conţine fier

greu mobilizabil.

• 3. Compartimentul tisular (5%)• - în muşchi, sub formă de mioglobină (4%)• - în structura enzime (citocromi, peroxidaze etc.)(1%)

• Necesarul de fierNecesarul de fier • = 1 mg/zi, asigurat de aportul alimetar uzual; - necesar în stări fiziologice (sarcină, cicluri

menstruale )

• Aportul de fierAportul de fier- dietă normală = 10 mg/zi (se abs. 5 - 10%)- fierul rezultat din hemoliza normală.

• Pierderile fierPierderile fier • (prin păr, piele, urină, scaun) = 1 mg/zi

Substanţe necesare eritropoiezei Substanţe necesare eritropoiezei MINERALE- Fierul Fierul

Metabolismul, transportul si depozitarea fierului

Metabolismul şi transportul fierului în plasmă

Fe3+ fixat de transferină (GP cu origine hepatică) transportat la nivelul MH depozitat

Metabolismul, transportul si depozitarea fierului

Reglarea aportului de fier

Substanţe necesare eritropoiezei Substanţe necesare eritropoiezei - FierulFierul

• Utilizare Utilizare Majoritatea celulelor, inclusiv precursorii

eritrocitari din MH (normoblaştii) au receptori pentru transferină.

Depozite de fier din organism = ficat, splină şi MH (cel. SRE)

• Carenţa de fier • anemie feriprivă microcitară hipocromă • (E, Ht, Hb, DEM, VEM, IC )

Substanţe necesare eritropoiezeiSubstanţe necesare eritropoiezei-- alte minerale

Minerale Roluri

Cupru Cupru -- intră în structura sistemelor enzimatice care asigură fixarea fierului în hemoglobină rol în sinteza Hb.- carenţa de cupru anemie hipocromă.

CobaltCobalt intră în structura vitaminei B12, care este absolut intră în structura vitaminei B12, care este absolut necesară eritropoiezeinecesară eritropoiezei

ZincZinc intră în compoziţie sistemelor enzimatice intră în compoziţie sistemelor enzimatice necesare eritropoiezeinecesare eritropoiezei

Substanţe necesare eritropoiezei Substanţe necesare eritropoiezei Vitamina B12Vitamina B12

• = vitamină hidrosolubilă sintetizată exclusiv de microorganisme

- Principala sursă: alimentele de origine animală.

• Necesar = 2-5 g/zi• Aport – exclusiv alimentar • (dietă normală=5-30 g/zi - se abs. 1-5 g/zi).

• Absorbţia • - condiţionată de prezenţa factorului intrinsec al

lui Castle (FI) = glicoproteină sintetizată de celulele parietale gastrice


• STOMAC: fixare vitamina B12 de haptocorina

complex Celulele parietale produc factor

intrinsec (FI)• INTESTIN (ileon terminal):

Complexul vit. B12 - FI se fixează pe receptori specifici absorbţie

- FI este reciclat- Vitamina B12 se leagă de

transcobalamina II trece în circulaţie transport în MH şi ficat

Concentraţia serică normală = 200-900 pg/ml.


• Roluri în reglarea eritropoiezei:· induce sinteza de ARN şi ADN· activează formarea, creşterea şi maturarea E· participă la transformarea acidului folic în acid

tetrahidrofolic = forma activă a acidului folic.

• Deficitul de vitamina B12Deficitul de vitamina B12 – în: – în:- gastrite atrofice, rezecţie gastrică (prin deficit de FI)- afecţiuni ale ileonului terminal (cu reducerea

absorbţiei)- parazitoze (captare B12 de către parazit).

• anemie macrocitară hipercromă (pernicioasă sau Biermer) (E, Ht, Hb , DEM, VEM şi IC).

MacrocitozăHipercromie

Anemie pernicioasă(prin deficit de vit. B12)

MicrocitozăHipocromie Anemie feriprivă(deficit de Fe)

Eritrocite normale

Substanţe necesare eritropoiezeiSubstanţe necesare eritropoiezei

ACID FOLIC (necesar 100 MICROG/ZI)• Forma activă: acid tetrahidrofolic (FH4)Roluri în:Roluri în: - - sinteza purinelor şi pirimidinelor necesare sinteza purinelor şi pirimidinelor necesare

formării ADN, ARformării ADN, ARNN - - stimularea proliferării, diferenţierii şi maturării E.stimularea proliferării, diferenţierii şi maturării E.

VITAMINA B6 (necesar 3-5 mg/zi)Roluri:Roluri: - - indispensabilă pentru sinteza indispensabilă pentru sinteza Hb Hb - favorizează- favorizează absorbţia intestinală a absorbţia intestinală a

vitaminei B12.vitaminei B12.

Substanţe necesare eritropoiezeiSubstanţe necesare eritropoiezeiVitamina E (tocoferol)(20 mg/zi)Roluri: - factor antioxidant (ex. previne oxidarea vitaminei C) - menţine fierul în forma Fe2+ favorizează abs.

intestinală.

Vitamina C (acidul ascorbic)(50-75 mg/zi)Roluri: - reduce Fe3+ în Fe2 favorizează abs. intestinală- transformarea acidului folic în acid tetrahidrofolic

(FH4)- agent reducător al methemoglobinei

VITAMINE ŞI VITAMINE ŞI MINERALE MINERALE NECESARE ERITROPOIEZEINECESARE ERITROPOIEZEI

Vitamina Rol Consecinţele carenţei

Vitamina B12 Sinteză ADN Anemie macrocitară

Acid folic Sinteză ADN şi ARN Anemie macrocitară

Vitamina C(acid ascorbic)

Metabolism Fe Anemie

Vitamina E(tocoferol)

Acţiune antioxidantă Fragilitate membranară

Fier Sinteza Hb Anemie microcitară

Reglarea eritropoiezeiEritropoietina

1. 1. EritropoietinaEritropoietina::= GP sintetizată de rinichi (90%)- producţia depinde de concentraţia tisulară a O2: hipoxia - ef. stimulator hiperoxia – ef. inhibitor - senzorul pentru O2 = proteină hem renală cu două forme: - formă activă (dioxi), în caz de hipoxie eritropoietina - formă inactivă (oxi), în caz de hiperoxie eritropoietina

• Efecte: creşte masa eritrocitelor circulante prin:- stimularea proliferării CFUE- stimularea diferenţierii precursorilor eritrocitari şi scurtarea

timpului de maturare - favorizarea încărcării cu Hb reticulocitelor E mature- activarea eritrodiabazei

Reglarea eritropoiezeiEritropoietina

• Mecanism: legare de receptor membranar de tip tirozinkinazic localizat pe membrana precursorilor eritrocitari.

• Factori care influenţează sinteza de eritropoietină:• capacitatea de transport a O2 la ţesuturi:

Ex. transport oxigen (ex. anemie, irigaţiei tisulare, volumului sanguin) eritropoieza prin mecanism de feedback

• hormoni:· cu efect inhibitor: estrogenii· cu efect stimulator: androgenii,

catecolaminele, glucocorticoizii, hormonul de creştere (STH), hormonii tiroidieni

Reglarea eritropoiezeiAlţi factori

• Factorul celulei stem (SCF) = citokină care stimulează CSP şi induce diferenţierea,

proliferarea şi maturarea precursorilor eritrocitari.

Factorul de stimulare a coloniilor de granulocite şi macrofage (GM-CSF)

= citokină care stimulează CSP şi induce diferenţierea, proliferarea şi maturarea de granulocite şi macrofage, dar şi a precursorilor eritrocitari.

Interleukina-3 (IL-3) - stimulează CSP, inducând diferenţierea, proliferarea şi

maturarea precursorilor eritrocitari.

CINETICA CINETICA ERITROCITELOR ERITROCITELOR

1. Formarea eritrocitelor (eritropoieza)

2. Perioada de eritrocit circulant funcţional= 100-120 zile, perioadă în care sunt îşi realizează funcţiile şi

sunt supuse la numeroase solicitări funcţionale: străbat zilnic 1-1,5 km îşi modifică forma la trecerea prin capilare (fusiforme) şi se

deplasează în fişicuri stagnează în vasele sanguine sinuoase (ex. circ. splenică) transportă gazele respiratorii O2 şi CO2 participă la menţinerea constantă a pH-ului sanguin (prin

sistemul tampon al hemoglobinaţilor) sunt influenţate de factori extraeritrocitari (pH, substanţe

toxice), care le pot modifica morfo-funcţional (ex. acidoza/alcaloza determină / volumului eritrocitar).

CINETICA CINETICA ERITROCITELORERITROCITELOR

3. Distrugerea eritrocitelor (hemoliza fiziologică)

• Solicitările mecanice şi chimiceSolicitările mecanice şi chimice epuizare energetică şi enzimatică a E E senescent, rigid, lipsit de plasticitate E este îndepărtat din circulaţie, prin

eritrofagocitoză.

• Normal, sediile principale ale hemolizeiNormal, sediile principale ale hemolizei sunt: - Splina - cu caracteristici funcţionale care

accentuează sechestrarea eritrocitelor (sinusoide mai înguste decât în alte zone).

- Ficatul (debitul sanguin - de 6 ori mai decât la nivelul splinei).

Imbatranirea eritrocitelor

Eritrocitele imbatranite prezinta:1. Alterarea compozitiei si permeabilitatii membranare (↙H₂O, K⁺,Ca²⁺, esteri fosforici , grupari sulfhidril,

↗Na⁺,↗ vascozitaii citoplasmatice)2. Metabolism celular alterat (↙glicoliszei ↙ATP, ↙2,3 DPG, ↙lipide, ↙ acizi grasi

liberi, ↙activitatii enzimatice – hexokinaza, aldolaza, piruvatkinaza, G-6-Pdehidrogenase, methHbreductase)

3. ↗[ methHb ]

Hemoliza = ruperea eritrocitelor cu eliberarea hemoglobinei in lichidul inconjurator

- Extravasculara (90%) cand hematiile sunt fagocitate de macrofages in splina, ficat si maduva osoasa

-Intravasculara (10%), cand ruperea hematiilor se produce in circulatie.

-

Hemoliza

Hemoliza extravasculara • In interiorul macrofagelor, hemoglobina este desfacuta in

globina si aceasta in AA constituenti ce vor fi folositi la noi sinteze proteice

• Inelul porfirinic al hemului este oxidat sub actiunea hemoxigenazei microzomale rezultand biliverdina si (Fe3+).

• Fierul poate fi transportat in plasma prin canale ionice. In plasma se leaga de apotransferina formand transferina sau poate fi depozitat in celule sub forma de feritina (legat de apoferitina)

• Biliverdina este redusa sub actiunea biliverdin reductaszei la bilirubina neconjugata, insolubila in apa, care trece in plasma unde prin legarea de albumine este transportata astfel la hepatocite.

Hemoliza extravasculara

• Ruperea membranei eritrocitare in interiorul vaselor de sange determina eliberarea hemoglobinei in plasma.

• hemoglobina (un tetramer) se desface in dimeri de hemoglobina in plasma.

• Dimeriii liberi de hemoglobina se leaga de haptoglobina (o α-2 globulina produsa In ficat).

• Haptoglobina se satureaza imediat la o concentratie de hemoglobina de 150 mg/dL)

• Dimeri de hemoglobina aflati in exces in plasma sunt filtrati la nivelul glomerulului renal producand hemoglobinuria

Hemoliza intravasculara

Hemoliza Intravasculara

• Dimerii de hemoglobina ramasi in circulatie sunt oxidati la methemoglobina care disociaza in hem liber si lanturi de globina .

• free hemul oxidat (met-heme) se leaga de hemopexina ( o β-globulin, Hpx)

• Complexele de met-heme si hemopexina (met-heme/Hpx) sunt preluat e pe un receptor de pe membrana hepatocitelor si a macrofagelor din splina, ficat si maduva hematogena.

• Complexele hemoglobin/haptoglobina sunt preluate de hepatocite si macrofage intr-o masura mai mica .


In macrofage:• Hemoglobina disociaza in hem si globina . • globinele sunt desfacute in AA, reutilizabili pentru noi sinteze

proteice . • hemul este oxidat de hemoxigenaza si formeaza biliverdina si

fier . • Fierul e transferat pe apoferitina din plasma sau depozitat in

celule ca feritina .• biliverdina e degradata la bilirubina neconjugata sub actiunea

biliverdin reductazei.


• Bilirubina neconjugata este eliberata in plasma unde se leaga de albumine de unde va fi preluata de hepatocite prin intermediul unui receptor de haptoglobina

• In cazul hemolizei intravasculare cresterea conncentratiei bilirubinei se face pe seama bilirubinei neconjugate, indirecte.

• Este neobisnuit ca hemoliza intravasculara sa se produca singura de obicei fiind acompaniata de cea extravasculara

• Consumul de haptoglobina in timpul hemolizei intravasculaare determina scaderea concentratiei serice a acestei proteine fiind marker al anemiei hemolitice prin hemoliza intravasculara.

Catabolismul hemoglobineiCatabolismul hemoglobineiLa adult: degradare Hb = 6-7 g/zi Globina - reutilizată ca sursă de AA în proc. Metabolice Hemul - degradat Fe + biliverdina

1. Reducerea biliverdinei B indirectă/neconjugată (BI) - transportată în sânge legată de albumine

2. BI este conjugată la nivel HEPATIC cu acid glicuronic B directă/conjugată (BD) 3. BD este eliminată prin bilă în căile biliare4. INTESTIN GROS: sub acţ. enzimelor reducătoare ale florei microbiene: BD urobilinogen(Ubg)5. Majoritatea Ubg este oxidat stercobilinogen şi

stercobilină se elimină prin materiile fecale. 6. O fracţiune din Ubg se abs.la nivel intestinal v. portă -

ficat reexcretat în bilă (ciclul entero-hepatic). 7. O cant. de Ubg din sânge este excretat de rinichi ca

urobilină (1%).

Normal:Normal: Bilirubina (directă şi indirectă) = 0,4 -1mg%. PatologicPatologic:: hiperbilirubinemie colorare în galben tegumente şi mucoase; în: • hemoliză excesivă (icter hemolitic)• obstacol în calea scurgerii bilei în intestin (de obicei calculi în căile biliare)(icter

mecanic)• hepatocitoliză (icter hepatic).

Eritrocite-cEritrocite-caracteristici morfo-aracteristici morfo-funcţionalefuncţionale

1. Numărul de eritrocite= 4–5,5 mil/mm3 - bărbaţi = 4,9 0,7 mil/mm3;- femei = 4,3 0,6 mil/mm3.2. Forma eritrocitului- disc biconcav, cu marginile rotunjite- asigură suprafaţa mare la volum 3. Dimensiunile eritrocitelor- DEM = 6,8 – 7,7m;- GEM = 1,7 – 2,5 (2) m; (în centru - cu 1 m < decât periferic)4. Culoarea eritrocitelor- dată de Hb eritrocitară- eritrocitul normal colorat = normocrom.

VARIAŢII

De număr numărului de eritrocite = anemie numărului de eritrocite = poliglobulie

De formă ovale = ovalocitecu forme negeometrice, bizare = poikilociteeritrocite sferice = sferociteîn seceră = drepanocitecu excrescenţe = acantocite

De dimensiuni = microcite 9m (10-12) = macrocite (megalocite) şi grosime = platicite

De culoare palide, slab colorate = hipocromeintens colorate = hipercromeE normo-, hipo-, hipercrome = anizocromie

Sferocitoza ereditara

3. Proprietatile eritrocitelor3. Proprietatile eritrocitelor

1. Plasticitate = proprietatea E mature de a -şi modifica forma la trecerea prin capilare cu diametru < diametrul eritrocitar.

2. Plachetarea = prop. E de a se deplasa în fişicuri la nivelul capilarelor.

3. Rezistenţa globulară = rezistenţa E la solicitări mecanice, chimice, biol.

- Uzual: RG în soluţii cu hipotonicitate progresiv crescândă. - Normal: RG min. (hemoliză incipientă) = 0,40-0,44 g% NaCl, RG max. (hemoliză totală) = 0,32- 0,28 g% NaCl.

Plasticitatea E

DHAG e-m#328

Plachetarea E

Rezistenta globulara

http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/7/76/Osmotic_pressure_on_blood_cells_diagram.svg

Rezistenta globulara

Normale

Fragile

http

://h

sc.v

irg

inia

.ed

u/m

ed

icin

e/c

linic

al/p

ath

olo

gy/

edu

c/in

nes/

text

/rcd

/m

em

bra

ne.

htm

l

3. Proprietatile eritrocitelor3. Proprietatile eritrocitelor

4. Sedimentarea = proprietatea E lăsate în repaus de a sedimenta în virtutea gravitaţiei (recoltare pe anticoagulant) - Normal:

VSH = 1-10 mm/h la femei; 2-13 mm/h la bărbaţi 0,5 - 1 mm/h la nou-născut.

5. Scintilaţia = proprietatea E de a reflecta razele de lumină

4. Structura eritrocitelor4. Structura eritrocitelor

Membrana eritrocitarăMembrana eritrocitară - particularităţi: - cu Ag de suprafaţă şi receptori membranari - strat mijlociu lipidic foarte mobil asigură plasticitatea- strat intern - asigură rezistenţa, forma E

CompoziţieCompoziţie:: 60% apă 33-35% Hb 5-7% alte substanţe:

– 2% enzime (cu rol în ciclul glicolitic, şuntul pentozo-fosfaţilor, enzime de apărare împotriva acţiunilor oxidative) – pompe ionice (pompa Na+-K+, pompa de Ca+)– schimbător Cl-/HCO3

-

Fiziologia hemoglobinei

Hemoglobina = element esenţial pentru realizarea funcţiei respiratorii a E

= 95% din proteinele solubile ale eritrocitului- Sinteză: în cel. tinere nucleate ale seriei roşii din MRH: eritroblast

bazofil, policromatofil şi oxifil - în reticulocit.A. Structura Hb= cromoproteină porfirinică care conţine fier – din:

4 molecule de hem (cu 1 atom de Fe2+ - leagă O2, CO2) 4 catene polipeptidice (globine).

Hemul = partea fiziologic activă = fero-protoporfirină IX: atomul de Fe în centrul ineluluiPorfirinic; - fierul heminic = Fe 2+

Globina = tetramer din 4 lanţuri pp., două câte două identice.- fiecare lanţ pp are ataşată o grupare hem la ext. moleculei

Fiziologia hemoglobinei

Hemoglobinele fiziologice

Hb embrionare - sintetizate din săptămâna a 3-a de viaţă embrionară - există 3 Hb embrionare (Hb Gower 1, 2 şi Hb Portland)Hb fetală (HbF) - înlocuieşte Hb embrionare din luna a 3-a de gestaţie= principala Hb din cursul dezvoltării fetale (22)- la naştere = 70-80% din totalul Hb, apoi sinteza rapidHb de tip adult- sinteza începe din perioada fetală, după naştere

înlocuiesc rapid HbF- la adultul normal există: 97-98% HbA1 (22)

2-3% HbA2 (22) sub 1% HbF (22)

SUBUNITATILE STRUCTURALE ALE HEMOGLOBINELOR PRENATALE SI POSTNATALE

HEMOGLOBIN α-LIKE SUBUNIT

β-LIKE SUBUNIT

TIME OF EXPRESSION

Gower 1 ζ ε Embryonic

Gower 2 α ε Embryonic

Portland ζ γ Embryonic

HbF (fetal) α γ Fetal

Hb A₂ α δ Postnatal

Hb A (adult) α β Postnatal

HEMOGLOBIN ELE ADULTULUI

HEMOGLOBIN TYPE

FRACTION OF TOTAL HEMOGLOBIN

HbA ∼92%

HbA1a 0.75%

HbA1b 1.5%

HbA1c 3-6%

HbA2 2.5%

Total 100%

Hemoglobine patologiceHemoglobine patologice

- peste 150 variante de Hb patologice, rezultate prin:

• substituirea unuia/mai multor AA din lanţurile globinice

• lipsa unuia sau mai multor AA.

Anomaliile structurale ale moleculei de Hb modificarea proprietăţilor fizico-chimice şi funcţionale ale Hb.

Ex. înlocuirea restului glutamil cu un rest vanil în poziţia 6 a lanţului din molecula de HbA1 hemoglobina S. Clinic: eritrocite în formă de seceră şi predispoziţie la hemoliză (anemie falciformă sau drepanocitoză).

DrepanocitozăDrepanocitoză

METABOLISMUL ERITROCITARMETABOLISMUL ERITROCITAR

Cantitatea de energie necesară E = foarte redusă şi rezultă din metabolizarea glucozei - glucoza = principalul substrat metabolic. - nu are rezerve de glicogen depinde de glucoza din mediul ambiant.

În eritrocit, degradarea glucozei se realizează:· 90-95% prin glicoliza anaeroba (Embden-Mayerhof)· 5-10% prin şuntul pentozelor.

Calea Embden-Mayerhof (glicoliza anerobă)1. fosforilarea glucozei

glucozo-6 fosfat (G-6 P)2. transformarea G-6 P

fructozo-6 P fructozo-1,6 diP

3. fructozo-1,6 difosfat este clivat G-3 P + DHAP

4. G-3 P este transformat în 1,3-DPG piruvat lactat

difuzează în afara E şi sunt metabolizate în ţesuturi.

Ciclul Rappaport-Luebering (sau ciclul 2,3-DPG).

- sub acţiunea 1,3-DPG-mutazei: 1,3-DPG 2,3-DPG (ireversibil)

- 2,3-DPG este hidrolizat de 2,3-DPG-fosfataza: 3-PG piruvat

lactat Rol: 2,3-DPG afinitatea Hb

pentru O2 elib. a O2 la ţesuturi

Şuntul pentozelor - etape

Importanţa şuntului pentozelor1. formarea NADPH (2

NADPH/pentru 1 mol glucoză) utilizat de sistemul methemoglobin-reductazic

2. formare de pentozofosfat care este antrenat în calea glicolizei anaerobe, contribuind la generarea de ATP

1. conversia glucozei-6 fosfat în ribuloză-5 fosfat (cu formarea a 2 molecule de NADPH2)

2. clivarea ribulozei-5 fosfat în 3 fosfogliceraldehidă şi fructoză-6 fosfat

Calea Embden-Mayerhof (glicoliza anerobă)

Importanţa căii glicolitice1. formare 2 molecule de

ATP/1 mol de glucoză, în două trepte:(1) 1,3-DPG 3-PG; (2) acid fosfoenol-piruvic acid piruvic

2. formarea de NADH (folosit de sist. methemoglobin reductazic)

3. formarea 2,3-DPG (care favorizează cedarea O2 la ţesuturi).

Fiziologia 2,3 DPG• - se formează din metab. G - ciclul Rappaport-

Luebering

Rolul 2,3-DPG- scade afinitatea pentru O2 a Hb cedarea O2 la ţesuturi. - mecanism: se fixeaza echimolecular pe lanţurile b ale HbA (22) modificări conformaţionale cu eliberarea O2 de pe HbO2. - deplasează curba de disociere a HbO2 la dreapta, mărind eliberarea O2 la nivel tisular.

Obs: La făt - E conţin Hb fetală (HbF, 22) 2,3-DPG nu influenţează eliberarea O2 la ţesuturi

Variaţii ale producţiei intraeritrocitare de 2,3-DPG

Fiziologia 2,3 DPG

FaFactori stimulatorictori stimulatori

Factori inhibitori

Intensificarea glicolizei:(alcaloză E, efort fizic, hipoxie cr., hipertiroidism)

Reducerea glicolizei(acidoză E)Perturbarea c.RapaportConservarea sg

Fiziologia sistemelor reducătoare eritrocitare

- Oxidarea Hb trecerea Fe2+ în Fe3+ formare MetHb Normal: sub 2% MetHb (deoarece este redusă pe cale enz.+ neenz.)Patologic: MetHb culoare brună a sângelui - MetHb > 15%: cianoza (cul. albastră tegumente)- în: intoxicaţia cu nitriţi, nitraţi, adm. medicam. oxidante (nitroglicerină)

Sistemele reducătoare eritrocitare sunt: Sistemul methemoglobin reductazic Glutationul redus Albastrul de metilen Vitamina C


1. Sistemul methemoglobin reductazic1. Sistemul methemoglobin reductazica. Methemoglobin reductaza-NAD dependentă sau

diaforaza 1– rol major- foloseşte NADH din glicoliza anaerobă pentru

reducerea Fe3+ la Fe2+

b. Methemoglobin reductaza-NADP dependentă sau diaforaza 2 - rol sec.

- utilizează NADPH rezultat din şuntul pentozelor pentru reducerea Fe3+ la Fe2+

NADH2 NAD

MetHb (Fe3+) Hb (Fe2+)

NADPH2 NADP

MetHb (Fe3+) Hb (Fe2+)


2. Glutationul redus- se produce în E din glutamat+glicină+cisteină (cu

consum ATP)- este regenerat de către glutation reductaza NADPH-dep.- Formele oxidată (G-SS-G)/redusă (GSH) = sistem redox

(75%/ 25%) Rol: protejează de oxigen SH-enzimele, membrana

eritrocitară, Hb (care conţine 6 grupări SH).

3. Alţi agenţi reducători ai MetHb:- Albastrul de metilen

= agent reducător al MetHb (administrat iv) - acţionează enzimatic prin activarea MetHb-reductazei

NADPH-dependenta.· - Vitamina C = agent reducător al MetHb (administrată iv. sau oral) - reduce MetHb pe cale neenzimatică

Funcţiile eritrocitelorFuncţiile eritrocitelor 1. Funcţia de transport a O2 şi CO2

La nivelul plămânilor au loc

La nivelul ţesuturilor au loc:

- fixarea O2 pe hemoglobină

- eliberarea CO2 din HbCO2

- fixarea H+ - eliberarea 2,3-DPG.

- eliberarea O2 de pe HbO2

- captarea de către Hb a protonilor- fixarea CO2 carbamaţi

- fixarea 2,3-DPG.


Transportul OTransportul O22

• dizolvat fizic în plasmă (1%); proporţional cu PO2 .

• combinat cu hemoglobina (99%).

- Reacţia Hb cu O2 : rapid, fiecare atom de Fe2+

al grupărilor hem poate fixa o moleculă de O2,

fără modificarea valenţei Fe2+ = oxigenare

- Fixarea şi eliberarea O2 de pe molecula de Hb

are loc succesiv, cu viteză progresiv crescândă

Factorii care influenţează afinitatea Hbpentru O2

Factori care crescFactori care cresc afinitatea pentru Oafinitatea pentru O22

Factori care Factori care scad scad afinitatea pentru Oafinitatea pentru O22

determina intensificarea fixării O2

deplasarea spre stânga a curbei de disociere a oxihemoglobinei.

favorizează eliberarea oxigenului la nivelul ţesuturilor deplasarea spre dreapta a curbei de disociere a oxihemoglobinei.

[H+](pH), [CO2],

[2,3 DPG], temperaturii, HbF

[H+] ( pH), [CO2],

[2,3 DPG], temperaturii, HbA

FIZIOLOGIA INTERACTIEI O2-HEM

• Hemoglobina poate lega O2 numai cand ionul de fier se afla in starea de Fe2+ .

• Aceasta interactie trebuie sa fie pe deplin reversibila permitand in mod repetitiv legarea si eliberarea O2

• Pentru acest deziderat mediul asigurat prin prezenta globinei este esential • Doar cand hemul este parte a Hb, interactia cu cei aprox. 20 AA face O2 sa lege

lax si reversibil Fe2+. - histidina joaca un rol esential pt. ca: -se leaga de Fe2+ - doneaza sarcinile negative care stabilizeaza complexul Fe2+-O2 .

- transmite, restului de tetramer Hb informatia ca o molecula de O2 s-a legat de Fe2+.

FIZIOLOGIA INTERACTIEI O2-HEM

Afinitatea pentru O₂ a Hb depinde de starea sa tensionata (T) sau relaxata (R) care este influentata de pO₂:

- cand pO₂ este mare, toate moleculele de Hb sunt in stare relaxata R avand o mare afinitate pentru O₂

- cand pO₂ este zero toate moleculele de Hb sunt in stare T avand afinitate joasa pentru O₂

- la valori intermediare ale pO₂ exista un echilibru intre moleculele de Hb in stare T si R .

MODIFICAREA CONFORMATIONALA A HEMOGLOBINEI IN URMA LEGARII O₂

Cand cele patru grupari hem sunt lipsite de O₂: - fiecare Fe²⁺I este ≈ 0.06 nm deasupra planului

inelului sau porfirinic. - Inelul porfirinic este el insusi distorsionat . legatura Fe²⁺- histidine este sub tensiune in

deoxyHb, toate componentele tetramerului fiind strans interconectate (starea T )

Cand un O₂ se leaga de un Fe₂⁺ :- Fe²⁺ tinde sa se deplaseze in jos in planul inelului

porfiirinic .- Hb trece brusc in starea R si afinitatea sa pentru

O₂ este de 150 de ori mai mare decat in starea T .

HEMOGLOBINA• Oxihemoglobina

– -legata de oxigen – - rosie

• Deoxihemoglobina – - fara oxigen – - rosu inchis.

• Carbaminohemoglobina

– 20% din dioxidul de carbon din sange se leaga de globina parte a hemoglobinei, formand carbamino-hemoglobina.

Monoxidul de carbon se afla in competitie cu oxigenul si are o afinitate ridicata pentru hem impiedicand legarea oxigenului sau a dioxidului de carbon.

Methemoglobina (metHb)• Oxidarea fierului din molecula de hemoglobina cu

transformarea sa in Fe 3+ se poate produce spontan sau sub influenta unor compusi (nitritii sau sulfon amidele),

• Consecinta acestei oxidari este transformarea hemoglobinei in methemoglobina incapabila de a lega labil oxigenul

• In interiorul hematiilor methemoglobinreductaza utilizand forma redusa a nicotinamid-adenin dinucleotid phosphatului (NADPH) reduce methemoglobina inapoi la hemoglobina astfel ca in conditii normale doar 1.5% din totalul hemoglobinelor din sange exista in starea de methemoglobina

• In cazuri rare de deficit genetic al productiei acestei enzime apare o crestere a procentului de methemoglobina pana la 25% sau mai mult din totalul hemoglobinelor. In aceasta deficienta rezulta o scadere a capacitatii de transport al oxigenului care determina hipoxie tisulara .


Transportul CO2

1. Forma dizolvată fizic a CO2 (5%)(5%)= partea difuzibilă - determină sensul şi mărimea difuziunii, fixarea sub formă de carbamat/bicarbonat

2. Forma combinată cu proteinele plasmatice şi hemoglobina (4,5%).(4,5%).

CO2 fixat de grupările aminice ale:- proteinelor plasmatice carbamaţi

- Hb carbHb

3. CO2 transportat sub formă de bicarbonat (90%)(90%) - KHCO3 intraeritrocitar si NaHCO3 în plasmă.

În plasmă: o cantitate CO2 se hidratează spontanH2CO3 HCO3

- + H+


Controlul formării şi eliberării CO2 de pe Hb gradul de oxigenare al Hb (efect Haldane): O2 tindesă elibereze CO2.

- la ţesuturi: elib. O2 de pe Hb favorizează fixarea CO2 - la plămâni: O2 determină eliberarea CO2 din HbCO2

Curba de disociereCurba de disociere-fixare-fixare a CO a CO22 - este influenţată de PCO2 şi de saturaţia în O2 a Hb. - nu atinge platou; creşterea progresivă a PCO2 ↑cantitatea de

CO2 dizolvată în plasmă nu există pct. de saturaţie- sângele arterial - curbă de fixare-disociere a CO2 mai deprimată

faţă de cea a sângelui venos (explicaţie: eritrocitele cu oxiHb pot fixa mai putin CO2 ).

- La ţesuturi: fixarea CO2 se face uşor datorită PO2 şi a pH-ului mai acid.

- La plămâni cedarea CO2 este determinată de PO2 şi pH ceva mai alcalin.

Funcţiile eritrocitelorFuncţiile eritrocitelor2. Rolul eritrocitelor în menţinerea EAB

Prin:- sistemele tampon eritrocitare: HbK/HbH,

HbO2K/HbO2H, care asigură ¾ din capacitatea tampon a sângelui

- fixarea CO2 sub formă de HbCO2

- creşterea capacităţii tampon a plasmei (NaHCO3), ca urmare a fenomenului Hamburger

ERiTROCiTE- alte functiiContribuie la realizarea tonusului vascular:

– eliberand ATP determina relaxarea si dilatarea peretilor vasculari promovand un flux sanguin normal (in urma stresului de frecare indus ca urmare a vasoconstrictiei) . - Eliberand S-nitrosothioli care au actiune vasodilatatoare trimitand mai mult sange ariilor tisulare lipsite de oxigen (cand moleculele lor de hemoglobina sunt deoxigenate - Sintetizand oxid nitric pe cale enzimatica folosind ca substrat L-arginina, la fel ca celulele endoteliale (cand sunt expuse unor nivele fiziologice ale stresului de frecare. - Producind hidrogen sulfurat cu rol de semnalizator ce actioneaza in vederea relaxarii peretilor vasculari.

ERiTROCiTE- alte functii

Joaca rol inraspunsul imun :elibereaza radicali liberi care actioneaza asupra peretilor membranari, omorand bacteriile

sange 2 am powerpoint presentation (2)

Documents