1

UNIVERSITATEA DE MEDICIN I FARMACIE GR.T. POPA, IA I

FACULTATEA DE MEDICIN

REZUMATUL TEZEI DE DOCTORAT

STUDIUL FACTORILOR DE RISC N LITIAZA BILIAR ASOCIAT DIABETULUI ZAHARAT I

SINDROMULUI METABOLIC

Conductor tiin ific, PROF.DR.GEORGE IOAN PANDELE

Doctorand, DOINA-CLEMENTINA

COJOCARU

IAI 2011

2

CUPRINSUL TEZEI DE DOCTORAT PARTEA GENERAL I. INTRODUCERE II. ELEMENTE DE ANATOMIE, HISTOLOGIE I MORFOPATO-LOGIA CILOR BILIARE CONEXIUNI CU LITIAZA BILIAR II.1 Anatomia sistemului biliar

Sistemul biliar intrahepatic Sistemul biliar extrahepatic

II.2 Particulariti histologice ale tractului biliar i veziculei biliare Structura histologic a vezicii biliare Structura histologic a cii biliare principale

II.3 Consecinele morfopatologice ale prezenei calculilor n vezica biliar Colecistita acut calculoas Colecistita cronic calculoas Carcinomul vezicii biliare Corelaii ntre modificrile histopatologice ale mucoasei vezicii biliare i

compoziia calculilor Influena modificrilor histopatologice ale colecistului litiazic asupra

funciilor veziculei biliare III. ELEMENTE DE FIZIOLOGIE I FIZIOPATOLOGIA SECRE-IEI BILIARE IMPLICAII N LITOGENEZ III.1 Mecanismele celulare ale secreiei biliare

Preluarea sinusoidal Transportul intracelular Secreia canalicular Secreia ductular

III.2 Mecanisme de reglare a transportului hepatobiliar Reglarea transcripiei lipidelor hepatice i a transportorilor hepatobiliari

III.3 Compoziia bilei Colesterolul biliar Fosfolipidele biliare Acizii biliari (srurile biliare)

III.4 Funciile veziculei biliare Funcia contractil Funcia de stocare i de concentrare a bilei III.5 Metabolismul hepatic al colesterolului Sinteza colesterolului

Biosinteza srurilor biliare IV. PATOGENEZA CALCULILOR BILIARI IV.1 Compoziia calculilor tipuri de calculi

3

Calculii colesterolici Calculii pigmentari negri Calculii pigmentari bruni IV.2 Geneza litiazei colesterolice Alterarea compoziiei bilei hepatice Nucleerea cristalelor de colesterol Creterea n dimensiuni a microcalculilor Noroiul biliar V. CORELAII ETIOPATOGENICE N LITIAZA BILIAR STADIUL ACTUAL AL CUNOATERII V.1 Factorii genetici Susceptibilitatea monogenic Susceptibilitatea poligenic V.2 Vrsta V.3 Sexul feminin i sarcina V.4 Medicaia V.5 Alimentaia, consumul de cafea, alcool i fumatul V.6 Activitatea fizic V.7 Afeciuni ale tubului digestiv i organelor anex V.8 Infeciile V.9 Hemoliza cronic VI. SINDROMUL METABOLIC I LITIAZA BILIAR VI.1 Sindromul metabolic definirea i evoluia conceptului VI.2 Obezitatea, sindromul metabolic i colelitiaza VI.3 Dislipidemia implicaii n litiaza colestero-lic VI.4 Asocierea insulin, hiperinsulinism/insulinorezisten i litiaza biliar VI.5 Leptina i patogeneza calculilor n contextul sindromului metabolic VI.6 Litiaza biliar i bolile cardiovasculare VII. DIABETUL ZAHARAT I LITIAZA BILIAR VII.1 Diabetul zaharat definiii actuale i criterii de diagnostic VII.2 Particulariti ale afectrii hepatobiliare la diabetici VII.3 Funcia contractil a colecistului i diabetul zaharat VII.4 Dislipidemia diabetic i colelitiaza VIII. ASPECTE CLINICO-EVOLUTIVE ALE COLELITIAZEI PARTI-CULARITI LA PACIENII CU SINDROM METABOLIC I DIABET ZAHARAT IX. TRATAMENTUL ACTUAL AL LITIAZEI BILIARE IX.1Tratamentul chirurgical al litiazei biliare Scurt istoric al colecistectomiei Colecistectomia clasic (deschis Colecistectomia laparoscopic Colangiografia Colecistectomia controverse

4

IX.2 Metodele conservatoare de tratament al colelitiazei Terapia de dizolvare oral cu acizi biliari Dizolvarea direct a calculilor cu solveni Litotri ia biliar extracorporeal Colecistolitotomia percutan Alte opiuni terapeutice

IX.3 Perspective n tratamentul litiazei biliare X. STRATEGIA TERAPEUTIC ACTUAL N LITIAZA BILIAR X.1 Tratamentul profilactic

Profilaxia primar Profilaxia secundar Profilaxia teriar

X.2 Tratamentul curativ Litiaza vezicular asimptomatic Litiaza vezicular manifest clinic Litiaza vezicular complicat

X.3 Managementul litiazei biliare la categorii particulare de pacieni PARTEA PERSONAL I. MOTIVAIA STUDIULUI II. METODOLOGIA CERCETRII II.1 Material i metod II.2 Prelucrarea i interpretarea statistic a rezultatelor date generale III. LOTUL MEDICAL III.1 Loturile cu litiaz biliar a. Sursele de date b. Loturile studiate c. Criteriile de includere d. Criteriile de excludere e. Scopul i obiectivele studiului f. Metodele de evaluare a pacienilor / parametrii analizai g. Rezultate i discuii g.1 Parametrii demografici g.2 Parametrii antropometrici g.3 Parametrii metabolismului glucidic g.4 Parametrii metabolismului lipidic g.5 Parametrii ecografici g.6 Parametrii funcionali hepatobiliari g.7 Ali parametri (metabolici, hematologici g.8 Patologia asociat h. Concluzii de etap Loturile cu litiaz biliar

5

III.2 Loturile martor a. Sursele de date b. Loturile studiate c. Criteriile de includere d. Criteriile de excludere e. Scopul i obiectivele studiului f. Metodele de evaluare a pacienilor / parametrii analizai g. Rezultate i discuii g.1 Parametrii demografici g.2 Parametrii antropometrici g.3 Parametrii metabolismului glucidic g.4 Parametrii metabolismului lipidic g.5 Parametrii ecografici g.6 Parametrii funcionali hepatobiliari g.7 Ali parametri (metabolici, hematologici) g.8 Patologia asociat h. Concluzii de etap Loturile martor III.3 Lotul Insulinemia a. Sursele de date b. Loturile studiate c. Criteriile de includere d. Criteriile de excludere e. Scopul i obiectivele studiului f. Metodele de evaluare a pacienilor / parametrii analizai g. Rezultate i discuii g.1 Parametrii uzuali posibil asociai cu insulinorezistena g.2 Insulinemia bazal g.3 Raportul 1/Insulinemia bazal g.4 Modelul homeostatic de evaluare a insulino-rezistenei (HOMAIR-homeostasis model assessment of insulin resistance) g.5 Raportul glicemie bazal / insulinemie bazal (FGIR-fasting gluco-se/insulin ratio) g.6 Indexul cantitativ al insulinosensibilitii (QUICKI-quantitative insulin sensitivity check index) g.7 Inversul HOMA-IR (1/HOMA-IR) h. Concluzii de etap Lotul Insulinemia III.4 Calculatoare de risc pentru litiaza biliar A. Calculatoare de risc pentru litiaza biliar la pacienii cu diabet zaharat B. Calculatoare de risc pentru litiaza biliar la pacienii cu sindrom metabolic IV. LOTUL CHIRURGIA a. Sursele de date b. Loturile studiate c. Criteriile de includere

6

d. Criteriile de excludere e. Scopul i obiectivele studiului f. Metodele de evaluare a pacienilor / parametrii analizai g. Rezultate i discuii g.1 Parametrii demografici g.2 Parametrii antropometrici g.3 Clasa ASA (American Society of Anestheziologysts) de risc chirurgical g.4 Parametrii metabolismului glucidic g.5 Parametrii ecografici g.6 Parametrii funcionali hepato-bilio-pancreatici g.7 Ali parametri (hematologici, electrolitici) g.8 Patologia asociat g.9 Parametrii clinici g.10 Parametrii morfopatologici V. CONCLUZII ANEXE BIBLIOGRAFIE

7

I. INTRODUCERE

Litiaza biliar este definit ca prezena calculilor la nivelul veziculei biliare i/sau al cilor biliare. Poate aprea din copilrie, dar frecvena sa crete o dat cu naintarea n vrst i cu adoptarea alimentaiei de tip occidental n locul celei tradiionale, rezultnd variaii populaionale semnificative.

n Romnia, litiaza biliar are o prevalen de 8,4 % la femei i de 5% la brbai (Stoica V.) sau, conform altor studii, necroptice i ecografice, prevalena medie a litiazei n Romnia este estimat la 11-12% n populaia general, cu tendin de cretere n ultimii ani i de scdere a grupelor de vrst afectate, mai ales la sexul feminin.

n afara importanei datorate prevalenei mari, colelitiaza, mai ales cea colesterolic, predominant la populaiile europene, este un subiect de actualitate prin numeroasele corelaii etiopatogenice pe care le implic dezvoltarea calculilor. Interesul suscitat de descifrarea factorilor de risc litogen a condus la relevarea unor substraturi metabolice i fizio-patologice comune cu ale altor dou entiti metabolice complexe, aflate frecvent n istoria lor natural n relaie de consecutivitate: sindromul metabolic i diabetul zaharat. Ambele reprezint probleme medicale actuale datorit dimensiunilor globale, de pandemie, ct i urmare a nelegerii incomplete a unora dintre mecanismele patogenice complexe subiacente. Asocierea litiazei biliare colesterolice cu sindromul metabolic sau cu diabetul zaharat i cu obezitatea este potenial mare consumatoare de resurse medicale i financiare, datorit prevalenelor nalte.

II. MOTIVA IA STUDIULUI

Litiaza biliar este o boal comun, cu origini multi-factoriale, care reprezint o ncrctur patogen important n practica medical i chirurgical de fiecare zi, fiind adesea o

8

entitate neglijat, strecurat ntre alte diagnostice, aparent mai complexe i cu riscuri mai mari pentru starea de snatate a pacientului. Cea mai mare parte a purttorilor de calculi rmn asimptomatici sau paucisimptomatici toat viaa i, n absena unui screening ecografic abdominal nediagnosticai. Atunci cnd survin complicaiile, apare necesitatea tratamentului chirurgical, care reprezint, de mai bine de 100 de ani, prima opiune terapeutic n litiaza biliar simptomatic i/sau compli-cat. Factorul economic, riscul inerent de complicaii adus de procedurile invazive i plusul de mortalitate, precum i progre-sele realizate de cercetarea fundamental au extins, n ultimii ani, interesul pentru aspectul medical, mai ales etiopatogenic, al litiazei.

Epidemiologic s-a constatat de mult vreme o asociere ntre obezitate, respectiv diabet zaharat i colelitiaz iar mai recent a intrat n ecuaie asocierea cu sindromul metabolic. Exist numeroase verigi etiopatogenice comune, ceea ce ridic multiple ntrebri asupra semnificaiei asocierii lor:

Este litiaza biliar colesterolic o parte integrant a sindromului metabolic sau doar o asociere aleatorie?

Dac acordm credit asocierii colelitiaz-sindrom metabolic, este prezena calculilor biliari un epifenomen al contextului dismetabolic subiacent sau ar putea reprezenta un factor de severitate/ agravant al condiiei metabolice a pacien-tului ?

Care sunt semnificaiile metabolice ale prezenei calculilor de colesterol n contextul diabetului zaharat ?

Exist influene reciproce ntre cele dou entiti, parial suprapuse: sindrom metabolic - diabet, pe de o parte i cole-litiaza colesterolic, pe de alt parte?

Ar putea justifica descoperirea aleatorie a litiazei biliare o investigare i/sau o monitorizare mai amnunit a pacientului respectiv, fie el i asimptomatic i aparent indemn de alte afeciuni, n scop profilactic din punctul de vedere al riscului metabolic ulterior ?

9

Se poate elabora un model predictiv al riscului la aceste categorii speciale de pacieni, realizat pe baza unor investigaii medicale clinico-paraclinice de rutin i relativ ieftine ?

Pentru a putea rspunde la aceste ntrebri ne-am propus studierea ct mai complet a caracteristicilor clinico-paraclinice i imagistice uzuale ale pacientului cu sindrom metabolic i/sau diabet zaharat acompaniate de litiaz biliar vezicular, constituit la aceti pacieni prin mecanisme metabolice i avnd compoziie prezumat colesterolic, n absena condiiilor infecioase sau hemolitice responsabile de calculii pigmentari. Am realizat astfel o analiz comparativ ntre pacienii aflai n etape evolutive diferite ale continuumului riscului metabolic, purttori de calculi biliari.

n al doilea rnd, n ipoteza unei relaii bidirecionale litiaz biliar sindrom metabolic, litiaz biliar diabet zaharat, am ncercat s aflm impactul acestei boli aparent benigne asupra anomaliilor metabolice ale acestor pacieni, ajungnd n cele din urm la conturarea unui teritoriu metabolic comun celor trei entiti.

Identificarea corect i individualizat a legturilor i influenelor complexe ale litiazei biliare colesterolice ar putea aduce i anumite msuri profilactice eficace la o categorie de persoane larg reprezentate n populaia general. n acest scop, prevenia primar a colelitiazei trebuie s se focuseze asupra factorilor de risc responsabili de apariia bolii, dup corecta lor identificare.

III. METODOLOGIA CERCET RII

Capitolul Metodologia cercetrii prezint design-ul i

obiectivele fiecrei etape de studiu: Lotul Medical, care include dou studii retrospective - Loturile cu litiaz biliar i Loturile martor, sublotul Insulinemia i elaborarea Calcula-toarelor de risc pentru litiaza biliar (prin metoda informatic a arborilor de decizie) precum i Lotul Chirurgia , care analizeaz

10

retrospectiv n detaliu caracteristicile clinico-paraclinice i morfopatologice ale pacienilor colecistectomizai.

III.1 MATERIAL I METOD

A. LOTUL MEDICAL a fost separat n subloturi, dup gradul diferit de afectare metabolic a bolnavilor cu colelitiaz, privit ca un continuum: pacient aparent normal metabolic pacient cu sindrom metabolic pacient cu diabet zaharat.

SURSELE DE DATE au fost reprezentate de foile de observaie clinic i de documentele medicale anterioare, ataate la foaie, fiind completat o Fi de luare n eviden a pacientului medical, prezentat n capitolul Anexe al tezei.

CRITERIILE DE INCLUDERE vrsta 18 ani diagnostic imagistic (ecografic sau computertomografic) de

litiaz biliar vezicular SAU istoric de colecistectomie pen-tru litiaz biliar (precizat ca atare la rubrica antecedentelor personale patologice) - numai pentru loturile cu litiaz.

absena bolilor cu component infecioas, hemolitic sau autoimun, reputate a fi la originea calculilor biliari pig-mentari

numai pentru loturile cu sindrom metabolic: prezena a minimum 3 dintre cele 5 criterii necesare diagnosticului de sindrom metabolic, n conformitate cu recomandrile unitare ale IDF, NHLBI i AHA, din 2009

numai pentru loturile cu diabet: prezena diagnosticului de certitudine de diabet zaharat tip 1 sau tip 2, n conformitate cu criteriile actuale de diagnostic ale ADA (American Dia-betes Association, 2010)

numai pentru sublotul Insulinemia: prezena exclusiv a diabetului zaharat tip 2 echilibrat prin diet i/sau anti-diabetice orale

numai pentru loturile martor : absena imagistic a litiazei biliare sau a colecistectomiei.

11

CRITERIILE DE EXCLUDERE au fost: vrsta < 18 ani diagnosticul unor boli asociate cu litiaza biliar prin meca-

nism hemolitic, infecios sau autoimun: cirozele hepatice (de orice etiologie viral B, D sau C, toxic etanolic sau medicamentoas, autoimun), hepatitele cronice (virale - B, C, D, toxic etanolic sau medicamentoas, autoimun), siclemia sau alte anemii hemolitice i protezele valvulare metalice

colecistectomie pentru alte cauze dect litiaza biliar vezicular: colecistita acut alitiazic, polipii veziculari, cancerul cilor biliare n absena litiazei biliare

absena ecografiei abdominale dintre explorrile pacientului numai pentru sublotul Insulinemia: diagnosticul de diabet

zaharat tip 1 sau diabetul zaharat tip 2 insulinotratat numai pentru loturile martor : prezena litiazei biliare sau a

colecistectomiei pentru colelitiaz. METODELE DE EVALUARE A PACIENILOR/PARA-

METRII ANALIZA I Pentru realizarea obiectivelor studiului Lotului Medical

am analizat descriptiv i comparativ urmtoarele grupe de parametri, unii preluai ca atare din foile de observaie clinic, alii calculai de noi din elementele avute la dispoziie, pe baza unor formule consacrate sau pe baza unor dozri biologice (e.g. insulinemia bazal): Parametrii demografici: sexul, vrsta Parametrii antropometrici: talia, greutatea corporal, indicele de mas corporal (IMC), perimetrul abdominal, suprafaa corporal (Body surface area - BSA), greutatea corporal slab (Lean body weight - LBW), greutatea corporal ajustat (Ad-justed body weight - ABW) Parametrii metabolici glucidici: glicemia bazal (toate sub-loturile), HbA1c, testul de toleran oral la glucoz, glicemia postprandial (numai la sublotul Insulinemia)

12

Parametrii metabolici lipidici: colesterolul total (ChT), HDL-colesterolul (HDL), LDL-colesterolul (LDL), trigliceridele seri-ce (TG), indicii Castelli I i II (indici de aterogenitate), indicele Reaven (indice de insulinorezisten), produsul de acumulare lipidic (lipid accumulation product LAP) Parametrii ecografici:steatoza hepatic Parametrii funcionali hepatobiliari: transaminazele serice (ASAT/TGO i ALAT/TGP), raportul de Ritis, gamaglutamil-transpeptidaza (GGT), fosfataza alcalin (FA), bilirubina total, direct i indirect (BiT, D, I) Ali parametri metabolici i hematologici: acidul uric seric (AU), fibrinogenul (FIB), numrul de trombocite (Tr), numrul de globule albe (GA) Patologia asociat:hipertensiunea arterial sistemic (HTA), patologia tiroidian (Ty), neoplaziile, litiaza renal Insulinemia bazal i marcherii surogat ai insulinorezistenei sau insulinosenzitivitii : indexul de insulinorezisten HOMA-IR, inversul acestui indice (1/HOMA-IR), raportul glice-mie/insulinemie bazal (FGIR) (numai pentru substudiul Insulinemia).

A.1 LOTURILE CU LITIAZ BILIAR au luat n studiu un numr de 311 pacieni consecutivi internai n Clinica a VI-a Medical Recuperare-Spitalul Clinic de Recuperare Iai, n perioada ianuarie 2005-decembrie 2008. Pacienii cu litiaz biliar au fost mprii n trei subloturi corespunztoare celor trei categorii metabolice, denumite astfel: Lotul A (LVB nonSM nonDZ) (104 pacieni) = pacieni cu litiaz biliar, fr diagnostic de diabet zaharat sau sindrom metabolic Lotul B (LVB+SM) (125 pacieni) = pacieni cu litiaz biliar i diagnostic de sindrom metabolic (dar fr diabet zaharat) Lotul C (LVB+DZ) (82 pacieni) = pacieni cu litiaz biliar i diagnostic de diabet zaharat (tip 1 sau tip 2).

ntre Loturile cu litiaz biliar (A, B i C) s-au efectuat comparaii avnd ca scop identificarea i/sau evidenierea ace-

13

lor parametri care difereniaz subloturile i care ar putea fi considerai ca fiind corelai cu gradul afectrii metabolice la subgrupurile de pacieni litiazici. Ulterior ne-am propus ana-lizarea potenialelor legturi ale acestor parametri cu meca-nismele litogenice i estimarea severitii bolii metabolice la pacienii diagnosticai cu litiaz biliar.

A.2 LOTURILE MARTOR n aceast etap am constituit dou loturi martor, fr litiaz

biliar, din pacieni consecutivi diagnosticai cu sindrom meta-bolic, respectiv cu diabet zaharat, internai n Clinica a VI-a Medical a Spitalului Clinic de Recuperare Iai, n perioada ianuarie 2007-decembrie 2008. Loturile martor rezultate au fost definite astfel: Lotul D (SM nonLVB) (106 pacieni) = pacieni cu sindrom metabolic fr litiaz biliar Lotul E (DZ nonLVB) (85 pacieni) = pacieni cu diabet zaha-rat fr litiaz biliar.

Loturile de pacieni cu acelai grad de afectare metabolic (diabet zaharat sau sindrom metabolic), cu sau fr litiaz bilia-r, au fost comparate ntre ele pentru aceiai parametri ca n pri-ma etap.

Scopul acestor comparaii de tip caz-martor a fost acela de a stabili relevana diferiilor parametri pentru litiaza biliar, att n contextul sindromului metabolic ct i n cel al diabetului zaharat.

A.3 SUBSTUDIUL INSULINEMIA Insulinorezistena este unul dintre mecanismele centrale ale

afectrii metabolice, fiind incriminat i n etiopatogenia litiazei biliare. Pacienii au fost internai n Clinica a VI-a Medical n perioada decembrie 2009-decembrie 2010, au fost informai asupra studiului i au semnat un consimmnt informat de participare, prezentat n capitolul Anexe; studiul a avut apro-barea Comisiei de Etic a Spitalului Clinic de Recuperare Iai (nr.22485/2009). Aceti bolnavi au fost mprii n trei sub-loturi, pe baza criteriului afectare metabolic:

14

Lotul INS+SM (21 pacieni) = pacieni cu sindrom metabolic Lotul INS+DZ (14 pacieni) = pacieni cu diabet zaharat (exclusiv cazuri de diabet zaharat tip 2, netratat cu insulin) Lotul INS+nonDZnonSM (16 pacieni) = pacieni cu litiaz biliar vezicular, fr afectare metabolic manifest.

Pentru substudiul INSULINEMIA am avut n vedere calcu-larea unei serii de indeci de insulinorezisten/insulino-senzitivitate recunoscui i validai din studii, urmrind ulterior stabilirea de corelaii ntre aceti marcheri-surogat ai insulino-rezistenei/insulinosenzitivitii i unii parametri clinico-para-clinici uzuali, la bolnavii cu litiaz biliar vezicular.

A.4 CALCULATOARELE DE RISC PENTRU LITIAZA BILIAR

Pornind de la datele din literatur privind aplicarea n practica medical a unor metode automate de calcul i de decizie, am studiat posibilitatea elaborrii unor calculatoare de risc pentru litiaza biliar, care s ofere un model de identificare a persoanelor cu diabet zaharat sau cu sindrom metabolic la risc pentru dezvoltarea litiazei biliare, mai ales n medicina primar.

n programul informatic de elaborare a arborilor de decizie au fost introduse datele pacienilor cu litiaz biliar asociat cu diabet zaharat i cu sindrom metabolic, precum i ale martorilor cu acelai grad de afectare metabolic dar fr calculi (pacienii studiai n etapa Loturilor cu litiaz biliar i n etapa Loturilor martor). S-au obinut structuri sub forma unor arbori, care au evideniat parametrii rezultai din analiza automat a datelor ca fiind discriminativi ntre diferitele categorii de bolnavi precum i valorile prag pentru care riscul de asociere a litiazei biliare s-a dovedit crescut. Aceste analize s-au fcut pentru cele dou etape ale afectrii metabolice - sindrom metabolic, diabet zaharat separat, pe sexe i global.

B. LOTUL CHIRURGIA a inclus 312 pacieni internai n Clinica IA Chirurgie a Spitalului Clinic Judeean de Urgene Sf. Spiridon Iai, care au fost colecistectomizai pentru litiaz biliar vezicular. n absena sistematic a criteriilor necesare

15

definirii sindromului metabolic, am optat pentru separarea bolnavilor chirurgicali n funcie de nivelul statusului glicemic bazal: pacieni diabetici (DZ), pacieni cu glicemie bazal modi-ficat (GBM) i pacieni cu glicemie bazal normal (GBN): Lotul DZ (59 pacieni) = pacieni diabetici Lotul GBM (69 pacieni) = pacieni nondiabetici cu glicemie bazal modificat (prediabet) Lotul GBN (184 pacieni) = pacieni nondiabetici, cu glicemie bazal normal.

SURSELE DE DATE au fost reprezentate de foile de observaie chirurgical i documentele medicale anexate, buletinele anatomo-patologice i protocoalele operatorii cores-punztoare, completndu-se o Fi de luare n eviden a pacientului chirurgical, prezentat n capitolul Anexe.

CRITERIILE DE INCLUDERE au fost reprezentate de: vrsta 18 ani diagnostic imagistic (ecografic sau computertomografic) de

litiaz biliar vezicular; adeseori ecografia a fost fcut n condiii de urgen i nu dup un post prelungit, conform recomandrilor standard dar diagnosticul a fost pus de un medic radiolog experimentat n ecografia abdominal i a fost confirmat de examenul anatomopatologic al piesei de rezecie (colecist cu calculi)

absena bolilor cu component infecioas, hemolitic sau autoimun, reputate a fi la originea calculilor biliari pigmentari

numai pentru Lotul DZ : prezena diagnosticului de certitudine de diabet zaharat tip 1 sau tip 2, n conformitate cu criteriile actuale de diagnostic ale ADA (American Diabetes Association, 2010)

numai pentru Lotul GBM : valoarea glicemiei bazale cuprins ntre 100 125 mg/dL, n conformitate cu reco-mandrile actuale de diagnostic al acestei forme de prediabet

16

numai pentru Lotul GBN : valoarea glicemiei bazale < 100 mg/dL, conform recomandrilor actuale pentru valoarea de referin a glicemiei bazale. CRITERIILE DE EXCLUDERE au fost:

vrsta < 18 ani diagnosticul unor boli asociate cu litiaza biliar prin

mecanism hemolitic, infecios sau autoimun: cirozele hepatice (de orice etiologie viral B, D sau C, toxic etanolic sau medicamentoas, autoimun), hepatitele croni-ce (virale - B, C, D, toxic etanolic sau medicamentoas, autoimun), siclemia sau alte anemii hemolitice i protezele valvulare metalice

colecistectomie practicat pentru alte cauze dect litiaza biliar vezicular: colecistita acut alitiazic, polipii vezi-culari, cancerul cilor biliare fr litiaz

absena ecografiei abdominale dintre explorrile pacientului. METODELE DE EVALUARE A PACIENILOR/PARA-

METRII ANALIZA I Pentru realizarea obiectivelor studiului am analizat

descriptiv i comparativ aceleai grupe de parametri ca n Lotul Medical, la care s-au adugat unii specifici: Clasa ASA (American Society of Anesteziologysts) de risc chirurgical Parametrii metabolici glucidici: glicemia la internare (identi-ficat pe buletinul de analize recoltate la momentul internrii) Parametrii ecografici: grosimea peretelui vezicular, numrul de calculi (unic/multipli), dimensiunea minim i maxim a calculilor, dimensiunea cii biliare principale n hil Parametrii funcionali hepato-bilio-pancreatici suplimentari: proteinele totale, indicele de protrombin, amilazemia Parametrii electrolitici: sodiu, potasiu, clor, rezerva alcalin Parametrii clinici: durerea biliar, sindromul dispeptic biliar, elemente ale examenului obiectiv, complicaiile litiazei biliare

17

Parametrii anatomopatologici: modificri ale mucoasei vezicu-lei biliare, modificri ale peretelui, diagnosticul anatomo-patologic final al modificrilor colecistului.

Scopul acestui studiu comparativ a fost acela de a sublinia particularitile clinico-paraclinice i morfopatologice ale pacienilor litiazici ajuni n serviciul chirurgical i de a analiza eventuala influen a statusului glicemic asupra evoluiei i complicaiilor satelite litiazei biliare veziculare.

III.2 PRELUCRAREA I INTERPRETAREA

STATISTIC A REZULTATELOR DATE GENERALE Pentru prelucrarea statistic a datelor s-a utilizat programul

de calcul statistic SPSS 13.0 (SPSS Inc.) i programul de calcul Microsoft Excel 1997 (Microsoft Corp.). Baza de date a pacienilor a fost vast i a cuprins parametrii studiai, sub forma unor variabile cantitative (majoritatea datelor) sau calitative, categoriale sau continue.

IV. REZULTATE I DISCUII

A. LOTUL MEDICAL

A.1 LOTURILE CU LITIAZ BILIAR Dintre parametrii demografici, sexul feminin s-a dovedit a fi

predominant la toate loturile de litiazici, cu meniunea impor-tant c n lotul diabeticilor (lotul C) exist o tendin de egali-zare a riscului la ambele sexe, manifestat prin frecvena mai mare a cazurilor la brbai fa de cei normometabolici sau cu sindrom metabolic.

Parametrii antropometrici au condus la identificarea urm-toarelor elemente de difereniere ntre loturile de litiazici:

Greutatea corporal: lot A vs lot B (p

18

normoponderali (NP) fa de loturile B i C i, de asemenea, mai puini pacieni cu obezitate gr. 2 i 3, care predomin n lotul diabeticilor. Se remarc faptul c cele mai multe cazuri de litiaz se agreg n categoria supraponderalilor (SP) i a celor cu obezitate gr.I (fig.1).

Perimetrul abdominal crete progresiv de la lotul A spre lotul B i C, la bolnavii de ambele sexe; att pentru femei (p

19

Colesterolul total difereniaz lotul cu sindrom metabolic (B) de cel cu diabet zaharat (lot C): p

20

HDL_lotA

HDL_lotC 6,122 13,926 1,538 3,062 9,182 3,981 81

0,000

(p

21

n ceea ce privete parametrii funcionali hepatobiliari,loturile cu litiaz nu s-au putut decela ca elemente de caracterizare dect raportul de Ritis i bilirubina indirectpentru loturile cu sindrom metabolic (lot B) i respectiv cel cu diabet zaharat (lot C). Este de remarcat tendina de egalizare a componentelor bilirubinei la toate loturile cu litiazdiabetici acest raport fiind chiar supraunitar, posibil n relacolestaza subclinic asociat prezenei calculilor, mai accentuatpe fond diabetic (fig.2).

Fig. 2 Evoluia bilirubinei totale (BiT), direct (BD) i loturile studiate

Ali parametri care s-au dovedit statistic semnificativi n diferenierea loturilor de litiazici au fost uricemiamai mare la pacienii cu diabet sau sindrom metabolic faexclusiv cu litiaz (lotul A) i numrul total de difereniaz semnificativ pacienii normometabolici (Lot A) de cei diabetici (lot C) (p=0,001).

Patologia asociat care face diferena ntre tipuri de pacieni cu litiaz (lot A vs lot B vs lot C) este reprezentat de hipertensiunea arterial i de patologia tiroidian(p

22

biliar s-a realizat, de aceast dat, pentru categoriile de pacieni cu acelai grad de afectare metabolic sindrom metabolic, dia-bet zaharat purttori de litiaz biliar (loturile B i C) sau fr calculi (loturile martor D i E). Rezultatele au demonstrat exis-tena unor parametri care difereniaz purttorii de calculi fa de martorii lor i care ar putea fi astfel considerai ca avnd implicare n litogenez sau ca fiind marcheri ai riscului crescut de litiaz biliar.

Parametrii antropometrici au condus la identificarea urm-toarelor elemente de difereniere ntre loturile de litiazici i martorii lor:

Indicele de mas corporal (IMC) a fost semnificativ diferit, att ntre loturile cu sindrom metabolic (loturile B i D) (p

23

odat cu dezvoltarea calculilor, glicemia bazal se amelioreazO imagine mai clar asupra acestui aspect ar fi putut fi datcomportamentul HbA1c, care s reflecte echilibrul glicemic de durat, dar aceast determinare nu a fost prezentmatic la pacienii analizai.

Toi parametrii i indecii lipidici , cu excepterolului, pot fi implicai n fenomenul litogenetic la paciensindrom metabolic, la care au fost decelate valori semnificativ diferite ntre purttorii de calculi i martorii lor (lotul B vsurprinztor valorile fiind mai mari la cei fr(fig.3).

Fig. 3 Valorile medii ale parametrilor lipidici (I), prezentate comparativ pentru loturile cu sindrom metabolic (loturile B

La diabetici, analiza statistic a validat ca elemente de discriminare ntre loturi numai colesterolul total, LDLterolul, indexul Castelli I i produsul de acumulare lipidic(LAP). Se remarc faptul c parametrul care a fost semnificativ mai mare la bolnavii litiazici din ambele catmartori a fost produsul de acumulare lipidic (LAP), indiferent de comportamentul celorlali parametri lipidici (fig.4,5).

Trebuie menionat, la fel ca n etapa anterioarnostru, c valoarea discriminativ ntre loturi a paramelipidici ar putea s fi fost alterat de tratamentul hipolipemiant, care este prezent sistematic i precoce mai ales n schema

0

50

100

150

200

250

300

350

Pro

filu

l li

pid

ic

glicemia bazal se amelioreaz. asupra acestui aspect ar fi putut fi dat de

reflecte echilibrul glicemic de determinare nu a fost prezent n mod siste-

, cu excepia HDL-coles-i n fenomenul litogenetic la pacienii cu

sindrom metabolic, la care au fost decelate valori semnificativ i martorii lor (lotul B vs D),

r calculi (lot D)

, prezentate comparativ

pentru loturile cu sindrom metabolic (loturile B i D) validat ca elemente de

discriminare ntre loturi numai colesterolul total, LDL-coles-i produsul de acumulare lipidic

parametrul care a fost semnificativ mai mare la bolnavii litiazici din ambele categorii fa de

(LAP), indiferent i parametri lipidici (fig.4,5).

ionat, la fel ca n etapa anterioar a studiului ntre loturi a parametrilor

de tratamentul hipolipemiant, i precoce mai ales n schema

24

terapeutic a bolnavilor cu diabet sau a celor cu risc metabolic nalt, aflai frecvent ntr-un program de monitorizare st

Dintre parametrii funcionali hepatobiliari,

chimice posibil legate de litogenez n cazul paciensindrom metabolic sunt transaminaza-glutampiruvicfosfataza alcalin (FA), bilirubina total i directsemnificativ mai mari la bolnavii cu calculi fa de martorii lor.Pentru loturile de diabetici, sunt semnificative bilirubina totali direct i fosfataza alcalin, care sunt, de asemenea, semnificativ mai mari la bolnavii cu litiaz fa de martori.

n loturile fr litiaz (loturile D i E), cele douale bilirubinei sunt ntr-un raport normal (0,3/0,7), n timp ce la loturile cu calculi, conform observaiilor din prima etapdiului, acest raport se egalizeaz la cei cu sindrom metabolic sau devine uor supraunitar la diabetici (fig.6,7). Aceste rezultate ntresc observaiile noastre din prima etap asupra existenunei colestaze incipiente la purttorii de calculi biliari, manifestat prin tulburri de excreie a bilirubinei directe situarea valorilor fosfatazei alcaline n limita superioarintervalului de referin, gamaglutamil-transpeptidaza fiind neafectat, deci mai puin sensibil.

70

75

80

85

1LAP_lot_B LAP_lot_D

0

50

100

150

1LAP_lot_C LAP_lotE

Fig.5 - produsului de acumulare lipidic (LAP)

cu diabet zaharat

Fig. 4 produsului de acumulare lipidic (LAP)

cu sindrom metabolic

a bolnavilor cu diabet sau a celor cu risc metabolic un program de monitorizare strns.

elementele bio- n cazul pacienilor cu

glutampiruvic (TGP), i direct, care sunt de martorii lor.

Pentru loturile de diabetici, sunt semnificative bilirubina total , care sunt, de asemenea, semni-

de martori. cele dou componente

un raport normal (0,3/0,7), n timp ce la iilor din prima etap a stu-

la cei cu sindrom metabolic sau ci (fig.6,7). Aceste rezultate

asupra existenei torii de calculi biliari,

ie a bilirubinei directe i prin caline n limita superioar a

transpeptidaza fiind

Valorile medii ale produsului de acumulare lipidic (LAP) la pacienii

cu diabet zaharat

Valorile medii ale produsului de acumulare lipidic (LAP) la pacienii

cu sindrom metabolic

25

Ali parametri de difereniere ntre loturile de studiu martorii lor au fost uricemia - n cazul celor cu sindrom metabolic i numrul de trombocite - n cazul diabeticilor.

Fig. 6 Valorile medii ale bilirubinei totale (Bi T) i ale componentelor sale (BD -bilirubina direct i BI - bilirubina indirect) pentru loturile B

(sindrom metabolic)

Fig. 7 - Valorile medii ale bilirubinei totale (Bi T) i ale componentelor sale (BD -bilirubina direct i BI - bilirubina indirect) pentru loturile C

(diabetici) A.3 SUBLOTUL INSULINEMIA

n aceast etap am ncercat s stabilim eventuale corelantre marcherii-surogat ai insulinorezistenei/insulinovitii derivai din dozarea insulinemiei bazale sincron cu glicemia bazal, din calculul unor indeci extrai din literatur

0%

20%

40%

60%

80%

100%

BiTBD

BI

0.9634 0.4527

0.5107

0.845 0.2244

0.8915

lot D

lot B

0

0.5

1

1.5

2

BiT BD BI

0.9182

0.4668 0.4513

0.774

0.24170.5322

Bil

iru

bin

a (

mg

/dL)

iere ntre loturile de studiu i n cazul celor cu sindrom meta-n cazul diabeticilor.

componentelor sale

pentru loturile B i D

componentelor sale

pentru loturile C i E

stabilim eventuale corelaii ei/insulino-senziti-

i din dozarea insulinemiei bazale sincron cu i extrai din literatur i

lot D

lot B

lot E

lotC

26

ntre unii parametri clinico-paraclinici uzuali, relevai de studii anterioare ca avnd legtur cu acest status metabolic.

Ca marcheri-surogat pentru insulinorezisten am folosit insulinemia bazal i indexul de insulino-rezisten HOMA-IR iar pentru insulinosenzitivitate, am utilizat raportul glicemie/in-sulinemie bazal (FGIR) i inversul indexului HOMA-IR (1/HOMA-IR).

Lista parametrilor uzuali testai a inclus urmtorii parametri: indicele de mas corporal (IMC), perimetrul abdominal, HDL-colesterol, LDL-colesterol, trigliceridele serice, indicele Reaven, produsul de acumulare lipidic (LAP), transaminaza glutam-piruvic (TGP), gamaglutamil-transpeptidaza (GGT), acidul uric seric, numrul de trombocite, hemoglobina glicat (HbA1c) i glicemia la dou ore (postprandial sau n cursul testului de toleran oral la glucoz). Modelul tabelelor de corelaie realizate este redat n tab. II.

TABELUL II Tabelul de corelaie ntre inversul HOMA-IR (1/HOMA-IR) i ali indicatori de

insulinorezisten, pentru lotul cu diabet zaharat (lot INS+DZ)

N Corelaie

Prag de semnificaie

statistic (p)

IMC & 1/HOMA-IR 14 -0,573 0,032 (p

27

TGP & 1/HOMA-IR 14 -0,176 0,548

GGT & 1/HOMA-IR 14 -0,441 0,115

ACID URIC & 1/HOMA-IR 14 -0,322 0,262

TROMBOCITE & 1/HOMA-IR 14 0,201 0,491

HbA1c & 1/HOMA-IR 14 -0,203 0,487

GLICEMIA LA 2 ORE &

1/HOMA-IR 14 -0,096 0,744

Insulinemia bazal se coreleaz cu indicele de mas

corporal i perimetrul abdominal la bolnavii litiazici cu sin-drom metabolic i cu produsul de acumulare lipidic i gama-glutamil-transpeptidaza (GGT) la diabetici. Cele mai multe corelaii se realizeaz la bolnavii exclusiv cu litiaz, la care insulinemia bazal este pozitiv i semnificativ asociat cu IMC, produsul de acumulare lipidic (LAP), GGT, acidul uric i hemoglobina glicozilat. Toate corelaiile realizate sunt poziti-ve, ceea ce semnific faptul c, la categoriile de bolnavi litiazici menionate, orice cretere a valorilor parametrilor uzuali de mai sus poate reflecta o cretere a insulinemiei bazale. Indexul de insulino-rezisten HOMA-IR nu a stabilit prea multe corelaii cu parametrii uzuali: se coreleaz pozitiv cu GGT la diabetici, cu IMC i perimetrul abdominal numai la cei purttori exclusiv de litiaz.

Raportul glicemie/insulinemie bazal (FGIR), revelator de insulino-senzitivitate, este corelat negativ cu IMC i cu peri-metrul abdominal n lotul pacienilor cu sindrom metabolic i pozitiv corelat cu HDL, doar n cazul lotului cu diabet zaharat. Inversul indexului HOMA-IR, interpretat tot ca un indicator al insulino-senzitivitii, se coreleaz negativ cu IMC i cu peri-metrul abdominal la litiazicii fr diabet i fr sindrom metabolic. Mai multe corelaii inverse s-au obinut n cazul celor cu litiaz i diabet, la care acest marcher se asociaz negativ cu

28

valorile trigliceridelor serice, ale produsului de acumulare lipidi-c, cu indicele Reaven i cu IMC.

A.4 CALCULATOARE DE RISC PENTRU LITIAZA BILIAR

Att la bolnavii cu sindrom metabolic ct i la cei cu diabet zaharat rezultatele expuse n arborii decizionali implic muli dintre parametrii reieii prin analiza statistic din etapele anterioare ale studiului nostru ca fiind semnificativi pentru diferenierea dintre loturile de litiazici versus martori, fiind astfel validai i confirmai prin dou metode cea statistic i cea informatic. Aceste calculatoare au fost elaborate nti sepa-rat, pe sexe, apoi global, pentru fiecare grad de afectare meta-bolic.

Cei mai importani factori predictori ai riscului de dezvoltare a litiazei biliare la bolnavii cu diabet zaharat, rezultai din arborii de decizie, par s fie urmtorii: statusul ponderal (de-finit prin indicele de mas corporal), tensiunea arterial i severitatea ei (exprimat n grade), greutatea corporal slab (LBW), vrsta, indicele Castelli I (raportul colesterol to-tal/HDL-colesterol) i glicemia bazal.

Factorii predictori ai riscului de dezvoltare a litiazei biliare la pacienii cu sindrom metabolic, rezultai din arborii de decizie, sunt: greutatea corporal slab (LBW), vrsta, supra-faa corporal (BSA), statusul ponderal (definit prin indicele de mas corporal), tensiunea arterial i severitatea ei (ex-primat n grade), raportul colesterol/trigliceride, indicele Castelli I (raportul colesterol total/HDL-colesterol).

Un exemplu de calculator de risc pentru calculii biliari este

redat n fig. 8.

29

Fig. 8 Calculator de risc pentru litiaza biliar la brbaii cu diabet zaharat

B. LOTUL CHIRURGIA

Parametrii demografici (vrsta i sexul)

faptul recunoscut al preponderenei sexului feminin, indiferent de statusul glicemic, cel mai mare procent fiind nregistrat n lotul celor normoglicemici (84,23%). n ceea ce priveexist o variaie n sens invers a mediei de vrstdisglicemic: DZ (v = 61,85 ani), GBN (v = 55,49 ani)

ii cu diabet zaharat

i sexul) au demonstrat ei sexului feminin, indiferent

de statusul glicemic, cel mai mare procent fiind nregistrat n lotul celor normoglicemici (84,23%). n ceea ce privete vrsta,

t i a statusului 55,49 ani), ceea ce

30

conduce spre concluzia c diabeticul devine pacient chirurgical mai tardiv dect bolnavul litiazic fr alte complicametabolice, posibil i datorit reticenei chirurgilordiabeticii, n absena complicaiilor acute ale litiazei.

Parametrii antropometrici analizai n Lotul Chirurgia au relevat c valorile medii ale greutii corporale de mas corporal (IMC) au nregistrat valori patologice progresiv cresctoare la bolnavii disglicemici, confirmnd alterarea echilibrului glicemic odat cu ctigul ponderal.

Diferenele ntre lotul GBN i loturile cu disglicemie au fost semnificative statistic att pentru greutatea corporalct i pentru IMC (p

31

glicemiei bazale ( jeun), identificate prin ora recoltbuletinul de analize. Repartiia pacienilor n cele trei loturi sfcut pe baza valorilor glicemice bazale.

Se remarc faptul c, pentru toate loturile de colecistectomizai glicemia medie la internare a fost mai mare dect cea bazal i, de asemenea, a avut valori de rang patologic (fig. 10), explicabile prin rsunetul constant asupra componentei endocrine pancreatice sau prin prezena unui risc crescut de a intra n categoria de prediabet sau chiar diabet zaharat dar aceasta nu se poate afirma n absena studiilor comparative ale comportamentului glicemic n contextul altor afeciuni chirurgicale acute. Diferenele au fost statistic semnificative pentru acentre toate subloturile, att pentru glicemia bazali pentru cea la internare (p

32

n ceea ce privete parametrii funcionali hepato-bilio-pancreatici, am nregistrat urmtoarele constatri:

Transaminazele serice au avut valori crescute peste limita superioar acceptat la toate categoriile de pacieni; cele mai mari creteri s-au nregistrat pentru TGP, pacienii cu diabet zaharat nregistrnd cele mai mari valori medii, fr ca dife-renele s ating pragul semnificaiei statistice

Aceste date sugereaz faptul c reacia citolitic paren-chimatoas hepatic este mai pronunat la bolnavii cu diabet i litiaz biliar, n ordine descresctoare situndu-se cei cu glicemie bazal modificat i cei normoglicemici. n concluzie, reacia hepatic satelit colelitiazei tinde s fie mai pronunat o dat cu alterarea progresiv a nivelului glicemic al pacientului chirurgical.

Bilirubina total i direct nu au nregistrat modificri sem-nificative, situndu-se n intervalul biologic de referin, cu pstrarea proporiei bilirubinei directe n valoarea total, pentru toate cele trei subloturi, spre deosebire de constatrile noastre din loturile medicale. Totui, valorile medii ale enzimei de colestaz fosfataza alcalin (FA) au fost situate spre limita superioar a intervalului de referin, la lotul cu diabet i colecistectomie fiind chiar valori franc patologice. Proteinele totale i indicele de protrombin au avut valori medii normale pentru toate loturile chirurgicale

Funcia pancreatic a fost evaluat prin amilazemie i rezultatele au artat valori medii maximale de 200 UI/L pentru lotul pacienilor diabetici i valori ceva mai mici dar patologice pentru celelalte dou categorii de bolnavi cu litiaz biliar, fr ca diferenele dintre loturi s aib semnificaie.

n concluzie, n studiul nostru, modificrile cele mai importante datorate existenei litiazei biliare au fost hepato-citoliza moderat i coafectarea pancreatic exocrin, mai accentuate n lotul pacienilor cu diabet.

Singurul lot care a nregistrat valori medii anormale pentru parametrii hematologici a fost lotul cu diabet zaharat i litiaz,

33

care a avut o medie anormal a globulelor albe (GA=10362,03/mmc) i semnificativ mai mare fa de cea a lotului GBN (p=0,001) i fa de a lotului GBM (p0,05) n ceea ce privete prezena colecistitei acute la cele trei loturi studiate. De asemenea, nu au fost remarcate diferene nici pentru prezena colecistitei cronice sau cronice acutizate comparnd loturile DZ, GBM sau GBN ntre ele.

34

Fig. 11 Modificrile morfopatologice ale mucoasei vezicularecazul celor trei loturi chirurgicale

V. CONCLUZII

Principalele concluzii obinute n urma studiului detaliat al

litiazei biliare la pacienii cu profil medical sau chirurgical sunt urmtoarele:

1. Cazurile de litiaz biliar s-au nregistrat predominant la pacienii de sex feminin, concordant cu datele din literaturbolnavii cu colelitiaz i diabet zaharat (lot C) existde cretere a frecvenei cazurilor pentru sexul masculin67%), ceea ce sugereaz o cretere a riscului litogen pentru brbai, n prezena modificrilor metabolice induse de Mecanismul subiacent incriminat este probabil rezistena, asociat n mai mare msur cu distribuabdominal a grsimii, caracteristic sexului masculin, mai susceptibil la consecinele sedentarismului i obezit

0 20 40 60

Sinusuri Rokitansky

Eroziuni i ulceraii

Necroze i hemoragii

Atrofie/Scleroatrofie

Hipertrofie

Hiperplazie/inflamaie

Metaplazie

Procent (%)

mucoasei veziculare n cazul celor trei loturi chirurgicale

inute n urma studiului detaliat al ii cu profil medical sau chirurgical sunt

au nregistrat predominant la ii de sex feminin, concordant cu datele din literatur. La

exist o tendin sexul masculin (33% vs

a riscului litogen pentru rilor metabolice induse de diabet.

Mecanismul subiacent incriminat este probabil insulino- cu distribuia

sexului masculin, mai i obezitii.

80

lot GBNlot GBMlot DZ

35

2. Vrsta medie a pacienilor a fost similar n loturile medicale (aprox. 64 de ani), ceea ce confirm datele epidemio-logice dar se datoreaz i profilului seciei de unde s-a extras cazuistica, de recuperare medical. n cazul pacienilor cu afectare metabolic cert (sindrom metabolic, diabet zaharat) se remarc agregarea cazurilor dup vrsta de 40 ani n timp ce pentru lotul exclusiv cu litiaz (lotul A) s-au nregistrat mai multe cazuri la extremele de vrst.

n loturile chirurgicale exist o variaie n sens invers a mediei de vrst i a statusului disglicemic, pacienii diabetici avnd vrsta medie cea mai ridicat (61,85 ani).

3. n ceea ce privete parametrii antropometrici , greutatea corporal reprezint un element de difereniere ntre toate cele trei loturi, n timp ce perimetrul abdominal, BSA, LBW i ABW au valori mari i caracterizeaz pacienii cu diabet zaharat i litiaz n faa celorlalte dou categorii. n plus, categoriile de normometabolici i cei cu sindrom metabolic prezint valori medii similare pentru aceti parametri, punnd n discuie normalitatea metabolic a bolnavilor din lotul A (normometabolici cu litiaz), chiar dac ei nu ntrunesc criteriile clasice de diagnostic ale sindromului metabolic.

La bolnavii cu colelitiaz, din punctul de vedere al para-metrului indice de mas corporal (IMC = G/T2), cele mai multe cazuri s-au regsit n zona de risc metabolic a supra-ponderii i obezitii de grad I. Valorile medii ale taliei (T) sunt comparabile la cele trei loturi A, B i C iar perimetrul abdominal (PA) are valori medii anormale la toate categoriile de bolnavi i la ambele sexe, depind 100 cm. n acest context, rezult c indivizii cu litiaz biliar au tendina de dispunere a adipozitii, pe msur ce aceasta devine tot mai excesiv, la nivelul circum-ferinei abdominale, ceea ce reflect practic depunerea previs-ceral, surs de insulinorezisten.

Elementul antropometric de difereniere ntre litiazicii cu status metabolic alterat (sindrom metabolic sau diabet zaharat) i martorii lor este indicele de mas corporal (IMC),

36

semnificativ mai mare la prima categorie (p

37

unei reacii hiperglicemice n condiii de stress biologic i inflamaie. ntre toate cele trei subloturi, valorile au fost semni-ficativ diferite, att la internare (p

38

acestui factor de risc, dei reprezint pacieni cu risc nalt sau potenial nalt, fiind util identificarea lor precoce.

Indicii de aterogenitate Castelli I i Castelli II au valori medii patologice i sunt semnificativ mai mari la bolnavii cu sindrom metabolic i litiaz biliar (lotul B). Indicele Reaven (de insulino-rezisten) i produsul de acumulare lipidic (LAP) au o tendin ascendent dinspre lotul litiazicilor aparent normo-metabolici spre bolnavii cu litiaz i diabet zaharat, diferenele fiind semnificative statistic. n concluzie, indicele Reaven i produsul de acumulare lipidic sunt elemente valide de diferen-iere ntre litiazicii aparent fr afectare metabolic i cei cu sindrom metabolic sau cu diabet zaharat.

Martorii pacienilor cu litiaz au valori semnificativ mai mari pentru unii parametri lipidici uzuali (LDL-colesterol, colesterol total, trigliceride), posibil prin includerea lor n categoria de pacieni cu risc sczut i absena consecutiv a tratamentului hipolipemiant.

Singurul parametru lipidic cu valori semnificativ mai mari la bolnavii litiazici fa de martori, att la cei cu sindrom metabolic (p

39

excreiei acesteia, chiar n absena unei obstrucii mecanice manifeste i acest fenomen este mai evident la pacienii diabetici purttori de calculi.

Aceste particulariti au fost ntrite de obinerea unei semnificaii statistice pentru diferenele dintre loturile cu litiaz i loturile martor att pentru bilirubina total loturi cu sindrom metabolic (p

40

t i creterea amilazemiei. Reacia hepato-pancreatic satelit colelitiazei tinde s fie mai pronunat o dat cu alterarea pro-gresiv a nivelului glicemic al pacientului litiazic chirurgical.

7. Uricemia, marcher al afectrii metabolice, este semni-ficativ mai mic la pacienii exclusiv cu litiaz (lotul A) fa de lotul celor cu sindrom metabolic (lotul B) (p=0,048, p

41

10. Dintre indicatorii de insulinorezisten, insulinemia bazal se coreleaz semnificativ i pozitiv cu indicele de mas corporal, cu produsul de acumulare lipidic (LAP) i cu gamaglutamil-transpeptidaza (GGT) pentru loturile de bolnavi cu litiaz biliar aflai la cele dou extreme ale intervalului afectrii metabolice: pacieni exclusiv cu litiaz i pacieni cu diabet zaharat i litiaz. La bolnavii cu sindrom metabolic, aceste corelaii apar doar pentru indicele de mas corporal (r=0,672; p=0,001) i pentru perimetrul abdominal (r=0,650; p=0,001). n cazul indexului de insulinorezisten HOMA-IR, s-au stabilit corelaii pozitive i semnificative pentru parametrii antropometrici (IMC i perimetrul abdominal) la bolnavii exclu-siv litiazici iar la lotul diabeticilor doar pentru parametrul gamaglutamil-transpeptidaz (r=0,550; p

42

12. Calculatoarele de risc pentru litiaza biliar, dezvoltate pentru pacienii cu sindrom metabolic i pentru cei cu diabet zaharat pe baza metodei informatice a arborilor de decizie au obinut ca parametri predictivi elemente validate n primele etape ale studiului nostru ca fiind semnificative, prin metodele statistice.

13. ntre pacienii colecistectomizai cu diabet i celelalte dou categorii s-au nregistrat diferene puternic semnificative statistic pentru clasa de risc chirurgical ASA, riscul fiind evident mai mare la categoria de pacieni diabetici (p0,05) nici

43

pentru prezena colecistitei cronice sau cronice acutizate comparnd loturile DZ, GBM sau GBN ntre ele.

Considerm c rezultatele obinute, urmare a analizei statistice a unui mare numr de cazuri, valideaz concluzia principal, aceea c litiaza biliar colesterolic este parte integrant a unui tablou dismetabolic complex i, departe de a fi un epifenomen al sindromului metabolic i al diabetului zaharat, reprezint chiar un element revelator al unei severiti crescute a acestor perturbri. Mai mult dect att, calculii biliari dezvoltai prin aceste mecanisme pot constitui un marcher al riscului crescut la persoanele aparent indemne metabolic, diagnosticate ntmpltor cu litiaz, impunnd o monitorizare constant a acestor indivizi, n scop profilactic.

Suplimentar, elaborarea unor modele predictive pentru dezvoltarea litiazei biliare la categoriile de bolnavi aflai la risc cardiometabolic nalt ar putea avea utilitate n medicina primar, prin utilizarea unor parametri simpli, relativ ieftini, de identificare a celor care trebuie s efectueze investigaii imagistice periodice, n vederea unui diagnostic ct mai precoce al litiazei biliare, pentru evitarea unor spitalizri sau complicaii costisitoare.

BIBLIOGRAFIE SELECTIV

1. Acalovschi Monica. Litiaza biliar colesterolic de la epidemiologie la genetic. Cluj Napoca: Ed. Clusium, 2008. 2. Shaffer EA. Epidemiology of gallbladder stone disease. Best Pract & Res Clin Gastroenterol 2006; 20: 981-996. 3. Esteller A. Physiology of bile secretion. World J Gastroenterol 2008; 14(37): 5641-5649. 10. Dawson PA, Lan T, Rao A. Bile acid transporters. J Lipid Res 2009; 50: 2340-2357. 4. Stinton Laura M, Myers RP, Shaffer EA. Epidemiology of gallstones. Gastroenterol Cl North America 2010; 39(2): 157-169.

44

5. Venneman NG, van Erpecum KJ. Pathogenesis of gallstones. Gastroenterol Clin North America 2010; 39(2): 171-183. 6. Dowling RH. Review: pathogenesis of gallstones. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14(2): 39-47. 7. Wang HH, Portincasa P, Wang DQ. Molecular pathophysiology and physical chemistry of cholesterol gallstones. Front Biosci 2008; 13: 401-423. 8. Attili AF, Capocaccia R, Carulli N et al. Factors associated with gallstone disease in the MICOL experience. Multicenter Italian study on Epidemiology of Cholelithiasis. Hepatology 1997; 26: 809-818. 9. Angelico F, Del-Ben M, Barbato A et al. Ten-year incidence and natural history of gallstone disease in a rural population of women in central Italy. The Rome Group for the epidemiology and Prevention of Cholelithiasis (GREPCO). Ital J Gastroenterol 1997; 29: 249-254. 10. Volzke H, Baumeister SE, Alte D et al. Independent risk factors for gallstone formation in a region with high cholelithiasis prevalence. Digestion 2005; 71: 97-105. 11. Attili AF, Scafato E, Marchioli R, Marfisi RM et al. Diet and gallstones in Italy: The Cross-Sectional MICOL results. Hepatology 1998; 27: 1492-1498. 12. Banim P, Luben RN, Wareham NJ, Sharp SJ, Khaw K, Hart AR. Physical activity reduces the risk of symptomatic gallstones: a prospective cohort study. Eur J Gastroenterol Hepatol 2010; 22(8): 983-988. 13. Cefalu WT, Cannon CP. Atlas of Cardiometabolic Risk. Ed. Informa Healthcare, USA Inc., 2007. 14. Grundy SM, Barbara Hansen et al. Clinical management of metabolic syndrome. Report of the American Heart Association/ National Heart, Lung and Blood Institute/ American Diabetes Association Conference on Scientific Issues Related to Management. Circulation 2004; 109: 551-556.

45

15. Alberti KG, Zimmet P, Shaw J. IDF Epidemiology Task Force Consensus Group. The metabolic syndrome a new worldwide definition. Lancet 2005; 366: 1059-1062. 16. Alberti KG, Eckel RH, Grundy SM, et al. Harmonizing the metabolic syndrome. A joint interim statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association. Circulation 2009; 120: 1640-1645. 17. Bray GA. Medical consequences of obesity. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 2583-2589. 18. Chung-Jyi T, Leitzmann MF et al. Prospective study of abdominal adiposity and gallstone disease in US men. Am J Clin Nutrition 2004; 80: 38-44. 19. Thijs C, Knipschild P, Brombacher P. Serum lipids and gallstones: a case-control study. Gastroenterology 1990; 99: 843-847. 20. Niemi M, Kervinen K et al. The role of apolipoprotein E and glucose intolerance in gallstone disease in middle aged subjects. Gut 1999; 44: 557-562. 21. Lefebvre P, Cariou B, Lien F, Kuipers F, Staels B. Role of bile acids and bile acid receptors in metabolic regulation. Physiol Rev 2009; 89(1): 147-191. 22. Trauner M, Claudel T, Fickert P, Moustafa T, Wagner M. Bile acids as regulators of hepatic lipid and glucose metabolism. Dig Dis 2010; 28(1): 220-224. 23. Misciagna G, Guerra V et al. Insulin and gallstones: a population case control study in southern Italy. Gut 2000; 47: 144-147. 24. Heaton KW, Emmett PM. Insulin and gallstones. Gut 2001; 48: 737-742. 25. Ruhl CE, Everhart JE. Association of diabetes, serum insulin, and C-peptide with gallbladder disease. Hepatology 2000; 31: 299-303. 26. Boland LL, Folsom AR et al. Hyperinsulinemia, dyslipidemia and obesity as risk factors for hospitalized

46

gallbladder disease. A prospective study. Ann Epidemiol 2002; 12: 131-140. 27. Biddinger SB, Haas JT, Yu BB, Bezy Y et al. Hepa-tic insulin resistance directly promotes formation of cholesterol gallstones. Nature Medicine 2008; 14: 778-782. 28. Zanlungo Silvana, Miquel JF, Rigotti A, Nervi F. Insulin and cholesterol gallstones: new insights for a complex pathogenic relationship. Hepatology 2008; 48(6): 2078-2080. 29. Ruhl CE, Everhart JE. Relationship of serum leptin concentration and other measures of adiposity with gallbladder disease. Hepatology 2001; 34(5): 877-883. 30. Mendez-Sanchez N, Bahena-Aponte J et al. Strong association between gallstones and cardiovascular disease. Am J Gastroenterol 2005; 100(4): 827-834. 31. American Diabetes Association. Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care 2010; 33(1): S62-S69. 32. Tolman KG, Fonseca Vivian, Tan MH, Dalpiaz A. Narrative Review: Hepatobiliary Disease in Type 2 Diabetes Mellitus. Ann Intern Med 2004; 141: 946-956. 33. Bell DSH, Allbright E. The Multifaceted Associations of Hepatobiliary Disease and Diabetes. AACEJ 2007; 13(3): 300-312. 34. Pagliarulo M, Fornari F et al. Gallstone disease and related risk factors in a large cohort of diabetic patients. Dig Liver Dis 2004; 36(2): 130-134. 35. Haffner SM, Diehl et al. Clinical gallbladder disease in NIIDDM subjects. Relationship to duration of diabetes and severity of glycemia. Diabetes Care 1993; 16: 1276-1284. 36. Pacchioni M, Nicoletti C et al. Association of obesity and type II diabetes mellitus as a risk factor for gallstones. Dig Dis Sci 2000; 45(10): 2001-2006. 37. Baigorri FJ, Barkin JS. Diabetes and the GI System. In: Ellenberg & Rifkins Diabetes Mellitus. 6th Ed. Mc Graw-Hill 2003, 879-894.

47

38. Noel Rebecca A, Braun DK, Patterson Ruth E, Bloomgren GL. Increased Risk of Acute Pancreatitis and Biliary Disease observed in patients with type 2 diabetes. A cohort study. Diabetes Care 2009; 32: 834-838. 39. Lee SK, Kim MH. Updates in the treatment of gallstones. Expert Rev of Gastroenterol & Hepatol 2009; 3(6): 649-660. 40. Erichsen R, Frslev T, Lash TL, Pedersen L, Srensen HT. Long-term statin use and the risk of gallstone disease: A population-based case-control study. Am J Epidemiol 2011; 173(2): 162-170. 41. Portincasa P, Di Ciaula A, Wang Helen, Moschetta A, Wang DQ. Medicinal treatments of cholesterol gallstones: old, current and new perspectives. Curr Med Chem 2009; 16(12): 1531-1542. 42. Speets AM, van der Graaf Iolanda, Hoes AW et al. Expected and unexpected gallstones in primary care. Scand J Gastroenterol, 2007; 42(3): 351-355. 43. Cho JY, Han HS, Yoon YS, Ahn KS. Risk factors for acute cholecystitis and a complicated clinical course in patients with symptomatic cholelithiasis. Arch Surg 2010; 145(4): 329-333. 44. Milln J , Pint X, Muoz Anna, Ziga M, Rubis-Prat Joan et al. Lipoprotein ratios: Physiological significance and clinical usefulness in cardiovascular prevention. Vasc Health Risk Manag 2009; 5: 757765. 45. McLaughlin Tracey, Reaven G, Abbasi F, Lamendola Cindy, Saad M et al. Is There a Simple Way to Identify Insulin-Resistant Individuals at Increased Risk of Cardiovascular Disease? Am J Cardiol 2005; 96(3): 399-404. 46. Kahn HS. The Lipid Accumulation Product Is Better Than BMI for Identifying Diabetes. A population-based comparison. Diabetes Care 2006; 29(1):151-153. 47. Kahn HS. The lipid accumulation product performs better than the body mass index for recognizing cardiovascular risk: a population-based comparison. BMC Cardiovasc Disord 2005; 5:26.

48

48. Biddinger SB, Haas JT, Yu BB, Bezy O, Jing E, Zhang W, Unterman TG, Carey MC, Kahn CR. Hepatic insulin resistance directly promotes formation of cholesterol gallstones. Nature Medicine 2008; 14: 778782. 49. Muniyappa R, Lee S, Chen S, Quon MJ. Current approaches for assessing insulin sensitivity and resistance in vivo: advantages, limitations, and appropriate usage. Am J Physiol Endocrinol Metab 2008; 294:E15-E26. 50. Hanley AJ, Williams K, Gonzalez C, DAgostino RB Jr, Wagenknecht LE, Stern MP, Haffner SM. San Antonio Heart Study; Mexico City Diabetes Study. Insulin Resistance Atherosclerosis Study. Prediction of type 2 diabetes using simple measures of insulin resistance: combined results from the San Antonio Heart Study, the Mexico City Diabetes Study, and the Insulin Resistance Atherosclerosis Study. Diabetes 2003; 52: 463469. 51. Mochan E, Ebell M. Risk assessment tools for detecting undiagnosed diabetes. Am Pham Physician 2009; 80(2): 175-178. 52. Gornik I, Vujaklija-Brajkovic A, Renar IP, Gasparovic V. A prospective observational study of the relationship of critical illness associated hyperglycaemia in medical ICU patients and subsequent development of type 2 diabetes. Crit Care 2010;14(4):R130.

CURRICULUM VITAE

DOINA-CLEMENTINA COJOCARU Str. Prof. Ion Incule, 20, Bl. 680, Sc. B, Ap. 13 Iai, Romnia + 40-232-220.941; 0723.302.777 E-mail: dccojocaru@mail.umfiasi.ro Data naterii: 2.08.1972 Starea civil: casatorit

49

STUDII 1991-1997: Facultatea de Medicin General a Universitii

de Medicin i Farmacie Gr. T. Popa, Iai 1987-1991: Liceul Teoretic Mihail Koglniceanu, Vaslui

profil matematic-fizic EXPERIENA MEDICAL 2010 - prezent: medic primar medicin intern, Clinica

Recuperare Medical Respiratorie, Spitalul Clinic de Recuperare, Iai

2004 - 2010: medic specialist medicin intern, Clinica a VI-a Medical (din 2007 mprit n Clinica Recuperare Medical Respiratorie i Clinica Recuperare Medical Cardiovascular), Spitalul Clinic de Recuperare Iai (din martie 2007 integrare clinic cu norm n Clinica Recuperare Medical Respiratorie)

2006: medic specialist medicin intern, Cabinetul de Medicin Intern, Centrul Medical Avicenne, Tometi (angajat cu norm)

1999-2004: medic rezident n specialitatea medicin intern, prin concurs de rezideniat

1998-1999: medic stagiar la Spitalul Universitar Sf. Spiridon, Iai

EXPERIENA DIDACTIC UNIVERSITAR I DE CERCETARE 2004 - prezent: asistent universitar la Disciplina Semiologie

Medical, Facultatea de Medicin General, UMF Gr.T.Popa, Iai

decembrie 2003 - prezent: doctorand n medicin intern (fr frecven) al Universitii de Medicin i Farmacie Gr.T.Popa, Iai

octombrie 2004 iulie 2005: participare la moni-torizarea clinic a unor studii de bioechivalen (n colaborare cu Antibiotice S.A Iai i Catedra de Farmacologie a UMF Gr. T. Popa, Iai)

50

2002-2004: preparator universitar la Disciplina Semiologie Medical, Facultatea de Medicin General, UMF Gr.T.Popa, Iai

1999-2002: preparator universitar, Facultatea de Bioinginerie Medical, UMF Gr.T.Popa, Iai

noiembrie 2001 - aprilie 2002: Cursul postuniversitar de profesionalizare didactic, Universitatea Al. I. Cuza, Iai

CURSURI POSTUNIVERSITARE I COMPETENE PROFESIONALE aprilie-iunie 2010: Controlul simptomelor n ngrijirea

paliativ, Bucureti februarie aprilie 2005: Curs-competen de ecografie

general, UMF Gr.T.Popa, Iai (examen competen: sept. 2006)

2005: Pro Bono Course in Romania, American College of Chest Physicians, Trgu Mure

2003: Asistena medical de urgen la pacientul cardiac i traumatizat, SMURD Trgu Mure

2002: Postgraduate course in emergency medicine, UMFGr.T.Popa Iai

2001: Terapia i urmrirea pacienilor cu astm bronic, UMF Gr.T.PopaIai

2001: Tratamentul pacienilor cu BPOC iniiere n programul GOLD, UMF Gr.T.PopaIai

ALTE ABILIT I Limbi str ine: englez atestat de competen lingvistic

nivel B2, francez Operare PC: Microsoft Office (Word, Power Point, Excel),

MindJet, SPSS

LUCRRI PUBLICATE

Cojocaru Clementina, Pandele GI. Profilul metabolic al pacientului cu litiaz biliar colesterolic. Rev Med Chir 2010; 114(3): 677-682.

51

Cojocaru Clementina, Pandele GI. Aspecte paraclinice ale pacienilor diabetici colecistectomizai pentru litiaz biliar vezicular. Rev Med Chir 2010; 114(4): 998-1004.

Cojocaru Clementina, Pandele GI. Actualiti etio-patogenice n litiaza biliar colesterolic. Medicina Intern 2006; 3(1): 17-22.

Cojocaru Clementina, Mitu F. Actualiti n evaluarea riscului cardiometabolic. n: Popescu MI, Mitu F (coord.). Actualiti n cardiologie. Oradea: Ed. Universitii din Oradea, 2009, 7-53.

Mitu F, Cojocaru Clementina. Semiologia aparatului digestiv. n: Mitu F (sub red.). Semiologie medical. Apa-ratul renal, digestiv i sistemul hematopoietic. Ed. Gr.T.Popa, U.M.F. Iai, 2009, 47-156.