revistă dedicată medicilor și farmaciștilor anul 11 nr. 1 2018 nr.1_2018.pdf · me farmaceutice...
TRANSCRIPT
Revistă dedicată medicilor și farmaciștilor
ISS
N 2
068-
6544
Anul 11 | Nr. 1 | 2018
3
Anul 11 | Nr. 1 | 2018
ISSN 2068-6544
3 Cuvânt înainte
4 Știri Gedeon Richter
5 Noutăți din lumea medicală
6 Date noi despre siguranța antiinflamatoarelor nesteroidiene (AINS)
9 Ivabradina: doar o altă opțiune farmacologică nouă pentru controlul frecvenței cardiace?
15 Tratamentul durerii cronice cu ISRS: ce știm?
27 Dr. Mihai Șuiu Apostol: „Muzica face parte din munca mea!”
cuvâ
nt în
aint
e
Dragi colegi,
Ne bucurăm să vă reîntâlnim acum, la începutul celei de-a doua decade de viață a revistei noastre, bucuria fiind cu atât mai mare cu cât știm că cititorii noștri sunt practicieni, cercetători și cli-nicieni din toate disciplinele medicale, care și-au descoperit vocația vieții, practicând o meserie în care predomină empatia față de semeni, o meserie care are ca misiune, de zi cu zi, grija față de problemele de sănătate ale oamenilor.
Suntem mulțumiți că am reușit să menținem deschis și să lăr-gim, de la o apariție la alta, acest forum destinat diseminării cunoștințelor și schimbului de idei, această platformă care urmărește progresele în cercetare și care face, alături de alte publicații de succes, ca schimbul de informații și de experiență între specialiștii din domeniul sănătății să fie posibil.
Vă dorim lectură plăcută, precum și mult succes și multe satisfacții în activitatea dumneavoastră de zi cu zi!
Zayzon A. Zsuzsanna
PR Manager, Gedeon Richter România
Gedeon Richter România S.A.540306 Târgu Mureșstr. Cuza Vodă, nr. 99–105Tel.: 0265-268.297Fax: 0265-226.832Email: [email protected]
Colectivul de redacțieDr. Finta HajnalFarm. Dr. Kelemen LászlóDr. Anca NegreanuDr. Nyulas KingaDr. Sárkány ZoltánFarm. Zayzon A. Zsuzsanna
Mesaje de siguranță și informații medicaleEmail: [email protected]./Fax: +40-265-257.011
Editat deFarmaMedia
© Gedeon Richter România S.A.Richterapia se distribuie gratuit și se adresează medicilor și farmaciștilor. Editorul își rezervă dreptul de a determina categoriile de cititori care primesc revista gratuit. Nicio parte a revistei nu poate fi reprodusă sau transmisă în nicio formă fără acordul scris al firmei Gedeon Richter România S.A.
4
Gedeon Richter — 20 de ani de producție la Târgu MureșAflată într-o continuă dezvoltare, compania Gedeon Richter România împlinește anul acesta 20 de ani de activitate de dezvoltare și producție de medicamente în România și se situează, în peisajul industriei farmaceutice de aici, între primii 10 producători în privința numărului de unități vândute.
Rezultatele remarcabile obținute de companie se dato-rează investițiilor continue în tehnologie și în resursa uma-nă, producția desfășurându-se cu echipamente de ultimă generație și cu personal înalt calificat. Experiența acumulată în cei 20 de ani de prezență în România se suprapune per-fect peste know-how-ul și tradiția de 117 ani de cercetare și producție de medicamente ale firmei mamă din Ungaria, Gedeon Richter Plc.
Calitatea produselor se datorează atenției acordate, în permanență, tuturor stadiilor dezvoltării și fabricării aces-tora. Întreaga activitate se desfășoară în conformitate cu cele mai noi standarde internaționale, fie că vorbim despre producție sau despre siguranța produselor.
Portofoliul de produse pe care compania îl pune la dispoziție în urma celor două decade de prezență activă pe piața din România este substanțial, numărând nu mai puțin de 120 de medicamente, destinate mai multor arii terapeutice, aproximativ 60 dintre acestea fiind produse în fabrica de la Târgu Mureș. Medicamentele fabricate aici se adresează atât pieței interne cât și celei externe, în for-me farmaceutice variate: forme orale solide – comprimate, comprimate filmate, capsule; forme lichide de uz intern și extern – soluţii, siropuri și spray transdermal.
Inspirându-se din acești douăzeci de ani, compania Gedeon Richter România privește încrezător spre următorii douăzeci, dorind să păstreze acest trend ascendent și să contri-buie în continuare la îmbunătățirea calității vieții oamenilor.G
edeo
n R
icht
er
Știri Gedeon Richter
Știr
i
Cariprazina, aproape de lansareReprezentând o piatră de hotar semnificativă în activitatea de cercetare originală a companiei, Gedeon Richter va lansa în curând un nou produs destinat tratamentului schizofreniei la adulți, având ca substanță activă cariprazina. Produsul a fost aprobat de către Food and Drug Administration (FDA) din SUA în septembrie 2015 și de către Agenția Europeană a Me-dicamentului în iulie 2017. Studiile clinice pe baza cărora a fost depusă cererea de înregistrare au demonstrat rezultate po-zitive în tratamentul pacienților schizofrenici, inclusiv pentru tratarea simptomelor predominant negative. Produsul va fi lansat în România sub numele de Reagila® în cursul acestui an.
Cariprazina este un antipsihotic atipic, cu administrare orală o dată pe zi, aprobată pentru tratamentul schizofre-niei la adulți. În martie 2018, cariprazina a câștigat Marele Premiu pentru Inovare al Asociației Ungare pentru Inovare.
5
Noutăți din lumea medicală
Rezultate promițătoare într-un nou studiu legat de dezvoltarea unui vaccin împotriva cancerului
Un nou studiu efectuat în cadrul Universității Stanford din Califor-nia, SUA, a obținut rezultate deosebit de promițătoare cu privire la utilizarea imunostimulării în tratamentul cancerului la șoareci. Acti-varea specifică a celulelor T în tumoră prin injectarea unei substanțe a dus la eliminarea atât a tumorii primare cât și a metastazelor dis-tante la 97% dintre șoarecii studiați. Conform rezultatelor, metoda are efect la mai multe tipuri de cancer, inclusiv cele care se formează spontan. Cercetătorii sunt încrezători că administrarea locală a unor cantități foarte mici de vaccin poate servi ca o metodă rapidă și relativ accesibilă de tratament, fără efectele adverse ale metodelor curente cum ar fi chimioterapia sau radioterapia. Metoda ocolește nevoia de a identifica obiective imune specifice tumorilor și nu necesită activa-rea en-gros a sistemului imunitar sau personalizarea celulelor imune ale pacientului. Cercetătorii plănuiesc inițierea studiilor pe subiecți umani în cursul acestui an.
O nouă metodă terapeutică încearcă să învingă cancerul prin „înfometarea” tumorii
O nouă metodă terapeutică dezvoltată de cercetătorii Universității Vanderbilt din Nashville, SUA, încearcă să învingă cancerul prin deprivarea celulelor canceroase de glutamină, cel mai important nutrient de care acestea au nevoie pentru a crește și a se dezvolta. Blocarea specifică a accesului la glutamină este posibil datorită faptului că cerințele metabolice ale celulelor canceroase sunt diferite de cele ale celulelor sănătoase. Cercetătorii au blocat transportorul de aminoacizi ASCT2, molecula responsabilă de transportul glutaminei în celulele canceroase, reușind să scadă creșterea celulelor și să crească nivelul stresului oxidativ, ceea ce a dus în final la moartea celulelor.
din
lum
ea m
edic
ală
nout
ăţi
Bacteriile de pe suprafața pielii ne pot apăra de cancerul de piele
Pielea noastră este acoperită de un număr uriaș de bacterii. Unele dintre ele au rol în apariția anumitor afecțiuni, cum ar fi eczemele, dar altele par a avea un rol important în menținerea stării de sănătate. Un studiu efectuat la Universitatea California din San Diego, SUA, arată că multe dintre bacteriile de pe suprafața pielii produc substanțe anti-proteice. În cadrul studiului s-a observat că 6-HAP, substanța produsă de bacteria Staphylococcus epidermidis, are structură asemănătoare medicamentelor utilizate în tratamentul unor afecțiuni maligne. Administrată șoarecilor cu cancer de piele, substanța a redus cu peste 60% dimensiunile tumorii. Cercetătorii studiului recomandă evitarea săpunurilor anti-bacteriene puternice, pentru a permite creșterea bacteriilor care ne sunt benefice.
6
med
ical
Date noi despre siguranța antiinflamatoarelor nesteroidiene (AINS)
Istoria antiinflamatoarelor nesteroidiene (AINS) depășește mai bine de 100 de ani – clasa fiind deschisă de acidul ace-tilsalicilic, moleculă dezvoltată încă din secolul XIX. Ta-bloul general s-a schimbat semnificativ în această perioadă: afecțiunile ce beneficiază de terapie cu AINS sunt diferite, perioada de administrare este diferită dar mai ales criteriile de aprobare spre comercializare a noilor AINS sunt mult mai riguroase. Deși au existat multe schimbări, în 2017 piața de AINS s-a dovedit matură: avem un număr mare de molecule distincte provenind din clase chimice diferi-te alături de produse generice (chiar mai multe generice pentru unele molecule originale), avem un număr mare de producători, larg răspândiți pe glob, există un volum sem-nificativ de producție și consum, există o plajă destul de îngustă de prețuri la care aceste AINS se comercializează și într-o foarte mare măsură aceste prețuri sunt acceptabile pentru pacienții consumatori. Aceste dimensiuni ale pieței de AINS explică de ce noutățile aduse de studiile clinice sau analizele bazelor de date ale pacienților modifică într-o măsură relativ modestă obiceiurile de prescripție sau cele de utilizare ale produselor incluse aici. Cu toate acestea noutățile există și ele trebuie luate în considerare la mo-mentul deciziei. În articolul de față ne propunem să trecem în revistă patru dintre cele mai importante informații din aria AINS, informații apărute în ultima perioadă.
Utilizarea AINS topice
Deși AINS în formulare topică sunt larg cunoscute în Ro-mânia, dovezile științifice legate de acestea nu au fost atât de multe sau de puternice comparativ cu formulările orale. Una dintre cele mai la îndemână explicații apare din SUA, unde abia în 2007 s-a aprobat primul AINS topic (di-clofenac).1 Se explică astfel numărul relativ redus de studii (majoritatea lor venind pe filieră SUA) în această arie. Pe de altă parte, studierea evoluției pieței de diclofenac topic în SUA arată volume de prescripții extrem de variabile în-tre diversele produse cu diferențe de creștere a vânzărilor ce ajung și la 20 de ori.2 Totuși, ghidurile de profil din SUA3,4
oferă o poziție de egalitate formulărilor orale și celor topice în tratamentul bolii artrozice (cel mai mare consumator de AINS). Spre deosebire de acestea, ghidul NICE conside-
ră că prima linie în boala artrozică trebuie să conțină un AINS topic și abia ulterior unul oral.5 EULAR, societatea europeană a reumatologilor, este mai puțin discriminan-tă și oferă priorități similare formulelor topice și orale în cazul oligoartritelor, și mai ales atunci când articulațiile sunt superficiale (mână, cot, genunchi). Merită să urmă-rim în continuare poziționarea AINS topice în contextul atenționărilor ce apar pentru produsele orale; de asemenea, noi formule de prezentare (care să ofere penetrabilitate cres-cută la nivelul tegumentului ca și reacții locale mai reduse) sunt previzibile.
Interacțiunea cu „aspirina” cardiologică
Cunoștințele noastre despre modul în care diverse AINS interacționează cu ciclooxigenaza (COX) au evoluat rapid după momentul identificării celor două tipuri de COX: COX1 și COX2. Pentru fiecare dintre cele doua ciclooxi-genaze avem o „sarcină” precisă, dar diferită. Motivul pen-tru care dorim să inhibăm activitatea COX1 este diferit de cel pentru care dorim să blocăm COX2 — în primul caz suntem interesați de o reducere a producției de trom-boxan A2 (și de aici o reducere a agregării plachetare), iar în al doilea caz obiectivul este reducerea manifestărilor nedorite generate de inflamație (și aici se discută din ce în ce mai des de neuroplasticitatea asociată inflamației). Blo-carea terapeutică a COX1 este actual realizată cu acid ace-tilsalicilic (AAS), care la o doză între 50 și 81 mg exercită efectele cardiovasculare dorite.6 Reținem că AAS blochea-ză ireversibil și necompetitiv COX1 și COX2 la aceas-tă doză; totuși, efectul antiinflamator (generat în urma blocării COX2) este nesemnificativ și sunt necesare doze de 3.000–5.000 mg de AAS pentru a produce și efecte antiinflamatorii adecvate.6 Prescrierea concomitentă de AAS și AINS cere respectată o ordine a administrării lor: AAS se administrează prima și două ore ulterior se poa-te administra AINS.7 Desigur, având în vedere inhibarea reversibilă a COX de către AINS, putem proceda și in-vers — să administrăm întâi un AINS și să așteptăm până când acesta este îndepărtat de pe situsul enzimatic activ al COX și, evident, până când atingem o concentrație scă-zută în sânge. Cum aceste două procese se desfășoară cu
Conf. Dr. Florian BergheaUMF Carol Davila, București
8
med
ical
viteze variabile de la un AINS la altul (să amintim numai situația particulară a două AINS — unul cu administrare o dată la 24 ore și altul cu administrare la fiecare 8 ore), momentul exact când ar trebui administrat AAS este di-ferit (de exemplu pentru ibuprofen se consideră că AAS se poate administra înainte de acesta cu minim 8 ore). În plus, în viața unui utilizator de „aspirină” cardiologică se folosesc multiple AINS, ceea ce face complicată memora-rea clară a momentelor de administrare. Cea mai simplă abordare este să fixăm orarul administrărilor de AINS în funcție de momentul administrării de AAS: la două ore după AAS se poate asocia și antiinflamatorul nesteroidian non-aspirinic.
O înțelegere mai nuanțată a riscului cardiovascular?De la retragerea neașteptată și în plină glorie a rofecoxi-bului, lumea antiinflamatoarelor nesteroidiene a urmărit cu obstinație riscurile cardiovasculare legate de utilizarea acestor produse. Descoperirea relativ neașteptată a unui risc major de deces cardiovascular (care punea în umbră riscul decesului prin sângerare digestivă) a condus la un avânt deosebit al cercetărilor focalizate în această direcție. Și evident, rezultatele nu au întârziat să apară: am aflat clar ca AINS generează un risc de deces cardiovascular ce nu poate fi neglijat. Pentru că regula de aur a medicinii — primum non nocere — impunea decizii rapide, am avut parte de un transfer foarte rapid al temerilor vis-a-vis de o reacție cardiovasculară, din lumea studiilor în cea a ghi-durilor clinice. S-a încetățenit astfel ideea că AINS trebuie în principiu evitate după vârsta de 65 de ani și mai ales la cei cu suferință cardiovasculară preexistentă. În 2016 se publică însă un foarte interesant articol8 care urmărește să nuanțeze problema. În esență, după o examinare a litera-turii științifice, autorii semnalează ceea ce numesc „un bias de indicație” care alterează rezultatele analizelor de risc. În opinia autorilor, AINS sunt responsabile de un risc cardi-ovascular crescut numai în cazul acelor pacienți care aveau un nivel scăzut al inflamației la inițierea terapiei; pe de altă parte, pacienții la care nivelul CRP este crescut sunt mai degrabă protejați de problemele ischemice cardiovasculare odată cu utilizarea de AINS. Cu alte cuvinte, dacă un pa-cient are un nivel scăzut al inflamației (dovedit prin nivel scăzut al CRP), este o decizie cumpătată să nu începem o terapie cu AINS, mai ales atunci când riscurile cardiovas-culare sunt prezente (istoric de suferință cardiovasculară, vârstă înaintată etc.).
Date actuale despre siguranța gastrointestinală — un posibil lider: aceclofenac
Deși cu o istorie de mai bine de 15 ani, aceclofenacul (Afla-mil® în România) este în continuare perceput ca un AINS al „noului val”. Motivul este dat de selectivitatea sa sporită pentru COX2 și noutatea studiilor. Un studiu interesant9 este cel finanțat de către Comisia Europeană (The Safety Of non-Steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) [SOS]), care a realizat o evaluare exhaustivă a datelor existente des-pre siguranța gastrointestinală a AINS. Un total de 2.984 de articole au fost identificate; dintre acestea, 28 de studii au îndeplinit criteriile de includere în meta-analiză. Acest studiu indică pentru aceclofenac cel mai mic risc relativ de generare a unei complicații gastrointestinale superioare: 1,4. Spre comparație, riscul relativ al celecoxibului a fost determinat la 1,5, al ibuprofenului la 1,8, al diclofenacului la 3,3 și al ketoprofenului la 3,9. Sunt de apreciat finanțarea independentă a acestui studiu și numărul mare al molecu-lelor evaluate.
Este rostul medicului să încerce să rămână mereu in-format în legătură cu noutățile de specialitate. Din nefe-ricire, numărul surselor de informare a crescut dincolo de posibilitățile noastre de utilizare — selecția și evaluarea co-rectă a datelor publicate este un proces care cere timp și atenție. Chiar dacă lumea AINS pare puțin predispusă la schimbări majore de percepție, totuși avem date interesante ce merită a fi înțelese și aprofundate. Proba timpului rămâ-ne, ca întotdeauna, importantă.
Bibliografie1. Balmaceda CM. Evolving guidelines in the use of topical nonsteroidal anti-inflammatory
drugs in the treatment of osteoarthritis. BMC Musculoskeletal Disorders. 2014;15:27. doi:10.1186/1471-2474-15-27.
2. Raport Imprimis – 2003, accesat la 3 decembrie 2017 : https:// www.sec.gov/ Archives/edgar/ data/1360214/ 000135448813004037/immy_ex991.htm
3. Hochberg MC, Altman RD, April KT, Benkhalti M, Guyatt G, McGowan J, Towheed T, Welch V, Wells G, Tugwell P. American college of rheumatology 2012 recommendations for the use of Nonpharmacologic and pharmacologic therapies for osteoarthritis of the hand, hip and knee. Arthritis Care Res (Hoboken) 2012;64:465–474
4. Rosemont IL. Treatment of Osteoarthritis of the Knee Evidence-Based Guideline 2nd Edition. American Academy of Orthopaedic Surgeons; 2013
5. National Collaborating Centre for Chronic Conditions. Osteoarthritis: National Clinical Guideline for Care and Management in Adults. London: Royal College of Physicians; 2008.
6. Fuster V, Sweeny J. Aspirin: a historical and contemporary therapeutic overview. Circula-tion. 2011;123:768-778.
7. Catella-Lawson F, et al. Cyclooxygenase inhibitors and the antiplatelet effects of aspirin. N Engl J Med. 2001;345:1809-1817.
8. Zingler G, Hermann B, Fischer T, Herdegen T. Cardiovascular Adverse Events by Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs: when the benefits outweigh the risks. Expert review of clinical pharmacology. 2016;9(11):1479-1492.
9. Castellsague J, Riera-Guardia N, Calingaert B, et al. Individual NSAIDs and Upper Gas-trointestinal Complications: A Systematic Review and Meta-Analysis of Observational Studies (the SOS Project). Drug Safety. 2012;35(12):1127-1146
9
med
ical
Ivabradina: doar o altă opțiune farmacologică nouă pentru controlul frecvenței cardiace?
Introducere
Creșterea frecvenței cardiace (FC) este un aspect comun al hiperactivității simpatice și al afecțiunilor cardiovascu-lare.1–3 Ivabradina (IVB) este un agent nou, specific, de scădere a frecvenței cardiace (FC), care acționează prin in-hibarea selectivă a curentului funny If al pacemaker-ului, într-o manieră dependentă de doză prin încetinirea depola-rizării diastolice. If joacă un rol important în determinarea activității pacemaker-ului cardiac, în celulele centrale P ale nodului sinoatrial (NSA) și inhibarea acesteia, diferit decât mulți alți agenți de scădere a frecvenței cardiace. Prin ur-mare, reduce FC într-o manieră dependentă de doză, atât în repaus, cât și în timpul efortului, cu efect minim asupra contractilității miocardice, a tensiunii arteriale și a condu-cerii intracardiace.4
Canalul If a fost descoperit în 1979 și este activ în celu-lele pacemaker ale NSA, în nodulul atrioventricular (NAV), în căile de conducere ventriculare și în miocitele ventricu-lare. Figura 1 prezintă o schemă a acțiunii curentului If al pacemaker-ului în timpul potențialului celulei P.4
Indicațiile clinice ale IVB includ tratamentul simp-tomatic al anginei stabile cronice cu FC ≥60–70 bpm, insuficiența cardiacă congestivă (ICC), tahicardia sinusală inadecvată (TSI) și sindromul tahicardiei posturale ortos-tatice (STPO).4
IVB acționează prin reducerea FC printr-un mecanism diferit de cel al beta-blocantelor, al blocantelor canalelor de calciu sau al blocantelor canalelor de sodiu lente, trei me-dicamente antianginoase prescrise în mod obișnuit. După cum au arătat studiile clinice, este remarcabil de bine tolerat și oferă o alternativă pentru pacienții care nu tolerează beta-blocada.5
În această recenzie am descris pe scurt studii noi și cla-sice care au investigat acest potențial medicament și relația acestuia cu reglarea activității cardiace.
Mecanismul de acțiune intrinsec
IVB acționează asupra If, care este foarte exprimat în NSA. If este un curent Na+-K+ mixt, orientat spre interior, activat prin hiperpolarizare și modulat de sistemul nervos autonom. Este unul dintre cei mai importanți curenți de canal ionic în reglarea activității pacemaker-ului cardiac în NSA. IVB inhibă selectiv If al pacemaker-ului în funcție de doză. Blo-carea acestui canal reduce activitatea pacemaker-ului cardi-ac, încetinind FC și permițând diastole prelungite. Canalele If contribuie la partea inițială a fazei 4 a potențialului de acțiune (PA) într-un interval de la −60/−70 mV la −40 mV, determinând FC, care este în cea mai mare parte influențată de celulele P ale NSA.6
Determinanții moleculari ai canalului If aparțin unei familii de canale activate la potențiale hiperpolarizante, cu-noscute sub numele de canale HCN. Aceste canale sunt al-cătuite din heteromultimeri cu 4 izoforme (HCN1, HCN2, HCN3, HCN4), iar HCN2 (cromozomul 19p13.3) și HCN4 sunt cele mai răspândite în inimă (familia de canale cu nucleotide ciclice activate prin hiperpolarizare (HCN). Pornind de la secvența canalelor HCN, acestea sunt clasi-ficate ca membri ai unei superfamilii de canale K+-voltaj dependente (Kv) și CNG.7,8
Mutațiile izoformelor HCN4 (cromozomul 15q24-125.3) și CNBD (S672R) sunt asociate cu bradicardia familială ereditară, deoarece acestea determină un efect similar cu stimularea parasimpatică, reducând activitatea canalului If.5
Faza 4 de depolarizarea menținută de If este o țintă pentru reglarea sistemului nervos autonom. Agoniștii adre-nergici, cum ar fi catecolaminele, activează adenilatciclaza, crescând concentrațiile locale de cAMP și augmentând ast-fel legarea cAMP de canalul If. În schimb, influențele vagale și neurotransmițătorii colinergici reduc concentrațiile locale ale cAMP prin inhibarea adenilatciclazei, reducând astfel legarea cAMP de canalul If. Canalele If de care s-a legat cAMP sunt mai susceptibile de a se deschide, cu creșterea ratei de depolarizare diastolică lentă, în timp ce canalele de care nu s-a legat sunt mai susceptibile de a rămâne închise, scăzând FC.9
If este prezent și în nodul AV și în sistemul His-Purkinje și poate influența atât automatismul fiziologic cât și fiziopa-tologic în aceste celule. Pacemaker-ul NSA este pacemaker-ul dominant al inimii și prin suprimarea prin suprasolicita-re, inhibă descărcarea acestor pacemaker-e secundare.6
Articol original
Ivabradine: Just another New Pharmacological Option for Heart Rate Control?Andres Ricardo Perez Riera, Luiz Carlos de Abreu, Vitor E. Valenti, Fernando A. L. Fonseca, Marcelo Ferreira, Luiz Carlos M. Vanderlei, Celso Ferreira Filho, Carlos B. de Mello Monteiro, Modesto Leite Rolim Neto, Luciano M. R. Rodrigues, Celso FerreiraJ Clinic Experiment Cardiol 2011, S:4 http://dx.doi.org/10.4172/2155-9880.S4-001
10
med
ical
Dată fiind complexitatea proceselor celulare implicate în controlul FC, o cuantificare exactă a măsurii în care If și alte mecanisme contribuie la generarea frecvenței rămâne controversată; cu toate acestea, o multitudine de informații colectate de la descrierea curentului, respectiv cu mai mult de 30 de ani în urmă, a contribuit în mod clar la iden-tificarea If drept un jucător important în generarea atât a activității spontane cât și a controlului FC.9
Având în vedere rolul proeminent în generarea frecvenței, canalele f sunt ținte valoroase pentru medicamentele conce-pute pentru controlul farmacologic al FC. Moleculele capa-bile să se lege și să blocheze canalele canale If pot fi utilizate ca opțiuni farmacologice pentru reducerea FC cu efecte cardio-vasculare adverse reduse sau absente. Într-adevăr, inhibitorul selectiv al canalului f, IVB, este disponibil astăzi în comerț ca opțiune pentru tratamentul insuficienței cardiace, a anginei pectorale stabile și a tahicardiei sinusale inadecvate.4
Doză și cale de administrare
Dozele inițiale pe cale orală de 2,5 mg de două ori pe zi sunt utilizate în mod obișnuit. Este de asemenea acceptabil un maxim de 7,5 mg pe zi. Cu toate acestea, în mai multe stu-dii randomizate controlate, s-a administrat IVB 5–10 mg de două ori pe zi.8
Aplicații clinice
IVB este un medicament utilizat în mai multe afecțiuni car-diovasculare și vom descrie mai jos câteva dintre cazurile în care acest tratament farmacologic este indicat.
Angină pectorală stabilă (ACS): Există mai mulți agenți care sunt considerați protectori vasculari, cum ar fi aspirina, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei și statinele. Terapia antiischemică convențională include: beta-blocante, blocante ale canalelor de calciu, nitrați cu acțiune prelungită
și cu acțiune scurtă și activatori ai canalelor de potasiu. Aces-te medicamente sunt adesea eficiente, fie ca monoterapie sau în combinație, dar efectele secundare și contraindicațiile le pot limita utilizarea. În special la pacienții vârstnici, utili-zarea beta-blocantelor este limitată de o slabă complianță, datorită contraindicațiilor și comorbidităților. În ultimii ani, au devenit disponibile mai multe medicamente cu noi meca-nisme antiischemice, inclusiv ranolazina, nicorandil și IVB. Reducerea FC cu IVB nu îmbunătățește efectele cardiace la toți pacienții cu ACS și disfuncție sistolică a ventriculului stâng (VS), dar ar putea fi utilizată pentru a reduce incidența efectelor bolii coronariene (CI) într-un subgrup de pacienți care au FC ≥70 bpm.10
Studiul BEAUTIFUL10 a fost un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, pentru a evalua superioritatea IVB față de placebo în reducerea evenimen-telor cardiovasculare la pacienții cu CI stabilă și disfuncție sistolică a VS (fracția de ejecție <39%). Acest studiu a con-firmat faptul că FC crescută este un puternic factor predictiv negativ la pacienții cu CI și disfuncție sistolică a VS.
În mod special, subiecții cu FC >70 bpm în repaus au prezentat un risc crescut de evenimente cardiovasculare ad-verse majore. La acești pacienți, reducerea FC cu IVB a fost asociată cu o reducere a evenimentelor cardiace ischemice majore, deși nu și a mortalității. Studiul a arătat că IVB reduce riscul decesului de cauză cardiovasculară, spitalizarea pentru infarct miocardic (IM) și insuficiența cardiacă (IC) cu cca 24%. IVB reduce semnificativ obiectivul primar al deceselor cardiovasculare, spitalizarea pentru IM și IC de novo sau agravarea acesteia.10
O analiză de subgrup a studiului randomizat, controlat BEAUTIFUL10 a studiat efectul IVB asupra obiectivelor cardiovasculare la pacienții cu disfuncție sistolică a VS, CI stabilă și angină pectorală limitantă. Au fost incluși în to-tal 1.507 de pacienți. Dintre aceștia, 734 pacienți au fost tratați cu IVB, în timp ce 773 au primit placebo. Aproape toți pacienții au primit suplimentar tratament convențional destinat protejării împotriva evenimentelor cardiovasculare, iar aproximativ nouă din fiecare 10 pacienți erau pe beta-blocante.
IVB a redus riscul de IM la pacienții cu angină, un bene-ficiu mai mare având pacienții cu FC >70 bpm. Beneficiul IVB a fost și mai evident la pacienții cu angină pectorală cu FC de repaus mai mare (≥70 bpm). Obiectivul primar al mortalității cardiovasculare, spitalizarea pentru IM și IC a fost redus cu 31%, riscul de spitalizare datorat IM cu 73% și nevoia de revascularizare coronariană cu 59%. Aceste constatări susțin utilizarea IVB ca agent antianginos cu be-neficii documentate la pacienții cu angină.11
Tardif și colab.12 au evaluat eficacitatea antianginoasă și antiischemică a IVB la pacienții cu APC care primesc beta-blocante. Studiul a fost dublu-orb. Au fost studiați 889 de pacienți cu APC care au primit atenolol 50 mg pe zi și au fost randomizați să primească IVB de 5 mg de două ori pe zi timp de 2 luni, apoi s-a crescut la 7,5 mg de două ori pe zi timp de încă 2 luni sau au fost tratați cu placebo. Pacienții
Figura 1. Schema momentului în care curentul pacemaker If acționează în timpul potențialului celulei P (Faza 4). Caracteristici de celule NAS. Profilul potențialului de acțiune este tipic fibrelor lente care se regăsesc în NAS, NAV și inelele mitrale și tricuspide. Este caracterizat de amplitudine mai joasă, absența fazelor 1 și 2 identificabile și faza 4 prezintă o pantă semnificativă (automatism, ritmicitate sau depolarizare diastolică în faza 4). În figura mică din partea dreapta jos este reprezen-tat momentul acțiunii If, ICa-T și ICa-Lon faza 4.
12
med
ical
au fost supuși la teste de efort pe covor rulant la finalul duratei de activitate a medicamentului, utilizând protoco-lul standard Bruce pentru randomizare și la 2 și la 4 luni. Durata totală a efortului la 4 luni a crescut cu 24,3 ± 65,3 s în grupul pe IVB, comparativ cu 7,7 ± 63,8 s în grupul placebo. IVB a fost superioară placebo la nivelul tuturor criteriilor de testare la 2 luni și 4 luni. Doar 1,1% dintre pacienți s-au retras în grupul pe IVB din cauza bradicardiei sinusale. Autorii au concluzionat că asocierea dintre IVB de 7,5 mg de două ori pe zi și atenolol la dozele utilizate în mod obișnuit în practica clinică la pacienții cu APC a cres-cut eficacitatea, fără afectarea siguranței sau tolerabilității.
Ruzyllo și colab.13 au comparat efectele antianginoase și antiischemice ale IVB și ale amlodipinei. Pacienții cu ante-cedente de APC ≥3 luni au fost dublu-orb randomizați, să primească IVB 7,5 mg (n = 400) sau 10 mg (n = 391) de două ori pe zi sau amlodipină 10 mg o dată pe zi (n = 404) timp de 3 luni. Testele de toleranță la efort pe bicicletă au fost efectuate inițial și lunar. Criteriile de eficacitate primară au fost modificările față de valoarea inițială a duratei totale a efortului după 3 luni de tratament. Criteriile secundare de eficacitate au fost modificările temporale până la debutul an-ginei și timpul până la subdenivelarea cu 1 mm a segmentu-lui ST, produsul dintre frecvența cardiacă și presiune odată cu scăderea activității medicamentului, consumul de nitrați cu acțiune scurtă și frecvența crizelor anginoase. La 3 luni, durata totală a efortului a crescut cu 27,6 și 31,2 s cu IVB 7,5 mg și respectiv 10 mg. Ambele grupuri cu IVB au fost comparabile cu amlodipina.
Rezultate similare s-au observat pentru timpul până la debutul anginei și timpul până la subdenivelarea cu 1 mm a segmentului ST. Frecvența cardiacă a scăzut semnificativ cu 11–13 bpm în repaus și cu 12–15 bpm la efort maxim cu IVB, dar nu cu amlodipină. Produsul dintre frecvență și presiune a scăzut mai mult cu IVB decât cu amlodipină în repaus și la efort maxim. Rata crizelor anginoase și utilizarea nitraților cu durată scurtă de acțiune au scăzut substanțial în toate grupurile de tratament, fără o diferență semnificativă între acestea. Evenimentele adverse observate la IVB au fost simptomele vizuale (0,8%) și bradicardia sinusală (0,4%), iar cu amlodipină au fost edemele periferice (renunțări 1,5%). Autorii au concluzionat că la pacienții cu APC, IVB are o eficacitate comparabilă cu amlodipina în îmbunătățirea toleranței la efort, cu un efect superior asupra reducerii pro-dusului frecvență-presiune și profil de siguranță similar.13
Joannnides și colab.14 au evaluat efectele IVB și ale pro-pranololului asupra hemodinamicii cardiace și sistemice în repaus, în timpul testului Tilt, a exercițiilor fizice și în timpul stimulării simpatice. Administrarea acută a IVB a diminuat cererea de oxigen miocardic în aceeași măsură ca și în cazul propranololului, dar fără dovezi ale deprimării funcției cardiace.
Pe scurt, studiile citate mai sus au demonstrat efectele be-nefice ale IVB asupra APC și a funcției cardio-pulmonare.
Insuficiența cardiacă cronică (ICCr): Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, efectuat pe
grupuri paralele, a investigat pacienți cu ICCr simptoma-tici și cu fracție de ejecție VS (FEVS) ≤35%, cu FC ≥70 bpm, internați în spital pentru ICCr în anul precedent și cu un tratament de fond stabil, care includea un be-ta-blocant dacă era tolerat. Pacienții au fost randomizați prin programul de alocare generat de calculator pe IVB titrată la un maxim de 7,5 mg de două ori pe zi sau pla-cebo. Pacienții și investigatorii nu cunoșteau alocarea tratamentului. Obiectivul primar a fost unul compozit de deces cardiovascular sau de internare în spital dato-rită deteriorării ICCr. Autorii au observat că bradicardia semnificativă este o consecință a ameliorării ICCr. Ei au concluzionat că FC crescută în repaus este un marker atât pentru riscul cardiovascular, cât și pentru evenimentele cardiovasculare în IC.15
Böhm și colab.16 au confirmat faptul că, FC este un factor de risc în ICCr. Scăderea selectivă a FC cu IVB îmbunătățește efectele cardiovasculare. FC este o țintă im-portantă pentru tratamentul ICCr.
Într-un mic studiu,17 s-a sugerat că la pacienții cu ICCr decompensată pe terapia convențională, administrarea con-comitentă de levosimedan și IVB a fost mai eficientă decât utilizarea dopaminei.
Terapia cronică de reducere a FC după infarct miocar-dic, utilizând fie IVB, agentul de reducere pură a FC, fie beta-blocantul atenolol, a demonstrat că menține maximă perfuzia coronariană. Aceasta se realizează prin reducerea colagenului perivascular și o reducere a activării sistemului renină angiotensină. În plus, tratamentul cu IVB, dar fără atenolol, a atenuat scăderea FE și a diminuat stresul la nive-lul peretelui VS. Reducerea FC cu IVB sau atenolol facilitea-ză un micromediu de O2 mai favorabil prin îmbunătățirea fluxului venos și scăderea cererii de O2. Reducerea cronică a FC de către acești agenți poate servi la limitarea extinderii infarctului și subțierii peretelui și poate servi la reducerea potențialului de ruptură ventriculară.18
Tahicardia sinusală inadecvată (TSI): Tahicardia sinu-sală inadecvată (TSI) este o altă indicație a intervențiilor medicamentoase și, în cazurile refractare, a intervențiilor de ablație de radiofrecvență.19,20 Experiența cu IVB la pacienții cu TSI este redusă. Sunt necesare studii mai ample pentru a confirma rolul IVB pentru tratamentul acestei afecțiuni neobișnuite.19
Atunci când TSI este asociată cu disfuncția VS și trata-mentul convențional nu este bine tolerat de către pacient, IVB pare să îmbunătățească FE și calitatea vieții.21
Datorită acestor experiențe inițiale, IVB apare ca un me-dicament foarte promițător pentru tratamentul TSI.22
Cardiomiopatia indusă de tahicardie: De aseme-nea, cunoscută sub numele de tahicardomiopatie, această afecțiune reprezintă o reducere a contractilității miocardu-lui datorită perioadelor prelungite cu FC crescută. Rata și durata FC crescute, necesare pentru a provoca o cardiomio-patie, nu sunt bine definite.
Recent, Bohora și colab.23 și Zwicker și colab.24 au de-monstrat eficacitatea IVB în cazurile de tahicardomiopatie
13
med
ical
(unul legat de tahicardia atrială stângă și unul după trans-plant cardiac).
Tratamentul primar pentru o cardiomiopatie indusă de tahicardie este de a corecta cauza principală a tahicardiei. Agenții suportivi, cum ar fi beta-blocantele și inhibitorii ECA/blocanții receptorilor de angiotensină, sunt de folos pentru a preveni remodelarea ventriculului stâng. Toate ca-uzele tahicardiei sinusale susținute (hipertiroidism, anemie, hipovolemie etc.) trebuie luate în considerare (și corectate, dacă este necesar) înainte de a lua în considerare IVB ca și componentă a tratamentului.25
Sindromul tahicardiei posturale ortostatice (STPO): Definiția STPO constă într-o creștere a FC atunci când se trece de la poziție orizontală la poziție verticală. O creștere cu mai mult de 30 de bătăi pe minut sau la o FC mai mare de 120 bpm în decurs de 12 minute de la ridicarea extremității cefalice la testul Tilt definește STPO. Acest răspuns tahi-cardic este uneori însoțit de o scădere a tensiunii arteriale și de o mare varietate de simptome asociate cu hipotensiu-nea arterială. Tahicardia marcată în timpul ortostatismului a fost atribuită unei inimi mici asociat cu un volum redus de sânge. Modificările stilului de viață, în special antrena-mentul fizic, consumul de apă suplimentar și evitarea unor situații de declanșare, cum ar fi ortostatismul prelungit sau încălzirea excesivă, sunt necesare pentru toți pacienții. Une-ori, aceste recomandări au îmbunătățit sau chiar au dus la dispariția acestui sindrom la majoritatea pacienților.26
Unii pacienți beneficiază de asemenea de alte tratamen-te, cum ar fi fludrocortizonul, beta-blocantele, midodrina (Proamatina), antidepresivele, în special inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei și mai recent IVB.27
Sunt necesare studii suplimentare pentru a confirma efectele IVB asupra STPO.
Șocul cardiogenic (SCG): Mortalitatea documentată prin IM a scăzut semnificativ de la 30% la începutul anilor 1960 până la 6–7% în prezent, după introducerea terapiei intensive, trombolizei, terapiei antitrombotice eficiente și angioplastiei coronariane. Cu toate acestea, mortalitatea de aproximativ 70–80% printre pacienții cu SCG după IM acut nu s-a îmbunătățit cu mult, în ciuda introducerii stra-tegiilor moderne de tratament. În această situație, admi-nistrarea IVB orală pentru a controla tahicardia sinusală și hipoperfuzia ulterioară poate fi avantajoasă și mai bine tole-rată decât alte medicamente care pot induce hipotensiunea. În aceste cazuri, tratamentul cu IVB pare să îmbunătățească prognosticul.28
Limitările utilizării
Unele reacții adverse asociate utilizării IVB sunt descrise mai jos.
•Fenomene luminoase sau fosfene29: Aproximativ 14,5% dintre toți pacienții care iau IVB experimen-tează fenomene luminoase, caracterizate prin senzații de luminozitate sporită cu menținerea integrității
câmpului vizual. Se crede că acest lucru se datorează blocării Ih în retină, un curent foarte asemănător cu cel If al cordului. Aceste simptome sunt ușoare, tran-zitorii, complet reversibile și non-severe. În studiile clinice, aproximativ 1% din toți pacienții au trebuit să întrerupă utilizarea medicamentului din cauza acestor senzații, care au apărut în medie la 40 de zile după începerea tratamentului;
• Bradicardie: Este proporțională cu FC în repaus, dar bradicardia sinusală extremă este mai puțin frecventă. Aceasta se întâmplă la 2% și 5% dintre pacienți care au luat doze de 7,5 mg și, respectiv, 10 mg (față de 4,3% sub atenolol).30
Alte evenimente adverse mai puțin frecvente raportate în literatura de specialitate sunt:
•Bloc AV de gradul întâi;•Contracții ventriculare premature;•Amețeli;•Vedere neclară;•Dureri de cap (2,6–4,8% din cazuri);•Crampe musculare;•Eozinofilie;•Hiperuricemie.
Contraindicațiile oficiale pentru utilizarea IVB includ:
•Boala de nod sinusal;•Disfuncția nodului sinusal31;•Bradicardie familială ereditară: Canalele HCN4 mu-
tante au fost asociate cu bradicardia sinusală ereditară. Forma dominantă autosomală a disfuncției nodului sinusal cauzată de o mutație de tip non-sens în porii canalului ionic HCN4 are un prognostic favorabil, fără a fi necesară implantarea stimulatorului cardiac în timpul urmăririi pe termen lung32;
•Administrarea asociată cu inhibitori hepatici ai famili-ei 3 a citocromului P450, subfamilia A, polipeptida 4 (abreviată CYP3A4): antifungice azolice (cum ar fi ketoconazol), antibiotice macrolide, nefazodonă și medicamentele anti-HIV nelfinavir și ritonavir trebu-ie evitate.
Administrarea concomitentă a omeprazolului sau a lan-soprazolului (inhibitori ai CYP3A4) nu a afectat în mod semnificativ farmacocinetica unei doze unice de IVB. Nu au fost evidențiate interacțiuni farmacodinamice sau pro-bleme de siguranță.33
Au fost evaluate efectele inductorilor CYP3A4, cum ar fi Hypericum perforatum, asupra farmacocineticii unei singure doze orale de IVB. Un studiu deschis, nerandomizat, de fază I, cu design de interacțiune farmacocinetică, cu 2 perioade, a fost utilizat de Portolés și colab.34 Autorii au observat o tendință spre un timp mai scurt de concentrare în plasmă și un timp de înjumătățire aparent scăzut. Rezultatele farma-
14
med
ical
cocinetice sunt compatibile cu o inducție a metabolismului IVB de către Hypericum perforatum.
Comportamentul QT: O altă problemă importantă, care trebuie discutată pe scurt este comportamentul QT. Intervalul QT se anticipează a fi prelungit odată cu reduce-rea FC, totuși, după corecția adecvată, nu a fost demonstrat niciun efect semnificativ al IVB asupra duratei de repolari-zare ventriculară. În consecință, IVB nu are potențial torsa-dogen direct, deși, din motive evidente, acest medicament nu trebuie administrat împreună cu agenți care au efecte de reducere a FC și/sau de prelungire a intervalului QT.35
Concluzii finale
Revizuirea noastră oferă noi dovezi bazate pe studii re-cente, legate de efectele benefice ale acestui medicament asupra multor boli cardiovasculare. Această scurtă revizu-ire nu ne permite să identificăm cu exactitate toate me-canismele implicate în efectele farmacologice ale ivabra-dinei asupra sistemului cardiovascular. Studii ulterioare care investighează la nivel molecular mecanismul acestui medicament vor contribui la descoperirea de noi terapii farmacologice.
Bibliografie1. Kondo H, Hojo Y, Saito T, Ikemoto T, Katsuki T, et al. Relationship between Fibroblast
Growth Factor 21 and Extent of Left Ventricular Remodeling after Acute Myocardial Infarc-tion. J Clinic Experiment Cardiol. 2011;2:139.
2. Duran JM, George JC. A Review of the Basis of Autologous Stem Cell Therapy for Coro-nary Artery Disease. J Clinic Experiment Cardiol. 2011;2:130.
3. Mikirova N, Casciari J, Hunninghake R, Riordan N. Increased Level of Circulating En-dothelial Micro particles and Cardiovascular Risk Factors. J Clinic Experiment Cardiol. 2011;2:131.
4. Riccioni G. Ivabradine: from molecular basis to clinical effectiveness. Adv Ther. 2010;27:160-167.
5. Prasad UK, Gray D, Purcell H. Review of the If selective channel inhibitor ivabradine in the treatment of chronic stable angina. Adv Ther. 2009;26:127- 137.
6. Lakatta EG, DiFrancesco D. What keeps us ticking: a funny current, a calcium clock, or both? J Mol Cell Cardiol. 2009;47:157-170.
7. Baruscotti M, Bucchi A, DiFrancesco D. Physiology and pharmacology of the cardiac pacemaker (“funny”) current. Pharmacol Ther. 2005;107:59-79.
8. Barbuti A, Baruscotti M, DiFrancesco D. The pacemaker current: from basics to the clinics. J Cardiovasc Electrophysiol. 2007;18:342-347.
9. DiFrancesco D. The role of the funny current in pacemaker activity. Circ Res. 2010;106:434-446.
10. Fox K, Ford I, Steg PG, Tendera M, Ferrari R, et al. Ivabradine for patients with stable coro-nary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a randomised, doubleblind, placebo-controlled trial. Lancet. 2008;372:807-816.
11. Fox K, Ford I, Steg PG, Tendera M, Robertson M, et al. Relationship between ivabradine treatment and cardiovascular outcomes in patients with stable coronary artery disease left-ventricular systolic dysfunction with limiting angina: a subgroup analysis of the randomized, controlled BEAUTIFUL trial. Eur Heart J. 2009;30:2337-2345.
12. Tardif JC, Ponikowski P, Kahan T, ASSOCIATE Study Investigators. Efficacy of the I(f) current inhibitor ivabradine in patients with chronic stable angina receiving beta-blocker therapy: a 4-month, randomized, placebocontrolled trial. Eur Heart J. 2009;30:540-548.
13. Ruzyllo W, Tendera M, Ford I, Fox KM. Antianginal efficacy and safety of ivabradine com-pared with amlodipine in patients with stable effort angina pectoris: a 3-month randomised, double-blind, multicentre, noninferiority trial. Drugs. 2007;67:393-405.
14. Joannides R, Moore N, Iacob M, Compagnon P, Lerebours G, et al. Comparative effects of ivabradine, a selective heart rate-lowering agent, and propranolol on systemic and cardiac haemodynamics at rest and during exercise. Br J Clin Pharmacol. 2006;61:127-137.
15. Swedberg K, Komajda M, Böhm M, Borer JS, Ford I, et al. Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomised placebo-controlled study. Lancet. 2010;376:875-885.
16. Böhm M, Swedberg K, Komajda M, Borer JS, Ford I, et al. Heart rate as a risk factor in chronic heart failure (SHIFT): the association between heart rate and outcomes in a ran-domised placebo-controlled trial. Lancet. 2010;376:886-894.
17. Arutiunov GP, Arutiunov AG, Volkova AL. Study evaluating the impact of a combination of inotropic support and heart rate control on prognosis and stabilization rate in patients with decompensated chronic heart failure (LEGION). Ter Arkh. 2010;82:47-52.
18. Zhang RL, Christensen LP, Tomanek RJ. Chronic heart rate reduction facilitates cardiomyo-cyte survival after myocardial infarction. Anat Rec (Hoboken). 2010;293:839-848.
19. Celebi OO, Canbay A, Celebi S, Aydogdu S, Diker E. Inappropriate sinus tachycardia — successful treatment with ivabradine. Kardiol Pol. 2010;68:935-937.
20. Calò L, Rebecchi M, Sette A, Martino A, de Ruvo E, et al. Efficacy of ivabradine administra-tion in patients affected by inappropriate sinus tachycardia. Heart Rhythm. 2010;7:1318-1323.
21. Sette A, Martino A, Lioy E, Calò L. Efficacy of ivabradine in a case of inappropriate sinus tachycardia and ventricular dysfunction. J Cardiovasc Electrophysiol. 2010;21:815-817.
22. Kumar S, Vohra J. Ivabradine: appropriate treatment for inappropriate sinus tachycardia. Heart Rhythm. 2010;7:1324-1325.
23. Bohora S, Lokhandwala Y, Parekh P, Vasavda A. Reversal of Tachycardiomyopathy due to left atrial tachycardia by ivabradine. J Cardiovasc Electrophysio. 2011;22:340-342.
24. Zwicker C, Becker M, Lepper W, Koch KC, Westenfeld R. Cardiogenic shock due to tachy-cardiomyopathy after heart transplantation: successful treatment with ivabradine. Cardiol-ogy. 2010;116:174-177.
25. Boriani G, Biffi M, Diemberger I, Martignani C, Branzi A. Rate control in atrial fibrillation: choice of treatment and assessment of efficacy. Drugs. 2003;63:1489-1509.
26. Fu Q, Vangundy TB, Galbreath MM, Shibata S, Jain M, et al. Cardiac origins of the postural orthostatic tachycardia syndrome. J Am Coll Cardiol. 2010;55:2858-2868.
27. Ewan V, Norton M, Newton JL. Symptom improvement in postural orthostatic tachycardia syndrome with the sinus node blocker ivabradine. Europace. 2007;9:1202.
28. Post F, Münzel T. Ivabradine — a new therapeutic option for cardiogenic shock? Herz. 2009;34:224-229.
29. Riccioni G. Focus on ivabradine: a new heart rate-controlling drug. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2009;7:107-113.
30. Tardif JC, Ford I, Tendera M, Bourassa MG, Fox K, et al. Efficacy of ivabradine, a new selective I(f) inhibitor, compared with atenolol in patients with chronic stable angina. Eur Heart J.2005;26:2529-2536.
31. Stieber J, Wieland K, Stöckl G, Ludwig A, Hofmann F. Bradycardic and proarrhythmic properties of sinus node inhibitors. Mol Pharmacol. 2006;69:1328- 1337.
32. Nof E, Luria D, Brass D, Marek D, Lahat H, et al. Point mutation in the HCN4 cardiac ion channel pore affecting synthesis, trafficking, and functional expression is associated with familial asymptomatic sinus bradycardia. Circulation. 2007;116:463-470.
33. Portolés A, Calvo A, Terleira A, Laredo L, Resplandy G, et al. Lack of pharmacokinetic interaction between omeprazole or lansoprazole and ivabradine in healthy volunteers: an open-label, randomized, crossover, pharmacokinetic interaction clinical trial. J Clin Phar-macol. 2006;46:1195-1203.
34. Portolés A, Terleira A, Calvo A, Martínez I, Resplandy G. Effects of Hypericum perforatum on ivabradine pharmacokinetics in healthy volunteers: an open-label, pharmacokinetic in-teraction clinical trial. J Clin Pharmacol. 2006;46:1188-1194.
35. Savelieva I, Camm AJ. Novel If current inhibitor ivabradine: safety considerations. Adv Car-diol. 2006,43:79-96.
15
med
ical
Tratamentul durerii cronice cu ISRS: ce știm?
1. Introducere
Potrivit Asociației Internaționale pentru Studierea Durerii, durerea se definește ca o experiență senzorială și emoțională neplăcută, asociată cu leziuni tisulare reale sau potențiale, sau descrisă în termeni asemănători unei astfel de leziuni.1 Deși nu există un consens general, durerea cronică este ac-ceptată ca fiind durerea care persistă mai mult de trei până la șase luni.1 Durerea persistentă sau cronică pare a fi aso-ciată reciproc cu depresia și tulburările de anxietate; ast-fel, în timp ce durerea cronică poate conduce la tulburări emoționale de durată, stările depresive, cum ar fi depresia și anxietatea, cresc percepția durerii acute și cronice.2–5
Serotonina (5-hidroxitriptofan (5-HT)) este un neurotransmițător monoaminic care joacă un rol major în nocicepție și reglarea dispoziției.6–8 Serotonina a fost asoci-ată de mult timp cu reglarea centrală și periferică a semna-lelor nociceptive8,9 și s-au raportat modificări ale sistemului 5-HT la pacienții cu durere cronică (pentru review, vezi referința 10). În anii recenți, s-a depus un efort considerabil în cercetarea rolului jucat de 5-HT, respectiv de receptorii săi în procesarea și modularea informațiilor nocive.6–8 Sis-temul 5-HT reprezintă un sistem puternic care poate atât scădea cât și crește magnitudinea durerii ca urmare a unui stimul nociv.
Un modulator important al transmisiei 5-HT este transportorul de serotonină (5-HTT), care este esențial în determinarea intensității și duratei semnalului serotoniner-gic.11,12 Polimorfismul genei transportorului de serotonină a fost asociat cu experiență dureroasă alterată.13,14 Antidepre-sivele cu acțiune asupra sistemului monoaminergic fac par-te în prezent din strategia terapeutică a mai multor afecțiuni dureroase cronice (pentru review vezi referința 15). Inhibi-torii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) reprezintă o familie de antidepresive care își exercită acțiunea prin in-hibarea recaptării serotoninei în neuronul presinaptic după eliberarea serotoninei, afectând durata și intensitatea comu-nicării efectuate prin serotonină.11 În anii recenți, ISRS au fost propuși ca tratament alternativ pentru durere cronică, datorită faptului că sunt mai bine tolerați și prezintă mai puțină efecte secundare decât alte antidepresive, cum ar fi cele triciclice (ATC).15 Deși s-au publicat mai multe studii
clinice, eficiența ISRS ca tratament al afecțiunilor dureroa-se este neconcludentă. Obiectivul acestui review este de a sumariza ce se cunoaște în prezent despre eficiența ISRS ca tratament al durerii cronice.
2. Material și metode
Descrierea detaliată a metodelor este publicată în baza de date PROSPERO cu numărul de înregistrare CRD42014013777. Pe scurt, studiile aparent relevante au fost identificate în bazele de date PubMed și Cochra-ne prin căutarea expresiilor prezentate în Tabelul 1 din Materialul Suplimentar disponibil online la http://dx.doi.org/10.1155/2016/2020915. Urmând sugestiile Cochrane, s-a efectuat o a doua căutare a studiilor publicate la 6 și 12 luni după căutarea inițială (iunie 2015, respectiv ianuarie 2015). Diagrama de flux a procesului de screening bazat pe Declarația PRISMA este prezentată în Figura 1. Studi-ile au fost incluse pentru revizuire dacă erau studii clinice ce analizau eficiența ISRS în tratamentul afecțiunilor du-reroase cronice la pacienți adulți (grupul de intervenție). Pacienții care au primit placebo (fără substanță activă) sau orice substanță activă utilizată pentru ameliorarea durerii, precum și pacienții care nu au primit tratament, au fost incluși în grupul de control. Au fost excluse studiile clinice care nu au fost publicate în limba engleză, nu includeau pacienți cu durere cronică, sau nu conțineau evaluarea du-rerii (ex. intensitatea durerii sau consumul de analgezice) ca rezultat. Nu au fost contactați autori pentru date supli-mentare și nu au fost examinate protocoalele de studiu sau datele originale.
Rezultatele căutării în literatură au fost evaluate în pri-mul rând prin screening-ul titlurilor studiilor și, ulterior, prin screening-ul abstractului studiilor posibil eligibile. Datele au fost extrase într-un fișier Excel pentru a mini-miza subiectivitatea. Datele extrase au inclus design-ul studiului (prezența brațului placebo, orbire, randomizare și încrucișare), numărul de pacienți, afecțiunile dureroase cronice ale pacienților, ISRS utilizat ca tratament, durata studiului, efecte adverse documentate și modificările în scorurile legate de durere (ex. intensitate, frecvență și con-sum de analgezice) și rezultat primar (Tabelele 1(a) și 1(b)). Toate aspectele procesului de revizuire a literaturii (ex. scre-ening, extragere de date și evaluarea calității) au fost efectu-ate de doi investigatori independenți. Calitatea studiilor in-cluse și prezența bias-ului au fost evaluate în cinci domenii propuse de Cochrane Collaboration Tool pentru evaluarea riscului de bias (generarea de secvențe aleatoare, ascunderea
Articol original
Treating Chronic Pain with SSRIs: What Do We Know?Elias Patetsos, Emilia Horjales-AraujoPain Research and Management. Volume 2016, Article ID 2020915 http://dx.doi.org/10.1155/2016/2020915
16
med
ical
alocării, orbirea participanților, a personalului și a evaluării rezultatelor, date incomplete privind rezultatele și raportare selectivă).
3. Rezultate
Un număr total de 58 de studii au fost luate în considerare, dintre care 36 au corespuns criteriilor de includere. Din cele 22 de studii excluse, 6 studii au inclus pacienți non-adulți, 8 studii au inclus pacienți cu durere acută sau experimen-tală (pacienți cu durere non-cronică) și la 8 subiecți nu s-a măsurat durerea. Un număr total de 36 de studii implicând un număr total de 1898 de participanți au fost incluși în acest review. Distribuția celor 1898 de pacienți în funcție de afecțiunea dureroasă a fost următoarea: 259 de pacienți cu fibromialgie, 166 cu tulburare dureroasă somatoformă, 280 cu durere lombară cronică, 467 cu cefalee de tensiune sau migrenă cronică, 103 cu durere pelvină cronică, 42 cu prostatodinie, 195 cu durere toracică non-cardiacă, 204 cu neuropatie diabetică dureroasă, 48 cu polineuropatie dure-roasă, 31 cu durere centrală post-AVC și 40 cu durere mus-culoscheletală cronică, iar 63 de participanți incluși în două studii nu au fost clasificați într-un anumit tip de afecțiune dureroasă cronică. Numărul total al pacienților incluși în studii a variat între 14 și 122 (vezi Tabelul 2). Dintre cele 36 de studii incluse în review, 2 au utilizat zimelidină ca tratament, 3 au utilizat escitalopram, 4 au utilizat fluvoxa-mină, 4 au utilizat sertralină, 6 au utilizat citalopram, 8 au utilizat paroxetină, 9 au utilizat fluoxetină și unul a utilizat citalopram și paroxetină. Deoarece studiile incluse în acest review sunt destul de eterogene, s-au efectuat doar analize calitative.
3.1 Riscul de bias. În timp ce nouă studii au un risc de bias „neclar”, 23 de studii au prezentat unul sau mai multe do-menii cu „risc înalt” sau cel puțin două domenii cu risc „neclar”; numai patru studii au fost evaluate cu „risc scăzut” în toate domeniile (vezi Tabelul 3). Numai două din cele patru studii cu „risc scăzut” de bias au raportat un efect semnificativ al ISRS ca tratament al durerii cronice și 14 din studiile cu „risc înalt” de bias au raportat un efect sem-nificativ al ISRS.
3.2. Efectul ISRS în tratamentul durerii cronice. Precum se vede în Tabelul 2, șase studii au prezentat date contradic-torii sau neconcludente (ex. s-a observat reducerea consu-mului de analgezice dar nu și a intensității durerii; efectul asupra simptomelor dureroase a fost observat de către me-dic dar nu și în intensitatea auto-evaluată a durerii). Cinci studii nu au observat vreun efect al ISRS asupra durerii. Două dintre aceste studii au fost efectuate pe grupuri mai mari de pacienți,16,17 și doar unul a amintit mărimea gru-pului și calculul puterii statistice.17 Celelalte patru studii au fost efectuate pe grupuri mai mici de 40 de pacienți și nu menționează calcule legate de mărimea grupului; există posibilitatea ca puterea statistică a acestor studii să fie mai
mică. În cele din urmă, celelalte 26 de studii au observat un efect semnificativ al ISRS asupra durerii cronice. În mod interesant, toate cele cinci studii care au analizat efectul flu-voxaminei au raportat un efect semnificativ al ISRS asupra durerii. În mod similar, cele trei studii care au utilizat esci-talopram au raportat rezultate pozitive semnificative.
Până în acest moment, fluoxetina este cel mai bine stu-diat ISRS în legătură cu tratamentul durerii cronice. Deși nu există studii care să raporteze un efect nesemnificativ al acestui ISRS, două studii clinice au găsit rezultate contra-dictorii, raportând ori că fluoxetina a avut un efect similar cu desipramina (ATC) asupra cefaleei de tensiune cronice,18 ori că a avut un efect de tip ISRS asupra cefaleei în general, dar nu și asupra migrenei.19
3.3. Zimelidină. Zimelidina a fost primul antidepresiv ISRS. Cu toate că medicamentul a avut efecte foarte semni-ficative ca antidepresiv, la un an și jumătate după introduce-rea sa, s-au raportat anumite efecte secundare puternice (ex. sindrom Guillain-Barré) în asociere cu medicamentul, care au dus la retragerea sa de pe piață.20 Au existat totuși două studii care au analizat efectul zimelidinei asupra durerii cro-nice. Dintre aceste două studii, unul a observat un efect semnificativ al ISRS asupra ameliorării durerii (măsurată ca intensitate dureroasă) și reducerea consumului de analgezi-ce comparativ cu placebo.21 Cu toate acestea, celălalt studiu a raportat rezultate neconcludente, în timp ce zimelidina a redus semnificativ durerea evaluată de către medic; nu au existat diferențe semnificative între durerea auto-evaluată de către pacienți în timpul consumului de medicament ver-sus placebo, VAS 45,7 ± 24,6 și respectiv 45,0 ± 27,0.22
3.4. Sertralină. Sertralina a fost utilizată în principal pen-tru tratamentul depresiei și a tulburărilor obsesiv-com-pulsive. Deși sertralina este asociată cu o rată mai ridicată de efecte adverse,23–25 dispune de un risc comparativ mai scăzut de interacțiuni medicamentoase și poate fi combi-nată cu analgezice. Patru studii au analizat efectul posibil al sertralinei ca tratament al durerii cronice. Două studii au raportat un efect semnificativ al sertralinei în durerea toracică non-cardiacă, măsurată ca intensitate dureroasă și disconfort.26,27 Niciunul dintre aceste două studii nu a ară-tat modificarea semnificativă a dispoziției între grupurile de sertralină și placebo, sugerând faptul că efectul ISRS asupra durerii nu este asociat cu îmbunătățirea dispoziției. În paranteză, trebuie menționat că rata efectelor adverse raportate în aceste două studii a fost destul de ridicată. Un al treilea studiu a observat un efect al sertralinei, compa-rativ cu linia de bază, asupra durerii la bărbați cu durere cronică de șold, dar diferența nu a fost semnificativă odată ce grupul de intervenție a fost comparat cu placebo.28 În cele din urmă, un al patrulea studiu a raportat că deși sertralina a îmbunătățit în mod puțin semnificativ starea emoțională a pacienților, tratamentul nu a avut un efect semnificativ statistic asupra durerii (intensitatea durerii de șold).29
17
med
ical
Tab
elul
1.
(a) D
ate
extr
ase
din
stud
iile r
ando
miz
ate
dubl
u-or
b, c
ontr
olat
e pl
aceb
o, in
clus
e pe
ntru
revi
ew. (
b) D
ate
extr
ase
din
alte
stu
dii i
nclu
se p
entr
u re
view
.
(a)
Ref
erin
țăO
rbire
Ran
do
miz
are
Încr
uciș
are
Pla
ceb
oA
fecț
iune
dur
ero
asă
Num
ăr d
e p
acie
nți
ISR
SD
urat
a to
tală
a
stud
iulu
i (s
ăptă
mân
i)R
ezul
tat
de
dur
ere
măs
urat
Rez
ulta
te r
apo
rtat
e
38D
ublă
Da
Nu
Da
Fib
rom
ialg
ie40
Cita
lop
ram
20P
erce
pția
dur
erii
și C
hes-
tiona
rul p
rivin
d Im
pac
tul
Fib
rom
ialg
iei (
FIQ
)
S-a
ob
serv
at s
căd
erea
sem
nific
ativ
ă (p
<0,
05) a
re
zulta
telo
r d
urer
ii d
upă
dou
ă lu
ni d
e tr
atam
ent
cu
cita
lop
ram
. Dup
ă p
atru
luni
de
trat
amen
t, e
fect
ul a
sc
ăzut
(fiin
d n
esem
nific
ativ
).
41D
ublă
Da
Nu
Da
Fib
rom
ialg
ie la
fem
ei60
Fluo
xetin
ă12
Che
stio
naru
l priv
ind
Im-
pac
tul F
ibro
mia
lgie
i și s
coru
l in
tens
ității
dur
erii
Mod
ifica
rea
inte
nsită
ții d
urer
ii d
e la
lini
a d
e b
ază
pân
ă la
end
poi
nt a
fost
de
–8,6
± 1
4,5
pen
tru
grup
ul d
e flu
oxet
ină
și 2
,9 ±
13,
6 p
entr
u p
lace
bo
(p =
0,0
05).
16D
ublă
Da
Nu
Da
Dur
ere
lom
bar
ă cr
onic
ă10
3P
arox
etin
ă8
Inte
nsita
tea
dur
erii
S-a
ob
serv
at o
scă
der
e a
inte
nsită
ții d
urer
ii d
e 45
% c
u m
apro
tilin
ă, c
omp
arat
iv c
u sc
ăder
ea d
e 27
% c
u p
lace
bo
și 2
6% c
u p
arox
etin
ă. R
educ
erea
m
edie
a in
tens
ității
dur
erii
cu p
arox
etin
ă nu
a fo
st
sem
nific
ativ
ă co
mp
arat
cu
pla
ceb
o (p
= 0
,64)
.
34D
ublă
Da
Da
Da
Cef
alee
de
tens
iune
cr
onic
ă40
Cita
lop
ram
24In
tens
itate
a și
dur
ata
cefa
leei
În t
imp
ul a
dm
inis
trăr
ii d
e p
lace
bo,
cef
alee
a a
scăz
ut c
u 10
% c
omp
arat
iv c
u lin
ia d
e b
ază
(p =
0,
12).
Rez
ulta
tul d
urer
ii a
fost
cu
30%
mai
mic
cu
amitr
iptil
ină
com
par
ativ
cu
pla
ceb
o (p
= 0
,002
) și
20%
com
par
ativ
cu
cita
lop
ram
(p =
0,1
2 d
upă
core
cția
Bon
ferr
oni).
49D
ublă
Da
Nu
Da
Dur
ere
tora
cică
non
-ca
rdia
că50
Par
oxet
ină
8R
atin
gul i
nten
sită
ții d
urer
iiP
acie
nții
trat
ați c
u p
arox
etin
ă au
ară
tat
o îm
bun
ătăț
ire m
ai s
ubst
anția
lă c
omp
arat
iv c
u p
lace
-b
o (p
<0,
05) p
e sc
ara
Clin
ical
Glo
bal
Imp
ress
ions
.
29D
ublă
Da
Da
Da
Fem
ei c
u si
ndro
m d
e d
urer
e cr
onic
ă p
elvi
nă33
Ser
tral
ină
12In
tens
itate
a d
urer
iiS
coru
l com
poz
it al
inte
nsită
ții d
urer
ii d
upă
sert
ralin
ă 2,
7; in
tens
itate
a d
urer
ii d
upă
pla
ceb
o 2,
7.
43D
ublă
Da
Nu
Da
Mig
renă
fără
aur
ă52
Fluo
xetin
ă28
Ind
icel
e to
tal a
l dur
erii
(TP
I)TP
I a fo
st r
edus
sem
nific
ativ
dup
ă tr
atam
ent
cu
fluox
etin
ă (4
1,3
± 6
3,8)
com
par
ativ
cu
pun
ctul
de
star
t (1
35 ±
115
,8; p
= 0
,014
).
17D
ublă
Da
Nu
Da
Dur
ere
lom
bar
ă92
Par
oxet
ină
8In
tens
itate
a d
urer
iiN
ici u
n ef
ect
sem
nific
ativ
asu
pra
inte
nsită
ții d
urer
ii în
tre
par
oxet
ină
(57
± 2
3,8)
și p
lace
bo
(57
± 2
4,3)
.
22D
ublă
Da
Da
Da
Dur
ere
cron
ică
(var
iat)
21Z
imel
idin
ă12
Inte
nsita
tea
auto
-eva
luat
ă a
dur
erii
și e
valu
area
glo
bal
ă a
dur
erii
efec
tuat
ă d
e că
tre
med
ic
Inte
nsita
tea
auto
-eva
luat
ă a
dur
erii
dup
ă 6
săp
tăm
âni d
e tr
atam
ent
cu z
imel
idin
ă 45
,7 ±
24,
6 și
dup
ă tr
atam
ent
cu p
lace
bo
45,0
± 2
7,0.
S-a
ob
serv
at o
dife
renț
ă se
mni
ficat
ivă
stat
istic
în e
valu
-ar
ea g
lob
ală
într
e fa
zele
de
zim
elid
ină
și p
lace
bo
în e
valu
area
efe
ctua
tă d
e că
tre
med
ic (r
ata
varia
ză
într
e af
ecțiu
nile
dur
eroa
se).
42D
ublă
Da
Da
Da
Fib
rom
ialg
ie31
Fluo
xetin
ă20
Inte
nsita
tea
dur
erii
și e
valu
-ar
ea p
unct
elor
sen
sib
ile d
e că
tre
med
ic
Inte
nsita
tea
dur
erii
a fo
st 6
8,4
± 2
0,4
la li
nia
de
baz
ă. In
tens
itate
a d
urer
ii s-
a re
dus
sem
nific
ativ
d
upă
trat
amen
tul c
u flu
oxet
ină
(47,
6 ±
19,
8) c
om-
par
ativ
cu
pla
ceb
o (5
8,8
± 1
7,1;
p <
0,00
1).
21D
ublă
Nu
Da
Dur
ere
cron
ică
(var
iat)
40Z
imel
idin
ăA
mel
iora
rea
dur
erii
și c
onsu
-m
ul d
e an
alge
zice
Dur
erea
aut
o-ev
alua
tă a
pac
ienț
ilor
s-a
red
us d
e la
64,
9 ±
6,3
la s
tart
la 4
6,8
± 5
,1 d
upă
trat
amen
t cu
zim
elid
ină
(p <
0,00
1). P
acie
nții
care
au
prim
it p
lace
bo
au r
apor
tat
o d
urer
e d
e în
cep
ut d
e 44
,8 ±
5,
4 și
o in
tens
itate
fina
lă d
e 46
,6 ±
7,8
(mod
ifica
re
nese
mni
ficat
ivă)
. Eva
luar
ea m
edic
ului
cu
priv
ire la
m
odifi
care
a ni
velu
lui d
urer
ii a
arăt
at c
ă 12
pac
ienț
i au
fost
con
sid
eraț
i cu
star
e îm
bun
ătăț
ită, 9
în
grup
ul c
u zi
mel
idin
ă și
3 în
gru
pul
cu
pla
ceb
o (p
<
0,05
).
18
med
ical
Ref
erin
țăO
rbire
Ran
do
miz
are
Încr
uciș
are
Pla
ceb
oA
fecț
iune
dur
ero
asă
Num
ăr d
e p
acie
nți
ISR
SD
urat
a to
tală
a
stud
iulu
i (s
ăptă
mân
i)R
ezul
tat
de
dur
ere
măs
urat
Rez
ulta
te r
apo
rtat
e
26D
ublă
Da
Nu
Da
Dur
ere
tora
cică
non
-ca
rdia
că11
5S
ertr
aliă
34In
tens
itate
a d
urer
ii și
dis
-co
nfor
tul
Aut
orii
nu a
u m
ențio
nat
dat
e b
rute
ref
erito
are
la
dur
ere.
Cu
toat
e ac
este
a, e
i au
anal
izat
rez
ulta
tele
în
priv
ința
inte
racț
iuni
i afe
cțiu
ne ×
tim
p. A
naliz
a a
fost
sem
nific
ativ
ă at
ât p
rivin
d in
tens
itate
a d
urer
ii [F
(3,9
41) =
6,5
1, p
<0,
001]
cât
și d
isco
nfor
tul
[F(8
,870
) = 6
,21,
p <
0,00
1]. G
rup
urile
cu
trai
ning
d
e co
pin
g (C
ST)
+ s
ertr
alin
ă sa
u d
oar
sert
ralin
ă au
p
reze
ntat
o r
educ
erea
mai
sub
stan
țială
a in
tens
ității
d
urer
ii și
dis
conf
ortu
lui c
omp
arat
cu
doa
r p
lace
bo.
45D
ublă
Da
Da
Da
Neu
rop
atie
dia
bet
ică
dur
eroa
să57
Fluo
xetin
ă13
Am
elio
rare
a au
to-e
valu
ată
a d
urer
iiS
coru
rile
med
ii d
in ju
rnal
ul d
urer
ii au
scă
zut
cu 0
,35
± 0
,11
unită
ți la
pac
ienț
ii că
rora
li s
-a a
dm
inis
trat
flu
oxet
ină
și 0
,15
± 0
,07
unită
ți la
pac
ienț
ii ca
re a
u p
rimit
pla
ceb
o (p
<0,
05).
50D
ublă
Da
Da
Nu
Cef
alee
de
tens
iune
cr
onic
ă87
Par
oxet
ină
16In
tens
itate
a ce
fale
ei ș
i con
-su
mul
de
anal
gezi
ceN
u s-
a ob
serv
at o
dife
renț
ă se
mni
ficat
ivă
stat
istic
în
tre
efec
tul p
arox
etin
ei ș
i cel
al s
ulp
irid
ei. P
arox
-et
ina
a îm
bun
ătăț
it in
tens
itate
a ce
fale
ei (m
odi-
ficar
e în
cef
alee
–0,
4, p
<0,
001)
și c
onsu
mul
de
anal
gezi
ce (m
odifi
care
–0,
8, p
<0,
05) c
omp
arat
iv c
u lin
ia d
e b
ază.
28D
ublă
Da
Da
Da
Băr
baț
i cu
sind
rom
de
dur
ere
cron
ică
pel
vină
14S
ertr
alin
ă26
Sev
erita
tea
sim
pto
mel
or
pro
stat
ice
(PS
S) ș
i fre
cven
ța
sim
pto
mel
or p
rost
atic
e (P
SF)
PS
S la
lini
a d
e b
ază
23,4
și P
SS
dup
ă 13
să
ptă
mân
i de
trat
amen
t cu
ser
tral
ină
17,3
(p =
0,
34).
PS
F la
lini
a d
e b
ază
15,9
și P
SF
dup
ă tr
ata-
men
t cu
ser
tral
ină
12,3
(p =
0,0
9). N
icio
dife
renț
ă se
mni
ficat
ivă
într
e tr
atam
entu
l cu
sert
ralin
ă și
p
lace
bo
(PS
F p
= 0
,41
și P
SS
p =
0,4
4).
44D
ublă
Da
Nu
Da
Tulb
urar
e d
urer
oasă
so
mat
ofor
mă
per
sist
entă
80Fl
uoxe
tină
8M
edic
al O
utco
mes
Stu
dy
Pai
n M
easu
res
(MO
SP
M)
Sco
rul t
otal
MO
SP
M d
upă
trat
amen
tul c
u flu
oxet
ină
(33,
08 ±
18,
81) s
-a r
edus
sem
nific
ativ
com
-p
arat
iv c
u lin
ia d
e b
ază
(59,
53 ±
22,
76; p
<0,
01).
Par
ticip
anții
car
e au
prim
it flu
oxet
ină
au b
enefi
ciat
d
e o
red
ucer
e m
ai s
ubst
anția
lă a
sco
rulu
i tot
al
MO
SP
M c
omp
arat
iv c
u p
lace
bo
(MO
SP
M 6
5,75
±
24,8
7 la
lini
a d
e b
ază
și 5
5,33
± 2
5,44
la e
ndp
oint
).
62D
ublă
Da
Nu
Da
Tulb
urar
e m
ultis
omat
ofor
mă
51E
scita
lop
ram
12S
coru
l Che
stio
naru
lui
Săn
ătăț
ii P
acie
ntul
ui-1
5 (P
HQ
), in
tens
itate
a d
urer
ii (V
AS
)
S-a
ob
serv
at o
îmb
unăt
ățire
sem
nific
ativ
ă în
PH
Q
atât
cu
esci
talo
pra
m (d
e la
14,
6 ±
0,9
6 la
5,6
± 1
,0,
p <
0,05
) cât
și p
entr
u p
lace
bo
(17,
3 ±
0,9
la 1
2,5
± 1
,0, p
<0,
05) l
a sf
ârși
tul s
tud
iulu
i, co
mp
arat
iv c
u lin
ia d
e b
ază.
De
asem
enea
, a e
xist
at o
dife
renț
ă se
mni
ficat
ivă
într
e gr
upur
ile c
u p
lace
bo
(12,
5 ±
1,
0) ș
i esc
italo
pra
m (5
,6 ±
1,0
, p <
0,05
) la
sfâr
șitu
l st
udiu
lui.
36D
ublă
Da
Nu
Da
Fib
rom
ialg
ie42
Cita
lop
ram
8In
tens
itate
a d
urer
ii și
Che
s-tio
naru
l priv
ind
Imp
actu
l Fi
bro
mia
lgie
i (FI
Q)
La în
cep
ut, a
uto-
eval
uare
a d
urer
ii în
gru
pul
cu
cita
lop
ram
a fo
st 6
,3 ±
2 (m
odifi
care
–1
± 2
,1) ș
i în
grup
ul c
u p
lace
bo
a fo
st 6
,7 ±
1,9
(mod
ifica
re –
0,7
± 1
,1).
Nu
s-au
ob
serv
at e
fect
e se
mni
ficat
ive
într
e ce
le d
ouă
grup
uri.
63D
ublă
Da
Da
Da
Pol
ineu
rop
atie
dur
eroa
să48
Esc
italo
pra
m10
Am
elio
rare
a au
to-e
valu
ată
a d
urer
iiA
mel
iora
rea
dur
erii
dup
ă ci
nci s
ăptă
mân
i de
trat
a-m
ent
cu e
scita
lop
ram
a fo
st m
ai r
idic
ată
dec
ât c
u p
lace
bo,
cu
o m
edie
de
0,8
(p =
0,0
01).
(a) c
ontin
uat
19
med
ical
Ref
erin
țăO
rbire
Ran
do
miz
are
Încr
uciș
are
Pla
ceb
oA
fecț
iune
dur
ero
asă
Num
ăr d
e p
acie
nți
ISR
SD
urat
a to
tală
a
stud
iulu
i (s
ăptă
mân
i)R
ezul
tat
de
dur
ere
măs
urat
Rez
ulta
te r
apo
rtat
e
52D
ublă
Da
Nu
Da
Fib
rom
ialg
ie86
Par
oxet
ină
12S
coru
l tot
al a
l Che
stio
na-
rulu
i priv
ind
Imp
actu
l Fi
bro
mia
lgie
i (FI
Q)
O p
rop
orție
sem
nific
ativ
mai
mar
e d
e p
acie
nți a
u ră
spun
s în
gru
pul
cu
med
icam
ent
(56,
8%) d
ecât
în g
rup
ul p
lace
bo
(32,
7%) c
u p
rivire
la r
educ
erea
în s
coru
l FIQ
(p =
0,0
16).
57D
ublă
Da
Nu
Da
Pro
stat
odin
ie c
roni
că42
Fluv
oxam
ină
8In
tens
itate
a d
urer
iiA
utor
ii nu
au
rap
orta
t am
elio
rare
a d
urer
ii su
b fo
rmă
de
pro
cent
aj c
omp
arat
iv c
u lin
ia
de
baz
ă. G
rup
ul t
rata
t cu
fluv
oxam
ină
a ar
ătat
o îm
bun
ătăț
ire s
emni
ficat
ivă
a d
urer
ii co
mp
arat
iv c
u gr
upul
pla
ceb
o (r
ank
sum
553
în
săp
tăm
âna
8, U
= 3
22, p
= 0
,01)
. Ace
astă
se
mni
ficaț
ie a
fost
ob
serv
ată
din
săp
tăm
âna
4 (r
ank
sum
528
,5; U
= 2
97,5
, p =
0,0
5).
19D
ublă
Da
Nu
Da
Cef
alee
ziln
ică
cron
ică
și
mig
renă
122
Fluo
xetin
ă4
(sim
plu
-orb
) +
12
(dub
lu-
orb
)
Inte
nsita
tea
și fr
ecve
nța
tota
lă a
cef
alee
iLa
sfâ
rșitu
l stu
diu
lui g
rup
ul fl
uoxe
tină
a ar
ătat
un
efec
t se
mni
ficat
iv în
îmb
unăt
ățire
a ce
fale
ei (p
= 0
,001
) com
par
ativ
cu
pla
ceb
o.
Nu
s-au
pub
licat
det
alii
cu p
rivire
la in
tens
i-ta
tea
dur
erii.
53D
ublă
Da
Da
Da
Neu
rop
atie
dia
bet
ică
29P
arox
etin
ă6
Inte
nsita
tea
dur
erii
Inte
nsita
tea
dur
erii
5,79
cu
pla
ceb
o și
1,2
5 cu
fluv
oxam
ină
(p =
0,0
1).
27D
ublă
Da
Nu
Da
Dur
ere
tora
cică
non
-ca
rdia
că30
Ser
tral
ină
9In
tens
itate
a d
urer
iiS
coru
l de
dur
ere
iniți
al în
gru
pul
1 3
,94;
sco
rul d
e d
urer
e d
upă
trat
amen
t cu
ser
tral
ină
1,47
(p =
0,0
2).
Sco
rul d
e d
urer
e in
ițial
în g
rup
ul 2
3,5
0; s
coru
l d
e d
urer
e d
upă
pla
ceb
o 2,
96 (p
= 0
,58)
; dife
renț
ă se
mni
ficat
ivă
într
e gr
upul
pla
ceb
o și
gru
pul
cu
sert
ralin
ă (p
= 0
,02)
.
(b)
Ref
erin
țăO
rbire
Ran
do
miz
are
Încr
uciș
are
Pla
ceb
oA
fecț
iune
dur
ero
asă
Num
ăr d
e p
acie
nți
ISR
SD
urat
a to
tală
a
stud
iulu
i (s
ăptă
mân
i)R
ezul
tat
de
dur
ere
măs
urat
Rez
ulta
te r
apo
rtat
e
32D
ublă
Da
Nu
Nu
Tulb
urar
e d
urer
oasă
so
mat
ofor
mă
35C
italo
pra
m8
Che
stio
naru
l McG
ill p
entr
u au
to-e
valu
area
dur
erii
În g
rup
ul c
u ci
talo
pra
m, s
coru
rile
de
dur
ere
a sc
ăzut
sem
nific
ativ
în t
imp
ul s
tud
iulu
i de
8 să
ptă
mân
i (41
,9 ±
17,
7 vs
. 90,
0 ±
19,
02, p
=
0,00
4).
35N
uN
uN
uD
aFe
mei
cu
dur
ere
cron
ică
pel
vină
14C
italo
pra
m12
Sca
ra M
cGill
a in
tens
ității
d
urer
ii și
ind
icel
e d
e d
izab
ili-
tate
cau
zată
de
dur
ere
(PD
I)
Sev
erita
tea
dur
erii
a ar
ătat
un
tren
d n
esem
nific
ativ
că
tre
îmb
unăt
ățire
pe
scar
a M
cGill
a in
tens
ității
d
urer
ii (p
= 0
,096
). N
u au
fost
dife
renț
e se
mni
fica-
tive
pe
PD
I (p
= 0
,158
).
51N
uN
uN
uN
uC
efal
ee z
ilnic
ă cr
onic
ă60
Par
oxet
ină
12-3
6P
roce
ntaj
ul z
ilelo
r cu
cef
alee
Red
ucer
ea n
umăr
ului
de
zile
cu
cefa
lee
a fo
st
rap
orta
tă în
38%
din
tre
pac
ienț
i. N
u s-
a ra
por
tat
nici
o an
aliz
ă se
mni
ficat
ivă.
37N
uN
euro
pat
ie d
iab
etic
ă d
urer
oasă
101
Par
oxet
ină,
ci
talo
pra
m24
Sca
ra in
tens
ității
dur
erii
(0–4
)P
rintr
e p
acie
nții
care
au
luat
unu
l din
tre
cele
dou
ă IS
RS
, 43,
5% n
u au
ob
serv
at n
iciu
n ef
ect
asup
ra
cont
rolu
lui d
urer
ii, 5
0% s
-au
sim
țit m
ai b
ine
și
6,5%
s-a
u si
mțit
mai
rău
.
(a) c
ontin
uat
20
med
ical
(b) c
ontin
uat
Ref
erin
țăO
rbire
Ran
do
miz
are
Încr
uciș
are
Pla
ceb
oA
fecț
iune
dur
ero
asă
Num
ăr d
e p
acie
nți
ISR
SD
urat
a to
tală
a
stud
iulu
i (s
ăptă
mân
i)R
ezul
tat
de
dur
ere
măs
urat
Rez
ulta
te r
apo
rtat
e
54N
uN
uN
uN
uC
efal
ee d
e te
nsiu
ne
cron
ică
31P
arox
etin
ă36
Ind
icel
e d
e ce
fale
e, lu
ând
în
con
sid
erar
e nu
măr
ul d
e zi
le c
u ce
fale
e și
con
sum
de
anal
gezi
ce d
intr
-o lu
nă
La p
acie
nți c
are
nu a
u ră
spun
s la
am
itrip
tilin
ă, p
ar-
oxet
ina
nu a
reu
șit
să r
educ
ă ce
fale
ea d
e te
nsiu
ne
cron
ică
sau
cons
umul
de
anal
gezi
ce (d
oar
15%
au
ară
tat
o re
duc
ere
mai
mar
e d
e 50
% în
ind
icel
e d
e ce
fale
e). L
a p
acie
nți c
are
nu a
u ră
spun
s la
p
lace
bo,
par
oxet
ina
a p
rod
us o
red
ucer
e m
odes
tă
a in
dic
elui
de
cefa
lee
(39%
din
tre
pac
ienț
i au
avut
o
red
ucer
e d
e 50
% s
au m
ai m
ult
a in
dic
elui
de
cefa
lee)
.
56D
ublă
Da
Nu
Nu
Cef
alee
de
tens
iune
cr
onic
ă40
Fluv
oxam
ină
12S
ever
itate
a d
urer
ii și
con
su-
mul
de
anal
gezi
ceIn
tens
itate
a d
urer
ii la
lini
a d
e b
ază
2,42
și i
nten
si-
tate
a d
urer
ii d
upă
fluvo
xam
ină
0,96
(p <
0,01
). D
e as
emen
ea, s
-a o
bse
rvat
o r
educ
ere
a co
nsum
ului
d
e an
alge
zice
(p <
0,05
)#.
61N
uD
aN
uN
uD
urer
e lo
mb
ară
cron
ică
85E
scita
lop
ram
13A
mel
iora
rea
gene
rală
a d
ure-
rii, e
valu
ată
de
cătr
e m
edic
Nu
s-a
obse
rvat
o d
ifere
nță
sem
nific
ativ
ă în
tre
gru-
pur
ile d
e es
cita
lop
ram
și d
ulox
etin
ă. S
-a o
bse
rvat
o
dife
renț
ă se
mni
ficat
ivă
când
s-a
com
par
at li
nia
de
baz
ă și
sfâ
rșitu
l stu
diu
lui î
n gr
upul
cu
esci
talo
-p
ram
(mod
ifica
re m
edie
–2,
30 ±
0,3
3) ș
i dul
oxet
ină
(–2,
45 ±
0,3
0).
46R
ecen
-ze
nt o
rbD
aN
uN
uD
urer
e m
uscu
lo-s
chel
etal
ă40
Fluo
xetin
ă6
Inte
nsita
tea
și a
mel
iora
rea
dur
erii
S-a
rap
orta
t o
amel
iora
re m
oder
ată
sau
bun
ă a
dur
erii
de
cătr
e 14
din
cei
17
pac
ienț
i (82
%) î
n gr
upul
cu
amitr
iptil
ină
și d
e că
tre
14 d
in c
ei 1
8 p
acie
nți (
77%
) în
grup
ul c
u flu
oxet
ină.
Am
bel
e tr
atam
ente
au
red
us in
tens
itate
a d
urer
ii. N
u a
fost
ni
cio
dife
renț
ă se
mni
ficat
ivă
într
e gr
upur
i.
58N
uN
uN
uN
uD
urer
e ce
ntra
lă p
ost-
AV
C31
Fluv
oxam
ină
2–4
Inte
nsita
tea
dur
erii
Inte
nsita
tea
dur
erii
la li
nia
de
baz
ă 7,
7 ±
2,2
a
fost
red
usă
sem
nific
ativ
dup
ă tr
atam
entu
l cu
fluvo
xam
ină
(inte
nsita
tea
dur
erii
6,0
± 3
,4, p
<
0,01
).
33D
ublă
Da
Da
Neu
rop
atie
dia
bet
ică
17C
italo
pra
m6
Aut
o-ev
alua
rea
sim
pto
mel
or
de
neur
opat
ieC
italo
pra
mul
a a
mel
iora
t se
mni
ficat
iv s
imp
tom
ele
neur
opat
iei m
ăsur
ate
atât
de
cătr
e ob
serv
ator
cât
și
de
pac
ienț
i, co
mp
arat
iv c
u p
lace
bo.
18S
imp
lăD
aN
uN
uC
efal
ee d
e te
nsiu
ne
cron
ică
37Fl
uoxe
tină
12In
tens
itate
a d
urer
ii, c
onsu
-m
ul d
e an
alge
zice
și c
hes-
tiona
rul s
curt
36
(SF3
6)
Dur
ere
la li
nia
de
baz
ă 6,
6 ±
1,4
; dur
ere
dup
ă flu
oxet
ină
4,2
± 2
,9 (p
= 0
,001
). N
umăr
ul d
e ta
ble
te
anal
gezi
ce lu
ate
pe
săp
tăm
ână
s-a
red
us d
e la
20
la 9
(p <
0,01
).
47N
uN
uN
uN
uP
rost
atită
cro
nică
42Fl
uoxe
tină
12In
dic
ele
sim
pto
mel
or d
e p
rost
atită
cro
nică
(CP
SI)
S-a
ob
serv
at s
căd
erea
sem
nific
ativ
ă a
scor
ului
C
PS
I tot
al (d
e la
28,
55 la
9,2
9) ș
i a s
ubsc
orul
ui
de
dur
ere
CP
SI (
de
la 1
4,69
la 5
,19)
dup
ă 12
să
ptă
mân
i de
la e
valu
area
de
baz
ă (p
<0,
05).
* D
evia
ția s
tand
ard
nu
a fo
st r
apor
tată
în a
rtic
olul
orig
inal
.
21
med
ical
3.5. Citalopram. Citalopram a fost descris ca având proprietăți antidepresive similare cu medicamentele trici-clice, dar cu semnificativ mai puține efecte adverse.30 În modele de animale, citalopram a fost asociat cu efecte anal-gezice.31 Cu toate acestea, s-au observat date controversate la oameni. Șapte studii au analizat efectului citalopramului asupra durerii cronice. Două dintre cele șapte studii au găsit un efect semnificativ al ISRS utilizați ca tratament în dure-rea cronică: tulburarea dureroasă somatoformă32 și neuro-patie diabetică,33 măsurat ca intensitate dureroasă (VAS), indice total de evaluare a durerii, respectiv intensitate și simptome observate și auto-evaluate. Trei studii nu au ob-servat vreun efect în cefaleea de tensiune cronică,34 durerea cronică de șold35 și fibromialgie,36 măsurată ca aria de sub curba cefaleei, indicele de invaliditate a durerii, respectiv prin chestionarul durerii McGill, a punctelor sensibile du-reroase și a simptomelor fibromialgiei. În plus, două studii au raportat rezultate neconcludente privind durerea auto-evaluată la pacienți cu neuropatie diabetică dureroasă37 și fibromialgie.38
3.6. Fluoxetină. Fluoxetina a fost al treilea cel mai frec-vent prescris antidepresiv în 2010, după sertralină și cita-lopram.39 Efectul său asupra sistemului serotoninergic și al receptorilor este bine-cunoscut, dar efectul asupra altor receptori nu este foarte bine înțeles. Într-un studiu deschis, controlat placebo, Gordon și colab. au observat că fluoxeti-na administrată 7 zile înaintea unei intervenții chirurgicale dentare a inhibat efectul analgezic al morfinei; astfel, autorii au sugerat existența unei acțiuni ISRS la nivelul receptoru-lui mu (µ).40
Zece studii incluse în acest studiu au utilizat fluoxetina ca tratament în diferite afecțiuni dureroase cronice. Nouă
studii au raportat un efect pozitiv al ISRS asupra durerii cronice: fibromialgie,41,42 (măsurată sub formă de scoruri de durere și scoruri legate de Chestionarul privind Impactul Fibromialgiei), cefaleei de tensiune cronică18 (măsurată ca ameliorare auto-raportată), migrenă fără aură43 (indice total de durere), tulburare dureroasă somatoformă persistentă44 (medical outcomes study pain scores), neuropatie diabeti-că dureroasă45 (măsurată ca durere auto-evaluată), durere musculo-scheletală46 (măsurată ca intensitatea și ameliora-rea durerii), durere cronică de șold47 (indice de prostatită cronică) și cefalee zilnică cronică19 (măsurată ca intensita-tea durerii VAS). Un studiu adițional a raportat rezultate neconcludente privind migrena19 (măsurată ca intensitatea durerii VAS).
3.7. Paroxetină. Când a fost lansată, paroxetina a fost cel mai potent și cel mai selectiv dintre toți ISRS disponibili.48 Nouă studii au examinat utilizarea paroxetinei ca tratament în durerea cronică. Patru studii au găsit ameliorarea rezul-tatelor legate de durere: intensitatea auto-evaluată a durerii toracice non-cardiace,49 cefaleea cronică,50,51 fibromialgie52 măsurată prin Chestionarul privind Impactul Fibromialgiei și intensitatea durerii experimentată de pacienți cu neuro-patie diabetică.53 Pe de altă parte, două studii nu au găsit niciun efect al ISRS asupra intensității durerii la pacienți cu durere cronică de spate16,17 și trei studii au descris rezultate neconcludente în cefalee de tensiune cronică54 (măsurată prin numărul zilelor în care pacienții au avut cefalee), ce-falee cronică,50,51 și îmbunătățirea auto-evaluată a durerii la pacienți cu neuropatie diabetică dureroasă.37
3.8. Fluvoxamină. Fluvoxamina este un ISRS potent și se-lectiv cu o afinitate de aproximativ 100 de ori pentru trans-
Tabelul 2. Sinopsa efectelor observate ale ISRS ca tratament în afecțiuni dureroase cronice
ISRS Reducere semnificativă a durerii Fără efect semnificativ asupra durerii Rezultate neconcludente
Zimelidină Diferite sindroame dureroase cronice21 Diferite sindroame dureroase cronice22
Sertralină Durere toracică non-cardiacă26,27
Durere cronică pelvină28
Durere cronică pelvină29
Citalopram Tulburare dureroasă somatoformă32
Neuropatie diabetică33
Cefalee de tensiune cronică34
Durere cronică pelvină35
Fibromialgie36
Neuropatie diabetică dureroasă37
Fibromialgie38
Fluoxetină Fibromialgie41,42
Migrenă fără aură43
Tulburare dureroasă somatoformă persistentă44
Neuropatie diabetică dureroasă45
Durere musculoscheletală46
Sindromul durerii cronice pelvine47
Cefalee zilnică cronică19
Cefalee de tensiune cronică18
Migrenă19
Paroxetină Durere toracică non-cardiacă49
Cefalee cronică50
Fibromialgie52
Neuropatie diabetică53
Durere lombară cronică16
Durere lombară cronică17
Cefalee de tensiune cronică54
Neuropatie diabetică dureroasă37
Cefalee cronică51
Fluvoxamină Cefalee de tensiune cronică56
Prostatodinie57
Durere centrală post-AVC58
Escitalopram Durere lombară cronică61
Tulburare multisomatoformă62
Polineuropatie dureroasă63
22
med
ical
portorul serotoninei comparativ cu transportorul de nore-pinefrină.55 S-au găsit trei publicații care au analizat efectul fluvoxaminei asupra durerii cronice. Toate cele trei studii au găsit un efect pozitiv al medicamentului asupra cefaleei de tensiune cronice56 (evaluat prin frecvența cefaleei și severi-tatea durerii), durata și intensitatea auto-evaluată a durerii la pacienți cu prostatodinie57 și durerea centrală post-AVC58 măsurată prin intensitatea durerii.
3.9. Escitalopram. Escitalopram este stereoizomerul-(S) (enantiomerul) citalopramului, de aici îi provine numele. Unele studii sugerează faptul că escitalopramul ar putea fi mai eficient decât citalopramul în tratamentul pacienților cu depresie.59,60 Toate cele trei studii care au analizat efec-tul escitalopramului ca tratament în durerea cronică au raportat rezultate pozitive: durerea cronică de spate 61 mă-surată prin ameliorarea săptămânală a durerii, tulburarea multi-somatoformă (intensitatea durerii)62 și polineuropa-tia dureroasă63 (evaluată prin ameliorarea auto-evaluată a durerii).
4. DiscuțiiSerotonina (5-HT) este un neurotransmițător monoaminic care joacă un rol major în nocicepție și reglarea dispoziției.6–8 Un jucător major în transmiterea semnalului 5-HT este trans-portorul de serotonină (5-HTT), acesta fiind esențial pentru determinarea nivelului de 5-HT la nivelul receptorului post-sinaptic (pentru review vezi referința 11). ISRS acționează asupra 5-HTT, inhibând recaptarea monoaminei în celula presinaptică, crescând nivelul serotoninei în fanta sinaptică. În ultimele decenii, ISRS au apărut ca alternativă în trata-mentul durerii cronice, dar eficiența lor este neconcludentă.
Acest review a avut obiectivul de a sumariza ce se cunoaște despre eficiența utilizării ISRS ca tratament în du-rerea cronică. Un număr total de 36 de studii au fost incluse în această revizie. Douăzeci și cinci de studii au raportat un efect semnificativ al ISRS asupra durerii cronice. Cu toate acestea, doar două dintre ele au fost categorisite ca având „risc scăzut” de bias.
În general, majoritatea studiilor nu par a fi congruente cu privire la metodologia de studiu aplicată și prezintă un
Tabelul 3. Evaluarea riscului de bias în studiile incluse
ReferințăGenerare de secvențe
aleatoareAscunderea alocării
Orbirea participanților și a personalului
Orbirea evaluării rezultatelor
Date incomplete priv-ind rezultatele
Raportare selectivă
38 – ? – – – –
32 – ? – – – –
41 ? – – – + –
16 – – – – – –
34 ? – – – – –
35 ? + + + – –
43 ? – – – – –
17 – – – – – –
49 ? – – – – –
29 ? ? – – + –
51 + + + + ? –
22 ? ? – – – –
37 + ? + + – –
42 – – – – + –
54 + + + + – –
21 ? ? – – ? –
26 – + + ? – –
50 ? – – ? ? –
28 ? ? + + ? –
44 ? ? – – ? –
56 + – – – ? –
45 ? – – – ? –
61 ? ? + + – –
62 – – – – – –
36 ? – – – ? –
63 – – – – – –
52 – – + + – –
19 – – – – – –
46 ? ? + – ? –
58 + + + + – –
53 ? – – – ? –
33 ? – – – + –
57 – – – – ? –
27 – – – – ? –
18 ? – – – – –
47 + + + + – –
24
med
ical
„risc crescut” de bias: ori lipsește grupul de control (placebo sau alte medicamente), ori nu includ calcule cu privire la mărimea grupului, ori lipsește randomizarea (sau metoda de randomizare nu este descrisă), sau chiar lipsește orbirea cercetătorului și/sau a pacienților. Până în prezent, fluoxeti-na este ISRS cel mai mult studiat în relație cu tratamentul durerii cronice. Nu există studii care să fi raportat efecte ne-semnificative în ceea ce privește acest ISRS; cu toate acestea, un studiu a găsit rezultate contradictorii, raportând un efect asupra cefaleei în general, dar nu și a migrenei.19
Peste 70% dintre studiile incluse în acest review au gă-sit un efect semnificativ statistic al ISRS ca tratament în afecțiuni dureroase cronice. În special fluoxetina, fluvoxami-na și escitalopramul par a fi cei mai promițători ISRS. Studii ulterioare care utilizează acești ISRS în diferite concentrații și cu o metodologie sistematizată, minimizând riscul de bias (orbire corespunzătoare, randomizarea pacienților, control placebo (sau un comparator activ) și eventual o perioadă de încrucișare), sunt deosebit de importante pentru a asigura utilizarea unui dozaj și a unor perioade de tratament optime în clinica practică. Mai mult decât atât, studiile analizate aici au fost de durată scurtă, variind de la 2 la 36 de săp-tămâni. Deoarece afecțiunile dureroase cronice evoluează frecvent către durere permanentă (menținându-se chiar și
pe parcursul întregii vieți), studii ulterioare cu perioade de tratament mai lungi sunt încurajate puternic.
Durerea cronică și depresia sunt afecțiuni cu prevalență crescută, ale căror simptome se suprapun. Un număr cres-cut de studii au găsit o asociere reciprocă între emoții (în special depresie) și durere.64–69 Având în vedere că ISRS sunt dezvoltați și utilizați pentru a trata depresia și alte tulburări psihologice, ar fi de interes crescut să se investi-gheze dacă eficiența ISRS în tratamentul durerii cronice este mediată de efectul lor de reglator al dispoziției. De asemenea, sunt necesare studii ulterioare care pun accent pe compararea eficienței ISRS în tratamentul durerii cu cea a ATC și a SNRI mai noi. Poate ISRS diferă de ATC în tratamentul durerii cronice datorită efectului diferit asupra modulării dispoziției. Dacă ISRS acționează asupra stărilor dureroase modulând starea emoțională, ar putea fi necesare perioade de tratament mai lungi pentru a putea observa un efect pozitiv. În acest caz, studii cu o durată scurtă a tratamentului ISRS (cum sunt multe dintre cele incluse în acest review) nu ar fi capabile să demonstreze un efect semnificativ asupra afecțiunilor dureroase. Acest lu-cru subliniază nevoia pentru studii mai lungi, care studia-ză efectul ISRS asupra stărilor emoționale și a afecțiunilor dureroase cronice.
Înregistrări identificate prin căutarea bazelor de date
(n = 625 + 21)Id
entifi
care
Scr
eeni
ngE
ligib
ilita
teIn
clud
ere
Înregistrări verificate
(n = 415 + 14)
Articole „full text” examinate pentru eligibilitate
(n = 58)
Studii incluse în sinteza calitativă
(n = 36)
Studii incluse în sinteza cantitativă (meta-analiză)
(n = 0)
Articole „full text” excluse (n = 22)
(i) Fără rezultat referitor la durerea cronică (n = 8)
(ii) Participanții incluși nu au avut durere cronică (n = 8)
(iii) Au inclus pacienți cu vârsta mai mică de 18 ani (n = 6)
Înregistrări excluse
(n = 355 + 14)
Înregistrări adiționale identificate prin alte surse
(n = 3)
Înregistrări după înlăturarea duplicatelor
(n = 415 + 14)
Figura 1. Diagrama procesului de screening al publicațiilor pe baza declarației PRISMA (căutarea originală + căutarea după 6 luni).
25
med
ical
Nu s-a observat întotdeauna un efect semnificativ statistic al ISRS asupra durerii cronice; cu toate acestea, semnificația clinică a relației dintre ISRS și durere cronică nu poate fi exclusă. Semnificația clinică a eficienței ISRS ca tratament al durerii cronice nu a fost întotdeauna analizată în studiile incluse în acest review. O diferență numerică semnificativă statistic în intensitatea durerii nu va însemna întotdeauna o semnificație clinică (calitatea vieții pacientului). De exem-plu, unul dintre studii a găsit un efect semnificativ când re-zultatul durerii a fost măsurat de către medic, dar nu a existat o semnificație statistică în cazul auto-evaluării efectuate de către pacienți.22 Din acest punct de vedere, este important de menționat studiul care a analizat efectul sertralinei asupra intensității durerii de șold; deși s-a observat îmbunătățirea stării emoționale a pacienților, tratamentul nu a avut un efect semnificativ statistic asupra rezultatelor durerii. Astfel, deși calitatea vieții pacienților s-a îmbunătățit prin îmbunătățirea stării emoționale, intensitatea durerii a rămas neschimbată. Acest lucru pune întrebarea dacă un efect fiziologic sem-nificativ statistic al ISRS asupra rezultatelor durerii este de ajuns pentru a genera un efect semnificativ clinic (ex. stare emoțională) sau nu, și viceversa.
În general, pacienții cu durere cronică au încer-cat mai multe tratamente, simțindu-se dezolați și fără speranța de a mai trăi fără durere. Faptul că ISRS duc la îmbunătățirea semnificativă a simptomelor dureroase la mulți dintre pacienții incluși în studii, în asociere cu profilul de siguranță al ISRS și frecvența scăzută a eveni-mentelor adverse, poate deschide posibilitatea de a ale-ge ISRS în locul altor medicamente, cum ar fi ATC sau gabapentina, pentru tratamentul afecțiunilor dureroase cronice în practica clinică. Clinicienilor li se recomandă să analizeze de la caz la caz dacă utilizarea ISRS pentru tratamentul durerii cronice poate îmbunătăți calitatea vieții pacienților, de exemplu la pacienți care au încercat alte tratamente fără succes sau pacienți care au fost tratați cu succes cu ATC, dar au trebuit să întrerupă tratamentul din cauza unor evenimente adverse. Pacienți cu afecțiuni dureroase cronice moderate pot de asemenea beneficia de ISRS ca prim tratament datorită profilului de siguranță, înainte de a încerca un tratament mai agresiv, cum este de exemplu ATC.
Acest review are câteva limitări: în primul rând, me-todologia adoptată ar putea exclude date, având în vede-re faptul că au fost incluse doar studii elaborate în limba engleză; mai mult decât atât, și în contradicție cu reco-mandările PRISMA, studii clinice nepublicate nu au fost incluse în acest review; astfel, nu au fost incluse studii potențiale în această revizie. În al doilea rând, autorii nu au fost contactați pentru date adiționale și clarificări; există posibilitatea să fi obținut mai multe informații cu privire la metodologia utilizată în fiecare studiu, facilitând analizele ulterioare și formularea concluziilor. În plus, studiile anali-zate în acest review au cuprins un număr de șapte ISRS și o varietate de afecțiuni dureroase cronice și măsurători ale rezultatelor durerii, crescând eterogenitatea populației stu-
diate. În cele din urmă, nu s-a efectuat meta-analiză și doar date calitative sunt prezentate în acest review.
O meta-analiză ar fi de ajutor în măsurarea cantitativă a efectului ISRS asupra afecțiunilor dureroase cronice. Cu toate acestea, se recomandă luarea unor precauții privind efectuarea meta-analizei recomandate. Eterogenitatea ridi-cată a studiilor clinice existente în ceea ce privește afecțiunile dureroase, măsurarea rezultatelor durerii și aspectele demo-grafice ale pacienților studiați, însoțită de eventualitatea ris-cului de bias, poate duce la o analiză statistică slabă. De ace-ea, este o prioritate îmbunătățirea calității și a consistenței studiilor clinice ulterioare care studiază efectul ISRS asupra afecțiunilor dureroase cronice, prin includerea unui grup de control (ex. placebo, ATC, sau gabapentină).
5. Concluzii
ISRS par a avea un efect în majoritatea afecțiunilor dure-roase cronice; cu toate acestea, sunt necesare studii clinice ulterioare cu o metodologie bună care duce la un risc scăzut de bias, pentru a concluziona o dată pentru totdeauna efec-tul acestor medicamente în tratamentul afecțiunilor dure-roase cronice. În plus, va fi de un interes crescut continu-area acestui review cu un studiu de meta-analiză, urmând ghidurile PRISMA și Cochrane Collaboration pentru a analiza statistic datele publicate.
Puncte adiționale
Acest review își propune să realizeze un sumar al cunoștințelor privind eficiența ISRS ca tratament al afecțiunilor dureroase cronice la adulți. Un număr total de 36 de studii au fost in-cluse în acest review. Deoarece studiile incluse în acest review sunt destul de eterogene, s-au efectuat doar analize calitative. ISRS par a avea un efect în majoritatea afecțiunilor dureroase cronice; cu toate acestea, sunt necesare studii clinice ulterioa-re cu o metodologie bună care duce la un risc scăzut de bias, pentru a concluziona o dată pentru totdeauna efectul acestor medicamente în tratamentul afecțiunilor dureroase cronice.
Conflict de interese
Deși Emilia Horjales-Araujo lucrează în prezent la Fer-ring Pharmaceuticals, toată munca legată de acest studiu a fost efectuată în perioada în care Emilia Horjales-Araujo a fost postdoctorand în cadrul Spitalului Universitar din Copenhaga, cu doi ani înainte de a începe la Ferring Phar-maceuticals. Mai mult, Ferring nu au niciun ISRS în por-tofoliu. Astfel, nu există conflict de interese.
Mulțumiri
Autorii doresc să-i mulțumească lui Joergen B. Dahl pentru discuțiile de ajutor și pentru comentariile privind articolul, și lui Spiros Lukas pentru ajutorul privind revizia lingvisti-că a articolului.
26
med
ical
Bibliografie1. Merskey H, Bogduk M. Classification of Chronic Pain: Descriptions of Chronic Pain Syn-
dromes and Definitions of Pain Terms. IASP Press, Seattle,Wash, USA, 1994.2. Price DD. Psychological and neural mechanisms of the affective dimension of pain. Sci-
ence. 2000;288(5472):1769-1772.3. Stahl SM. Fibromyalgia—pathways and neurotransmitters. Human Psychopharmacology.
2009;24(S1):S11-S17.4. Magni G, Moreschi C, Rigatti-Luchini S, Merskey H. Prospective study on the relationship
between depressive symptoms and chronic musculoskeletal pain. Pain. 1994; 56(3):289-297.
5. Carroll LJ, Cassidy JD, Côté P. Depression as a risk factor for onset of an episode of troublesome neck and low back pain. Pain. 2004;107(1-2):134-139.
6. Rosenthal NE, Mazzanti CM, Barnett RL, et al. Role of serotonin transporter promoter repeat length polymorphism (5-HTTLPR) in seasonality and seasonal affective disorder. Molecular Psychiatry. 1998;3(2):175-177.
7. Lowry CA, Lightman SL, Nutt DJ. That warmfuzzy feeling: brain serotonergic neurons and the regulation of emotion. Journal of Psychopharmacology. 2009;23(4):392-400.
8. Millan MJ. Serotonin (5-HT) and pain: a reappraisal of its role in the light of receptor multi-plicity. Seminars in Neuroscience. 1995;7(6):409-419.
9. Millan MJ. Serotonin and pain: evidence that activation of 5-HT1A receptors does not elicit antinociception against noxious thermal, mechanical and chemical stimuli in mice. Pain. 1994;58(1):45-61.
10. Millan MJ. Descending control of pain. Progress in Neurobiology. 2002;66(6):355-474.11. Hariri AR, Holmes A. Genetics of emotional regulation: the role of the serotonin transporter
in neural function. Trends in Cognitive Sciences. 2006;10(4):182-191.12. Lesch KP, Balling U, Gross J, et al. Organization of the human serotonin transporter gene.
Journal of Neural Transmission. 1994;95(2):157-162.13. Horjales-Araujo E, Demontis D, Lund EK, et al. Emotional modulation of muscle pain is as-
sociated with polymorphisms in the serotonin transporter gene. Pain. 2013;154(8):1469-1476.
14. Lindstedt F, Berrebi J, Greayer E, et al. Conditioned pain modulation is associated with common Polymorphisms in the serotonin transporter gene. PLoS ONE. 2011;6(3,Article ID e18252, 2011.
15. Dharmshaktu P, Tayal V, Kalra BS. Efficacy of antidepressants as analgesics: a review. Journal of Clinical Pharmacology. 2012;52(1):6-17.
16. Atkinson JH, Slater MA,Wahlgren DR, et al. Effects of noradrenergic and serotonergic antidepressants on chronic low back pain intensity. Pain. 1999;83(2):137-145.
17. Dickens C, Jayson M, Sutton C, Creed F. The relationship between pain and depres-sion in a trial using paroxetine insufferers of chronic low back pain. Psychosomatics. 2000;41(6):490-499.
18. Walker Z, Walker RWH, Robertson MM, Stansfeld S. Antidepressant treatment of chronic tension-type headache: acomparison between fluoxetine and desipramine. Headache. 1998;38(7):523-528.
19. Saper JR, Silberstein SD, Lake AE III, Winters ME. Double-blind trial of fluoxetine: chronic daily headache andmigraine. Headache. 1994;34(9):497-502.
20. Fagius J, Osterman PO, Siden A, Wiholm BE. Guullain-Barre syndrome following zimeldine treatment. Journal of Neurology Neurosurgery and Psychiatry. 1985;48(1):65-69.
21. Johansson F, Von Knorring L. A double-blind controlledstudy of a serotonin uptake inhibi-tor (Zimelidine) versus placeboin chronic pain patients. Pain. 1979;7(1):69-78.
22. Gourlay GK, Cherry DA, Cousins MJ, Love BL, Graham JR, McLachlan MO. A controlled study of a serotoninreuptake blocker, zimelidine, in the treatment of chronic pain. Pain. 1986;25(1):35-52.
23. Maina G, Albert U, Salvi V, Bogetto F. Weight gain during long-term treatment of obses-sive-compulsive disorder: a prospective comparison between serotonin reuptake inhibi-tors. Journal of Clinical Psychiatry. 2004;65(10):1365-1371.
24. Fava M, Judge R, Hoog SL, Nilsson ME, Koke SC. Fluoxetine versus sertraline and parox-etine in major depressive disorder: changes in weight with long-term treatment. Journal of Clinical Psychiatry. 2000;61(11):863-867.
25. Siepmann M, Grossmann J, Mück-Weymann M, Kirch W. Effects of sertraline on autonom-ic and cognitive functionsin healthy volunteers. Psychopharmacology. 2003;168(3):293-298.
26. Keefe FJ, Shelby RA, Somers TJ, et al. Effects of copingskills training and sertraline in pa-tients with non-cardiac chestpain: a randomized controlled study. Pain. 2011;152(4):730-741.
27. Varia I, Logue E, O’Connor C, et al. Randomized trial of sertraline in patients with unex-plained chest pain of noncardiac origin. American Heart Journal. 2000;140(3):367-372.
28. Lee RA, West RM, Wilson JD. The response tosertraline in men with chronic pelvic pain syndrome. SexuallyTransmitted Infections. 2005;81(2):147-149.
29. Engel CC Jr., Walker EA, Engel AL, Bullis J, Armstrong A. A randomized, double-blind crossover trial of sertraline in women with chronic pelvic pain. Journal of Psychosomatic Research. 1998;44(2):203-207.
30. Bech P, Cialdella P. Citalopram in depression—metaanalysis of intended and unintended effects. International Clinical Psychopharmacology. 1992;6(S5):45-54.
31. Ardid D, Marty H, Fialip J, Privat AM, Eschalier A, Lavarenne J. Comparative effects of dif-ferent uptake inhibitor antidepressants in two pain tests in mice. Fundamental and Clinical Pharmacology. 1992;6(2):75-82.
32. Aragona M, Bancheri L, Perinelli D, et al. Randomizeddouble-blind comparison of sero-tonergic (Citalopram) versus noradrenergic (Reboxetine) reuptake inhibitors in outpatients with somatoform, DSM-IV-TR pain disorder. European Journal of Pain. 2005;9(1):33-38.
33. Sindrup SH, Bjerre U, Dejgaard A, Brřsen K, Aaes-Jřrgensen T, Gram LF. The selective se-rotonin reuptake inhibitor citalopram relieves the symptoms of diabetic neuropathy. Clinical Pharmacology and Therapeutics. 1992;52(5):547-552.
34. Bendtsen L, Jensen R, Olesen J. A non-selective (amitriptyline), but not a selective (citalo-pram), serotonin reuptake inhibitor is effective in the prophylactic treatment of chronic tension-type headache. Journal of Neurology Neurosurgery and Psychiatry. 1996;61(3):285-290.
35. Brown CS, Franks AS, Wan J, Ling FW. Citalopram in the treatment of women with chronic pelvic pain: an open label trial. The Journal of Reproductive Medicine. 2008;53(3):191-195.
36. Nřrregaard J, Volkmann H, Danneskiold-Samstře B. A randomized controlled trial of cita-lopram in the treatment of fibromyalgia. Pain. 1995;61(3):445-449.
37. Giannopoulos S, Kosmidou M, Sarmas I, et al. Patient compliance with SSRIs and gaba-pentin in painful diabetic neuropathy. Clinical Journal of Pain. 2007;23(3):267-269.
38. Anderberg UM, Marteinsdottir I, von Knorring L. Citalopram in patients with fibromyal-gia—a randomized, double-blind, placebo-controlled study. European Journal of Pain. 2000;4(1):27-35.
39. Verispan, Top 200 Generic Drugs by Units in 2010, Drug Topics, 2010.40. Gordon NC, Heller PH, Gear RW, Levine JD. Interactions between fluoxetine and opiate
analgesia for postoperative dental pain. Pain. 1994;58(1):85-88.41. Arnold LM, Hess EV, Hudson JI, Welge JA, Berno SE, Keck PE Jr. A randomized, placebo-
controlled, double-blind, flexible-dose study of fluoxetine in the treatment of women with fibromyalgia. The American Journal of Medicine. 2002;112(3):191-197.
42. Goldenberg D, Mayskiy M, Mossey C, Ruthazer R, Schmid C. A randomized, double-blind crossover trial of fluoxetine and amitriptyline in the treatment of fibromyalgia. Arthritis & Rheumatism. 1996;39(11):1852-1859.
43. Colucci D’Amato C, Pizza V, Marmolo T, Giordano E, Alfano V, Nasta A. Fluoxetine for migraine prophylaxis: a double-blind trial. Headache. 1999;39(10):716-719.
44. Luo YL, Zhang MY, Wu WY, Li CB, Lu Z, Li QW. A randomized double-blind clinical trial on analgesic efficacyof fluoxetine for persistent somatoform pain disorder. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. 2009;33(8):1522-1525.
45. Max MB, Lynch SA, Muir J, Shoaf SE, Smoller S, Dubner R. Effects of desipramine, ami-triptyline, and fluoxetine on pain in diabetic neuropathy. The New England Journal of Medi-cine. 1992;326(19):1250-1256.
46. Schreiber S, Vinokur S, Shavelzon V, Pick CG, Zahavi E, Shir Y. A randomized trial of fluoxetine versus amitriptyline in musculo-skeletal pain. Israel Journal of Psychiatry and Related Sciences. 2001;38(2):88-94.
47. Xia D, Wang P, Chen J, Wang S, Jiang H. Fluoxetine ameliorates symptoms of re-fractory chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome. Chinese Medical Journal. 2011;124(14):2158-2161.
48. Tulloch IF, Johnson AM. The pharmacologic profile of paroxetine, a new selective serotonin reuptake inhibitor. Journal of Clinical Psychiatry. 1992;53(2):7-12.
49. Doraiswamy PM, Varia I, Hellegers C, et al. A randomized controlled trial of paroxetine for noncardiac chest pain. Psychopharmacology bulletin. 2006;39(1):15-24.
50. Langemark M, Olesen J. Sulpiride and paroxetine in thetreatment of chronic tension-type headache. An explanatory double-blind trial. Headache. 1994;34(1):20-24.
51. Foster CA, Bafaloukos J. Paroxetine in the treatment of chronic daily headache. Head-ache. 1994;34(10):587-589.
52. Patkar AA, Masand PS, Krulewicz S, et al. A randomized, controlled, trial of controlled re-lease paroxetine in fibromyalgia. The American Journal of Medicine. 2007;120(5):448-454.
53. Sindrup SH, Gram LF, Brřsen K, Eshřj O, Mogensen EF. The selective serotonin reuptake inhibitor paroxetine is effective in the treatment of diabetic neuropathy symptoms. Pain. 1990;42(2):135-144.
54. Holroyd KA, Labus JS, O’Donnell FJ, Cordingley GE. Treating chronic tension-type head-ache not responding to amitriptyline hydrochloride with paroxetine hydrochloride: a pilot evaluation. Headache. 2003;43(9):999-1004.
55. Kwasucki J, Stepien A, Maksymiuk G, Olbrych-Karpinska B. Evaluation of analgesic ac-tion of fluvoxamine compared with efficacy of imipramine and tramadol for treatment of sciatica—open trial. Wiad Lek. 2002;55:42-50.
56. Manna V, Bolino F, Di Cicco L. Chronic tension-type headache, mood depression and se-rotonin: therapeutic effects of fluvoxamine and mianserine. Headache. 1994;34(1):44-49.
57. Turkington D, Grant JBF, Ferrier IN, Rao NSK, Linsley KR, Young AH. A randomized con-trolled trial of fluvoxamine in prostatodynia, a male somatoform pain disorder. Journal of Clinical Psychiatry. 2002;63(9):778-781.
58. Shimodozono M, Kawahira K, Kamishita T, Ogata A, Tohgo SI, Tanaka N. Reduction of central poststroke pain with the selective serotonin reuptake inhibitor fluvoxamine. Interna-tional Journal of Neuroscience. 2002;112(10):1173-1181.
59. Moore N, Verdoux H, Fantino B. Prospective, multicentre, randomized, double-blind study of the efficacy of escitalopram versus citalopramin outpatient treatment of major depres-sive disorder. International Clinical Psychopharmacology. 2005;20(3):131-137.
60. Sánchez C. The pharmacology of citalopram enantiomers: the antagonism by R-cital-opram on the effect of S-citalopram. Basic and Clinical Pharmacology and Toxicology. 2006;99(2):91-95.
61. Mazza M, Mazza O, Pazzaglia C, Padua L, Mazza S. Escitalopram 20mg versus duloxetine 60mg for the treatment of chronic low back pain. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2010;11(7):1049-1052.
62. Muller JE, Wentzel I, Koen L, Niehaus DJH, Seedat S, Stein DJ. Escitalopram in the treat-ment of multisomatoform disorder: a double-blind, placebo-controlled trial. International Clinical Psychopharmacology. 2008;23(1):43-48.
63. Otto M, Bach FW, Jensen TS, Brřsen K, Sindrup SH. Escitalopram in painful polyneu-ropathy: a randomized, placebo-controlled, cross-over trial. Pain. 2008;139(2):275-283.
64. Villemure C, Slotnick BM, Bushnell MC. Effects of odors on pain perception: deciphering the roles of emotion andattention. Pain. 2003;106(1-2):101-108.
65. Kenntner-Mabiala R, Pauli P. Affective modulation of brain potentials to painful and non-painful stimuli. Psychophysiology. 2005;42(5):559-567.
66. Roy M, Piché M, Chen JI, Peretz I, Rainville P. Cerebral and spinal modulation of pain by emotions. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2009;106(49):20900-20905.
67. Meagher MW, Arnau RC, Rhudy JL. Pain and emotion: effects of affective picture modula-tion. Psychosomatic Medicine. 2001;63(1):79-90.
68. Boettger MK, Schwier C, Bär KJ. Sad mood increases pain sensitivity upon thermal grill illusion stimulation: implications for central pain processing. Pain. 2011;152(1):123-130.
69. Horjales-Araujo E, Finnerup NB, Jensen TS, Svensson P. Differential effect of visual and gustatory stimuli on experimental jaw muscle pain. European Journal of Pain. 2013;17(6):811-819.
27
Dr. Mihai Șuiu Apostol: „Muzica face parte din munca mea!”
De când aveți pasiunea pentru muzică?
O să încep cu a fost odată ca niciodată, pentru că așa începe orice poveste, deci și povestea vieții mele, mai ales a copilăriei. Este o poveste adevărată și chiar frumoasă, pentru că am avut parte de niște părinți deosebiți, care atât mie, cât și surorii mele ne-au creat copilăria de vis. La 7 ani, când trebuia să încep școala generală, tatăl meu, care era un împătimit al muzicii, cu toate că nu o practica, dar îi plăcea să asculte, a zis să meargă mama cu mine să mă înscrie la școala de muzică numărul 3 din Capitală, care era undeva pe Plevnei. Acolo ne-am prezentat și a trebuit să dau
și o probă de voce. Luat prin surprindere, ce puteam să cânt decât melc-melc, codobelc. Îmi doream să fac vioara, pe vremea aceea era instrumentul pe care ți-l puteai permite, părinții mei fiind niște oameni nevoiași, nu puteau să-mi ia un pian că era costisitor. Dar vioara mi-a plăcut. Ascultam, vedeam artiști care interpretau la acest instrument și mi se părea ceva de-osebit să poți să scoți niște sunete de pe niște coarde cu niște degete care se mișcă și cu un arcuș. Era ceva mirific la vârsta aceea a copilăriei. Și mi s-a pus în mână o vioară un sfert. Așa am început studiul, cu un profesor căruia îi port o amintire plăcută, și am
Dr. Mihai Șuiu Apostol este medic psihiatru pediatru, dar, pe lângă experiența vastă în această specialitate, se ocupă și de muzică la modul cel mai serios cu putință. Cântă la vioară, fiind în Or-chestra Medicilor „Dr. Ermil Nichifor”, folosește meloterapia pentru a-i îngriji pe micuții pacienți pe care îi are la cabinet și dansează tango împreună cu soția la un club în timpul liber.
inte
rviu
28
făcut 8 ani de școală de muzică în paralel cu școala generală. Acest lucru însemna nu numai să studiez un instrument, ci să fac și teorie, să particip și la orele de orchestră. Poate pe undeva pare o muncă în plus, grea, și văd și la copiii pe care îi am ca pacienți, însă atunci când ai și niște satisfacții, cum sunt aplauzele, treci peste. Pare o muncă grea, pentru că fără orele de studiu, mii de ore, nu poți să faci nimic. Nu poți să faci performanță. Clasa a opta pentru mine a însem-nat încununarea eforturilor făcute. În memoria ma-mei mele care și-a dorit foarte mult să asculte la sfârșit de carieră școlară Balada de Ciprian Porumbescu, am interpretat această piesă. Aceasta a fost piesa de rezistență pe care orice părinte care avea un copil la vioară dorea s-o asculte, piesă care a rămas și în preferințele mele pe primul loc și din când în când o mai interpretez acasă sau în prezența unor prieteni. Terminând școala de muzică, m-am dus mai departe la liceul teoretic, dar nu a însemnat că am lăsat vioara. Vreo 2–3 ani de zile am fost la Palatul Pionierilor pe atunci, Palatul Copiilor acum, în orchestra de mu-
zică populară, ceea ce a însemnat o altă provocare. Muzica populară e altceva decât muzica clasică, acolo trebuie să schimbi măsura, timpul, chiar gama în care se cântă într-o frază extrem de scurtă și a însemnat iarăși o răsplată. Mergeam la un concurs care se ținea la Constanța între Palatele Pionierilor din diverse județe și apoi mergeam în turneu la Năvodari, Nep-tun, Mamaia. Erau spectacole cu sălile arhipline, noi eram totuși niște copii, și cântam în fața unui pu-blic deosebit, oameni care apreciau dăruirea pe care o aveam noi copiii și repertoriul. Muzica populară de calitate e interesantă și reprezintă poporul acesta până la urmă. Muzica pe care o interpretam erau piese puse pe portativ.
De la Școala de Muzică ați ajuns la Facultatea de Medicină. Ce s-a întâmplat cu vioara?
Odată cu intrarea la facultate s-a rupt puțintel filmul cu vioara, dar după ce am terminat facultatea am avut o întâlnire cu maestrul dr. Ermil Nichifor. Aflând că sunt doctor, mi-a zis: de ce nu vii în Orchestra Me-dicilor? Nu știam că există o astfel de orchestră. Au urmat câteva luni în care am participat la repetiții, a trebuit să mă pun la punct din nou cu tehnica și am fost acceptat în Orchestra Medicilor de la vremea respectivă, având concerte la Ateneul Român. Însă in
terv
iu
Orchestra Medicilor este un club select, format din oameni deosebiți atât din punct de vedere profesional, cât și uman.
29
s-a terminat și acest contact cu Orchestra Medici-lor, fiindcă din considerente politice, medicii au fost trimiși în provincie, așa că trebuia să fac naveta, să am grijă și de copilul pe care ni l-am dorit atât de mult și s-a oprit relația mea cu vioara până în urmă cu 2 ani de zile.
După 30 de ani ați reluat activitatea la vioară. Ce v-a determinat acest lucru?
În iarna anului 2016 am avut o altă întâlnire, de astă dată cu prof. dr. Mircea Penescu pentru niște discuții profesionale și ajungând și la partea de petrecere a timpului liber mi-a zis: vino în Orchestra Medicilor. Aoleu, după 30 ani... Am scos vioara, era dezmembra-tă, se descleiase, am refăcut-o, m-am dus la școala de muzică, am regăsit foști profesori și toată vara lui 2017 am studiat, iar în toamnă m-am prezentat la Orchestra Medicilor și m-am întâlnit cu mulți colegi medici în alt context decât cel strict profesional. Am fost primit cu brațele deschise, căldura pe care o degajă acest club este foarte mare. Ca în fiecare an, orchestra a pregătit un concert de sărbători de Crăciun, era primul la care participam ca artist, interpretând piese la vioară și am fost uimit că Ateneul a fost plin. A fost o atmosferă asemănătoare cu cea de la marile concerte de la Viena, unde eu am participat ca spectator. După concert, am primit îmbrățișările de rigoare și felicitările că eu, un „boboc” pentru artiștii din orchestră, am reușit să fac față acestui eveniment. Recunosc, nu fără sudoare, nu fără emoții. Dar acest eveniment m-a făcut să-mi do-resc și mai mult să continui activitatea în cadrul aces-tei orchestre. Pentru mine este un lucru deosebit că fac parte din Orchestra Medicilor!
Cum se împacă muzica cu psihiatria pediatrică?
Muzicoterapia este o formă prin care atât la copii, cât și la adulți poți să stabilești să rezolvi probleme de an-xitetate, de atacuri de panică, de frici, de consum de substanțe interzise, dependențe de un anumit drog. Muzica mă ajută mult în activitatea profesională și face parte din munca mea. Muzica reprezintă sufletul, înseamnă armonie, ori tu ca specialist, ca psihiatru, încerci, te străduiești să recreezi armonia în cadrul su-fletului pacientului care are o anumită tulburare pasa-geră sau de durată și poți să folosești muzica, pe lângă alte elemente, ca tratament.
Cei care ascultă muzica în scop terapeutic ce piese ar trebui să audieze?
Atunci când ai pacienți cu tulburare psihică nu poți să pui rock and roll, trebuie să folosești piese în care armoniile sunt desăvârșite, piese care emană căldură, care creează liniște. Însăși terapia prin muzică nu face
altceva decât să-i creeze un confort existențial pacien-tului și de aceea e bine să te îndrepți către clasici, fie că vorbim de Mozart, fie de Balada de Ciprian Porum-bescu. Clasicii sunt folosiți cel mai frecvent în relația cu pacientul care are o tulburare emoțională.
V-a lipsit muzica vreodată?
Am avut o perioadă de pauză la instrumentul vioară, dar am încercat și chiar am reușit să stăpânesc chita-ra, am mai fredonat câteva acorduri la pian. Muzica nu mi-a lipsit niciodată, în ambientul familial există o serie de posibilități moderne: de la vechiul gramofon, pickup, la cd-uri și DVD-uri cu muzică. Băiatul meu, medic psihiatru de adulți, a făcut pianul și întreține o relație cu acest instrument. Cântăm împreună în familie uneori, el la pian ne acompaniază pe mine și sora mea la vioară. Împreună cu soția am început să luăm lecții de tango și ne-a plăcut. Ideea mi-a venit mergând undeva prin America de Sud, unde am văzut oameni fericiți care erau săraci material, dar fericiți și dansau pe stradă tango.
Care sunt asemănările între muzică și medicină?
Prima: repetitivitatea, exercițiul. Orice ai face, chiar dacă bați cuie, fără exercițiu nu poți să înveți. În me-dicină, ca să fii conectat cu tot ce se întâmplă, trebuie să participi la simpozioane, congrese, pentru că altfel ai rămâne uitat în afara sistemului. Numai internetul, unica sursă de informare pe tine ca profesionist nu te ajută. La fel este și ca instrumentist. Dacă nu repeți, nu studiezi cel puțin o oră în fiecare zi, îți pierzi teh-nica, digitația, confortul. Cei care sunt profesioniști cu siguranță studiază mult mai multe ore pe zi. La mine e vorba de plăcere. Atunci când ajung acasă și îmi pun o partitură sau o metodă de studiu, o fac ca să mă deconectez de toată încărcătura pe care am avut-o în cursul zilei respective. Că acest studiu e materiali-zat printr-o piesă pe care o cânt pentru ai mei și apoi prin piesele pe care le cânt cu Orchestra Medicilor, asta este frumusețea! Legătura între medicină și muzi-că se manifestă nu numai în cadrul specialității mele. Există un întreg arsenal de alte specialități, de exem-plu, chirurgii ca să poată să opereze folosesc muzica ca mijloc de relaxare și concentrare. Colegii medici să nu uite că există în viața noastră și o parte căreia îi e foame de armonie și armonia nu poți s-o creezi decât prin acorduri muzicale, chiar dacă ele sunt disonan-te, tot armonie este. Echilibrul emoțional, mai ales al colegilor psihiatri care este zdruncinat cu fiecare zi pe care o petrec în cabinet, se poate reface ascultând și interpretând această armonie.
Interviu realizat deAlexandra Mănăilă
30
Conferința Națională a Colegiului Medicilor București12–14 aprilie
Organizator: Colegiul Medicilor BucureștiLocație: București
STRESS CONGRESS 2018 – Abordarea multidisciplinară și integrativă a stresului. Soluții inovatoare în medicina personalizată19–21 aprilie
Organizator: Fundația Internațională Ana Aslan, Health Media ServicesLocație: București
Al XVI-lea Congres al Societății de Neurologie din România8–12 mai
Organizator: Societatea de Neurologie din România, Fundația Societății de Neurologie din România Locație: București
Congresul SRATI 20189–13 mai
Organizator: Societatea Română de Anestezie și Terapie Intensivă Locație: Sinaia
Conferința Națională a Grupurilor de lucru ale Societății Române de Cardiologie, Ediția 201810–12 mai
Organizator: Societatea Română de CardiologieLocație: Sibiu
Al VI-lea Congres al Societății Române de Ultrasonografie în Obstetrică și Ginecologie16–17 mai
Organizator: Societatea Română de Ultrasonografie în Obstetrică și GinecologieLocație: București
Congresul Național de Psihiatrie 201816–19 mai
Organizator: Asociația Română de Psihiatrie și PsihoterapieLocație: Timișoara
A IV-a conferință FemHelp – Concepte moderne în Ginecologie, Medicină Fetală și Infertilitate1–3 iunie
Organizator: Asociația FemHelpLocație: Timișoara
Congresul Național de Endocrinologie, Ediția 201827–30 iunie
Organizator: Societatea Română de EndocrinologieLocație: Sibiu
Conferința Naționala Ziua Medicului de Familie 20185–7 iulie
Organizator: Asociația Medicilor de Familie Sibiu, Universitatea Lucian Blaga din Sibiu, Societatea Națională de Medicina FamilieiLocație: Sibiu
cale
ndar
