DUREREA

REVISTA ASOCIA IEI ROM NE PENTRU STUDIUL DURERIIŢ Â

Vol. X III Nr. 3 Iulie - Septembrie 2008V ,

PUBLICA CREDITAT DE C.M.R.ŢIE Ă CU 5 PUNCTE E.M.C.

MIGRENA LA FEMEI

CUPRINS

FIBROMIALGIA:ELEMENTE INTRODUCTIVE ÎN

DIAGNOSTICARE, TEORIEFIZIOPATOLOGIC I

TRATAMENTUL SINDROMULUIDUREROS

Ă Ş

arsdwww.arsd.ro

S i-8752

Publicat şi distribuit deAsociaţia Română pentru tud ul Durerii

ISSN 1220

_rasp@yahoo.com

SEDARE DOLOREM

OPUS DIVINUM EST

ISSN 1220-8752

Directori Onorifici

Acad. Prof. Dr. Constantin POPA PhD

Acad. Prof. Dr. Leon D N IL PhD

INCĂ PhD

Editor fondator

Dr. Lucian SANDU PhD

Consiliul de redac

ef. Lucr ri Dr. COPACIU PhD

ef Lucr ri Dr. Radu COSTEA PhD

Dr. Iulian AINĂROSIE

Prof. Dr. e IACOB PhD

Prof. Dr. ICA PhD

Conf. Dr. ANEA PhD

Prof. Dr. Dana Galieta MINC PhD

Conf. Dr. Ştefan NEAGU PhD

Dr. UDOR

Ă Ă Ă

Editor Şef

Dr. Virgil D

ţie

Ş ă Elena

Ş ă

H

Gabri l

Adriana Sarah N

Cristina P

Ă

Cristina Anca T

Comitet editorial

CALENDARUL MANIFESTARILOR STIINTIFICEIN DOMENIUL DURERII

January 18-19, 2008, Nottwil/Lucerne, Switzerland 3r International Symposium,"Invasive Procedures in Motion"

January 20-22, 2008, California, USAWorld Congress on Neck Pain.January 24, 2008, Bern, Switzerland Pain Management in Neonates.January 26, 2008, London, UK. 5th Hands-on External Neuromodulation Workshop

Pain Management & Neuromodulation Centre Guy's & St Thomas' Hospital.January 27 - February 1, 2008, Grindelwald, Switzerland IV ESRAWinter Week.February 9-13, 2008, Davos, SwitzerlandPain Winter Meeting 2008, "Recent

Advances in Chronic Pain Treatment." Endorsement: SwissAssociation for the Study ofPain (IASP Chapter).

February 18-22, 2008, Scottsdale, Arizona, USA The 21st Annual PracticingPhysician'sApproach to the Difficult Headache Patient.

March 1-7, 2008, Cape Town, South Africa 2008 Meeting, South African society ofAnaesthesiologists, The 14th World Congress ofAnaesthesiology.

March 12-15, 2008, Auckland, New Zealand “Pain – Breaking Down the Barriers,”2008Annual Meeting of the New Zealand Pain Society (IASP Chapter).

March 15, 2008, New York, New York, USA Emerging Issues in the Art and Scienceof Pain and Symptom Management.

March 26-27, 2008,Algiers,Algeria 4th National Congress of the SocieteAlgerienned’Evaluation et de Traitement de la Douleur, SAETD (IASP Chapter).

March 27, 2008, Amersfoort, The Netherlands 2008 Annual Meeting of theNederlandse Vereniging ter Bestudering van Pijn (IASP Chapter).

March 27-29, 2008, Rio de Janeiro, Brazil "Neuropathic Pain and Fine FibersNeuropathies. Diagnosis and Treatment." VI Symposium of the Brazilian Society ofPeripheral Neuropathies.

March 29-30, 2008, Taipei, Taiwan 2008 Annual Meeting of the Chinese Associationfor the Study of Pain, Taiwan (IASP Chapter).

March 29 - April 2, 2008, Perth, Australia“The Spectrum of Pain,” 28th AnnualScientific Meeting of theAustralian Pain Society (IASP Chapter).

April 11-13, 2008, Boston, Massachusetts, USA “Pain in Special Populations.” 2008Annual Meeting of the New England PainAssociation

April 15-18, 2008, Liverpool, United Kingdom 2008 Annual Scientific Meeting of theBritish Pain Society (IASP Chapter).

April 25-26, 2008, Backonys, Lithuania "Pain Assessment Challenges," AnnualMeeting of the Lietuvos Skausmo Draugija.

May 7-10, 2008, Tampa, Florida, USA 27th Annual Scientific Meeting of theAmerican Pain Society (IASP Chapter).

May 8-11, 2008, Turku, Finland 31st Annual Meeting of the ScandinavianAssociation for the Study of Pain (IASP Chapter).

May 16, 2008, Balatonfured, Hungary Joint meeting of the Hungarian Pain Society(IASP Chapter) and the Hungarian Society ofAnaesthesiologists.

May 25-30, 2008, Durban, SouthAfrica 14th World Congress ofAnaesthesiologists.May 27-30, 2008, Victoria, BC, Canada 28th Annual Meeting of the Canadian Pain

Society (IASP Chapter).June 5-7, 2008, Gerona, Spain VIIIth Nacional Congreso of the Sociedad Española

Del Dolor (IASP chapter).June 7, 2008, Brussels, Belgium “Pain in Women,” 2008 Annual Meeting of the

Belgian Pain Society (IASP Chapter).June 13-14, 2008, Zilina, Slovakia “16th Slovak Dialogues on Pain,” Annual meeting

of the Slovak Society for the Study and Treatment of Pain (IASP Chapter).June 13-15, 2008, London, UK 3rd Travelling Pain Symposium, DestinationAvignon

via Eurostar With the Pain Management & Neuromodulation Centre, Guy's & St Thomas'Hospital, London, UK.

June 15-22, 2008, Siena, Italy EFIC - European Pain School Summer School at theUniversity of Siena.

June 19-21, 2008, Hissaria, Bulgaria 4th National Bulgarian Conference of Pain,2008Annual Meeting of the BulgarianAssociation for the Study and Treatment of Pain .

June 23-26, 2008, Launde Abbey, Leicestershire, UK British Pain Society SIG forPhilosophy and Ethics Meeting: "Science and Suffering."

June 27-28, 2008 CONFERINTA NATIONALA ARSD "PARTICULARITATI ALEDURERII LAFEMEIE" Info: www.arsd.ro sau teefoon l 021.318.05.22.

July 27 – August 1, 2008, Nairobi, Kenya “Pain: Physiology and Management,” jointmeeting of the Kenya Society for the Study of Pain (IASP Chapter) and the AfricanPhysiological Society.

August 4-8, 2008, Middleton, Wisconsin, USA 6th Annual Comprehensive PainBoard Review Symposium.

August 13-15, 2008, London, UK NeuPSIG Satellite to the Glasgow 2008 WorldCongress on Pain.

August 17-22, 2008, Glasgow, UK 12th WORLD CONGRESS ON PAIN®. ScottishExhibition and Conference Centre.

August 31 - September 5, 2008, Poertschach, Austria European Interactive PainCourse (EIPC) in cooperation with the European Federation of IASP Chapters (EFIC).

August 31 - September 5, 2008, Poertschach, Austria European Interactive PainCourse (EIPC) in cooperation with the European Federation of IASP Chapters (EFIC).

September 24-27, 2008, Genoa, Italy XXVII Annual Congress of the EuropeanSociety of RegionalAnaesthesia (ESRA2008).

October 2008, Ireland 2008Annual Meeting of the Irish Pain Society (IASP Chapter).October 2-4, 2008, Brno, Czech Republic “Xth Annual Czech-Slovak Dialogues on

Pain,” joint meeting of the Slovenská Spolocnost' Pre Stúdium a Liecbu Bolesti and theCzech Pain Society (IASP Chapters).

October 2-5, 2008, White Point, Nova Scotia 7th International Forum on PediatricPain. "Assessing Pediatric Pain: Current Evidence and Practice."

ASOCIA IA ROM N PENTRUSTUDIUL DURERII

Spitalul Universitar Bucure tiSpl. Independen ei 169, Sector 5

Bucure tiTelefon: 318.05.22 int.150, 215

Fax: 318.05.06: arsd_rasp@yahoo.com

www.arsd.ro

Ţ Â Ă

şţ

ş

e-mail

Consiliu de conducere

Dr. Cristina Anca T

Dr. Iulian H

Prof. Dr. Mircea CINTEZĂ

Şef Lucr. Dr. Ioana GRIGORAŞ

. Călin NANDRA

Dr. Eleonora ŞOGĂDr. Cristian TĂNASE

Pre

Pre edinte de onoare

Ex - Pre edinte

Vicepre edinte

Secretar

Trezorie

şedinte

ş

ş

ş

ef. Lucr. Dr. Elena COPACIU

Dr. Lucian SANDU

Prof. Dr. Adriana Sarah NICA

Dr. Virgil DINC

UDOR

AIN RO IE

Prof. Dr. Rodica AnghelConf. Dr. Ion BURAGA

Prof. Dr. A. V. CIUREAConf. Dr. Florin COSTANDACHE

Prof. Dr. Gabriel IACOBAsist. Univ. Dr. Daniela IONESCU

Dr. Radu LICHIARDOPOLConf. Dr. Dumitru MATEI

DrConf. Dr. tefan NEAGUProf. Dr. Sorin OPRESCUConf. Dr. Cristina PANEA

Prof. Dr. Florin POPAConf. Dr. Mioara RIZESCUProf. Dr. Cercel STREINU

Dr. Virgil SURURESCU

Prof. Dr. Florin TUDOSEProf. Dr. Dan TULBURE

Ş

Ş

Ă

Ăr

ConsilieriŞ

Revista “Durerea” a fost introdusă înnomenclatorul PublicaColegiul Medicilor din România fiind inclusăîntre publica

Educa ă Continuă alCMR,

ţiilor Medicale al

ţiile creditate conform ProgramuluiNaţional de ţie Medical

Asocia(ARSD)

5 S -. ARSD a fost fondat

zo

ARSD este creditat

cond iiâ

: .ei reviste

D.

ţia Românţie nonprofit cu sediul în

Bucure ţei nr. 169,Sector , pitalul Universitar de Urgenţ

ţ

ţiile dornici sţe legate de te riile durerii

ţie Medical

ţiile legate de iţ le deînscriere în asociaţie, înt

ţifice sunt disponibile pe paginade internet aARSD

Copii gratuite ale acestţi ai ARSD

ă pentru Studiul Dureriieste o asocia

ăClinica A.T.I ă în 1991 iare ca scopuri încurajarea studiilor

ă medicilor dintoate specialita ă aprofunde ecuno ă leaplice în practica clinică.

ARSD este filiala IASP (InternationalAssociation for the Study of Pain) si EFIC(European Federation of Chapters of theInternationalAssociation for the Study of Pain).

ă de Colegiul Medicilor dinRomânia ca furnizor de Educa ăContinuă.

Toate informalniri anuale,

materiale tiin

suntdistribuite membrilor cotizan

şti, Splaiul Independen

şşi

publica iilor în domeniul durerii acute şi croniceîn Romania. ARSD se adreseaz

ştiin şi s

ş

şi suntde asemenea prezente şi pe pagina web aARS

www.arsd. ro

1

Fibromialgia: Elemente introductive în Diagnosticare, Teorie fiziopatologică şi Tratamentul sindromului dureros

Dr. Alexandru NIŢU

Director Pain Management Division American Health Network Assistant Professor Indiana University School of Medicine

Acest articol este conceput în scopul familiarizării medicului clinician cu

elementele clinice şi cele mai general acceptate ipoteze fiziopatologice ale fibromialgiei precum şi alternative logice ale tratamentului care se desprind din înţelegerea acestor teorii.

Pentru a utiliza în mod economicos timpul clinicianului cât şi spaţiul revistei, această prezentare a fost în mod deliberat făcută destul de succinct, o multitudine de amănunte care nu au fost considerate esenţiale de către mine în înţelegerea subiectului fiind omise.

Fibromialgia este o entitate clinică cronică caracterizată în principal prin

prezenţa durerii cu caracter generalizat. Pacienţii raportează în plus şi prezenţa de puncte dureroase la diferiţi

stimuli, în special la presiune, precum şi tulburări ale somnului şi o senzaţie de înţepenire simţită în special dimineaţa la trezire. Această senzaţie de înţepenire există însă şi în afecţiuni reumatologice (artrita reumatoidă, spondilita anchilozantă, lupusul, etc.) care de aceea trebuiesc excluse înaintea stabilirii diagnosticului de fibromialgie. Mulţi pacienţi, la un anumit moment, se plâng de prezenţa elementelor de depresie, dar nu este încă complet clar daca ele sunt primare sau secundare prezenţei durerii cronice.

Durerea din fibromialgie este generalizată afectând corpul axial (deasupra cât şi dedesubtul centurii: cap-gât-trunchi-abdomen-pelvis), dar în acelaşi timp şi extremităţile în mod bilateral. Pacienţii descriu durerea ca fiind o durere surdă, obositoare ca un fond dureros pe care se suprapun puncte/zone dureroase la nivelul multiplelor regiuni corporale. Din cauza potenţialului crescut de confuzie în stabilirea diagnosticului şi pentru a face posibilă studierea acestei entităţi prin introducerea în studii clinice a pacienţilor suferind într-adevăr de fibromialgie şi nu de alte afecţiuni la începutul anilor 1990, Colegiul American de Reumatologie a introdus o serie de criterii de diagnostic utilizate acum în întreaga lume medicală. Aceste criterii sunt:

1-Durerea trebuie să fie generalizată şi să afecteze pacientul pe o durată de cel puţin 3 luni.

2-Pacientul trebuie să prezinte de asemenea durere notabilă la o presiune de aproximativ 4 kg (obţinută prin palpare fie cu degetul mare sau cu primele 3 degete ale mânii) în cel puţin 11 zone dintre cele 18 prestabilite (9 arii toate bilaterale).

1-Occipital la inserţia muşchilor suboccipitali 2-Anterior de procesele transverse în zona C5-C7 3-Muşchiul Trapez - la mijlocul marginii superioare

2

4-Muşchiul Supraspinos, imediat deasupra spinei scapulei la marginea medială

5-Coasta nr. 2 la joncţiunea costo-condrală (partea superioară) 6-Epicondilii laterali humerali - 2 cm distal de ei 7-Zona gluteala - în cadranul superior lateral, la marginea anterioară 8-Marele trochanter - posterior 9-Genunchi - zona medială imediat deasupra liniei articulare Aceste criterii folosite corespunzător au o sensibilitate de 88,4% şi o

specificitate de 81,1% în stabilirea diagnosticului de fibromialgie. Fig. 1: Zonele dureroase Este în general recunoscut că denumirea

“fibromialgie” este la ora actuală depaşită semantic, ea datând de pe vremea când patologia era bănuită a consta în fenomene inflamatorii (fibrozită) ce afectau zonele dureroase la palpare. Numeroase studii însa nu au reuşit să documenteze prezenţa acestei patologii inflamatorii chiar şi atunci când numeroase biopsii au fost făcute din zonele dureroase. În absenţa probelor de inflamaţie în biopsii, mulţi sceptici au avansat ipoteza că fibromialgia ar fi o entitate pur psihologică a pacienţilor doritori să exploateze sistemul asigurărilor sociale, plângându-se de durere la orice stimul. Studii publicate în ultimii ani însă, în special prin folosirea RMN-ului funcţional (f-MRI), au reuşit să arate că există o anumită activare cerebrală foarte similară la subiecţii care erau stimulaţi într-adevăr dureros la presiune cu cea a pacienţilor cu fibromialgie care însă primeau stimuli cam de două ori mai puţin intenşi şi care deja prezentau în general acelaşi mod de activare cerebrală. Este în general acceptat că aceste fenomene nu pot fi trucate de către pacienţi pentru a obţine beneficii materiale, ei neputând activa imaginea RMN-ului funcţional care să arate aşa de similar cu cea a subiecţilor care chiar experimentau durerea!

La ora actuală cea mai recunoscută teorie care poate explica multe dintre manifestările clinice ale fibromialgiei este teoria prezenţei unei stări de sensibilzare a sistemului nervos atât periferic dar mai ales a celui central. Acest fenomen de sensibilizare a sistemului nervos nu este specific numai fibromialgiei, ci este probabil prezent şi în alte condiţii incluzând: migrena, sindromul intestinului iritabil, dismenoreea primară şi hipersensibilitatea chimică. În toate aceste entităţi pacienţii prezintă o scădere marcată a pragului la durere până la punctul în care stimuli de intensitate normală pentru subiecţii de control, cauzează durere la pacienţii cu aceste afecţiuni clinice. Acest fenomen este cunoscut sub numele de alodinie şi este unul dintre markerii prezenţei sensibilizării centrale. De asemenea aria dureroasă este

3

percepută ca fiind mult mai largă decât zona în care a fost în realitate aplicat stimulul (de exemplu pacientul este stimulat prin presiune la baza gâtului pe partea dorsala şi raportează durere în toata zona gâtului, capului, feţei şi partea superioară a spatelui în special inter şi peri scapular bilateral).

Înţelegerea fenomenului de sensibilizare centrală este importantă în înţelegerea fibromialgiei (dar şi a afecţiunilor enumerate mai sus), deoarece afectează un număr mare de pacienţi. Numai în Statele Unite se estimează că aproximativ 6 milioane de oameni (2-5% din populaţia adultă) sunt afectaţi de fibromialgie cauzând multă suferinţă cronică şi mari pierderi economice.

Pe baza teoriilor actuale se pare ca fibromialgia intră din teritoriul afecţiunilor reumatologice (cum a fost considerată în trecut) în cel al afecţiunilor cu substrat neurologic. Pentru a înţelege de ce, trebuie însă să revedem cunoştinţele noastre de neurofiziologie.

În condiţii normale potenţialul de acţiune neuronal se transmite saltatoriu de la un nod Ranvier la următorul, iar la nivelul butonului presinaptic duce la deschiderea canalelor de calciu P\Q dependente de voltaj. Astfel calciul intră în butonul presinaptic şi face posibilă printr-o serie de procese eliberarea neurotransmiţătorilor în fanta sinaptică.

În cazul fenomenelor dureroase cei mai reprezentativi neurotransmităţori sunt consideraţi a fi acidul glutamic, substanţa P şi CGRP (Calcitonin Gene Related Polypeptide), deşi mulţi alţii sunt studiaţi.

În general se consideră că acidul glutamic este principalul neurotransmiţător excitatoriu, iar substanţa P amplifică şi prelungeşte în timp acţiunile acidului glutamic. Studii anterioare au arătat în mod consistent creşterea de aproximativ 3 ori a nivelului substanţei P în lichidul cefalo-rahidian al pacienţilor cu fibrmialgie, iar recent concentraţia de acid glutamic a fost documentată că scade în zona insulei odată cu scăderea durerii în urma tratamentului pacienţilor cu fibromialgie (Arthritis and Rheumatism, March 2008,Volume 58, Issue 3, “Dynamic Levels of Glutamate within the Insula are Associated with Improvements in Multiple Pain Domains in Fibromyalgia.”).

Fig. 2: Implicarea glutamatului în hiperexcitabilitatea neuronilor (în stânga receptorul

AMPA, în dreapta receptorul NMDA) În situaţia stimulării normale acidul glutamic eliberat în cantităţi reduse în

fanta sinaptică acţionează în principal pe receptorii AMPA postsinaptici. În condiţii de hiperexcitare însă, o multitudine de potenţiale de acţiune

ajung la nivelul butonului presinaptic, producând o deschidere masivă a

4

canalelor de calciu P/Q dependente de voltaj, ducând la o intrare masivă a calciului în butonul presinaptic şi în consecinţă la eliberarea unor cantităţi mult mai mari decât în condiţii normale de acid glutamic (în principal) în fanta sinaptică.

În aceste condiţii, toţi receptorii AMPA postsinaptici vor fi saturaţi, ba mai mult excesul de acid glutamic se va lega acum de receptorii NMDA post-sinaptici.

În condiţii normale receptorii NMDA sunt blocaţi de către ionii de magneziu (Mg) care astupă porul din interiorul receptorilor. Receptorii NMDA pot fi activaţi numai când acidul glutamic, împreună cu glicina se leagă de siturile lor pe acest receptor, concomitent cu obţinerea unui gradient de voltaj inversat (negativ la exteriorul membranei şi pozitiv în interior) care să ducă la eliminarea ionilor de Mg la exteriorul neuronului.

În condiţii de hiperexcitaţie neuronală toate aceste condiţii sunt întrunite, iar gradientul de voltaj este inversat ca urmare a activării exagerate a receptorilor AMPA postsinaptici, care permit intrarea în butonul postsinaptic a unei cantităţi suficiente de calciu care să producă o încărcare “pozitivă” pe interiorul membranei postsinaptice, în comparaţie cu spaţial extracelular încărcat acum relativ mai “negativ”. Acest gradient de potenţial va duce la deplasarea ionilor de Mg încărcaţi pozitiv spre spaţiul extraneuronal, deschizând în final porul receptorilor NMDA. Rezultatul tuturor acestor procese este în final o intrare masivă a calciului în butonul postsinaptic şi în consecinţă la activarea anumitor cascade binecunoscute cum ar fi cascada NO, cascada acidului arachidonic precum şi activarea diferitelor kinaze cum ar fi Protein Kinaza C. Odata cu activarea acestor cascade în general se consideră că faza iniţială a procesului de sensibilizare centrală este completă, trecându-se la faza a doua, în care în final transcripţia de lanţuri proteice a diferitelor enzime şi activarea lor prin fosforilare este completată.

Faza iniţială (acută) a sensibilizării centrale este mai rapidă şi constă după cum am văzut în special în fenomene electrice, mişcări ionice, activarea diferiţilor receptori si deschiderea de canale transmembranare, precum şi în eliberarea de neurotransmiţători în fanta sinaptică.

Faza a doua deşi mai lentă este cea care va conduce la schimbări radicale datorită activărilor diferitelor enzime (ca de exemplu ciclooxigenaza 2), care vor duce în final la activarea neuronală, a fenomenelor inflamatorii (inflamaţie neuronală) şi chiar la moartea neuronului prin apoptoză.

La nivel clinic sensibilizarea centrală se manifestă printre altele prin scăderea pragului dureros la diferiţi stimuli cum ar fi presiunea, temperatura etc, lărgirea semnificativă a ariei de proiecţie a zonei stimulate astfel încât durerea va fi percepută ca afectând arii mult mai mari decât zona care fusese stimulată în realitate. Toate aceste manifestări sunt întâlnite în fibromialgie.

Să vedem acum modul în care diferite medicamente pot influenţa fenomenele care se petrec în fibromialgie.

În Statele Unite doar două medicamente au fost aprobate de către FDA (Food and Drug Administration) în tratamentul durerii asociate cu fibromialgia, şi asta numai în ultimul an. Aceste medicamente sunt: pregabalin (Lyrica) care

5

a fost primul aprobat si duloxetina (Cymbalta) aprobată doar în iunie 2008. Pregabalin-ul a fost aprobat în Statele Unite de asemenea în ultimii ani pentru durerea asociată cu polineuropatia diabetică, nevralgia post-herpetică şi în epilepsia parţială iar duloxetina în tratamentul depresiei majore, anxietăţii generalizate si durerii asociate cu polineuropatia diabetică.

Pregabalin-ul acţionează la nivelul receptorilor presinaptici P/Q dependenţi

de voltaj, legându-se de unitatea alfa2-δ a acestui receptor şi producând o modificare alosterică care are ca efect reducerea cantităţii de calciu care pătrunde în butonul presinaptic în condiţiile hiperexcitării electrice, prevenind astfel eventuala eliberare în cantităţi mari de neurotransmiţători (în special acid glutamic) care ar duce la activarea cascadei sensibilizării centrale. Pregabalinul nu este un blocant al canalelor de calciu în sine, neavând proprietăţi şi reacţii adverse similare acestei clase de medicamente, ci acţionează numai la nivelul canalelor de calciu P/Q dependente de voltaj neuronale producând modificarea lor alosterică. Deşi gabapentinul acţionează de asemenea la nivelul subunităţii alfa2-δ, pregabalinul se pare ca are o afinitate de 6 ori mai mare pentru aceste unităţi. Mai mult, pregabalinul păstrează o curbă lineară între doza administrată şi concentraţia plasmatică obţinută pentru intervalul de doze terapeutice, indicele de biodisponibilitate fiind de 95%.

Gabapentinul, prima moleculă din clasa gabapentinoizilor, are o cinetică care se saturează, astfel încât la doze de 900 mg pe zi are coeficient de biodisponibilitate de 60% şi numai de 33% la doze de 3600 mg, o mare cantitate nefiind găsită în plasmă deci neabsorbită în ciuda administrarii medicamentului în doze mari.

Fig. 3: Modul de acţiune al pregabalinului Pregabalinul şi-a arătat eficacitatea în fibromialgie la doze de până la 600

mg/zi (300 mg de două ori pe zi), deşi oficial FDA i-a acordat aprobarea până la 450 mg/zi (225 mg 2x/zi) în tratamentul fibromialgiei. Efectele tratamentului în controlul durerii s-au dovedit a se menţine dacă este continuat şi la 6 luni de la instituire, o condiţie importantă pentru clinician având în vedere natura cronică a afecţiunii.

Dintre reacţiile adverse cele mai frecvente au fost ameţeală, somnolenţă uscăciunea gurii, edeme, tulburări de vedere, precum şi câştigul în greutate şi dificultăţi în concentrare şi atenţie. În general efectele adverse au fost minime sau moderate şi pacienţii au tolerat tratamentul. Aceasta se explică prin faptul

6

ca pregabalinul nu este metabolizat în corpul uman fiind excretat renal neschimbat. De aici se deduce că doza trebuie ajustată la pacienţii cu insuficienţă renală, dar nu şi la cei cu insuficienţă hepatică. Acest medicament nu este legat de proteinele plasmatice deci nu deplasează alte medicamente şi nu interacţionează farmacologic în acest fel cu nici o altă substanţă, limitând astfel posibilitatea de reacţii adverse în special la pacienţii care iau warfarină sau alte antiepileptice, dar nu numai. De asemenea pregabalinul nu prezintă fenomene de autoinducţie enzimatică, nefiind metabolizat deloc în corpul uman.

Al doilea medicament aprobat de către FDA pentru tratamentul durerii din fibromialgie este duloxetina (Cymbalta). Acesta este un inhibitor selectiv al reabsorbţiei serotoninei şi noradrenalinei în butonul presinaptic şi care a demonstrat eficacitate în tratamentul durerii fibromialgice ca dealtfel şi cea din polineuropatia diabetică, independent de activitatea sa antidepresivă binecunoscută. Se pare că acest medicament are acţiune antinociceptivă prin capacitatea sa de a activa, prin creşterea concentraţiei la nivel sinaptic a principalilor neurotransmiţători, sistemul Descendent Inhibitor al Nocicepţiei. Acest sistem îşi are originea în cortexul frontal, hipotalamus şi sistemul limbic şi descinde prin substanţa periapeductală cenuşie (PAG), activând neuroni excitatori serotoninergici de la nivelul rostroventral al bulbului, care stimulează la rândul lor populaţii de interneuroni inhibitori la nivelul cornului posterior al măduvei spinării şi echivalentul lui la nivelul bulbului, nucleul spinal al trigemenului. O altă formaţiune activată este locus coeruleus de pe planşeul ventriculului IV, care foloseşte căi descendente noradrenergice.

Fig.4: Sistemul descendent inhibitor al nocicepţiei Astfel activarea acestui sistem Descendent Inhibitor al Nocicepţiei duce la

activarea interneuronilor din cornul dorsal al măduvei în principal şi, prin urmare, explică capacitatea anti-nociceptivă a duloxetinei. Duloxetina este recomandată în doze de până la 60 mg odată/zi. Medicamentul este metabolizat hepatic şi poate interacţiona cu alte medicamente metabolizate în mod similar ori care influenţează enzimele hepatice dedicate metabolizării duloxetinei. Pacienţii trebuie să fie întrebaţi de către medic dacă au istoric de afecţiune hepatică şi să raporteze onest consumul de alcool, deoarece

7

complicaţii severe pot surveni la cei care iau duloxetina şi continuă să bea, mergând până la insuficienţa hepatică fatală. Apariţia semnelor clinice de afectare hepatică cum ar fi icterul trebuie să atragă atenţia medicului, fiind în general asociate cu creşteri enzimatice hepatice uşor de detectat. Cele mai frecvente reacţii adverse asociate cu tratamentul cu duloxetină sunt greaţa, uscăciunea gurii, constipaţia, somnolenţa precum şi hiperhidroza şi scăderea apetitului.

Alt medicament care deşi neavând încă aprobarea FDA pentru tratamentul durerii în fibromialgie dar care a dovedit eficacitate în studii clinice este tramadolul care exercită acţiuni opioid-agoniste combinate cu capacitatea de inhibiţie specifică a reabsorbţiei serotoninei la nivel sinaptic. Din păcate efectele analgezice ale acestui medicament sunt în general modeste iar efectul este limitat (ceiling effect), doza maximă fiind de 400 mg/zi la pacienţii fără afectare hepatică şi care pot tolera potenţialele reacţii adverse dintre care greaţa şi voma, somnolenţa şi ameţeala precum şi scăderea pragului pentru crizele epileptice sunt destul de notabile. Tramadolul şi-a arătat eficacitatea independent dar şi în combinaţie cu paracetamolul.

Cicluri limitate de antiinflamatoare nesteroidiene ar avea sens fiziopatologic datorită activării enzimei COX–2 în cursul sensibilizării centrale, dar sunt necesare studii clinice pentru a evalua eficacitatea medicamentelor din această clasă cum ar fi celecoxib (Celebrex) în tratamentul fibromialgiei.

Sunt în curs cercetări pentru dezvoltarea unor medicamente inhibitoare ale Protein Kinazelor care după cum am văzut sunt responsabile de multe dintre efectele sensibilizării centrale. Până la ora actuală însă acest preparat se lasă încă aşteptat de mulţi pacienţi în durere.

Este dincolo de scopul acestui articol abordarea formelor clinice, a fiziopatologiei şi a tratamentului tulburărilor de somn precum şi a elementelor de depresie întâlnite în marea majoritate a pacienţilor cu fibromialgie. În general este însă recunoscut că un tratament echilibrat al fibromialgiei trebuie să se adreseze tratamentului fenomenelor dureroase, al tulburărilor somnului precum şi a depresiei cu care aceşti pacienţi se confruntă.

De asemenea trebuie în mod necesar reţinut că, în pofida tuturor acestor medicamente prezente la îndemâna clinicianului, mulţi pacienţi răspund incomplet când tratamentul este limitat doar la modalităţi farmacologice.

Se recomandă ca înaintea instituirii tratamentului medicamentos, pacienţii cu fibromialgie să fie educaţi despre natura afecţiunii lor, cum să folosească spre beneficiul lor exerciţiul fizic aerob, să înceteze fumatul direct sau indirect (prin inhalarea fumului produs de alţii) şi să pună în aplicare de rutină a modalităţilor cognitive-comportamentale în care au fost instruiţi de către un psiholog.

Tratamentul nemedicamentos este în general mult mai puţin costisitor şi lipsit de reacţii adverse şi trebuie să fie instituit întotdeauna înaintea celui medicamentos dacă pacientul o permite, şi bineînţeles continuat concomitent cu cel medicamentos dacă acesta din urmă este necesar şi cerut de pacient.

*Acest articol a fost scris în timpul meu liber si nu a fost sponsorizat de nici una dintre firmele producatoare ale

medicamentelor descrise mai sus.

8

MIGRENA LA FEMEI

Dr. Adina Roceanu, Prof. Dr. Ovidiu Băjenaru

Clinica de Neurologie, Spitalul Universitar de Urgenţă Bucureşti

Literatura medicală a legat sexul feminin de migrenă, nu numai datorită predominanţei acestei afecţiuni la femei de la pubertate până la menopauză, dar şi datorită faptului că atât evenimentele neuroendocrine legate de stadiile reproductive cât şi intervenţiile hormonale, cum ar fi contracepţia orală şi terapia de substituţie hormonală, pot cauza o modificare profundă în profilul clinic al migrenei.

Cefaleea are o prevalenţă mai mare la femei (91%) comparativ cu sexul masculin (69%).

Studiile de prevalenţă ale migrenei sugerează că 17% dintre femei sunt afectate, comparativ cu 6% dintre bărbaţi, iar creşterea semnificativă în incidenţa migrenei la femei începe de la vârsta de 10-12 ani, când apar evenimentele tipice pentru pubertate.

Cea de a II-a Clasificare Internaţională a Cefaleelor recunoaşte ca

entităţi în cadrul cefaleelor primare : ►migrena menstruală pură (“pure menstrual migraine”) - definită ca: - atacuri de cafelee care îndeplinesc criteriile de Migrenă fără aură - atacurile survin exclusiv în zilele 1±2 (zilele –2 la +3) de

menstruaţie la cel puţin 2 din 3 cicluri menstruale şi în nici un alt moment al ciclului menstrual

►migrena legată de menstră (“menstrually-related migraine”) - definită ca: - atacuri de cefalee care îndeplinesc criteriile de Migrenă fără aură - atacurile survin în zilele 1±2 (zilele –2 la +3) de menstruaţie la cel

puţin 2 din 3 cicluri menstruale şi adiţional în alte momente al ciclului menstrual

Până la 69% dintre femeile migrenoase raportează apariţia migrenei legate de menstră, dar numai la 5-8% dintre femei apare migrena menstruală pură. Există şi raportări anecdotice de “migrenă ovulatorie” la care apare exacerbarea cefaleei asociată cu ovulaţia.

Prevalenţa migrenei menstruale este foarte variabilă datorită lipsei criteriilor unice de definiţie. Aceasta se datorează faptului că legătura dintre ciclul menstrual şi migrenă nu este limitat la menstruaţie, iar mecanismele probabile care declanşează cefaleele legate de profilul hormonal sunt variabile în funcţie de complexitatea controlului neuroendocrin al funcţiei reproductive. În plus, prezenţa afecţiunilor legate de menstră, cum ar fi afecţiunea disforică de fază luteală tardivă şi dismenoreea, complică în plus tabloul clinic.

Există o importantă comorbiditate între migrena şi sindromul premenstrual, ceea ce determină apariţia unui tablou clinic heterogen. Nappi RE consideră că principalele simptome premenstruale legate de migrenă sunt:

9

modificările de comportament, tulburările de concentrare, oscilaţiile dispoziţiei, depresia, anxietatea, starea de veghe, durerea, simptomele neurovegetative, retenţia hidrosalină.

Atacurile de migrenă menstruală sunt similare cu cele de migrenă fără aură, dar au tendinţa de a dura mai mult şi de a fi mai rezistente la tratament, comparativ cu atacurile non-menstruale

Mulţi clinicieni au impresia că atacurile de migrenă legate de menstră sunt mai severe, durează mai mult şi sunt refractare atât la tratamentul acut cât şi la cel profilactic. Recent s-a confirmat faptul că atacurile perimenstruale din cadrul migrenei legată de menstră sunt mai lungi şi mai puţin responsive la tratamentul acut comparativ cu atacurile nonmenstruale.

După ce a colectat datele din jurnalele a 155 femei cu un total de 693 cicluri menstruale, într-un studiu publicat în 2004 EA MacGregor raportează prevalenţa migrenei în fiecare zi a ciclului menstrual şi comparativ cu alte momente ale ciclului menstrual a observat că:

- migrena are un risc de 1,7 ori mai mare de apariţie în timpul primelor 2 zile înainte de menstruaţie şi un risc de 2,1 ori mai mare de a fi severă în această perioadă

- migrena are un risc de 2,5 ori mai mare de apariţie în timpul primelor 3 zile de mentruaţie şi un risc de 3,4 ori mai mare de a fi severă în această perioadă.

Severitatea migrenei precipitată de menstră poate ajunge până la “status migrenos menstrual” caracterizat printr-o cefalee severă, persistentă care durează pentru mai mult de 72 ore, asociată frecvent cu greaţă şi vomă intratabile, cu răspuns slab la analgezice.

Observaţia că este necesară o perioadă de câteva zile de expunere la nivele crescute de estrogen înainte că scăderea abruptă a nivelului de estrogen să determine apariţia migrenei - explică foarte bine aşa-zisa migrenă menstruală “adevărată”, dar nu oferă explicaţia de ce femeile sunt susceptibile să dezvolte migrenă în toată perioada ciclului menstrual, pre-, post-menstrual şi la momentul ovulaţiei.

În ceea ce priveşte migrena şi sarcina, un studiu prospectiv recent a

arătat că migrena se ameliorează în 46,8 % din cazuri în primul trimestru, în 83,0% în timpul celui de al 2-lea şi în 87,2% în timpul celui de al treilea; prezentând o remisiune completă în 10,66% din cazuri în primul trimestru, în 53,2% în cel de al 2-lea trimestru şi respectiv în 78,7% dintre femei în cel de-al treilea trimestru.

Migrena a reapărut în timpul primei săptămâni după naştere în 34,0% dintre femei şi în 55,3% din cazuri în prima lună postpartum.

Au fost identificaţi anumiţi factori de risc legaţi de lipsa de îmbunătăţire a migrenei în timpul sarcinii cum ar fi:

• prezenţa migrenei menstruale înainte de sarcină, • hiperemeza în cel de al 2-lea trimestru de sarcină şi • cursul patologic al sarcinii.

10

Alimentaţia artificială a noului născut a fost asociată cu recurenţa precoce a migrenei în puerperium.

Cea de a 2-a Clasificare Internaţională a Cefaleelor codifică faptul că

migrena sau alte cefalee pot creşte ca frecvenţă sau pot apărea de novo în timpul folosirii regulate a hormonilor exogeni, utilizaţi în mod tipic pentru contracepţie sau pentru terapie de substituţie hormonală.

În cadrul cefaleelor atribuite (secundare) o categorie o reprezintă cefaleele atribuite utilizării unei substanţe exogene sau sevrajului acesteia în care sunt descrise:

1. cefaleea indusă de folosirea acută sau expunerea la substanţe 2. cefaleea de abuz medicamentos 3. cefaleea ca efect advers atribuită medicaţiei cronice - o formă

particulară a acesteia fiind cefaleea indusă de hormoni exogeni, cu următoarele criterii de diagnostic: A. Cefaleea sau migrena corespunde criteriilor C şi D B. Folosirea regulată a hormonilor exogeni C. Cefaleea sau migrena s-a dezvoltat ori s-a agravat semnificativ în

3 luni de la începutul administrării de hormoni exogeni D. Cefaleea se remite ori revine la modelul precedent în 3 luni după

excluderea hormonilor exogeni 4. cefaleea de sevraj - o formă particulară a acesteia fiind cefaleea de

sevraj la estrogeni, cu următoarele criterii de diagnostic: A. Cefaleea sau migrena care corespunde criteriilor C şi D B. Utilizarea zilnică a estrogenilor pentru ≥ 3 săptămâni care este

întreruptă C. Cefaleea sau migrena apare în primele 5 zile după ultima utilizare

a estrogenilor D. Cefaleea sau migrena se remite în 3 zile

Sunt raportate rezultate contradictorii privind folosirea preparatelor

hormonale şi migrena în funcţie de tipul de clinică care culege datele (centre de cefalee sau clinici de ginecologie) şi în funcţie de multitudinea de combinaţii farmacologice folosite, a proprietăţilor lor biochimice, a dozelor şi a căilor de administrare.

Într-o clinică de ginecologie cefaleea este cel mai frecvent efect advers al contraceptivelor orale, dar numai studii din clinicile de neurologie sau din clinicile specializate de cefalee pot documenta în mod clar o creştere a incidenţei şi severităţii migrenei la femeile care folosesc contraceptivele orale şi sunt diagnosticate ca migrenoase.

În mod particular, apare o tendinţă de creştere a incidenţei atacurilor migrenoase în timpul perioadei fără medicaţie (“drug free”) a ciclului menstrual, dar şi hormonii pot contribui la apariţia simptomatologiei neurologice.

11

EA MacGregor descrie asocierea între scăderea abruptă a nivelului plasmatic de estrogen şi apariţia atacurilor de migrenă fără aură, dar şi asocierea între nivelurile înalte estrogenice şi apariţia migrenei cu aură.

Sunt încă necunoscute mecanismele prin care manipularea steroizilor gonadali influenţează migrena, dar scăderea abruptă a nivelului plasmatic de estrogeni înainte de menstruaţie este un factor critic bine cunoscut care explică de ce de ce femeile suferă în special în săptămâna fără medicaţie contraceptivă.

Cefalee legate de scăderea nivelului de estrogen pot fi concomitente cu alte atacuri de cefalee în perioada în care femeia îşi administrează contraceptivul, susţinând ipoteza că strategiile de tratament trebuie să aibă ca obiectiv nu numai prevenirea scăderii nivelului plasmatic de estrogeni la momentul menstruaţiei dar şi prevenirea fluctuaţiilor importante ale nivelurilor de estrogen endogen de-a lungul întregului ciclu menstrual.

Pe de altă parte, atunci când se prescrie un contraceptiv sau altă suplimentare hormonală, trebuie avută în vedere noţiunea că folosirea contraceptivelor orale şi migrena pot interacţiona determinând predispoziţia femeii tinere la apariţia accidentelor vasculare ischemice. Trebuie aleasă cea mai joasă doză eficientă de estrogeni sintetici şi trebuie oprit tratamentul dacă migrena îşi schimbă caracterele din migrenă fără aură devenind migrenă cu aură. Mai multe studii epidemiologice populaţionale au constatat un vârf al prevalenţei migrenei în decada de 40-50 ani şi o scădere abruptă după această vârstă. Menopauza contribuie la amelioarea migrenei, dar poate avea o influenţă negativă asupra evoluţiei cefaleei de tip tensional. Într-adevăr, s-a raportat folosirea mai mare a preparatelor antimigrenoase la cele care folosesc estrogeni (“users”) comparativ cu femeile care nu folosesc estrogeni (“non-users”) şi de asemenea într-un studiu transversal recent s-a observat că terapia de substituţie hormonală folosită actual a fost asociată cu rate mai înalte de cefalee migrenoasă comparativ cu lotul care nu a folosit terapia de substituţie. Foarte puţine studii prospective sunt disponibile privind folosirea terapiei de substituţie hormonală la pacientele cu cefalee în timpul menopauzei.

Terapia de substituţie hormonală convenţională cu estrogeni şi progesteron (EPT) administrată la femeile postmenopauză într-un regim continuu secvenţial - afectează semnificativ cursul migrenei, dar nu şi pe cel al cefaleei de tip tensional episodică.

Într-adevăr, folosirea orală a estrogenilor conjugaţi (0,625 mg/zi) plus progestin medroxy-progesteron acetat (MAP 10 mg/zi pentru 14 zile) exercită un efect negativ asupra frecvenţei atacurilor, a numărului de zile de cefalee şi asupra consumului de analgezice, în timp ce parametrii migrenei rămân stabili la pacientele tratate cu estradiol transdermal (50 mcg) plus MAP.

În plus, diferitele forme orale de terapie de substituţie hormonală convenţională cu estrogeni şi progesteron (EPT) înrăutăţesc semnificativ zilele cu migrenă şi consumul de analgezice, dar EPT a fost mai puţin invazivă când

12

a fost administrată într-un regim continuu combinat pentru a evita fluctuaţiile hormonale şi sângerările aşteptate.

Foarte recent, tibolone, un steroid tisular selectiv, cu proprietăţi estrogenice, progesteronice şi androgenice, care reprezintă o opţiune pentru terapia hormonală pentru ameliorarea simptomelor de climateriu, fără să stimuleze ţesutul endometrial - prezintă unele beneficii în tratamentul cefaleei primare din timpul menopauzei, reducând semnificativ numărul de ore în care intensitatea durerii împiedică efectuarea activităţilor zilnice şi reducând numărul de analgezice consumate.

Având în vedere cele expuse, decizia de administrare a terapiei hormonale la femeile migrenoase necesită o evaluare atentă în ceea ce priveşte calea de administrare, schema de tratament, doza şi natura biochimică a componentelor hormonale. Bibliografie: 1. Headache Classification Subcommitte of the International Headache Society – “The International Classification of Headache Disorders, 2th Edition” - Cephalalgia 2004, 24 (Suppl.1):1-150 2. MacGreogor EA, Frith A, Ellis J, Aspinall L, Hackshaw A – “Incidence of migraine relative to menstrual cycle phases of rising and falling estrogen”, Neurology, 2006 Sep 13 3. MacGregor EA – “Migraine and the menopause”, J Br Menopause Soc., 2006, Sep; 12 (3): 104-8 4. MacGregor EA – “Female sex hormones and migraie”, Rev Neurol (Paris), 2005 Jul; 161(6-7):677-8 5. MacGregor EA, Hackshaw A – “Prevalence of migraine on each day otf the natural menstrual cycle”, Neurology, 2004 Jul 27;63(2): 202-3 6. MacGregor EA, Hackshaw – “Prevention of migraine in the pill-freee interval of combined oral contraceptoves: a double-blind, placebo-controlled pilot study using natural oestrogensupplements”, J Fam Plann Reprod health Care, 2002 Jan;28(1): 27-31 7. MacGregor EA - “Migraine in Woman”, Martin Dunitz, 1999 8. Nappi RE, Sances G, Sommacal A, Detaddei S, Facchineti F, Cristina S, Polatti F, Nappi G – “Different effects of tibolone and low-dose EPT (estrogen-progestogen therapy) in the management of postmenopausal women with primary headaches”, Menopause, 2006 Sep-Oct; 13(5):818-25 9. Peatfield R, Dodick DW – “Headaches”, second edition, 2003, Health Press, Oxford, UK 10. Rapoport A, Sheftel F, Tepper S – “Conquering headache”, Third Rvised Edition, 2001, Empowering Press 11. Roceanu A, Băjenaru B – “Diagnosticul şi tratamentul cefaleelor”, 2005, Amaltea, Bucureşti 12. Ropper AH, Brown RH – “Adams and Victor’s Priciples of Neurology”, 2005, McGraw-Hill 13. Samuels MA – “Manual of Neurologic Therapeutcs”, seventh edition, 2004, Lippincott Williams&Wilkins 14. Silberstein D Stephen, Lipton B Richard, Goadsby J Peter – “Headache in clinical practice”, Isis Medical Media Ltd., Oxford, UK, 1998

ASOCIA IA ROM N PENTRU STUDIUL DURERII (ARSD)Ţ Â Â

ADEZIUNE

Numele ................................ Prenumele .................................Data na terii ....................Loc de munc ..........................................................................Sec ia ..............................Specialitatea ......................................................................... Func ia .............................Grad profesional.............................................................................................................Activitate tiin ific ...........................................................................................................Activitatea privat ............................................................................................................Cod numeric personal......................................................Cod parafa...............................Adresa/cod loc de munc ............................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................Tel..................................Adresa/cod domiciliu................................................................................................................................................................................................................................................

...................................................................................................Tel.................................

Data ..........................................Semn tura .........................

şă ţ

ţ

ş ţ ăă

ă

ă

Reamintim membrilor asocia iei c plata cotiza iei pe anul 2008 se face prindepunerea în contul RO21RNCB5030000020880001/ROL BCR sector 3

Bucure ti, a unei sume de 300.000 ROL/30 RON. Cod Fiscal 5466568. V rug ms trimite i confirmarea pl ii la adresa de mai jos. Doar membrii care pl tesccotiza ia beneficiaz , pe baza unei liste, de punctajul EMC acordat de CMR.

Membrii asocia iei sunt ruga verificie pe site-ul ARSD www.arsd.ro dacfigureaz în baza de date a asocia .

ţ ă ţ

ş ă ăă ţ ăţ ă

ţ ă

ţ ţi să ăă ţiei

ADRESA PENTRU INFORMA II - CORESPONDEN :

ASOCIA IA ROM N PENTRU STUDIUL DURERIISpitalul Universitar de Urgenta Bucure ti

(Clinica ATI, Dr. Virgil Dinc )Splaiul Independen ei 169, Sector 5

Bucure tiE-mail: arsd_rasp yahoo.com

Telefon: 318.05.22 int.150, 215 Fax: 318.05.06Cont bancar B.C.R. Sector 3, Bucure ti

Cod IBAN RO21RNCB5030000020880001 Cod Fiscal 5466568

Ţ ŢĂ

Ţ Â Ăş

ăţ

ş

ş@

www.arsd.ro