REGLAREA CIRCULAREGLAREA CIRCULAŢŢIEIIEI TERMINALETERMINALE

REGLAREA CIRCULAŢIEI TERMINALE

-adaptată -necesităţi metabolice

-Mecanisme reglare: -autonome -autoreglarea modifică: -diametrul vaselor -nervoase -depozite sânge -umorale -debit cardiac

AUTOREGLAREA LOCALĂ-fibre musculare netede: 1). Multiunit -artere (tunica medie)

-se contractă numai SNV -tip terminaţie simpatică

2). Visceral = Single unit -arteriole, venule -contracţie spontană -SNV -hormoni -activitate electrică/contractilă sincron -potenţial de repaus instabil -zone de contact: rezistenţa electrică

-definiţie: = capacitatea ţesuturilor de a controla propriul debit circulator ~ nevoi metabolice !! indiferent de variaţia PA

Control local

Factori fizici: TA + temperatură

PA constricţie arteriole NU creştere bruscă a debitului sgv. ex. rinichi, creier, ficat -teoria miogenă

-termici - tºC vasodilataţie efect protector - tº în ţesut metabolic activ vasodilataţie debit

circulator

Factori chimici -catabolici (teoria metabolică) -hipoxia vasodilataţie debit - CO2, pH, adenozină, histamină, K+

REGLAREA UMORALĂ

VASODILATATOARE1. Hipoxia -!! miocard -stimulează angiogeneza

2. CO2 -circulaţia: cerebrală, cutanată -!! activează formaţia reticulară centru vasomotor

3. Metabolice -acid lactic, acid piruvic, adenozina, ADP, AMP

4. K+ -musculatura scheletică K+

- K+-mie pompa Na+-K+ hiperpolarizare musc netedă vasodilataţie

5. Histamina mastocite -vasodilataţia arteriole, venule -„construcţia” celule endoteliale permeabilităţii vasculare

6. Kinine

-efecte: 1. vasodilataţia 2. permeabilităţii vasculare 3. atracţie-leucocite 4. reacţia inflamatorie 5. durere

7. Acetilcolina

8. Estrogen

9. FNA -inhibă secreţia substanţelor vasoconstrictare (sistemul renină-angiotensină, vasopresină)

10. NO = EDRF = factorul de relaxare derivat din endoteliu

VASOCONSTRICTOAREVASOCONSTRICTOARE

1. Serotonina -eliberare -plăcuţe sanguine (hemostaza) -vasoconstricţie locală -injectare - PA - secreţia de NA, A

2. PG -PC = PG I2 –vasodilataţia -PG E2 + PG F2α-vasoconstricţie, agregare plachetară

3. Renina-Angiotensina

4. Vasopresina

5. NA -mediator fibre simpatice vasoconstricţie Adr -medulosuprarenala

Răspuns-musculatura netedă vasculară -receptori -număr, tip, afinitate -vase: α + β2 adrenergici arteriole: α + β2 adrenergici (excepţie α –piele, gl. salivare) venule: α adrenergici

α = vasoconstricţie Miocard = β1-adrenergiciβ2 = vasodilataţie

NA α = vasoconstricţie (tegument, viscere) β1 miocard -coronarodilataţie

Adr. -doze -β = vasodilataţie: miocard, creier, muşchi

6. Endoteline

-celula endotelială → factori vasoconstrictori locali: ET1,2,3

polipeptide 21aa

ET1 -roluri: -vasoconstrictor local -vasoconstrictor de tip angiotensinic -cotransmiţător simpato-adrenergic (alături de NO) -sinteza: prohormon → big ET1 → ET1 activă -efecte: -vasoconstricţie -natriureza -blocarea transportului de Na+

REGLAREA NERVOASĂREGLAREA NERVOASĂ

- 4 tipuri de filete nervoase efectoare:1. simpatice vasoconstrictoare (NA)2. simpatice vasodilatatoare (Ach)3. parasimpatice4. somatice = senzitive

1. Fibre simpatice vasoconstrictoare (Cl. Bernard 1852)

-origine -coarne laterale T1-L1

-traiect -răd. anterioară lanţ ganglionar paravertebral ramura comunicantă cenuşie nervi micşti

plex perivascular

-mediaţia -NA-rol- vasoconstricţie -tonus vascular-distribuţie -toate vasele (excepţie: capilare)

-densitate -cutanat, splanhnic -densitate -cerebral, cardiac

2. Fibre simpatice vasodilatatoare (Folkow, 1948)

-stimulare -vasoconstricţie muşchi scheletici tegument - coef. utilizare O2

-deschiderea canalelor preferenţiale-origine -coarne laterale T1-L1

-traiect -răd. anterioară lanţ ganglionar paravertebral ramura comunicantă cenuşie nervi micşti plex perivascular

-mediaţia -acetilcolina

3. Fibre parasimpatice = colinergice-origine -parasimp. cranian III, VII, IX, X

-parasimp. sacrat-efect -vasodilataţie de durată -vasodilataţie prelungită în glande exocrine: kinine

kalicreina kininogen bradikinina-mediatori: -teoria colinergică VIP vasodilataţie

-teoria simpatică (postggl) neuropeptid Y vasoconstricţie -nervii senzitivi vase subst P peptidul asociat gena Calcitonina

4. Fibre somatice-senzitive (Stricker, 1876)-rol -declanşarea reacţiilor vasculare în zona inflamaţiei

vasodilataţie ef (+) vindecare

Celula endotelialăCelula endotelialăprivită “static” (strict structural) de “morfologi” privită “static” (strict structural) de “morfologi” ““ignorată” mulţi ani de clinicieniignorată” mulţi ani de clinicieniAzi – un adevărat Azi – un adevărat organorgan– RoluriRoluri::

hemostază, aderare şi agregare plachetară, coagularehemostază, aderare şi agregare plachetară, coagularefibrinolizăfibrinolizăEDRF (factorul de relaxare derivat din endoteliu)EDRF (factorul de relaxare derivat din endoteliu)

– Răspunde la:Răspunde la:schimbările fluxului sanguinschimbările fluxului sanguinprezenţa unor factori umorali în prezenţa unor factori umorali în

sângesângemediatorii inflamaţieimediatorii inflamaţieiproduce substanţe vasoactive produce substanţe vasoactive – – patologia cardiovascularăpatologia cardiovasculară

Celulele endoteliale = ORGAN veritabil = ORGAN veritabil --roluriroluri: -hemostază, aderare şi agregare plachetară, : -hemostază, aderare şi agregare plachetară, coagularecoagulare -fibrinoliză-fibrinoliză -EDRF (factorul de relaxare derivat din endoteliu)-EDRF (factorul de relaxare derivat din endoteliu)

--răspund larăspund la: -schimbările de flux sangvin: -schimbările de flux sangvin -prezenţa unor factori umorali în sânge-prezenţa unor factori umorali în sânge -mediatorii inflamaţiei-mediatorii inflamaţiei

--produc substanţe vasoactiveproduc substanţe vasoactive: : TxATxA22

Prostaglandine (PGEProstaglandine (PGE22, PGF, PGFαα)) -plăcuţe sanguine -plăcuţe sanguine -celule -celule endotelialeendoteliale

Prostacicline (PGIProstacicline (PGI22))EDRF (NO) celule endotelialeEDRF (NO) celule endotelialeEndotelineEndoteline

Endoteliul vascularEndoteliul vascular

ProprietăţiProprietăţi MediatoriMediatoriA.A. Modularea tromborezistentei Modularea tromborezistentei

AntiplachetAntiplachetaarr

AnticoagulantAnticoagulant

ProfibrinoliticProfibrinolitic

Antifibrinolitic Antifibrinolitic

pprostaciclinarostaciclina

ooxid nitricxid nitric

eecto-ADPacto-ADPazaza(CD39)(CD39)

pproteoglicani heparin-likeroteoglicani heparin-like

ttrombomodulinarombomodulina

aactivatorul tisular al plasminogenului, urokinazactivatorul tisular al plasminogenului, urokinaza

ttipulipul 11 inhibitor al activatorului plasminogenuluiinhibitor al activatorului plasminogenului

B. Modularea tonusului vascular B. Modularea tonusului vascular pprostaciclina (-)rostaciclina (-)

ooxidul nitric (-)xidul nitric (-)

ffactorului de hiperpolarizare derivat endotelialactorului de hiperpolarizare derivat endotelial (-)(-)

eenzima de conversie a angiotensineinzima de conversie a angiotensinei

C. Modularea cresterii celulelorC. Modularea cresterii celulelor musculare netedemusculare netede

mmolecule heparin-like (-)olecule heparin-like (-)

musculare netede Oxidul nitric (-)musculare netede Oxidul nitric (-)

ffactorul actorul ββ de transformare a cresterii (-) de transformare a cresterii (-)

ffactorulactorul A/B de crestere derivate plachetar)(+A/B de crestere derivate plachetar)(+

D. Bariera permeabilitatii selectiveD. Bariera permeabilitatii selective pproteine jonctionaleroteine jonctionale

rreceptorieceptori

E. LeucociteE. Leucocite EELAM inductibileLAM inductibile (selectine ICAM-1 , VCAM-1)(selectine ICAM-1 , VCAM-1)

Chemotactici/Activatori(IL-8,MCP-1, PAF) Chemotactici/Activatori(IL-8,MCP-1, PAF)

Proprietăţile funcţionale ale endoteliului vascular

Endoteliul vascularEndoteliul vascularAteroscleroza Ateroscleroza

Hipercolesterolemia Hipercolesterolemia

ScScăăderea HDL derea HDL colesterolului colesterolului

CreCreşşterea Lp (a) terea Lp (a)

Particulele mici de LDL Particulele mici de LDL

Susceptibilitatea oxidSusceptibilitatea oxidăăriirii LDLLDL

Hipertensiunea Hipertensiunea

Hiperhomocisteinemia Hiperhomocisteinemia

ÎÎmbmbăătrtrâânirea nirea

VVasculiteasculitelele

Ateroscleroza Ateroscleroza posttransplant posttransplant

Sindromul X Sindromul X şşi variant i variant anginaangina

RezistenRezistenţţa la insulinaa la insulina

Tipul I Tipul I ssi II de diabet zaharati II de diabet zaharat

HipertrigliceridemiaHipertrigliceridemia

Hipertrigliceridemia acutHipertrigliceridemia acutăă postprandial postprandialăă

Fumatul activ sau pasiv de Fumatul activ sau pasiv de ţţigareteigarete

Cardiomiopatia dilatativCardiomiopatia dilatativăă

Boala ChagasBoala Chagas

InsuficienInsuficienţţa cardiaca cardiacăă de toate cauzele de toate cauzele

Istoricul familial de boalIstoricul familial de boalăă coronarian coronarianăă

PostmenopauzaPostmenopauza

Hipertensiunea de sarcinHipertensiunea de sarcinăă sau sau preeclampsiapreeclampsia

Hipertensiunea pulmonarHipertensiunea pulmonarăă

Condiţii asociate cu alterarea vasodilataţiei dependente de endoteliu

Endoteliul vascularEndoteliul vascularTxATxA22 + PGE + PGE22 + PGF + PGF2α2α

- sintetizate în: plăcuţele sangvinesintetizate în: plăcuţele sangvinecelulele endotelialecelulele endoteliale

- mediază: vasoconstricţiamediază: vasoconstricţia agregarea plachetarăagregarea plachetară

Endoperoxizii ciclici Endoperoxizii ciclici PC (PGI PC (PGI22))- vasodilatatorvasodilatator- antiagregant plachetarantiagregant plachetar

Factori care:Factori care:- menţin tonusul vascularmenţin tonusul vascular- inhibă aderarea/agregarea plachetară+celule inhibă aderarea/agregarea plachetară+celule

inflamatoriiinflamatorii- favorizează fibrinolizafavorizează fibrinoliza- limitează proliferarea vasculară limitează proliferarea vasculară

Rolul endoteliului vascularRolul endoteliului vascularCoagulare-FibrinolizăCoagulare-Fibrinoliză

netezirea endoteliului vascularnetezirea endoteliului vascular

strat monomolecular de proteine adsorbite pe suprafaţa strat monomolecular de proteine adsorbite pe suprafaţa endoteliuluiendoteliului respingere electrostaticărespingere electrostatică

Proteina SProteina S Factorii coagulăriiFactorii coagulării

sistemul anticoagulat al proteinei Csistemul anticoagulat al proteinei C

Celule endoteliale Celule endoteliale trombomodulina trombomodulina

Activarea fibrinolizei: TPA-celulă endotelială; Activarea fibrinolizei: TPA-celulă endotelială; urokinaza?urokinaza?

activarea adenilat-ciclazei activarea adenilat-ciclazei ↑ cGMP ↑ cGMP vasodilataţie vasodilataţieNitroprusiatul de NaNitroprusiatul de NaNitraţii organiciNitraţii organiciNitriţii anorganiciNitriţii anorganici

NO-sintetaza (NOS)NO-sintetaza (NOS)Factorii ce ↑ concentraţia intracelulară a Ca2+Factorii ce ↑ concentraţia intracelulară a Ca2+Unele substanţe vasodilatatoare: Ach, BKUnele substanţe vasodilatatoare: Ach, BK

Experimente (clinice, animale) - Experimente (clinice, animale) - Rolul Rolul NONO reglarea tonusului vascularreglarea tonusului vascular menţinerea normală a TAmenţinerea normală a TA ↓ ↓ NO → risc: HTA, aterotrombozăNO → risc: HTA, aterotromboză

Disfuncţia Disfuncţia endotelialăendotelialăFuncţiile homeostatice ale cel endoteliale – perturbateFuncţiile homeostatice ale cel endoteliale – perturbate– vasospasmvasospasm– ruperea plăcuţelorruperea plăcuţelor– trombozătromboză– creşterea intimeicreşterea intimei ischemie-hipoxie ischemie-hipoxie– inflamaţieinflamaţie aterotroboză, infarct aterotroboză, infarct

Factori de risc pentru aterotrobozăFactori de risc pentru aterotroboză

Sindroamele cardiovasculare acute Sindroamele cardiovasculare acute

Pronostic pentru riscul cardiovascularPronostic pentru riscul cardiovascular

Endoteliul vascularEndoteliul vascularPerturbarea endoteliului vascular:Perturbarea endoteliului vascular:

– inţiereainţierea

– progresiunea trombotice ale ATSprogresiunea trombotice ale ATS

– complicaţiilecomplicaţiile

Necroza celulelor endoteliale Necroza celulelor endoteliale ++ denudarea intimei: denudarea intimei:

– nu sunt fenomene constantenu sunt fenomene constante

– nu intervin precoce în condiţiile expunerii la factori de risc nu intervin precoce în condiţiile expunerii la factori de risc cunoscuţicunoscuţi

– hipercolesterolemiehipercolesterolemie

– homocisteinemiehomocisteinemie

– HTAHTA

– fumatfumat

– diabet zaharatdiabet zaharat

Endoteliul vascularEndoteliul vascularStudii biochimiceStudii biochimice – pe culturi de celule endotelialepe culturi de celule endoteliale în condiţii fiziologiceîn condiţii fiziologice– in vivoin vivo şi patologice şi patologice– modificarea noţiunii de leziune endotelialămodificarea noţiunii de leziune endotelială → → răspunsul răspunsul

endoteliilor la factori nocivi endoteliilor la factori nocivi →→ modificări funcţionale + modificări funcţionale + asociate cu apariţia unei “disfuncţii endoteliale”asociate cu apariţia unei “disfuncţii endoteliale”

Endoteliile vasculareEndoteliile vasculare: strat monocelular la interfaţa : strat monocelular la interfaţa o Sânge circulantSânge circulanto Structuri vasculare subjacente Structuri vasculare subjacente

Joncţiuni între celule endoteliale: proteine de adeziuneJoncţiuni între celule endoteliale: proteine de adeziune– menţin legăturile între celulemenţin legăturile între celule– reglează transferul paracelular: ioni, subst. solubilereglează transferul paracelular: ioni, subst. solubile

Funcţiile celulelor endotelialeFuncţiile celulelor endoteliale

transportul activ: subst. sânge transportul activ: subst. sânge →→ ţesuturi ţesuturi

barieră selectivă între macromolecule şi celulele din sângebarieră selectivă între macromolecule şi celulele din sânge

menţinerea tromborezistenţei/ peretelui vascularmenţinerea tromborezistenţei/ peretelui vascular

reglarea tonusului vascular menţinerea proceselor ce reglarea tonusului vascular menţinerea proceselor ce intervin în repararea + remodelarea pereţilor vasculariintervin în repararea + remodelarea pereţilor vasculari

sinteza şi eliberarea în circulaţie a LPL-azeisinteza şi eliberarea în circulaţie a LPL-azei

au receptori pt. hormoni şi mediatori chimiciau receptori pt. hormoni şi mediatori chimici

sinteza de enzime, proteine, CKsinteza de enzime, proteine, CK

Efectele fiziologice şi patologice ale NOEfectele fiziologice şi patologice ale NO

Mecanisme fiziologiceMecanisme fiziologice

VasodilataţieVasodilataţie

↓ ↓ aderării monociteloraderării monocitelor

Inhibarea funcţiei plăcuţelor sanguineInhibarea funcţiei plăcuţelor sanguine

→→ ↑ ↑ fluxului sanguin localfluxului sanguin local

→→ favorizează schimburile sânge-ţesuturifavorizează schimburile sânge-ţesuturi

→→ efecte antitrobotice efecte antitrobotice - Concentraţii ↑ ale NO Concentraţii ↑ ale NO →→ radicali liberi radicali liberi →→ efecte toxice pe efecte toxice pe

virusuri, bacterii, fungi, paraziţivirusuri, bacterii, fungi, paraziţi- Experimental: efectele metabolice NO Experimental: efectele metabolice NO →→ ↑ nivel plasmatic: ↑ nivel plasmatic:

TG, colesterol, AGTG, colesterol, AG

Rolul NO în patologia clinicăRolul NO în patologia clinicăŞocul septic Şocul septic →→ producţie excesivă de NO producţie excesivă de NO↓ ↓ sintezei de NO la nivelul endoteliilor vasculare însintezei de NO la nivelul endoteliilor vasculare în

HipercolesterolemieHipercolesterolemieHiperhomocisteinemieHiperhomocisteinemieDiabet ZaharatDiabet ZaharatFumătoriFumători

Arginina – în exces în celulele endotelialeArginina – în exces în celulele endoteliale

Degradarea excesivă a NO sub acţiunea ODegradarea excesivă a NO sub acţiunea O22•– •– →→ cauza principală cauza principală

a ↓ NO în disfuncţia endotelialăa ↓ NO în disfuncţia endotelialăEfectele favorabile pe vasodilataţia mediată de NO – vitamine Efectele favorabile pe vasodilataţia mediată de NO – vitamine antioxidanteantioxidanteVasele animalelor supuse la diete aterogene Vasele animalelor supuse la diete aterogene →→ endotelii endotelii disfuncţionaledisfuncţionale

Markeri biologici corelaţi cu disfuncţia endotelială

AterosclerozaAteroscleroza -proces dinamic + progresiv: -disfuncţia endotelială -inflamaţie -tromboza

Disfuncţia endotelialăDisfuncţia endotelială -precede leziunea structurală

-factor de predicţie

Factorii de risc -induc disfuncţia endotelială + inflamaţie – placa de aterom evoluţie complexă: eroziunea/ruptura plăcii stimul protrombotic

Colagenul subendotelial + Factorul von Willebrand -activare + agregare plachetară + infiltrat inflamator

Evaluarea funcţiei endoteliale –profilul de risc Evaluarea funcţiei endoteliale –profilul de risc cardio-vascular al pacienţilor apreciat prin:cardio-vascular al pacienţilor apreciat prin:

Markeri bio-umoraliMarkeri bio-umorali de inflamaţie şi activare de inflamaţie şi activaretrombocitară:trombocitară:

-proteina C reactivă (PCR)-proteina C reactivă (PCR)-IL-6-IL-6

-TNF-TNFαα

-molecule de adeziune (VCAM-1, ICAM-1)-molecule de adeziune (VCAM-1, ICAM-1)-lipooxigenaza 1-lipooxigenaza 1-microalbuminemia-microalbuminemia

Evaluarea funcţiei endoteliale –profilul de risc Evaluarea funcţiei endoteliale –profilul de risc cardio-vascular al pacienţilor apreciat prin:cardio-vascular al pacienţilor apreciat prin:

??CRPCRP: marker al procesului inflamator + mediator progresia : marker al procesului inflamator + mediator progresia plăcii de ateromplăcii de aterom

-scade funcţia NO-sintetazei - NO endotelial -scade funcţia NO-sintetazei - NO endotelial

- eliberarea endotelinei-1- eliberarea endotelinei-1

-stimulează apoptoza celulelor endoteliale-stimulează apoptoza celulelor endoteliale

-rata de supravieţuire + diferenţiere a celulelor progenitoare -rata de supravieţuire + diferenţiere a celulelor progenitoare endotelialeendoteliale

??Markeri disfuncţie endotelialăMarkeri disfuncţie endotelială -hipermeabilitatea -hipermeabilitatea

endoteliului vascular pentru macromolecule endoteliului vascular pentru macromolecule

==>> microalbuminuriemicroalbuminurie

??Caveolina-1 Caveolina-1 --turn-over NO-sintetazaturn-over NO-sintetaza

-eliberare NO-eliberare NO

--celule endoteliale progenitoarecelule endoteliale progenitoare (derivate din măduva osoasă) (derivate din măduva osoasă)

refacerea stratului endotelialrefacerea stratului endotelial

(terapia cu Statine creşte numărul de celule endoteliale (terapia cu Statine creşte numărul de celule endoteliale progenitoare)progenitoare)

-transplantul de celule endoteliale în cordul ischemic:-transplantul de celule endoteliale în cordul ischemic:

-neovascularizaţie-neovascularizaţie

-transdiferenţiere în cardiomiocite-transdiferenţiere în cardiomiocite