preparate antituberculoase
DESCRIPTION
Analiza chimico-farmaceutica a preparatelor antituberculoase: p-aminosalicilat de Na, bepax, tiosulfat de Na, streptosaluzid.TRANSCRIPT
Ministerul Educației și Tineretului al Republicii Moldova
Universitatea de stat din Molodva
Facultatea de Chimie și Tehnologie Chimică
Catedra Chimie Industrială și Ecologică
Referat
Tema:
PREPARATE ANTITUBERCULOASE
Chișinău 2014
1
CUPRINS
Introducere..................................................................................................................3Capitolul I. Ce este tuberculoza?...............................................................................4
§1. Istoric...............................................................................................................4§2. Semne și simptome...........................................................................................4§3. Cauze...............................................................................................................5§4. Factori de risc.................................................................................................6§5. Transmitere.....................................................................................................6§6. Prevenire.........................................................................................................6
Capitolul II. Preparate antituberculoase..................................................................7§1. Clasificarea.....................................................................................................7§2. Na2S2O3 – analiza chimico-farmaceutică.......................................................9§3. P-aminosalicilat de Na – analiza chimico-farmaceutică..............................12§4. Bepax – analiza chimico-farmaceutică.........................................................17§5. Streptosaluzid – analiza chimico-farmaceutică............................................20§6. Etambutolul – analiza chimico-farmaceutică...............................................22§7. Pirazinamid – analiza chimico-farmaceutică...............................................25
Concluzii.....................................................................................................................28Bibliografie.................................................................................................................29
2
INTRODUCERE
Tuberculoza, sau TBC (abreviere pentru „bacilul de tubercul”) este o boală
infecțioasă frecventă și, de obicei, curabilă, provocată de diferite tipuri de
micobacterii, de obicei de Mycobacterium tuberculosis. Cel mai des, tuberculoza
atacă plămînii, dar poate afecta și alte părți ale corpului (pleură, rinichi, peritoneu,
piele, ochi, oase etc.).
Pentru tratarea acestei boli se folosesc preparate antituberculoase – substanțe
medicamentoase care oprimă creșterea și multiplicarea mico-bacteriei tuberculozei.
După origine pot fi sintetice (izoniazida, PASC-ul, etambutolul, protionamida ș.a.) și
antibiotice (streptomicina, rifampicina, canamicina, florimicina ș.a.), după
eficacitatea terapeutică se împart în grupele A, B și C.
Actualitatea temei: Specialiștii cred că o treime din populația lumii este
infectată cu M. tuberculosis, și o nouă persoană se infectează în fiecare secundă. În
2007, s-au estimat 13,7 milioane de cazuri cronice active la nivel mondial. În 2010,
s-au dezvoltat aproximativ 8,8 milioane de cazuri noi și s-au înregistrat 1,5 milioane
de decese asociate tuberculozei, majoritatea în țările în curs de dezvoltare.
Deci, tema dată este actuală și consider că este important să contribuim la
descoperirea unor noi preparate sau perfectarea celor existente în scopul stopării
decesilor masive în întreaga lume.
Scopul lucrării: Analiza chimico-farmaceutică a preparatelor antituberculoase
și în special: Na2S2O3, p-aminosalicilat de Na, Bepax, Streptosaluzid, Etambutolul,
Pirazinamid.
3
CAPITOLUL I. CE ESTE TUBERCULOZA?
Tuberculoza este o boală complexă, datorită unui germen extrem de rezistent
(bacilul Koch descoperit în 1882), cu determinări pulmonare și extrapulmonare greu
de vindecat, cu evoluții de lungă durată și afectarea profundă a capacității de apărare
și rezistență a organismului.
1. Istoric: Tuberculoza a apărut la oameni încă din antichitate. Cea mai veche
dovadă a bolii o constituie bacteria „M. tuberculosis” descoperită în fosilele unui
bizon care a trăit în urmă cu aproape 17.000 ani. Fragmentele de schelet găsite indică
faptul că oamenii preistorici (4000 î.Hr.) sufereau de tuberculoză. „Ftizie” este
termenul grecesc pentru „oftică,” vechea denumire a tuberculozei pulmonare. În
jurul anului 460 î.Hr., Hippocrate considera că ftizia era cea mai răspîndită boală din
acea vreme. De cele mai multe ori, boala era fatală. Studiile genetice indică faptul că
tuberculoza există în America încă din jurul anului 100 d.Hr.
Tuberculoza poate prezenta o mare varietate de simptome, astfel că boala nu a
putut fi identificată ca atare decît în jurul anului 1820. Numele de tuberculoză i-a fost
dat de-abia în anul 1839 de către J. L. Schönlein. Bacilul care provoacă tuberculoza,
„Mycobacterium tuberculosis”, a fost descoperit la 24 martie 1882 de Robert Koch.
Tuberculoza a creat o profundă îngrijorare în secolul al XIX-lea și la începutul
secolului al XX-lea, fiind considerată o boală endemică a populației urbane sărace.
În 1815, în Anglia, unul din patru oameni murea de „oftică”. În 1918, în Franța, unul
din șase oameni murea de tuberculoză. După ce oamenii de știință au stabilit, în jurul
anului 1880, că boala este contagioasă, tuberculoza a fost inclusă într-o listă a bolilor
cu declarare obligatorie în Marea Britanie. În 1946, dezvoltarea antibioticului numit
streptomicină a transformat în realitate tratarea eficientă și vindecarea bolnavilor de
TBC.
2. Semne și simptome: Aproximativ 5–10% din persoanele care nu au HIV,
dar sunt infectate cu tuberculoză dezvoltă forma activă a bolii în timpul vieții. În
contrast, 30% din persoanele infectate cu HIV și tuberculoză dezvoltă forma activă a
bolii. Tuberculoza poate afecta orice parte a organismului, dar mai frecvent plămînii
(cunoscută drept tuberculoză pulmonară). TBC extrapulmonară este cea care se
4
dezvoltă în afara plămînilor. TBC extrapulmonară poate coexista cu TBC pulmonară.
Semnele și simptomele generale includ febră, frisoane, transpirații în timpul
somnului, pierderea poftei de mîncare, scăderea în greutate și letargie. Mai poate fi
observată și deformarea semnificativă a degetelor.
Tuberculoza pulmonară: Dacă infecția cu tuberculoză devine activă, boala se
dezvoltă în plămîni în aproximativ 90% din cazuri. Simptomele pot include dureri în
piept și tusă îndelungată, cu spută. Aproximativ 25% din persoane nu prezintă nici un
simptom (sunt „asimptomatice”). Uneori persoanele bolnave au tuse cu sînge în
cantități mici. În cazuri rare, infecția poate eroda artera pulmonară, determinînd o
hemoragie masivă, numită anevrism Rasmussen.
Tuberculoza extrapulmonară: TBC dezvoltată în afara organelor respiratorii se
numește „tuberculoză extrapulmonară”. Tuberculoza extrapulmonară este mai
frecventă în cazul persoanelor imunodeprimate și al copiilor mici. Tuberculoza
extrapulmonară se dezvoltă la peste 50% din persoanele infectate cu HIV. Cele mai
frecvente locuri de dezvoltare a infecției extrapulmonare sunt pleura (pleurezie
tuberculoasă), sistemul nervos central (meningită tuberculoasă) și sistemul limfatic
(scrofuloză ganglionară). Tuberculoza extrapulmonară poate afecta, printre alte locuri
de infectare posibile, și sistemul uro-genital (tuberculoză urogenitală), oasele și
articulațiile Cînd se dezvoltă în oase, boala se mai numește și „tuberculoză osoasă”.
3. Cauze: Cauza principală a tuberculozei este Mycobacterium tuberculosis, un
bacil aerob, imobil. Bacilul se divide la fiecare 16–20 de ore. Complexul
Mycobacterium tuberculosis (MTBC) include patru alte micobacterii care provoacă
tuberculoza: Mycobacterium bovis, Mycobacterium africanum, Mycobacterium
canetti și Mycobacterium microti. Aplicînd coloranți histologici asupra mostrelor
expectorate de flegmă, oamenii de știință pot identifica MTB cu un microscop
obișnuit. MTB reține anumiți coloranți, chiar și după tratarea cu soluții acide, de
aceea se clasifică drept bacil acidorezistent (BAR). Două tehnici cunoscute de
colorare a bacteriilor acidorezistente sunt: metoda Ziehl–Neelsen (en), care colorează
BAR în roșu aprins, evidențiat pe fundal albastru și colorarea cu auramină-rodamină
folosită în microscopia cu fluorescență.
5
4. Factori de risc: Cel mai important factor de risc la nivel global este HIV;
13% dintre toate cazurile de tuberculoză prezintă infecție cu virusul HIV.
Tuberculoza este strîns legată de suprapopulare și de nutriția deficitară. Următoarele
categorii de populație prezintă un risc mare de infectare cu tuberculoză: persoanele
care își injectează substanțe interzise, locuitorii și angajații din locurile unde se strîng
persoane vulnerabile (de exemplu, închisori și adăposturi pentru persoane fără
locuință), persoanele sărace și care nu beneficiază de îngrijire medicală adecvată,
minoritățile etnice cu risc mare, copiii în contact strîns cu persoane cu risc mare și
furnizorii de îngrijire medicală care tratează aceste persoane. Boala pulmonară
cronică este un alt factor de risc important. Silicoza crește riscul de aproximativ 30 de
ori. Persoanele care fumează țigarete prezintă un risc de două ori mai mare decît
nefumătorii. Alte stări patologice pot crește, de asemenea, riscul de dezvoltare a
tuberculozei, inclusiv alcoolismul și diabetul zaharat (triplează riscul).
5. Transmitere. Cînd o persoană cu tuberculoză pulmonară activă tușește,
strănută, vorbește, cîntă sau scuipă, elimină picături infecțioase de aerosoli cu
diametrul de 0,5 – 5 µm. Un singur strănut poate elibera pînă la 40.000 de picături.
Fiecare picătură poate transmite boala, deoarece doza infecțioasă a tuberculozei este
foarte mică (o persoană poate fi infectată prin inhalarea a mai puțin de 10 bacterii). În
mod normal, doar persoanele cu tuberculoză activă transmit boala. Persoanele cu
infecție latentă nu sunt considerate contagioase. În general, după două săptămîni de
tratament eficient, persoanele cu infecții active nerezistente nu mai sunt contagioase
pentru ceilalți.
6. Prevenire. Eforturile de prevenire și control al tuberculozei se bazează pe
vaccinarea nou-născuților și pe detectarea și tratamentul adecvat al cazurilor active.
6
CAPITOLUL II. PREPARATE ANTITUBERCULOASE
1. Clasificarea
Medicamentele antituberculoase utilizate în practica terapeutică se caracterizează
prin lipsă de omogenitatea, atît prin originea lor, cît și prin structură chimică. Din
această cauză o clasificare a lor este extrem de dificiă. S-au propus diferite criterii de
clasificare care pornesc de la eficacitatea terapeutică, toxicitate, disponibilitate,
toleranță, dar nici unul nu a reușit să ofere o bază satisfăcătoare pentru rezolvarea
problemei. Plecînd de la faptul că în ultimul timp în arsenalul medicamentelor
antituberculoase s-au înregistrat progrese cantitative și calitative, se propune
adoptarea clasificării acestora în funcțiile de procedeele tehnologice de obținere.
Desigur, o asemenea clasificare nu poate avea caracter de absolutizare, dar are
avantajul de a permite sistematizarea medicamentelor antituberculoase pe grupe de
tehnologii de fabricare și, în acest fel, să evidențieze legătura dintre ele.
Denumirea grupei Reprezentanți mai
importanți
Eficacitate
terapeutică
Toleranț
ă
Medicamente
antituberculoase de sinteză
Izoniazidă
Etambutolul
Etionamidă
Protionamidă
Pirazinamidă
Acid p-aminosalicilic
Tiocarlid
+ + + +
+ + +
+ + +
+ + +
+ +
+
+
+ + +
+ + +
+ +
+ +
+ +
+
+ + + +
Antibiotice de semisinteză
cu acțiune antituberculoasă
Rifampicină + + + + + + +
Antibiotice de biosinteză cu
acțiune antituberculoasă
Streptomicină
Kanamicină
Capreomicină
Cicloserină
+ + +
+ +
+ +
+ +
+ +
+ +
+ +
+ +
+ + + + = excepțional, + + + = foarte bun, + + = bun, + = slab
De asemenea, medicamentele antituberculoase, după activitatea lor antibacilară, în
vitro si in vivo se clasifică în:
7
esențiale – de bază, sunt tuberculocide: hidrazida, rifampicina – de asociere, în
funcție de concentrație au proprietăți tuberculocide sau tuberculostatice:
pirazinamida, etambutolul, streptomicina
de rezervă utilizate cînd tuberculostaticele anterioare fie că nu sunt tolerate, fie că
micobacteriile sunt rezistente: etionamida, protionamida, acidul para-
aminosalicilic, cicloserina, viomicina, capreomicina, kanamicina,
ciprofloxacina, rifabutina, clofazimina.
8
1) Na2S2O3
Denumire:
română: tiosulfat de sodiu sau hiposulfit de sodiu
latină: Natrii thiosulfas
Formula structurală
Starea de agregare: solid
Descriere
Tiosulfatul de sodiu este o sare stabilă a natriului, care se formează prin
combinarea sodiului (natriului) cu acidul tiosulfat de sulf (H2S2O3) care este instabil
în natură. Punctul de topire 45-50ºC iar punctul de fierbere – 300ºC.
Solubilitatea: bună în apă, insolubil în etanol.
Sinteza
*Tiosulfatul de sodiu se obține prin amestecul sulfului cu sulfit de sodiu care
este în stare de fierbere:
*Tiosulfat de sodiu anhidru pur poate fi obținut prin reacția sulfului cu azotit
de sodiu în formamidă. Această reacție are loc cantitativ (la 80 ° C timp de 30 min),
după ecuația:
2NaNO2 + 2S → Na2S2O3 + N2O↑
*Se mai poate obține la dizolvarea sulfitului de sodiu în apă, în prezența
oxigenului:
2Na2S + 2O2 + H2O → Na2S2O3 + 2NaOH
Reacții calitative
1) 0,1 g se dizolvă în 2 ml de apă, se adaugă cîteva picături de acid clorhidric,
după un timp, soluția devine tulbure datorită eliminării sulfului (spre deosebire
9
de sărurile acidului sulfuros) cu formarea simultană a acidului sulfuros
detectabil prin miros
Na2S2O3 + 2HCl → 2NaCl + SO2 + 5S + H2O
2) La tratare cu exces de azotat de argint se formează precipitat alb, care se
transformă rapid în galben, maro, și în final devine negru.
Na2S2O3 + 2AgNO3 →Ag2S2O3 + 2NaNO3
Reacții cantitative
Aproximativ 0,5 g de produs (cântărit exact) se dizolvă în 25 ml de apă și se
titrează cu 0,1 N. soluție de iod (indicator – amidon).
1 ml de 0,1 N. soluție de iod corespunde 0.02482 g Na2S2O3 * 5H20, care în
medicament trebuie să fie nu mai puțin de 99,0% și nu mai mult de 102,0%.
Aciditatea
0,5 g se dizolvă în 5 ml de apă fiartă și recent răcită se adaugă 2 picături de
soluție de fenolftaleină, soluția nu trebuie să se coloreze în roz.
Efectul terapeutic
La tratarea tuberculozei tiosulfatul de sodiu se folosește ca preparat
antioxidant. Tiosulfat de sodiu este indicat pentru prevenirea și înlăturarea efectelor
adverse de natură alergică ale medicamentelor antituberculoase. Utilizarea de
tiosulfat de sodiu – metoda de alegere în tuberculoza infiltrativă predominant cu
reacții tisulare exsudative și în tuberculoza fibro-cavernoasă.
Acționînd asupra peroxidării lipidice, ele reduc reacțiile inflamatoare foarte
evidențiate, rețin dezvoltarea țesutului conjunctiv.
Modul de administrare și dozare
Tiosulfatul de sodiu în tratarea tuberculozei este inclus în terapie nespecifică:
tratamentul este efectuat cu ajutorul enzimelor – preparatelor lidaza sau ronidaza si
antioxidanților – vitamina E și tiosulfat de sodiu, care se administrează intravenos a
cîte 10 ml soluție de 30 % ce conține 1 g tiosulfat de sodiu cu un interval de una sau
două zile. În total, cursul include 40 sau 50 de injectii.
Forme farmaceutice
pulbere, 30 % soluție injectabilă de 5,10,50 ml.
10
Reacții adverse
Pot aparea tulburări osmotice; soluțiile vechi injectate i.v. pot produce febră,
frison, lipotimie.
Condiții de păstrare
La adăpost de lumină, căldură și umiditate. Valabilitate: 3 ani de la data
fabricării.
11
2) P-aminosalicilat de Na (PAS-Na)
Denumire:
română: para-aminosalicilat de sodiu
latină: Natrium para-aminosalicylicum
chim.: 4-amino-2-hidroxi benzoat de sodiu
Formula structurală:
*2H2O
Formula brută: C7H6NNaO3 * 2Н2О
Descriere
Este o pulbere alb sau alb-gălbuie sau cu o nuanță de culoare roz. Soluții
apoase cu timpul se întunecă.
Solubilitatea
Bine solubil în apă, puțin solubil în alcool.
Metode de sinteză:
*Obținerea acidului p-aminosalicilic poate fi realizată prin următoarele
procedee:
- carboxilarea m-aminofenolului
- reducerea aciduui 4-nitrosalicilic
- reducerea azoderivaților acidului salicilic obținuți prin diazotarea nitranilinei
și cuplarea cu acid salicilic.
Dintre aceste procedee, cel mai avantajos pentru industrie este procedeul de
carboxilare a m-aminofenolului cu CO2, în mediu anhidru, prin reacția Kolbe-
12
Schmitt. Carboxilarea decurge printr-un mecanism de substituție electrofilă în
nucleul aromat. Datorită caracterului electrofil foarte slab al bioxidului de carbon, se
impune realizarea reacției cu aminofenoxid în mediu anhidru.
Carboxilarea m-aminofenolului cu CO2 este un proces eterogen gaz-solid și are
următoarele trepte de reacție:
1) difuzia CO2 prin filmul de gaz de la suprafața particulei de aminofenoxid;
2) difuzia CO2 prin stratul de produs format;
3) reacția chimică dintre CO2 și aminofenoxid.
*Obținerea p-aminosalicilatului de Na prin neutralizarea acidului p-
aminosalicilic cu hidrocarbonatul de sodiu
Reacții calitative
*0,01 g de produs se dizolvă în 10 ml de apă, se acidulează cu 2-3 picături de
acid clorhidric diluat, se adaugă 2-3 picături de soluție de clorură de fier, lichidul
devine violet-roșu.Soluția obținută se lasă timp de 3 h; nu trebuie să apară precipitat.
13
*0,02 g de preparat se dizolvă în 10 ml apă, se adaugă 1 ml de acid clorhidric
diluat și 1 ml de 0,1 mol de azotit de sodiu. 1 ml din soluția obținută se toarnă în 5 ml
de soluție alcalină de beta-naftol, în urma căruia apare o culoare roșie.
Raportul dintre densitățile optice 0,001% soluție la lungime de undă de 265 nm
și 299 ar trebui să fie în intervalul 1,50-1,56. Măsurarea se efectuează într-o cuvă cu
grosimea stratului de 1 cm.
Reacții cantitative
Aproximativ 0,4 g de preparat (cîntărit exact) se dizolvă în 180 ml de apă. La
soluție se adaugă 20 ml acid clorhidric diluat, 3 g bromură de potasiu și încet se
titrează cu o soluție de 0,1 mol de azotit de sodiu, la o temperatură nu mai mare de 5
°C până cînd o picătură de lichid luată după 3 minute de la adăugarea de nitrit de
sodiu, nu va colora imediat hîrtia iod-amidonată în albastru.
14
1 ml din 0,1 mol de nitrit de sodiu corespunde la 0.02112 g de C7H6NNaO3 *
2H20, care în preparat trebuie să fie nu mai puțin de 99,0%.
Aciditate
La soluția obținută se adăugă cîteva picături de fenolftaleină. Culoarea soluției
trebuie să se schimbe la adăugarea de cel puțin 0,1 ml de 0.05N de acid clorhidric sau
hidroxid de sodiu.
Efectul terapeutic
Este un chimioterapic tuberculostatic, cu acțiune bacteriostatica. Acționează
numai asupra bacilului tuberculos. Este indicat în tuberculoza evolutivă pulmonară și
extrapulmonară, în asociere cu streptomicina și izoniazida. Se elimină în cea mai
mare parte prin urină timp de o zi după administrare, dar uneori există posibilitatea de
cristalizare. Medicamentul are ca unic avantaj capacitatea de a preveni rezistența
secundară la cele mai active, avantaj contrabalansat, însă de activitatea antibacteriană
minoră (exclusiv bacteriostatică) și de frecvența ridicată a fenomenelor de intoleranță,
în special digestivă, pe care le determină.
Inhibă sinteza acidului folic în Mycobacterium tuberculosis. Se absoarbe bine
după administrarea orală. Este distribuit cu ușurință în țesuturile organismului. Cea
mai mare parte este metabolizată în ficat după 30-60 min de la administrare, unde
este acetilat și legat cu glicină.
Modul de administrare
*Peroral:
Doza maximă pentru o singură dată – 3-4 g.
Doza maximă nictemerală – 12 g
Durata tratamentului: 1-2 ani.
*Intravenos:
Doxa maximă pentru o singură dată – 500 ml soluție de 3 %
Durata tratamentului: 1-2 luni.
Forma farmaceutică
comprimate, soluții injectabile, granule pentru prepararea suspensiilor.
Reacții adverse
15
Poate cauza multe reacții adverse:
Din partea sistemului cardio-vascular: afectarea sintezei protrombinei,
granulocitopenie sau agranulocitoză, anemie hemolitică.
Din partea tractului digestiv : anorexie, greață, balonare, diaree sau constipație,
ulcere gastrice, hemoragii de stomac, dureri abdominale.
Alte: gușă cu sau fără hipotiroidism , mixedem (în cazul utilizării prelungite a
dozelor mari ), sindrom de mononucleoză, cum ar fi (febra, dureri de cap, erupții pe
piele, dureri în gât), diabet zaharat.
Tratamentul este uneori însoțit de greață și vomă. În astfel de cazuri, trebuie să
se acorde la fiecare administrare de PAS 0,3 g magneziu sau 1/4 – 1/2 cană de lapte.
În cazurile de intoleranță a preparatului tratamentul trebuie întrerupt.
Condiții de păstrare
Se păstrează în borcane de sticle de culoare oranj închise ermetic, într-un loc
ferit de lumină și uscat.
16
3) BEPAX
Denumire
română: benzamidosalicilat de calciu
latină: Bepascum (Calcii Benzamidosalicylas)
Formula structurală
Formula brută
C28H20CaN2O8 * 5H20
Descriere
Pulbere de culoare albă sau albă cu nuanță de culoare bej.
Solubilitatea
Practic insolubil în apă și greu solubil în alcool etilic 95%, solubil în alcool
metilic cu formarea soluției puțin tulbure.
Sinteza
Reacții calitative
17
* 0,02 g de preparat se dizolvă în 5 ml de metanol și 0,5 ml de soluție de
clorură de fier. Soluția capătă o culoare violetă.
Reacții cantitative
Aproximativ 0,5 g de preparat (cîntărit exact) este ușor ars și calcinat într-o
mufă pînă la formarea precipitatului de culoare albă. Precipitatul se transferă
cantitativ 20 ml de soluție acid clorhidric 1 N în balon de 200 ml. După răcire soluția
se titrează cu 0,05 mol soluție de Trilon B. La începutul titrării se adaugă cantitatea
principală de sol. Trilon B ( circa 12 ml), apoi în balon se adaugă 40 ml de soluție de
hidroxid de sodiu 1 N, 0,1 g amestec de indicator murexid și se continuă titrarea pînă
la menținerea culorii roșu-violet.
1 ml 0,05 mol de soluție de Trilon B corespunde 0.03213 g С28Н20СаN2О8 *
5Н20, care trebuie să fie nu mai puțin de 98,0% și nu mai mult de 102,0%.
Efect terapeutic
După mecanismul de acțiune Bepax este asemănător sării de sodiu a acidului
para-aminosalicilic de la care și provine. În organism, din preparat se scindează încet
PAS-Na, care și are efect terapeutic. La administrarea Bepaxului se menține o
concentrație constantă de PAS-Na în sînge.
Se administrează Bepaxul în cazul cînd PAS-Na nu este bine tolerat (diaree)
precum și în cazul necesității de limitare a administrării ionilor de Natriu.
Modul de administrare
Se administrează împreună cu alte preparate antituberculoase.
Modul de administrare: peroral
Doza maximă pentru o singură dată – 3 g
18
Doza maximă nictemerală – 9-12 g
Forme farmaceutice
pulbere, comprimate 0,5 g.
Reacții adverse
De regulă, Bepaxul este bine tolerat, însă uneori există simptome dispeptice,
reacții alergice (erupții cutanate, mîncărime), amețeli, dureri de inimă. În cazul
reacțiior adverse severe se reduce temporar doza sau se întrerupe administrarea
preparatului.
Condițiile de păstrare
Într-un recipient bine închis, protejat de lumină.
19
4) STREPTOSALUZID
Denumire
latină: Streptosaluzidum
chim.: sare streptomicină de 2-carboxi-3-4-dimetoxibenzilidenhidrazina
Descriere
Masă higroscopică poroasă, de culoare gălbuie, cu gust amar, fără miros.
Solubilitatea
Ușor solubil în apă, practic insolubil în alcool.
Reacții calitative
*La 5 ml de soluție 0,5% de preparat se adaugă 0,5 ml de 0,5 N. soluție de
hidroxid de sodiu și se încălzește într-o baie de apă timp de 4 minute. Apoi,
este răcit și se adaugă 4 ml de soluție 1% de NH4Fe(SO4)2·12H2O în soluție de
acid sulfuric; apare o culoare violetă.
*La 5 ml de soluție 0,5% de preparat se adăugă 1 ml de soluție de hidroxid de
sodiu și 1 ml de soluție 0,5% de alfa-naftol în 40% alcool. Apoi este răcit la
15°C și se adaugă 3 picături de soluție 5% de hipobromid sodiu; apare o
culoare roșie-purpurie.
Efect terapeutic
Streptosaluzid are activitate antimicrobiană împotriva bacteriilor gram-pozitive
și gram-negative, Mycobacterium tuberculosis. Se administrează în cazul
tuberculozei (diferite forme și localizare). Mai este indicat pentru pacienții care
suferă simultan și de boli ale tractului gastro-intestinal.
Modul de administrare
Soluție injectabilă intramusculară de 0,5-2 g / zi; intratraheală și inhalatorie.
Pentru administrare intratraheală cu leziuni tuberculoase ale laringelui și
bronhiilor se dizolvă 0,5 g în 2 ml, iar pentru inhalare – 3-5 ml în soluție de
clorură de sodiu izotonică.
În flaconul cu soluție injectabilă de medicament administrat se introduce
soluție de novocaină 2% – 1 ml la 0,5 g streptosaluzid.
Doza zilnică medie pentru adulți – 1 g.
20
Forme farmaceutice
Pulberi în fiole de 0,5 g.
Reacții adverse
La utilizarea acestui produs pot apărea aceleași efecte secundare ca și la
administrarea streptomicinei și produselor din grupa izoniazidelor. În urma
administrării streptosaluzidului pot apărea complicații grave ale leziunilor
perechii a 8 a nervilor cranieni și tulburări vestibulare aferente și dereglări ale
auzului (ototoxicitate). În cazul utilizării prelungite cu doze mari poate fi
dezvoltată surditatea.
Condițiile de păstrare
Conform listei B. Într-un loc uscat, întunecos, la o temperatură de maximum
20 °C. Termenul de valabilitate 3 ani.
21
5) ETAMBUTOLUL
Denumire
latină: Ethambutolum
chim.: dextroizomerul 2,2’-(etilendiamina)-di-1-butanolului
Formula structurală
Formula brută
С2Н5СН(СН2ОН) - NHCH2CH2NHCH(CH2OH)C2H5 * 2HCl
Descriere
Pulbere cristalizată albă, fără miros, cu gust amar și răcoritor.
Solubilitatea
Se dizolvă ușor în apă, greu în alcool și dimetilformamidă, practic nu se
dizolvă în acetonă și cloroform.
Sinteza
Se obține prin condensarea dicloretanului cu 2-aminobutanol folosind ca mediu
de reacție fie 2-aminobutanolul, fie un solvent organic.
Identificare
Într-un balon cotat se dizolvă 5,0 g substanță în 40 ml apă și se completează la
50 ml. La 5 ml din soluția obținută se adaugă 5 ml soluție NaOH (100 g/l) și se agită
cu 20 ml cloroform. Soluția cloroformică se separă și se evaporă la baia de apă,
reziduul uscat la cca 60 °C se topește la 87-88°C.
Efect terapeutic
22
Este indicat în diverse forme de tuberculoză și la administrarea internă are,
practic, aceeași eficacitate, ca și Izoniazida. Din tubul digestiv se absoarbe parțial
(circa 75 %), concentrația maximă în plasma sanguină instalîndu-se în 24 ore. Se
elimină exclusiv pe cale renală timp de cîteva zile.
Are acțiune toxică selectivă asupra Mycobacterium tuberculosis. Etambutolul
are eficiență la animalele infectate cu bacili tuberculoși. Ca și pentru
antituberculoase, germenii dezvoltă rezistență dacă chimioterapicul se administrează
ca medicație unică.
Etambutolul are acțiune bacteriostatică. Este activ numai asupra germenilor în
faza exponențială de multiplicare; microbilor le oprește creșterea, după o latență de
24 de ore, atunci cînd este adăugat în cultură.
Mecanismul de acțiune ar putea consta în inhibarea sintezei de ARN și al
metabolismului bacililor sensibili. Medicamentul se absoarbe bine din intestin, cu o
disponibilitate de 7%; absorbția nu este interferată de alimente. După administrarea
unei doze de 15-25 mg/kg.corp, realizează concentrații plasmatice maxime în 24 ore.
Nivelul plasmatic se dublează, în cazul injectării intramusculare și este de 3 ori mai
mare în cazul introducerii intravenoase.
Etambutoulul se leagă de proteinele plasmatice în proporție de circa 20-30 %.
Timpul de înjumătățire este de 3,1 ore. Este captat de țesuturi, ajungînd în plămîn în
concetrații de 5-9 ori mai mari decît în plasmă. În cazul folosirii căii orale, este
metabolizat în ficat (cca 20 %), circa 50 % din doza administrată se elimină sub
forma neschimbată prin urină și 25 % prin materii fecale. Cînd se injectează, este
eliminat aproape în intregime urinar, sub formă neschimbată.
Modul de administrare
Peroral:
Doza maximă pentru o singură dată – 2 g.
Forme farmaceutice
capsule, comprimate, soluții injectabile
Reacții adverse
23
Nevrita optică cu pierderea parțială a vederii (reversibilă în cîteva luni dacă se
suprimă tratamentul imediat), febra, artralgii, erupții cutanate alergice, prurit, cefalee,
grețuri, vărsături, dureri abdominale, parestezii, stări confuzive, rareori nevrite
periferice sau alterări pasagere ale funcției hepatice, hiperuricemie.
Condiții de păstrare
Se păstrează conform listei B, în loc ferit de lumină, la temperatura camerei.
24
6) PIRAZINAMIDA
Denumire
latină: Pyrazinamidum
chim.: pirazincarboxamida, amida acidului pirazin-2-carboxilic
Formula structurală
Formula brută
C5H5N3O
Descriere
Este o pulbere cristalină albă, fără miros, cu gust slab amar.
Solubilitatea
Este puțin solubilă în apă, greu solubilă în cloroform, foarte greu solubilă în
eter. Insolubilă în acizi diluați și în soluții de hidroxizi alcalini.
Sinteza
Se obține din o-fenilen diamină care într-o primă etapă se condensează cu
glioxalul. Chinoxalina astfel obținută se oxidează cu KmnO4 în mediu alcalin în acid
pirazin-2,3-dicarboxilic, care la tratare cu anhidridă acetică duce la anhidrida
corespunzătoare; cu alcool metilic aceasta formează monoesterul metilic al acidului
pirazin-2,3-dicarboxilic. Esterul rezultat se decarboxilează prin încălzire și se tratează
cu amoniac la 0oC, cînd rezultă pirazinamida.
25
Reacții calitative
*Spectrul în infraroșu trebuie să corespundă celui obținut cu pirazinamidă prin
dispersie în bromură de potasiu.
*Spectrul în ultraviolet al soluției 0,001 % m/V prezintă două maxime: la 269
nm și la 310 nm.
*La 0,1 g pirazinamidă se adaugă 5 ml hidroxid de sodiu 1 mol/l și se
încălzește la fierbere; se degajă vapori care albăstresc hîrtia de turnesol în roșie.
Soluția obținută se neutralizează cu acid clorhidric 1 mol/l și se adaugă 1 ml sulfat de
fier (II)–soluție; apare o colorație roșu-brun intens.
Reacții cantitative
*0,3 g pirazinamidă se aduc cantitativ cu 200 ml apă în balonul de distilare al
unui aparat de distilare prin antrenare cu vapori de apă. Se adaugă 75 ml hidroxid de
sodiu 300 g/l și se încălzește la foc moderat timp de 20 min. Se procedează în
continuare conform prevederilor de la “Dozarea nitrogenuui din combinațiile
organice”.
1 ml acid sulfuric 0,05 mol/l corespund la 0,01231 g C5H5N3O.
26
Efect terapeutic
Se administrează în cazul tuberculozei pulmonare și extrapulmonare cu
germeni rezistenți la izoniazidă și/sau rifampicină. Se va administra în asociere
cu antituberculoase majore pentru a se evita instalarea rapidă a rezistenței.
Modul de administrare
Adulți: oral, 30 mg/kg corp - 1,5-2 g /zi, în 3-4 prize, postprandial sau 60
mg/kg corp (fara a depăși doza de 4 g) de 2 ori pe săptămînă.
Copii: 20mg/kg corp pe zi.
Doza maximă nictemerală – 3,0 g.
Forme farmaceutice
*comprimate ce conțin 500 mg pirazinamidă.
Reacții adverse
Relativ frecvente leziuni hepatice, icter (se recomandă controlul funcției
hepatice, înainte de a începe tratamentul și în timpul acestuia, pentru evitarea lor).
Uneori grețuri, vărsături, anorexie, febră, artralgii, urticarie, fotosensibilizare, disurie,
anemie sideroblastică și hiperuricemie.
Condiții de păstrare
La adăpost de lumină, caldură și umiditate.
27
CONCLUZII
Datorită medicamentelor chimioterapice, tuberculoza nu mai este considerată
ca o boală incurabilă. Totuși, descoperirea unor noi substanțe reprezintă o problemă
de actualitate, deoarece o gamă largă de medicamente face posibilă o terapie asociată,
care permite combaterea formelor rezistente de tuberculoză.
Antituberculoasele sunt întotdeauna asociate între ele (de la doua la patru
produse) și administrate pe durata a cel puțin 6 luni, pe cale orală.
Un bilanț prealabil și un control regulat sunt indispensabile pentru a limita
efectele nedorite: pirazinamida are o anume toxicitate pentru ficat; utilizarea
etambutolului necesită un examen oftalmologic regulat pentru a depista eventuala
apariție a dereglărilor de vedere în culori.
28
BIBLIOGRAFIE
[1] JUNGHIETU, Grigore; ASHBY, Olga. Chimie Farmaceutică (chimia
medicimantelor) ediția a 5-e, revăzută, completată și actualizată. Chișinău:
CEP USM, 2008. 340 p. ISBN 978-9975-70-747-3
[2]BABILEV, Filip. Chimie farmaceutică. Chișinău: Editura Universitas, 1994. 676 p.; 635-643 p. ISBN 5-326-01110-3
[3]DĂNILĂ, Gheorghe; RUSU, Georgeta; UNGUREANU, Margareta;
ALEXANDRESCU, Georgeta. Chimie farmaceutică (anul III). Iași. 1997.
[4]ONISCU, Corneliu. Chimia și tehnologia medicamentelor. București: Editura
Tehnică, 1988. 486 p.
[5]МОШКОВСКИЙ, М. Д. Лекарственные средства. Т. 2. М., 1984. С. 286.
SURSE ELECTRONICE:
[1]http://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%A2%D0%B8%D0%BE
%D1%81%D1%83%D0%BB%D1%8C%D1%84%D0%B0%D1%82_
%D0%BD%D0%B0%D1%82%D1%80%D0%B8%D1%8F
[2]http://www.medchitalka.ru/lekarstvennye_sredstva/
sinteticheskie_lekarstvennye_sredstva/3562.html
[3]http://pharm-referatiki.ru/gf/preparatyi-po-latinskomu-nazvaniyu/
lekarstvennyie-preparatyi-po-latinskomu-nazvaniyu-n/441.-natrii-thios.html
[4]http://farmchem.ru/organicheskie-lekarstvennyie-veschestva/aromaticheskie-
aminokislotyi-aminospirtyi/natriya-para-aminosalit.html
[5]http://pharm-referatiki.ru/gf/preparatyi-po-latinskomu-nazvaniyu/
lekarstvennyie-preparatyi-po-latinskomu-nazvaniyu-n/435.-natrii-para-
aminosali.html
[6]http://pharm-referatiki.ru/gf/preparatyi-po-latinskomu-nazvaniyu/lekarstvennyie-preparatyi-po-latinskomu-nazvaniyu-b/97.-bep.html
[7]http://ivona.bigmir.net/380950[8]http://main.isuct.ru/files/publ/PUBL_ALL/10.pdf
29
[6]http://mashkovsky.ru/tiki-index.php?page=%D0%91%D0%B5%D0%BF%D0%B0%D1%81%D0%BA
[7]http://www.sfatulmedicului.ro/medicamente/etambutol-capsule_9008[15] http://medicamente.romedic.ro/pirazinamida-comprimate
30