TEZA DE CURS LA CHIMIA MEDICALA

RELAȚIILE STRUCTURĂ-ACTIVITATE ÎN GRUPUL PREPARATELOR ADRENERGICE ȘI ANTIADRENERGICE

INTRODUCERE:În practica medicală contemporană se acordă o atenție deosebită obținerii unor noi substanțe medicamentoase de sinteză de o eficacitate înaltă și valorificării unor compuși biologic activi naturali cu scopul obținerii unor forme farmaceutice optimale. În ultima perioadă, cu scopul creării unor medicamente efective și inofensive, au crescut cerințele către calitatea substanțelor medicamentoase, care depinde în mare parte de alegerea unei compoziții argumentate științific, de utilizarea unor tehnologii avansate, precum și de elaborarea metodelor de analiză efective, sensibile și exacte, care ar permite analiza și standardizarea lor la un nivel corespunzător.

Proiectarea de structuri moleculare cu proprietăţi fizico-chimice ori biologice dorite reprezintă una din principalele obiective ale diferitelor ramuri ale industriei (chimice, farmaceutice, etc.), în special şi a cercetatorului în particular. Realizarea unui produs nou cu o anumită proprietate chimică sau activitate biologică, presupun mari cheltuieli atât materiale cât şi umane.Design-ul de medicamente este un proces iterativ care începe cu un compus care afişează un profil interesant biologic şi se termină cu optimizarea profilului de activitate pentru molecula de sinteză. Procesul este iniţiat atunci când chimistul concepe o ipoteză care leagă caracteristicile chimice ale moleculei (sau serie de molecule), de activitatea biologică. Fără o înţelegere detaliată a procesului biochimic, responsabil pentru activitatea biologică, în general, ipoteza este rafinată prin examinarea asemănărilor şi diferenţelor structurale pentru moleculele active şi inactive.

În acest sens, prezenta teză dezvoltă conceptele utilizate pentru a determina diferite modele de relatții structură-activitate biologică pentru preparatele adrenergice și antiadrenergice precum şi proiectarea unor noi structuri pe baza acestora.

DESCRIEREA PREPARATELOR CU INFLUENȚĂ ASUPRA SISTEMULUI ADRENERGIC

Substanțele adrenergice sunt substanțe naturale sau sintetice care au acțiuni asemănătoare cu acelea ale excitării fibrelor adrnergice sau descărcării hormonilor suprarenalei. Aceste substanțe pot acționa direct asupra receptorilor adrenergici, indirect prin eliberarea noradrenalinei din terminațiile nervoase sau prin ambele mecanisme. Deaoarece adrenalina, noradrenalina, dopamina (substanțe endogene) posedă un nucleu comun catecolic, mai sunt numite catecolamine.

CLASIFICAREA ADRENOMIMETICELOR• epinefrină, norepinefrină, fenilefrină• izoprenalină, orciprenalină• salbutamol, terbutalină, fenoterol• dopamină, dobutamină

cu acțiune directă

• ce contribuie la eliberarea mediatorilor:amfetamină, tiramină, nafazolină

• ce inhibă recaptarea mediatorlior:cocaină, nortriptilină, desipramină

cu acțiune indirectă

• efedrină, metaraminolcu acțiune mixtă

CLASIFICAREA ADRENOMIMETICELOR DUPĂ SELECTIVITATEA ACȚIUNII

α-AM

α1-AM:etilefrin

ăfenilefrină

metaramin

ol

α2-AM

periferice: nafazolinăxilometazoli

nă oximetazoli

nă

α2-AM

centrale:

clonidinămetildo

pa

α,β-AM: epinefrină norepinefrină

efedrină dopaminăβ-AM

β1-AM:

dobutamin

ă

β2-AM:

albutamol terbutalinăfenote

rol salmeterol

β1,β2-AM: zoprenalinăorciprenalin

ă

Dopaminomimetice: dopamină apomorfină

CLASIFICAREA ADRENOMIMETICELOR DUPĂ UTILIZAREA FARMACOTERAPEUTICĂ

Hipertensive

• epinefrină

• norepinefrină

• dopamină

• fenilefrină

• etilefrină

Cardiostimulatoare

• dopamină• dobutami

nă• izoprenali

nă• epinefrină

Vasoconstrictoare locale

• nafazolină

• xilometazolină

• epinefrină

• pseudoefedrină

Bonholitice

• terbutalină

• salbutamol

• fenoterol• salmeterol• efedrină

Antihipertensive

• clonidină• metildop

a• guanfaci

nă

Antidepresive

• nortriptilină

• amitriptilină

• desipramină

INDICAȚIILE, CONTRAINDICAȚIILE ȘI REACȚIILE ADVERSE ALE ADRENOMIMETICELOR

Indicațiile șocul anafilactic și alte reacții alergice de tip imediat

accese grave de astm bronșic hipotensiune arterială acută de tip hipoton stop cardiac coma hipoglicemică bloc atrio-ventricular glaucom cu unghi deschis decongestionant al mucoaselor

Contraindicațiile tahiaritmii ateroscleroză sistemică hipertensiune arterială sarcină hipertiroidism

Reacțiile adverse creșterea considerabilă a TA edem pulmonar tahicardie și aritmii cardiace hiperglicemi angină pectorală acidoză, hiperkaliemie tahifilaxie

1.4. FARMACOCINETICA ADRENOMIMETICELOR

α,β-adrenomimetice epinefrina, norepinefrina, dopamina nu se absorb la administrare enterală, de aceea se folosesc parenteral, îndeosei i/v prin perfuzie

se datorează metabolismului rapid de către MAO sau COMT, t1/2=2 min

α- adrenomimetice fenilefrina, metoxamina, metaraminolul, etilefrina sunt mai stabile la MAO și COMT și se metabolizează mai lent

au o durată de 20-40 min la adm. i/vβ-adrenomimetice la administrare internă cel mai bine se absorb

izoprenalina și salbutamolul comparativ se cuplează puțin cu proteinele plasmatice

(orciprenalina-10%, terbutalina-14-25%) izoprenalina se metabolizează rapid și practic complet

în peretele intestinal și ficat cu participarea MAO și COMT

biodisponibilitatea la adm. Perorală constituie 40-50% pentru salbutamol, terbutalină, iar a orciprenalinei și fenoterolului-peste 60%

biodisponibilitatea la utilizarea inhalatorie-10-15% din doză

1.5. CLASIFICAREA ADRENOBLOCANTELOR.CLASIFICAREA Α – ADRENOBLOCANTELOR

α1,α2- neselective

• fentolamină• nicergolină• proroxan•fenoxibenzami

nă• dihidroergota

mină

α1-selective

• prazosin• terazosin• doxazosin• alfuzosin•tamsulozin

α2 - selective

•iohimbină

CLASIFICAREA Β – ADRENOBLOCANTELOR

β1,β2 - neselective fără activitate

simpatomimetică intrinsecă (ASI)

• timolol• nadolol• sotalol

β1 - selective fără ASI

• metoprolol• atenolol• bisoprolol

β1,β2 - neselective cu

ASI

• pindolol• oxprenolol• alprenolol

β1 - selective cu ASI

• acebutolol• practolol

1.6. INDICAȚIILE, CONTRAINDICAȘIILE ȘI REACȚIILE ADVERSE ALE ADRENOBLOCANTELOR

Indicații Contraindicații și precauții

Reacții adverse

combaterea crizelor hipertensive

tratamentul șocului traumatic, cardiogen, combustiv

insuficiență cardiacă acută și cronică

tratamentul complex al astmului bronșic

tratamentul ulcerului trofic al gambei

tratamentul complex al atoniei intestinale postoperatorii

edem pulmonar cu hipertensiune în circuitul mic

oprirea metroragiilor în perioada postnatală

profilaxia și tratamentul tromboflebitelor

hipertensiune arterială adenomul prostatei

afecțiuni organice ale cordului

gastrită și ulcer infarct miocardic,

angină pectorală hipotensiune

arterială dereglări ale

circulației cerebrale stenoză mitrală și

aortală embolie pulmonară sensibilitate la

preparat

colaps ortostatic tahicardie creșterea peristaltismului

intestinal și secreției sucului gastric

hipoglicemie slăbiciune, cefalee, amețeli,

iritabilitate, somnolență

INDICAȚIILE, CONTRAINDICAȚIILE ȘI REACȚIILE ADVERSE ALE Β – ADRENOBLOCANTELOR

Indicații Contraindicații și precauții Reacții adverse boala ischemică hipertensiune arterială aritmii tireotoxicoză la gravide cu toxicoze în a

doua jumătate cardiopatii hipertrofice migrenă glaucom în travaliu la gravide cu

patologie cardiovasculară tratament sistematic și

complex al bolnavilor cu feocromocitom

insuficiență cardiacă bloc atrioventricular astm bronșic boala ulceroasă diabetul zaharat graviditatea hipetensiune în circuitul

mic dereglarea circulației în

membrele inferioare

insuficiență cardiacă bronhospasm bloc atrioventricular hipoglicemie fenomenul rebound bradicardie dureri ischemice în

membre hipotensiune arterială efect aritmogen dereglări ale funcțiilor

sexuale

1.7. FARMACOCINETICA ADRENOBLOCANTELOR

RELAȚIILE STRUCTURĂ - ACTIVITATE1. Preparatele simpatomimetice pot fi divizate în catecolamine și non-catecolamine.2. Elementul structural comun al acestor medicamente constă într-un nucleu feniletilaminic. Pe acest nucleu pot fi grefați diferiți substituenți, a căror natura imprimă specificitatea acțiunii farmacodinamice a substanțelor respective.

3. Noncatecolaminele au la bază un inel benzenic și o catenă etilaminică laterală. β-feniletilamina este un compus de bază, conținând un inel benzenic și o catenă etilaminică laterală.

4. Catecolaminele - adrenalina, noradrenalina, izoprenalina – conțin doi radicali OH în pozițiile 3 si 4 ale nucleului benzenic, care permit fixarea lor pe receptorii adrenergici si acționarea directă a acestora, cu efecte maximale α si β - adrenergice.[13]5. Separarea inelului aromatic și aminogrupei prin doi atomi de carbon determină acțiunea biologică maximă.[7]6. Substituția aminogrupei cu creșterea lungimii catenei alchil duce la creșterea acțiunii β- adrenergice, de ex. Isoproterenol

7. Substituția în nucleul aromatic, în special grupele OH în poziția 3 și 4 mărește activitatea α și β. Când una sau ambele grupe OH lipsesc, fără alte substituții în inelul benzenic, potența globală este redusă. Astfel, fenilefrina acționează mai slab, atât asupra α, cât și β receptorilor decât adrenalina, cu acțiunea β în general absentă.[7]8. Grupele hidroxil (-OH) în pozițiile 3 și 5, în compușii cu catenă aminică lungă, conferă β2 selectivitate, de ex. Metaproterenol, terbutalina[7]

9. Noradrenalina la care amina este nesubstituită are efecte alfa (vasoconstricție) si beta1 (cardiostimulare). Adrenalina, cu un substituent metil, are efecte alfa, beta1 si beta2 (bronhodilatație, vasodilatație). Izoprenalina, cu un substituent izopropil, are efecte bata1 si beta2, fiind practic lipsită de efecte alfa. Salbutamolul, cu un substituent t-butil, are efecte beta2 puternice, efecte beta1 relativ slabe si nu are efecte alfa-adrenergice.[13]10. Răspunsul la acțiunea non-catecolaminelor este pe larg determinată de abilitate acestora de a elibera NA, a cărei efecte sunt preponderent asupra α și β1 receptorilor.[13]11. Feniletilaminele care nu posedă grupe OH aromatice și β-OH în catena laterală realizează aproape toate efectele lor prin eliberarea de NA. Catecolaminele au o scurtă durată de acțiune, și sunt inefective la administrarea orală, datorită degradării de către COMT. Agenții lipsiți de –OH substituenți, în special compușii cu 3-OH, sunt rezistenți la COMT și au o durată lungă de acțiune și eficacitate orală.[13]

12. Fenilefrina, la care lipseste o grupa OH de pe nucleul benzenic, prezinta efecte beta-adrenergice mult mai reduse.13. Amfetamina sau efedrina, la care lipsesc ambele grupe OH de pe nucleul benzenic, au proprietati simpatomimetice indirecte.14. Substituția cu alte grupe decât –OH, în general, reduce activitatea α-adrenergică și aproape suprimă acțiunea β- adrenergică.[7]15. Structura chimică a simpatomimeticelor influențează si anumite proprietăți farmacocinetice ale acestora. Oxidrilii fenolici fac molecula vulnerabilă la acțiunea enzimelor metabolizante (COMT, sulfataze). De aceea catecolaminele sunt inactivate cu ușurință în ficat si în tractul intestinal, fiind ineficiente pe cale orală si având efecte de scurtă durată. Aminele necatecolice sunt mai rezistente, fiind active pe cale orală si având efecte prelungite. Substituirea cu un metil la carbonul alfa din catena laterală blochează oxidarea de catre MAO, prelungind durata efectelor.

16. Oxidrilii determină o creștere a polarității moleculei, îngreunând trecerea prin membrane. Așa se explică minima digestivă a catecolaminelor si efectele lor centrale slabe. În cazul amfetaminei și efedrinei, lipsite de oxidrili fenolici, scăderea polarității crește liposolubilitatea, favorizând absorbția digestivă si ușurând pătrunderea în creier. Aceste substanțe se pot administra și pe cale orală și au efecte stimulante psihomotorii evidente.[7] 17. Substituția atomului β- C micșorează acțiunea stimulantă centrală, datorită liposolubilității scăzute a acestor agenți. Totuși, aceasta îmbunătățește mult α și β activitatea. Astfel, efedrina este mai puțin activă decât metamfetamina ca stimulant a SNC, dar mai bun vasoconstrictor și bronhodilatator. Absența inelului benzenic reduce acțiunea stimulanta a SNC, fără a micșora efectele periferice, la înlocuirea cu unul saturat. Totuși, lipsa benzenului determină o potență crescută și multe dintre aceste substanțe sunt utilizate ca decongestionante nazale.

18.Izomeria optică se datorează substituției unui din atomii de C etil.Levogir. Substituția la atomul β-C produce în mod natural NE și EP, ambele fiind de 10 ori mai puternice decât izomerii lor.

Dextrogir. Substituția la atomul α-C conferă acțiune stimulantă a SNC mai puternică, de ex. D-amfetamina.[7]

SALBUTAMOL

OTC:R03AC02. Indicatii: Salbutamol este indicat pentru a uşura problemele dumneavoastră de respiraţie datorate astmului bronşic şi altor boli pulmonare obstructive. Salbutamol este adecvat pentru copii şi adulţi care au dificultate la înghiţire sau nu pot utiliza un dispozitiv inhalator.

Contraindicatii: Nu utilizaţi SALBUTAMOL - dacă sunteţi alergic (hipersensibil) la salbutamol sau la oricare dintre celelalte componente ale Salbutamol. Aveţi grijă deosebită când utilizaţi SALBUTAMOL Înainte de a utiliza acest medicament spuneţi medicului dumneavoastră: - dacă aveţi afecţiuni cardiace, incluzând: dureri în piept (cardiopatie ischemică), bătăi neregulate sau foarte rapide ale inimii, insuficienţă cardiacă; - dacă aveţi tensiunea arterială crescută şi utilizaţi medicamente pentru tratamentul hipertensiunii arteriale sau a altor afecţiuni cardiace, cunoscute ca beta-blocante; - dacă aveţi diabet zaharat; - dacă aveţi o glandă tiroidă hiperactivă (tireotoxicoză).

Utilizarea altor medicamente Vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi sau aţi luat recent orice alte 2 medicamente, inclusiv dintre cele eliberate fără prescripţie medicală, inclusiv produse pe bază de plante. Asiguraţi-vă că medicul dumneavoastră ştie ce alte medicamente luaţi, în special: -beta blocante, cum este propranololul; -antidepresive; -xantine; -diuretice; -corticosteroizi; -digoxină. Dacă urmează să vi se efectueze anestezie generală, anunţaţi anestezistul că utilizaţi salbutamol .

Reactii adverse: Alergii (afectează mai puţin de 1 din 10000 utilizatori): Dacă aveţi o reacţie alergică, opriţi administrarea Salbutamol şi adresaţi-vă uni medic. Reacţiile alergice se pot manifesta prin umflarea feţei, buzelor, limbii, gâtului – ceea ce conduce la tulburări la înghiţire sau la respiraţie, apariţia unei erupţii cutanate tranzitorii roşii însoţită de mâncărime, senzaţie de leşin şi ameţeală sau chiar leşin. Anunţaţi imediat medicul dacă simţiţi următoarele: o Simţiţi că inima dumneavoastră bate mai repede sau mai puternic (palpitaţii); o Simţiţi că inima dumneavoastră bate cu neregularitate; Aceste manifestări apar la mai puţin de 1 dintre 10 utilizatori. Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, după cum urmează: Foarte frecvente (afectează mai mult de 1 din 10 utilizatori) Frecvente (afectează mai puţin de 1 din 10 utilizatori) Mai puţin frecvente (afectează mai puţin de 1 din 100 utilizatori) Rare (afectează mai puţin de 1 din 1000 utilizatori) Foarte rare (afectează mai puţin de 1 din 10000 utilizatori) Frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile)

Reacţii adverse foarte frecvente -tremurături. Reacţii adverse frecvente -dureri de cap; -bătăi rapide ale inimii; -senzaţia de bătăi rapide sau mai puternice decât de obicei (palpitaţii); -crampe musculare. Reacţii adverse rare -scăderea cantităţii de potasiu din sânge; - modificarea echilibrului sării în organism; -creşterea aportului de sânge la nivelul extremităţilor (vasodilataţie periferică); Reacţii adverse foarte rare - nelinişte şi excitabilitate; - senzaţie de tensiune musculară.

ATENOLOLOTC:C07AB03.Indicatii: - Hipertensiune arterială. - Profilaxia crizelor de angină pectorală- este de ales în angină cronică stabilă. - Infarct acut de miocard după ce starea clinică a pacientului o permite. - Aritmii cardiace: tahicardie sinusală, tahiaritmii supraventriculare, aritmii ventriculare; este de ales în aritmiile de patogenie simpatoadrenergică.

Contraindicatii:- Hipersensibilitate la atenolol sau la oricare din componenţii produsului. - Forme severe de astm bronşic şi bronhopneumopatie cronică obstructivâ. - Insuficienţă cardiacă necontrolatâ terapeutic. - Şoc cardiogen şi hipotensiune arterială marcată. - Bloc atrio-ventricular de gradul II şi III. chiar asimptomatic. - Angină Prinzmetal (în monoterapie). - Boala nodului sinusal. - Bradicardie (< 45-50 bâtâi/min). - Fenomene de tip Raynaud şi alte afecţiuni vasculospastice periferice. în forme severe. - Feocromocitom netratat. - Antecedente de reacţii anafilactice. - Tratament concomitent cu sultopridâ (un neuroleptic) sau floctafenină (un analgezic). PRECAUŢII în cazul apariţiei bradicardiei simptomatice (< 55 bâtăi/min.) doza de atenolol trebuie redusă. Sportivii trebuie atenţionaţi că atenololul. ca şi alte blocante beta-adrenergice, sunt cuprinse în lista substanţelor dopante.

Reactii adverse: Frecvent: astenie, extremităţi reci, bradicardie (uneori severă), tulburări digestive (gastralgii, greaţă, vărsături, diaree), insomnie, coşmaruri, impotenţă. Rar: întârzierea conducerii atrioventriculare sau agravarea blocului atrioventricular preexistent, insuficienţă cardiacă, hipotensiune arterială marcată, bronhospasm, hipoglicemie, sindrom Raynaud. agravarea claudicaţiei intermitente preexistente, diverse manifestări cutanate (inclusiv erupţii psoriasiforme). prezenţa de anticorpi antinucleari (excepţional sindrom lupoid); asemenea fenomene sunt obişnuit reversibile după întreruperea tratamentului. In mod excepţional: creşterea transaminazelor hepatice precum şi câteva cazuri de colestază intrahepatică.

CONCLUZII SI RECOMANDARI1. În urma studiului surselor bibliografice, am evidențiat istoria descoperirii grupului dat de preparate pe baza adrenalinei, exemplul cel mai relevant din acest grup.2. În cadrul tezei am reliefat descrierea succintă a preparatelor adrenergce și antiadrenergice prin prezentarea mecanismului de acțiune, farmacocineticii, indicațiilor și contraindicațiilor, precum și reacțiile adverse ale acestora.3. Am rezumat informații despre structura țintă a preparatelor cu descrierea receptorilor, enzimelor care participă la realizarea legaturii receptor – medicament.4. Una din cele mai principale concluzii este că orice acțiune terapeutică are un fundament structural, și odată cu manipularea fructuoasă a grupelor funcționale, sunt posibile modificări ale efectului farmacoterapeutic, cu intensificarea sau atenuarea acestuia, îmbunătățirea farmacocineticii etc.

VA MULTUMIM PENTRU ATNETIE!