1

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE DIN CRAIOVA

TEZĂ DE DOCTORAT

(REZUMAT)

OPŢIUNI TERAPEUTICE ÎN CANCERUL GLANDEI MAMARE.

EVALUARE CRITICĂ, REZULTATE

Conducător de doctorat, Prof. univ. dr Răducu Nicolae NEMEŞ

Doctorand, Milena GEORGESCU

CRAIOVA 2011

2

CUPRINS

1. ANATOMIA CHIRURGICALĂ A GLANDEI MAMARE _________ ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED.

2. CANCERUL GLANDEI MAMARE ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED. 2.1. epidemiologie şi factori de risc Error!

Bookmark not defined. 2.2. anatomie patologică Error!

Bookmark not defined. 2.2.1. criterii morfologice de pronostic Error!

Bookmark not defined. 2.3. istoria naturală Error!

Bookmark not defined. 2.4. evoluţia cancerului glandei mamare Error!

Bookmark not defined. 2.5. diagnosticul cancerului mamar Error!

Bookmark not defined. 2.5.1. screeningul Error!

Bookmark not defined. 2.5.2. examenul clinic Error!

Bookmark not defined. 2.5.3. investigaţii paraclinice Error!

Bookmark not defined. 2.5.4. forme clinice particulare Error!

Bookmark not defined. 2.5.5. diagnosticul diferenţial Error!

Bookmark not defined. 2.6. stadializare Error!

Bookmark not defined. 2.7. tratamentul Error!

Bookmark not defined. 2.7.1. chirurgia Error!

Bookmark not defined. 2.7.2. radioterapia Error!

Bookmark not defined. 2.7.3. chimioterapia şi hormonoterapia Error!

Bookmark not defined. 2.7.4. hormonoterapia Error!

Bookmark not defined. 2.7.5. categorii şi indicaţii terapeutice Error!

Bookmark not defined.

3

3. CERCETAREA PERSONALĂ. MOTIVAŢIA STUDIULUI. MATERIAL ŞI METODĂ _________________________________________________________ 6

4. EPIDEMIOLOGIE. FACTORI DE RISC _____ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED.

4.1. incidenţă Error! Bookmark not defined.

4.2. factori de risc Error! Bookmark not defined.

4.2.1. vârsta Error! Bookmark not defined.

4.2.2. mediu de provenienţă. ocupaţie. nivel de instruire Error! Bookmark not defined.

4.2.3. antecedente personale şi familiale semnificative Error! Bookmark not defined.

5. DIAGNOSTIC. STADIALIZARE __ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED. 5.1. diagnostic clinic Error!

Bookmark not defined. 5.1.1. debut. semne clinice subiective Error!

Bookmark not defined. 5.1.2. examenul obiectiv. caracterele semiologice ale tumorii utile

stadializării Error! Bookmark not defined.

5.2. Diagnostic imagistic Error! Bookmark not defined.

5.3. diagnostic morfopatologic Error! Bookmark not defined.

5.3.1. diagnosticul morfopatologic preoperator Error! Bookmark not defined.

5.3.2. diagnosticul morfopatologic postoperator Error! Bookmark not defined.

5.4. stadializare Error! Bookmark not defined. 5.4.1. stadializarea cliinică TNM (preterapeutică, preoperatorie) Error!

Bookmark not defined. 5.4.2. stadializarea anatomopatologică ptnm Error!

Bookmark not defined. 6. TRATAMENT ________________ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED.

6.1. tratamentul chirurgical Error! Bookmark not defined.

6.1.1. Chirurgia conservatoare Error! Bookmark not defined.

6.1.2. chirurgia radicală Error! Bookmark not defined.

4

6.2. tratamentul neoadjuvant (preoperator) Error! Bookmark not defined.

6.3. tratamentul adjuvant (postoperator) Error! Bookmark not defined.

6.3.1. tratamentul adjuvant după chirurgia conservatoare Error! Bookmark not defined.

6.3.2. tratamentul adjuvant după chirurgia radicală Error! Bookmark not defined.

7. REZULTATE ________________ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED. 7.1. evoluţie. Complicaţii postoperatorii Error!

Bookmark not defined. 7.2. recidiva şi supravieţuirea la distanţă Error!

Bookmark not defined. 7.2.1. recidiva post-trapeutică Error!

Bookmark not defined. 7.2.2. rata de supravieţuire la distanţă Error!

Bookmark not defined. 8. DISCUŢII ___________________ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED. BIBLIOGRAFIE: _______________________________________________ 27

INTRODUCERE

5

Cancerul mamar reprezintă încă o importantă problemă de sănătate

publică, având o incidenţă foarte ridicată în întreaga lume (20-25% din totalitatea cancerelor întâlnite la femei), cu tendinţă de creştere evidentă; astfel, în anul 2006, incidenţa anuală ajustată în funcţie de vârstă a cancerului mamar în Uniunea Europeană (date culese din 25 de ţări) a fost de 110,3/100.000 femei, iar mortalitatea anuală prin cancer mamar a fost de 25/100.000 femei. Creşterea incidenţei cancerului mamar poate fi pusă în parte pe seama introducerii screening-ului prin mamografie şi creşterii speranţei de viaţă a populaţiei. Rata mortalităţii a scăzut, mai ales în subgrupul pacientelor tinere, datorită depistării precoce şi îmbunătăţirii opţiunilor terapeutice. Cu toate acestea, la femeile europene cancerul mamar este încă principala cauză de mortalitate prin cancer, rata mortalităţii fiind încă de 15-20%.

Ultimele decenii au fost marcate de importante modificări conceptuale in tratamentul cancerului mamar, modificări care privesc ponderea şi secvenţialitatea fiecăruia dintre mijloacele terapeutice aflate astăzi în arsenalul terapeutic al cancerului mamar. O primă remarcă este aceea că, deşi cancerul mamar beneficiază de descoperirile importante făcute în domeniul chimioterapiei, chirurgia rămâne pilonul principal în algoritmul terapeutic al cancerului mamar. Există însă o tendinţă marcată de restrângere a extensiei gestului chirurgical, ceea ce a dus nemijlocit la apariţia a două atitudini diferite: chirurgia radicală şi chirurgia conservatoare, faţă de care, cel puţin în ţara noastră există încă unele reţineri. Studii prospective şi retrospective au arătat că la 20 ani, terapia conservatoare şi cea radicală au cam aceeaşi rată de supravieţuire şi interval liber de boală, cel puţin pentru cancerele mamare de stadiul I şi II, singurul contraargument real în defavoarea chirurgiei conservatoare fiind acela că aceasta este grevată de o rată mai mare a recidivelor locale, impediment care poate fi înlăturat însă de o radioterapie postoperatorie de principiu. În cele din urmă, rata de supravieţuire la distanţă este principalul parametru de evaluare evaluarea a eficienţei tratamentului în cancerul de sân, ca de altfel în orice formă de cancer. Acest parametru complex reflectă în afară de eficienţă gesturilor medicale propriu zise şi eficienţa unui program naţional coerent care trebuie să includă depistarea în masă prin metode de screening, îmbunătăţirea permanentă a nivelului de educaţie sanitară a populaţiei, înregistrarea cazurilor noi şi monitorizarea celor vechi, ceea ce presupune existenţa unui registru naţional de cancer şi implicarea activă a tuturor factorilor de decizie şi execuţie. Din păcate, în ţara noastră toate aceste elemente, care ar putea contribui la îmbunătăţirea prognosticului bolii, sunt grevate încă de seriase deficienţe atât conceptuale cât mai ales organizatorice.

Valorificând experienţa a două prestigioase clinici craiovene, Clinica I Chirurgie şi Clinica Chirurgie IV CFR, interpretată în lumina modificărilor conceptuale etiopatogenice şi terapeutice menţionate în literatura de specialitate a ultimilor ani şi intrate de acum în practica curentă, am întreprins în lucrarea de faţă un studiu clinic comparativ retrospectiv, al cărui scop a fost evaluarea ponderii celor două opţiuni terapeutice chirurgicale în tratamentul cancerului de sân.

6

Mulţumesc pe această cale tuturor celor care m-au ajutata să duc la îndeplinire această dificilă încercare, celor doi şefi de clinică, Prof. Dr. Ion Georgescu şi Prof. Dr. Dan Mogoş, care mi-au pus la dispoziţie materialul clinic pentru acest studiu, precum şi conducătorului ştiinţific al tezei mele de doctorat, Prof. Dr. Nemeş Răducu, fără a cărui efort, ajutor, răbdare, îndrumarea permanentă şi competentă realizarea acestei lucrări nu ar fi fost posibilă

CERCETAREA PERSONALĂ. MOTIVAŢIA STUDIULUI. MATERIAL ŞI METODĂ

Pornind de la statusul actual al problemei, sintetizat în cele menţionate mai sus, am efectuat un studiu clinic comparativ retrospectiv, al cărui scop a fost evaluarea ponderii celor două opţiuni terapeutice chirurgicale în tratamentul cancerului de sân. Am inclus în studiul nostru un număr de 377 cancere de sân internate şi operate în ultimii 5 ani (2005-2009) în clinicile Chirurgie I şi Chirurgie IV CFR, împărţite în 2 loturi (figura Nr. 1): Lotul A – 171 bolnave, aparţinând Clinicii I Chirurgie Craiova şi Lotul B – 206 bolnave, aparţinând Clinicii I Chirurgie Craiova

Am exclus din lotul de studiu pacienţii de sex masculin datorită numărului extrem de mic de cazuri (3), ceea ce nu ne-ar fi permis nici un fel de concluzii semnificative.

Datele necesare studiului au fost culese din foile de observaţie clinică, protocoalele operatorii, rezultatele examinărilor biologice şi/sau bacteriologice, rezultatele examinărilor morfopatologice (puncţie biopsie, examen histopatologic extemporaneu, examenul pieselor de rezecţie după includerea la parafină), buletinele şi/sau protocoalele examinărilor imagistice şi protocoalele de necropsie

Pentru fiecare caz studiat a fost întocmită o fişă, care a inclus date personale, elemente de epidemiologie (incidenţă, vârstă, sex, mediu de provenienţă, ocupaţie), date de etiopatogenie, date referitoare la statusul biologic al bolnavelor (comorbidităţi fără implicaţii etiopatogenice), elemente de diagnostic clinic, investigaţii paraclinice biologice si imagistice, elemente de diagnostic morfopatologic (puncţia biopsie, examenul histopatologic extemporaneu şi examenul pieselor de rezecţie după includerea la parafină), examen histochimic pentru stabilirea profilului hormonal, stadializare preoperatorie şi postoperatorie (pTNM), modalitatea de rezolvare chirurgicală (chirurgie conservatoare sau radicală) şi tipul operaţiilor folosite, terapia adjuvantă şi neoadjuvantă, evoluţie şi complicaţii (locale şi/sau generale, imediate şi la distanţă, recidiva locală sau sistemică, rata de supravieţuire, mortalitate). Datele obţinute au fost centralizate şi prelucrate statistic cu ajutorul programului Excel.

DISCUŢIA REZULTATELOR

7

Au fost incluse în studiu un număr de 377 paciente cu cancer de sân internate şi operate în ultimii 5 ani (2005-2009) în clinicile Chirurgie I (lotul A 171 bolnave) şi Chirurgie IV CFR (lotul B 206 bolnave).

Studiu epidemiologic a fost axat pe două direcţii principale: incidenţa bolii şi factorii de risc.

În concordanţă cu datele din literatură [88, 89, 90], am remarcat tendinţa marcată de creştere anuală a incidenţei cancerului mamar în ambele loturi, precum şi faptul că raportul cancer/patologie mamară benignă a fost 1,17/1, cancerul mamar reprezentând 53,94% din totalul afecţiunilor glandei mamare internate în cele două clinici de chirurgie,

Vârsta a reprezentat unul dintre factorii de risc importanţi [91, 92, 93, 94]; datele studiul nostru, deşi confirmă în bună parte datele din literatură, ne-au oferit posibilitatea de a remarca unele particularităţi care îl individualizează:

- vârsta medie în momentul stabilirii diagnosticului este mai ridicată decât cea citată în literatură: 61,97 ani pentru lotul A (Chirurgie I) şi 59,42 ani pentru bolnavele din lotul B (Chirurgie IV CFR), cu extreme cuprinse între 23 şi 85 ani pentru primul lot şi 31 şi 82 ani pentru cel de al doilea - majoritatea cazurilor sunt distribuite în decadele VI şi VII (55,5% pentru lotul A şi 60,1% pentru lotul B) în timp ce literatura situează incidenţa maximă a bolii în decadele IV-VI - existenţa unui număr important de cancere de sân la bolnavele peste 70 ani (46=26,9% în lotul A, respectiv 40=19,41% în lotul B), grupă de vârstă grevată de regulă de comorbidităţi importante, care pot limita sau contraindica unele dintre secvenţele terapeutice Mediul de provenienţă, ocupaţia şi nivelul de instruire nu sunt consideraţi

factori de risc direct implicaţi în apariţia cancerului mamar. Totuşi, statusul socio-economic trebuie luat în considerare, deoarece cancerul glandei mamare este mai frecvent întâlnit în toate studiile la femeile din clasele sociale cu status economic şi educaţional înalt, probabil datorită cumulului unor factori ce ţin de dietă, vârsta primei naşteri, folosirea hormonilor estrogeni, consumului de alcool, cafea, tutun, etc. [95, 96, 97, 98].

Din acest punct de vedere, studiul nostru ne-a arătat câteva date interesante; astfel, dacă în lotul A (Chirurgie I) există o distribuţie apropiată a pacientelor provenite din mediul urban şi rural (52% faţa de 48%), cu o rată de 1,52/1, pentru lotul B, predominanţa pacientelor provenite din mediul urban este mult mai evidentă (63% versus 37%), cu o rată de 2,21/1 în favoarea mediului urban.

În ceea ce priveşte ocupaţia şi nivelul de instruire am remarcat predominanţa netă a bolnavelor provenite din mediu intelectual pentru lotul B comparativ cu lotul A (32/10), dar şi faptul că majoritatea pacientelor au fost pensionare (61,40% pentru lotul A, respectiv 61,16% lotul B), lucru explicabil având în vedere că media de vârstă se situează în jurul cifrei de 60 ani pentru ambele loturi studiate.

Studiind antecedentele personale si familiale ale bolnavelor, am grupat toate circumstanţele fiziologice şi/sau patologice pe care literatura le include în

8

rândul factorilor de risc implicaţi în carcinogeneza tumorilor mamare maligne [99, 100, 101, 102, 103].

O serie de factori endocrini endogeni (vârsta apariţiei primei menstruaţii, vârsta de instalare a menopauzei, paritatea, vârsta primei sarcini la termen) reprezintă o stimulare prelungită a glandei mamare sub acţiunea estrogenilor şi cresc riscul apariţiei şi dezvoltării cancerului mamar; astfel, menarha precoce, în special înainte de 12 ani creşte mult riscul apariţiei cancerului mamar, în timp ce menopauza tardivă (după 54 ani) dublează riscul apariţiei cancerului mamar, comparativ cu menopauza naturală (in jurul vârstei de 45 ani) [104, 105, 106, 107]. Menopauza precoce naturală sau indusă chirurgical scade acest risc. De asemenea, paritatea a fost inclusă între factorii de risc ai cancerului mamar; astfel, nuliparitatea sau prima sarcină la peste 30 ani cresc riscul apariţiei cancerului mamar de 4-5 ori, în timp ce prima sarcină înainte de 18 ani îl reduce. Studiul nostru a relevat date semnificative din acest punct de vedere, implicarea factorilor endocrini endogeni fiind constatată la peste 50% din cazuri: 51,46% (88 cazuri) în lotul A şi 67,47% (139 cazuri) în lotul B, menarha precoce fiind disfuncţia endocrină cel mai des întâlnită, urmată in ordine de menopauza tardivă, prima naştere peste 30 ani şi nuliparitatea [108, 109, 110, 111]. Tot în această categorie de factori de risc am inclus şi folosirea anticoncepţionalelor orale peste 10 ani, mai frecvent observată în lotul B. Explicaţia ar putea fi faptul că pacientele din lotul B provin predominant din mediul urban şi au un nivel de instruire mai ridicat decât cele din primul lot [112, 113, 114, 115, 116].

O altă categorie de factori de risc asupra cărora ne-am îndreptat atenţia a fost riscul familial, care reflectă o asociere a influenţelor genetice şi de mediu înconjurător. Orice neoplazie a glandei mamare creşte riscul ca rudele de gradul I să dezvolte cancer mamar [117, 118, 119, 120]. Pe materialul clinic studiat am constatat prezenţa cancerului mamar sau ovarian la 5,89% dintre pacientele aparţinând lotului A de studiu şi la 16,99% dintre pacientele aparţinând lotului B.

Dintre antecedentele patologice la nivelul glandei mamare am semnalat prezenţa tumorilor mamare benigne, considerate stări precanceroase, constatată la aproape 20% (19,41%) în lotul B şi sub 5% (3,50%) în lotul A, diferenţă pe care deşi semnificativă nu o putem explica.

Consumul de alcool, cafea şi fumatul – factori de risc incerţi – au fost semnalaţi în proporţii variabile şi în studiul nostru, iar expunerea prelungită la radiaţii doar într-un singur caz [121, 122, 123, 124, 125, 126].

În afara circumstanţelor patologice care pot fi încadrate în categoria factorilor de risc, studiul nostru a evidenţiat în antecedentele bolnavelor cu cancer mamar un număr important de comorbidităţi, în special cardio-vasculare şi respiratorii. Ţinând cont de faptul că vârsta medie a bolnavelor în momentul stabilirii diagnosticului în loturile studiate s-a situat undeva în jurul mediei de 60 ani, precum şi de faptul că aproximativ 25% dintre bolnave au aparţinut grupei de vârstă peste 70 ani, prezenţa comorbidităţilor are implicaţii terapeutice importante, deoarece pot limita sau chiar contraindica unele secvenţe terapeutice [127, 128, 129].

Exprimarea clinică a cancerului mamar este din păcate săracă în semne subiective şi/sau funcţionale. De aceea, în majoritatea cazurilor primul semn este

9

prezenţa tumorii mamare, descoperită întâmplător de către bolnavă. Studiu nostru a înregistrat această modalitate de diagnostic în procente sensibil egale (73, 68% lotul A şi 73,30% lotul B), în limitele datelor din literatură (65-80%).

Durerea unilaterală, constantă, localizată, persistând după menstruaţie sau la menopauză, estimată în literatură la 8% din cancerele puţin avansate şi 15% ca simptom asociat, a fost prezentă pe cazuistica studiată de noi în proporţii aproape identice (22,2% lotul I, respectiv 22,3% lotul II) [130, 131, 132].

Scurgerile mamelonare anormale au fost întâlnite de asemenea într-un număr redus de cazuri, cu pondere aproape identică pentru cele două loturi studiate (4,09% lotul I şi 4,85% lotul II) [133, 134, 135, 136].

Nu am întâlnit debutul bolii prin adenopatie axilară fără tumoare mamară şi nici forma de debut prin manifestări sistemice aparţinând metastazelor la distanţă: dureri osoase, abdominale, toracice, tuse sau manifestări neurologice.

Având în vedere faptul ştiut că în cancerul de sân, ca de altfel în toate cancerele, prognosticul depinde în primul rând de precocitatea diagnosticului, am cercetat intervalul scurs de la debutul primelor semne de boală până în momentul primei consultaţii şi stabilirii diagnosticului şi pe statistica cumulată a celor două loturi am constatat că, deşi cancerul de sân aparţine unei zone anatomice situate superficial, la vedere şi deci accesibilă atât autoexaminării cât şi examenului clinic, în mai puţin de 25% din cazuri diagnosticul a fost stabilit în primele 3 luni de la debutul aparent al bolii, majoritatea cazurilor situându-se în intervalul 4-6 luni (21,48%) şi 7-12 luni (25,19%), iar în 15,69% din cazuri diagnosticul a fost stabilit la peste un an de la apariţia bolii, în stadii avansate de boală.

Examenul clinic local, efectuat de specialişti antrenaţi poate duce această metodă aproape de valoarea mamografiei şi poate fi acceptată ca o metodă de screening. Examenul clinic al sânului trebuie efectuat de principiu în perioada premenstruală, când densitatea glandei scade, inspecţia şi palparea fiind cei doi timpi esenţiali ai examenului. Inspecţia, făcută bilateral şi comparativ cu sânul controlateral în mai multe posturi care să permită evidenţierea unor modificări altfel inaparente, poate decela: modificări de volum, asimetrii, anomalii tegumentare (retracţii, eritem, edem, ulceraţii, leziuni eczematiforme, echimoze, cicatrice), modificări ale areolei şi mamelonului (asimetrii, devierea axului, retracţia sau ombilicarea mamelonului, eritem, eroziuni sau cruste mamelonare) [137, 138, 139, 140].

Palparea a evidenţiat prezenţa tumorii şi după decelarea acesteia au fost căutate şi precizate caracterele semiologice ale acesteia, în special acelea care definesc caracterul de malignitate. Topografia tumorii primare a fost unul dintre primii parametrii studiaţi; studiul nostru a relevat o distribuţie aproximativ egală a cancerului mamar la cei doi sâni, cu o minimă predominanţă pentru sânul drept în lotul B (51/49%) şi mai exprimată în lotul A (53/47%). În ceea ce priveşte distribuţia la nivelul glandei mamare am remarcat că localizarea cea mai frecventă a cancerului mamar este cadranul supero-extern (43,9% în lotul A şi 41,7% în lotul B), urmată în ordine de cadranele supero-interne, infero-interne şi centrale, iar în 13,5% din cazuri tumora primară fiind localizată la limita dintre cadrane.

Dimensiunea (diametrul cel mai mare) reprezintă unul dintre parametrii cei mai importanţi în aprecierea şi încadrarea stadială a cancerului mamar. De aceea,

10

ea trebuie determinată cu exactitate, măsurată cu un instrument culisabil şi trebuie să se ţină seama de faptul că reacţia stromală şi edemul măresc totdeauna dimensiunile reale ale tumorii, care trebuie măsurate şi pe imaginea mamografică sau ecografică [141, 142, 143]. Dimensiunile tumorii pe lotul investigat au variat între 0,5 cm (cea mai mică tumoare decelabilă palpator) şi 20 cm diametru. Folosind dimensiunile standardizate în clasificarea stadială TNM pentru categoria T, am constata că majoritatea tumorilor (52,66% lotul A şi 59,40% lotul B) s-au înscris în categoria T2, cu diametrul maxim între 2 şi 5 cm. Pentru celelalte categorii, dimensiunile tumorilor au fost diferite pentru cele două loturi; astfel, în lotul A raportul T3/T1a fost de 33/24 cazuri, în timp ce în lotul B au predominat tumorile din categoria T1 (T1/T3=54/28), ceea ce se va reflecta şi în abordarea terapeutică, ce va fi analizată ulterior.

Dimensiunea tumorii nu reprezintă singurul parametru utilizat pentru definirea categoriei T din clasificarea TNM, el fiind completat de forma şi limitele tumorii, consistenţa, sensibilitatea şi mobilitatea tumorii faţa de tegumente şi planurile subiacente. Caracteristicile clinice ale unei tumori maligne definite în literatură şi înregistrate de noi au fost: forma neregulată, cu limite difuze, consistenţa fermă (83% lotul A, 71% lotul B), inegală, aderenţa la tegumente (38% lotul A respectiv 24% lotul B) şi/sau planurile profunde (25% lotul A şi 8% lotul B), nedureroasă. De multe ori însă, unele dintre caracterele de malignitate lipsesc, mai ales în stadiile incipiente, sau uneori, tumori benigne pot prezenta unele din semnele de mai sus, cea ce face ca diagnosticul diferenţial între tumorile maligne şi cele benigne să fie dificil de făcut numai pe criterii clinice.

Al doilea parametru semiologic indispensabil stadializării preterapeutice este evaluarea adenopatiei (categoria N), care trebuie să stabilească dacă adenopatia este sau nu malignă şi în ce categorie de N poate fi încadrată, elementele clinice care ridică suspiciunea de invazie ganglionară fiind: dimensiune > 1 cm, consistenţa dura, neregularitate, ganglioni multiplii sau grupaţi şi fixaţi la ţesuturile adiacente. Studiul clinic efectuat de noi a relevat absenţa adenopatiei în 14,03% în lotul A şi 9,66% în lotul B, adenopatie N0 (ganglioni neinvadaţi) în 29,23% din cazurile aparţinând lotului A şi 24,63% lotul B, adenopatie N1 în proporţii sensibil egale între cele două loturi (38,01% lotul A, respectiv 39,61% lotul B) şi o incidenţa sensibil mai mare pentru adenopatia de tip N2 pentru lotul B (26,08%0 faţă de lotul A (18,71%).

Imagistica medicală este o etapă esenţială în diagnosticul şi stadializarea cancerului de sân, investigaţiile imagistice fiind necesare deopotrivă diagnosticului pozitiv (identificarea tumorii primare şi evaluarea criteriilor de malignitate), cât şi evaluării răsunetului sistemic, respectiv identificării metastazelor la distanţă [144, 145]. Pe măsura dezvoltării tehnicilor imagistice, mamografiei, cea mai veche metodă imagistică ţintită folosită în diagnosticul cancerului mamar, i s-au adăugat în timp ecografia, ecografia Doppler, ecografia Doppler tridimensională, termografia cutanată, transiluminarea, rezonanţa magnetică, tomografia computerizată şi altele, fiecare cu indicaţiile, contraindicaţiile, avantajele şi dezavantajele sale, dintre care majoritatea se referă la cost [146, 147, 148, 149, 150].

11

Dintre investigaţiile imagistice specifice mamografia şi ecografia mamară au fost investigaţiile de rutină folosite la bolnavii studiaţi, ponderea acestora fiind însă diferită la cele două loturi, exprimând preferinţa celor două colective a căror experienţă este analizată comparativ în prezenta lucrare . Cu pondere aproape egală între cele două tipuri de investigaţie imagistică ţintită (49% mamografii versus 45% ecografii) pentru lotul A (Chirurgie I), colectivul Clinicii Chirurgie IV CFR (lotul B) a preferat ecografia mamară, probabil datorită caracterului neinvaziv al metodei, deşi literatura menţionează faptul că ecografia nu este niciodată investigaţia imagistică de primă alegere, ea completând mamografia, fiecare dintre cele două metode fiind mai performantă acolo unde cealaltă este mai puţin.

Mamografia, cea mai veche investigaţie paraclinică (1913), rămâne cea mai utilă metodă de diagnostic în afecţiunile mamare în general şi în cancerul de sân în special [152, 153, 154]. Cotată cu o sensibilitate (capacitatea de a depista cancerul la femeia care are boala) de 76-94% şi o specificitate (capacitatea de a identifica corect o pacientă ca neavând boala atunci când nu o are) mai mare de 90%, ea fost efectuată la 84 cazuri (49,12%) în lotul A şi la 64 bolnave (31,06%) în lotul B şi a evidenţiat următoarele aspecte mamografice, considerate patognomonice pentru cancerul mamar:

- opacitate densă, neomogenă, cu margini neregulate, estompate, cu prelungiri spiculate în ţesutul mamar, realizând o imagine stelată, imagine care în 99% din cazuri este cancer - microcalcificări ca singură modificare mamografică sau însoţind o opacitate; sunt prezente în aproximativ 60% din cancerele depistate mamografic, histologic reprezentând calcificări intraductale în zonele de necroză tumorală. - îngroşarea, edemul şi retracţia tegumentului, care pot fi evidenţiate radiologic înainte de a avea expresie clinică - dezorganizări arhitecturale ale structurii traveelor fibroase Ecografia, examen complementar examenului clinic şi mamografic, a fost

practicată în 77 (45,02%) cazuri In lotul A şi în 126 (60,86%) din cazuri în lotul B şi a evidenţiat următoarele aspecte de malignitate:

- arie lacunară de formă neregulată, imprecis delimitată, cu ecostructură heterogenă şi axul mare perpendicular pe suprafaţa tegumentului - îngroşarea tegumentelor - imagine fixă, care nu se deformează la presiunea cu sonda [155, 156, 157, 158]. Radiografia pulmonară simplă a fost principala investigaţie imagistică

efectuată pentru evaluarea răsunetului sistemic şi identificarea metastazelor la distanţă; ea a fost practicată în 147 (85,96%) cazuri în lotul A şi în 181 (87,10%) cazuri in lotul B şi a condus la identificarea metastazelor pulmonare în 4, respectiv 3 cazuri şi a unor colecţii lichidiene pleurale în alte 4 cazuri.

Tomografia computerizată sistemică a fost folosită ca metodă de evaluare sistemică în special în recidivele locale şi/sau sistemice şi a condus la depistarea unor metastaze pleuro-pulmonare în 3 cazuri şi osoase în 2 cazuri [159].

12

Diagnosticul morfologic a reprezentat o etapă importantă în algoritmul diagnostic şi terapeutic al cancerului mamar; el confirmă suspiciunea de cancer mamar şi reprezintă un criteriu important în alegerea tipului de chirurgie precum şi în stabilirea indicaţiilor terapiei neoadjuvante şi adjuvante complementare chirurgiei.

Investigaţia morfologică a cancerului de sân se desfăşoară în etape: - examenul morfologic preoperator, care include examenul citologi şi examenul histopatologic extemporaneu - examenul histopatologic postoperator al piesei de rezecţie Examenul citologic preoperator presupune examinarea unor frotiuri

obţinute din secreţiile mamare patologice sau prin puncţie aspirativă cu ac fin. Principala deficienţă a metodei constă în dificultăţile de interpretare a rezultatelor, determinate de lipsa raporturilor normale dintre celule, fiind în mare măsură dependente de experienţa citologului [160, 161].

Examenul citologic bazat pe examinarea frotiurilor obţinute din secreţii mamare patologice a fost efectuat în 17 cazuri (7 lotul A=4,09% şi 10 lotul B=4,85%) şi a fost pozitiv în 12 cazuri şi negativ sau neconcludent în 5 cazuri. În concordanţă cu datele din literatură, am considerat frotiul pozitiv ca având valoare orientativă, care impune continuarea investigaţiilor clinice, imagistice şi morfologice.

Puncţia aspirativă cu ac subţire, indicată în literatură în evaluarea tuturor tumorilor mamare în care chirurgia nu este prima secvenţă terapeutică, a fost efectuată în 130 (76,02%) cazuri în lotul A şi în 129 (62,62%) cazuri în lotul B; ea a fost pozitivă în 95% din cazuri în ambele loturi şi negativă sau neconcludentă în rest . Concluzionând asupra valorii examenului citologic dorim să atragem atenţia asupra faptului că citologia negativă nu exclude cancerul, în timp ce rezultatele pozitive impun chirurgia cu examen histopatologic extemporaneu.

Examenul histopatologic este singurul capabil să afirme malignitatea sau benignitatea unei tumori mamare, în virtutea dogmei că orice tumora de sân trebuie să fie considerată cancer până când diagnosticul este infirmat histopatologic; el face parte integrantă din tratamentul chirurgical şi nu trebuie efectuat fără a fi cunoscute opţiunile terapeutice chirurgicale în contextul protocolului complex de tratament al cancerului mamar. Examenul histopatologic extemporaneu poate stabili diagnosticul definitiv în 85-90% din cazuri. Fiabilitatea metodei este ridicată în cazul formaţiunilor bine delimitate, iar limitele sale sunt legate de capacitatea de interpretare a leziunilor de graniţă [162, 163, 164].

Două situaţii particulare cu implicaţii terapeutice trebuie avute în vedere în interpretarea biopsiei:

- marginile chirurgicale ale biopsiei excizionale pot conţine un cancer - multicentricitatea leziunilor maligne (prezenţa carcinomului în alt cadran decât in cel în care se găseşte tumora primară) – 44% din cazuri şi 6-8% din cazuri extensie la sânul opus Examenul histopatologic extemporaneu a fost efectuat în 54 (31,57%)

cazuri în lotul A şi în 166 (80,52%) cazuri în lotul B şi a evidenţiat carcinomul ductal invaziv ca principalul tip histologic de cancer mamar. Analiza comparativă a celor două loturi a arătat însă diferenţe notabile în ceea ce priveşte valoarea şi

13

ponderea acordată examenului histopatologic extemporaneu în raport cu examenul citologic prin puncţie cu ac fin. Astfel, la pacientele din lotul A, în care chirurgia radicală a fost principala opţiune terapeutică, examenul histopatologic extemporaneu a fost efectuat de principiu numai pentru stadiile în care chirurgia este prima secvenţă terapeutică (stadiile 0, I şi IIA) şi mai puţin pentru cazurile aparţinând unor stadii mai avansate (IIB, IIIA şi IIIB), confirmate prin puncţie-biopsie şi examen citologic şi care până la momentul intervenţiei au fost supuse terapiei neoadjuvante. La pacientele din lotul B, la care chirurgia conservatoare a fost principala opţiune terapeutică, examenul citologic al materialului patologic recoltat prin puncţie cu ac fin a fost de principiu dublat de examenul histopatologic extemporaneu, care a vizat deopotrivă confirmarea histologică a leziunii maligne şi examenul marginilor rezecţiei limitate.

Cele două opţiuni referitoare la indicaţiile examenului histopatologic extemporaneu sunt corecte din punct de vedere teoretic, dar trebuie avută în vedere şi eventualitatea unor puncţii fals pozitive, aşa încât reconfirmarea diagnosticului de malignitate prin examen histopatologic extemporaneu o considerăm cel puţin prudentă chiar şi pentru cazurile confirmate prin puncţie şi care au beneficiat de terapie neoadjuvantă.

Examenul anatomopatologic postoperator al piesei de rezecţie are un rol deosebit de important în algoritmul terapeutic al cancerului mamar. El stabileşte parametrii necesari stadializării postterapeutice (pTNM): tipul histologic al tumorii, gradul de diferenţiere celulară şi numărul ganglionilor invadaţi, parametrii în funcţie de care se va decide oportunitatea şi tipul de terapie adjuvantă pentru fiecare bolnavă în parte [165, 166, 167, 168].

Studiul formelor histologice a arăta că forma histopatologică dominantă de cancer mamar a fost carcinomul ductal invaziv In ambele loturi (101 cazuri=80,15% lotul A şi 165 cazuri=80,88% lotul B), urmat în ordine de carcinomul lobular invaziv şi carcinomul coloid, restul formelor histologice de cancer mamar fiind întâlnite excepţional pe cazuistica noastră. Referitor la gradul de diferenţiere celulară, majoritatea tumorilor din lotul A au fost slab diferenţiate, aparţinând categoriei G3 (62 cazuri=57,40%), în timp ce în lotul B au predominat tumorile cu diferenţiere medie, aparţinând categoriei G2 (106=51,45%).

În ceea ce priveşte numărul de ganglioni invadaţi, au fost luate în studiu numai cazurile în care piesa de rezecţie examinată a inclus minimum 10 ganglioni şi am constatat o repartiţie aproximativ egală a invaziei ganglionare pentru lotul A (1-3 ganglioni invadaţi – 37,73%, 3-6 ganglioni invadaţi – 28,30% şi mai mult de 6 ganglioni invadaţi în 34,4%), în timp ce în lotul B majoritatea cazurilor (70,37%) au avut între 4 şi 7 ganglioni invadaţi, 25% din cazuri între 1 şi 3 ganglioni invadaţi şi numai 4,63% au prezentat mai mult de 6 ganglioni invadaţi.

Stadializarea tumorilor mamare maligne permite încadrarea pacientelor în grupe cu caracteristici prognostice şi conduită terapeutică asemănătoare. Am folosit clasificarea stadială TNM pentru cancerul de sân, stabilită în 1987 de UICC şi AJCC, modificată în 2002.

Stadializarea clinică s-a bazat pe examenul clinic, examenul mamografic şi examenul citologic/bioptic, la care, pentru un bilanţ preterapeutic complet au fost adăugate radiografia pulmonară, ecografia hepatică şi examene biologice.

14

Când se preconizează iniţierea unui tratament sistemic preoperator (neoadjuvant) trebuie să se excludă prezenţa bolii metastatice, prin investigaţii suplimentare cum ar fi radiografia toracică, ecografia abdominală, scintigrafia osoasă, tomografie computerizată toracică, abdominală, craniana. Aceste investigaţii sunt recomandate de asemenea la pacienţii cu stadiu clinic avansat (tumori mari sau ganglioni limfatici decelabili la palpare) sau atunci când valorile analizelor sau simptomatologia indică prezenţa metastazelor chiar şi atunci când nu este preconizat tratamentul neoadjuvant [III, B].

Stadializarea preoperatorie include pe lângă clasificarea clinică TNM şi examinarea anatomopatologică a biopsiei, care furnizează date referitoare la tipul histopatologic, gradul de diferenţiere, şi trebuie să cuprindă suficient ţesut cât să permită determinarea receptorilor estrogenici (ER), progesteronici (PgR) şi statusul HER2 prin IHC sau FISH/CISH [III, B].

În cazurile în care chirurgia reprezintă prima secvenţă terapeutică, informaţiile aduse de examenul histopatologic al piesei de exereză completează stadializarea clinică, iar stadializarea histopatologică (pTNM) devine baza deciziei terapeutice.

Stadializarea anatomopatologică (pTNM) este stabilită de examenul histopatologic al piesei de rezecţie şi trebuie să includă ţesutului mamar rezecat primară şi cel puţin 6 ganglioni limfatici axilari ipsilaterali extirpaţi. Examenul anatomopatologic al piesei de rezecţie trebuie să precizeze numărul de tumori decelate în ţesutul mamar rezecat, diametrul maxim al celei mai mari tumori (categoria T), tipul şi gradul histologic al tumorii şi trebuie să evalueze marginile de rezecţie, inclusiv marginea minimă exprimată în milimetrii şi direcţia anatomică a cesteia. De asemenea, examenul anatomopatologic trebuie să aprecieze numărul ganglionilor pozitivi şi extinderea invaziei ganglionare – ITC, micrometastaze, metastaze (categoria N). Examenul anatomopatologic trebuie să includă şi evaluarea imunohistochimică a ER şi PgR şi determinarea prin imunohistochimie a expresiei HER2. Toate datele obţinute vor permite încadrarea stadiala postoperatorie a fiecărui caz în parte şi vor fi folosite drept criterii pentru a stabili oportunitatea şi tipul secvenţelor terapeutice postchirurgicale.

Studiul nostru ne-a permis următoarele constatări referitoare la stadializarea cancerului de sân:

- distribuţia cazurilor în funcţie de stadializarea preoperatorie a relevat unele diferenţe între cele două loturi de studiu, diferenţe care justifică, cel puţin în parte opţiunea pentru chirurgia radicală în lotul A şi pentru chirurgia conservatoare în lotul B. Astfel, dacă pe ansamblu există pentru ambele loturi două vârfuri ale curbei incidenţei cazurilor în stadiile II şi III, analiza amănunţită relevă o deplasare a vârfului curbei spre stadiul IIA pentru lotul B şi spre stadiul IIB pentru lotul A, iar în stadiul IIIB pretabil chirurgiei radicale, unde se constată cel de al doilea vârf al curbei, incidenţa este net în favoarea lotului A (29,05% faţă de 22,84%) - studiul comparativ al stadializării preoperatorii şi postoperatorii arată o simetrie aproape perfecta a curbelor de incidenţă, inclusiv cu păstrarea plasării vârfurilor în cele 3 stadii, IIB şi IIIB pentru lotul A şi IIA şi IIIB

15

pentru lotul B, ceea ce arată că aprecierea preterapeutică a încadrării stadiale a fost corectă în ambele loturi. Tratamentul cancerului de sân este astăzi un tratament complex

multidisciplnar, care a suferit în lungul timpului o evoluţie impresionantă pe de o parte datorită progreselor realizate în înţelegerea biologiei bolii, iar pe de altă parte datorită depistării din ce în ce mai frecvente a bolii în stadii tot mai incipiente, precum şi diversificării metodelor terapeutice; acesta include chirurgia, radioterapia, chimioterapia, hormonoterapia şi imunoterapia, indicaţiile şi secvenţialitatea acestor procedee terapeutice fiind în funcţie de stadiul bolii, tipul histopatologic şi gradingul tumorii, vârsta şi starea generală a bolnavei [169, 170, 171].

Chirurgia, mult timp singura opţiune terapeutică, rămâne şi astăzi pilonul principal în algoritmul terapeutic al cancerului de sân, dar momentul operator şi tipul de chirurgie practicat au suferit în lungul timpului modificări conceptuale pe măsura acumulării cunoştinţelor referitoare la biologia şi istoria naturală a cancerului mamar. Au fost parcurse astfel succesiv etapa prehalstediană, caracterizată prin lipsa unui model de istorie naturală şi a unei tehnici chirurgicale bine codificate, etapa halstediană dominată de operaţia Halsted şi variantele sale şi etapa posthalstediană fundamentată teoretic de Bernard Fisher (1979) pe baza modelului „sistemic” de comportament al cancerului de sân, conform căruia cancerul mamar operabil este o boală sistemică a cărei supravieţuire este puţin influenţată de agresivitatea tratamentului local, ceea ce permite înlocuirea tratamentului local agresiv cu operaţii de amploare mai redusă, nemutilante, cu rezultate similare.

Această evoluţie a condus la definirea a două opţiuni chirurgicale distincte, chirurgia conservatoare şi chirurgia radicală, a căror indicaţii şi limite tind să fie din ce în ce mai bine conturate pe măsura acumulării experienţei şi a interpretării rezultatelor la distanţă. În acest sens se înscrie şi studiul nostru comparativ, care, valorificând experienţa celor două clinici, una (clinica I Chirurgie – lotul A) adepta chirurgiei radicale şi cea de a doua (Clinica Chirurgie IV CFR) promotoarea chirurgiei conservatoare, a încercat să vadă în ce măsura datele noastre se suprapun celor din literatură şi să definească criteriile care pot duce la alegerea celei mai bune opţiuni terapeutice.

Pe materialul clinic studiat, din 377 bolnave au fost operate 350 (indice de operabilitate 92,83%), 147 (85,96%) lotul A şi 203 (98,54%) lotul B. 27 bolnave nu au fost operate (24 lotul A şi 3 lotul B): 4 bolnave au refuzat operaţia, restul fiind la internare de stadiul III B şi C au fost transferate Clinicii de oncologie pentru radio-chimioterapie neoadjuvantă şi nu au revenit în serviciu până la încheierea studiului.

Tratamentul conservator al cancerului de sân reprezintă o alternativă terapeutică pentru chirurgia radicală şi cuprinde cel puţin două secvenţe terapeutice: o intervenţie chirurgicală minimă (sectorectomie sau cadranectomie cu margini de rezecţie negative) urmată de radioterapie adjuvantă postoperatorie pentru eradicarea oricărei boli reziduale, asociată sau nu cu chimioterapie şi terapie hormonală [172, 173, 174].

16

Tratamentul conservator al cancerului glandei mamare are indicaţie de elecţie şi viză curativă în stadiile incipiente (I şi II), dar poate fi folosit, cu indicaţii limitate şi caracter paliativ şi în stadii mai avansate (IIIA şi IIIB), în special la bolnavele vârstnice, tarate.

Chirurgia conservatoare a cancerului mamar include: - chirurgia tumorii primare - ridicarea tumorii primare printr-o mamectomie conservatoare, definită ca excizia în bloc a tumorii primare împreună cu 1,5 cm de ţesut mamar peritumoral sănătos, cu verificarea prin examen histopatologic extemporaneu a absenţei invaziei tumorale în pereţii cavităţii restante. Termenul de mamectomie conservatoare înlocuieşte ceilalţi termeni utilizaţi în chirurgia conservatoare a cancerului mamar (tylectomie, lumpectomie, sectorectomie, quadranectomie), asupra cărora există controverse. - chirurgia ganglionilor axilari – limfadenectomia axilară, considerată astăzi de mulţi autori mai mult cu semnificaţie prognostică şi ca un parametru important pentru stabilirea oportunităţii chimioterapiei adjuvante. Viza radicală, curativă a limfadenectomiei axilare este pusă sub semnul întrebării de eludarea unei staţii ganglionare principale – ganglionii mamari interni. Amploarea exciziei glandulare mamare depinde de: caracterele

morfologice ale tumorii primare (mărimea, topografia şi tipul histopatologic al tumorii primare), mărimea sânilor şi leziunile mamare asociate. În stabilirea indicaţiei de operaţie conservatoare doi parametrii sunt până la urmă importanţi, asigurând atingerea ambelor obiective propuse de acest tip de chirurgie: controlul local al bolii şi un rezultat estetic satisfăcător; aceştia sunt raportul tumoare/sân şi existenţa marginilor sau recupelor negative din pereţii cavităţii restante [175, 176, 177].

Urmărind scopul declarat al acestei lucrări, de a evalua indicaţiile, avantajele şi limitele diferitelor procedee terapeutice, studiul de faţă a valorificat experienţa a două colective de chirurgi – Clinica I Chirurgie Craiova (lotul A), adepta unei atitudini terapeutice eclectice şi Clinica Chirurgie IV CFR (lotul B), partizana chirurgiei conservatoare a cancerului de sân. În aceste condiţii, era normal ca ponderea chirurgiei conservatoare să fie diferită la cele două loturi. Astfel, dacă pentru lotul A, chirurgia conservatoare (24 cazuri) a reprezentat doar 16,32%, fiind rezervată exclusiv bolnavelor din stadiile incipiente (5 stadiul I, 14 stadiul IIA, 4 stadiul IIB şi 1 stadiul IIIA), pentru lotul B ponderea chirurgiei conservatoare (50,97%) a fost aproape egală cu cea a chirurgiei radicale (49,03%), rezervată în majoritatea cazurilor stadiilor incipiente (11 cazuri stadiul I, 48 cazuri stadiul IIA), dar cu tendinţa de a lărgi aria indicaţiilor chirurgiei conservatoare spre stadii mai avansate (IIB 31 cazuri, IIIA 8 cazuri, IIIB 2 cazuri şi IIIC 1 caz).

Menţionăm de asemenea că au fost respectate contraindicaţiile chirurgiei conservatoare: tumorile multicentrice, tumorile relativ voluminoase (> 3-4 cm) la femei cu sâni mici, mai ales când pacienta nu a urmat chimioterapie neoadjuvantă, margini pozitive după rezecţie sau recupă, cancerului mamar cu fenomene inflamatorii şi opţiunea pacientei pentru mastectomie radicală.

17

Introdusă de Halsted în 1894, având la bază conceptul bolii loco-regionale postulat tot de el, mamectomia radicală care-i poartă numele a oferit şansa unui control local mai bun al bolii şi a condus la o diminuare semnificativă a ratei recidivelor locale; ea a devenit standardul tratamentului cancerului mamar pentru mai bine de jumătate de secol, dar in ciuda îmbunătăţirii controlului local al bolii, potenţialul curativ al intervenţiei chirurgicale a rămas limitat. În plus, amploarea mult prea mare şi caracterul oarecum mutilant precum şi unele complicaţii tardive cu caracter invalidant, cum ar fi limfedemul, au dus la apariţia unor variante tehnice ale operaţiei Halsted, cu caracter mai puţin extensiv, mai bine suportate de către bolnave şi grevate de mai puţine complicaţii invalidante, având însă la bază acelaşi concept patogenic halstedian. Aceste procedee – operaţiile Patey şi Maden – au înlocuit complet operaţia Halsted şi alcătuiesc astăzi standardul chirurgiei radicale a cancerului de sân [178, 179].

Progresele notabile făcute în ultimele decenii in domeniul terapiei adjuvante şi neoadjuvante, precum şi apariţia modelului „sistemic” de comportament al cancerului de sân au condus la restrângerea tot mai evidentă a indicaţiilor chirurgiei radicale, pe măsură ce proba timpului a înfrânt conservatorismul şi neîncrederea chirurgilor în chirurgia conservatoare.

Analiza materialului luat în studiu ne-a relevat câteva constatări pe marginea cărora credem că se impun unele comentarii:

- deşi au fost respectate standardele referitoare la indicaţiile chirurgiei radicale, ponderea acestui tip de chirurgie a fost diferită in cele două loturi. Astfel, în lotul A (Chirurgie I), operaţiile radicale cu viză curativă au fost efectuate în 71, 92% din cazuri (117), în timp ce în lotul B (Chirurgie IV CFR), acestea au reprezentat doar 49,03% (97) din cazuri, restul fiind rezolvate prin chirurgie conservatoare. Fără a fi vorba strict de o altă concepţie terapeutică, credem că o primă explicaţie a acestei diferenţe se găseşte în structura loturilor. Astfel, pornind de la premisa că chirurgia radicală este rezervată în primul rând stadiilor local avansate (stadiul IIB şi IIIA), stadii în care teoretic este posibilă o intervenţie chirurgicală cu intenţie de curativitate, am constatat că ponderea cazurilor care au fost încadrate în aceste stadii a fost sensibil mai mare în lotul A, în special în ce priveşte stadiul IIB (31,75% faţă de 24,75%), în timp ce pentru stadiul IIIA incidenţa este apropiată (10,13% lotul A şi 13,10% lotul B); in ceea ce priveşte stadiul IIIB, pretabil chirurgiei radicale, incidenţa mai mare este tot pentru bolnavele provenite din lotul A (29,05% fată de 22,81%) Pe de altă parte, chiar şi pentru stadiile IIA, în care chirurgia conservatoare tinde să devină regula, şi IIB spre care chirurgia conservatoare tinde să-şi extindă indicaţiile, analiza caracterelor semiologice ale tumorilor aparţinând lotului A ne-a arătat că ele s-au încadrat mai degrabă la limita superioară a cestui stadiu (tumori cu diametru maxim > 3-4 cm), care constituie mai degrabă o contraindicaţie pentru chirurgia conservatoare, mai ales la bolnavele cu sâni mici, unde dimensiunile mari ale tumorii fac aproape imposibilă respectarea şi realizarea unor margini de rezecţie sigur neinvadate tumoral. În fine, un ultim argument în favoarea chirurgiei

18

radicale a fost ponderea mare a carcinomului ductal invaziv la examenul histopatologic extemporaneu. - mamectomia radicală modificată tip Maden a fost procedeul de elecţie folosit în ambele loturi: 96 cazuri lotul A şi 73 cazuri lotul B - mamectomia simplă a fost folosită într-un număr redus de cazuri (3 lotul A şi 1 lotul B) şi numai la cererea expresă a pacientelor, menţionată expres şi explicit sub semnătură în foaia de observaţie - mamectomia „de toaletă” a fost practicată în 40 cazuri, 18 cazuri lotul A şi 22 cazuri lotul B, cu aceleaşi indicaţii în ambele loturi; ea a fost de regulă rezervată cazurilor neglijate, cu tumori voluminoase, ulcerate, suprainfectate, fixate la planurile profunde, cu adenopatie ipsilaterală fixă, care realizează deseori adevărate blocuri ganglionare, greu sau imposibil de extirpat. Operaţia, deşi laborioasă şi uneori grevată de riscuri majore, rămâne totuşi o operaţie de necesitate şi nu poate îndeplini criteriile unei chirurgii radicale, mai ales din punctul de vedere al curativităţii oncologice. Mai mult decât atât, ea se termină de cele mai multe ori cu defecte parietale tegumentare importante, care pot fi acoperite prin procedee plastice ulterior sau în aceeaşi şedinţă operatorie. În lotul A, atitudinea terapeutică a constat în efectuarea în aceeaşi şedinţă operatorie atât a mamectomiei cât şi a plastiei tegumentare în colaborare cu chirurgul plastician. Chimioterapia neoadjuvantă (preoperatorie) are ca scop micşorarea

volumului tumoral şi diminuarea riscului de diseminare a celulelor maligne în timpul actului chirurgical; este indicată în tratamentul cancerului mamar în stadiile evolutive incipiente, precum şi în unele stadii de boală local avansată (IIB şi IIIA), stadii în care este posibilă intervenţia chirurgicală cu intenţie de curativitate oncologică [180, 181, 182].

În studiul nostru, chimioterapia neoadjuvantă a fost folosită în 85 cazuri (49,70%) la bolnavele din lotul A şi în 74 cazuri (35,92%) la bolnavele din lotul B. Am remarcat faptul că în lotul A, chimioterapia neoadjuvantă a fost folosită în 67,05% (57) din cazuri la bolnavele aparţinând stadiilor I, II şi IIIA, adică celora pretabile unor intervenţii chirurgicale cu viză de curativitate oncologică, spre deosebire de lotul B, în care chimioterapia neoadjuvantă a fost folosită numai în 40,54% (30) cazuri în stadiile similare. În stadiul IIIB, stadiu în care chirurgia nu este prima secvenţă terapeutică, chimioterapia neoadjuvantă a fost folosită în 26 (30,58%) cazuri în lotul A şi în 36 (48,64%) cazuri în lotul B

Radioterapia neoadjuvantă (preoperatorie) are puţine indicaţii, care diferă în funcţie de stadiu; ea poate înlocui sau permite amânarea intervenţiei chirurgicale in stadiile în care chirurgia este prima secvenţă terapeutică (stadiile I şi II) la bolnavele dezechilibrate biologic sau cu comorbidităţi care nu permit intervenţia chirurgicală (4 cazuri în lotul A şi 7 cazuri în lotul B), sau poate completa chimioterapia neoadjuvantă fără răspuns sau cu răspuns terapeutic incert la bolnavele din stadiul III (4 cazuri în lotul A şi 17 cazuri în lotul B).

Comparând stadializarea clinică TNM cu stadializarea anatomopatologică postchirurgicală (pTNM) am încercat să evaluăm eficienţa şi locul terapiei neoadjuvante în algoritmul terapeutic al cancerului de sân prin aprecierea

19

regresiei tumorale (downstaging-ul) şi am constatat că doar un procent nesemnificativ de cazuri şi-au modificat stadiul (13,96% lotul I şi 5,0% lotul B), modificare ce poate fi mai degrabă o stadializare preterapeutică eronată decât o veritabilă regresie tumorală, ceea ce confirma datele din literatură, conform cărora, stadiul iniţial al bolii rămâne neschimbat [183, 184]. Cu toate acestea, terapia neoadjuvantă îşi menţine valoarea şi indicaţiile stabilite şi confirmate de studiile randomizate, în concordanţă cu care terapia neoadjuvantă:

- măreşte intervalul liber fără semne de boală - reduce rata recidivelor locale - măreşte procentul intervenţiilor chirurgicale conservatoare - îmbunătăţeşte rata supravieţuirii globale Tratamentul adjuvant (postoperator) include, chimioterapia, radioterapia,

terapia hormonală şi terapia ţintită molecular, fiecare cu indicaţii specifice care trebuie să se ţină seama de următorii factori:

- numărul ganglionilor axilari pozitivi, în funcţie de care sunt definite grupele de risc: - grupa I – 0 ganglioni invadaţi - grupa II – 0-3 ganglioni invadaţi - grupa III – peste 3 ganglioni invadaţi - mărimea tumorii – tumorile mai mici de 1 cm cu ganglioni axilari negativi au un pronostic favorabil - gradul nuclear – tumorile bine diferenţiate au cel mai bun pronostic - tipul histologic – carcinoamele mucinoase (coloide), tubulare şi medulare au un pronostic bun în cazul tumorilor < 3 cm - profilul molecular şi statusul hormonal, stabilit prin examen imunohistochimic - alţi factori: invazia limfatică şi vasculară tumorală, rata de proliferare tumorală, etc. Tratamentul adjuvant după chirurgia conservatoare. Chirurgia

conservatoare a cancerului de sân nu ar fi fost posibilă fără dezvoltarea şi perfecţionarea tratamentului adjuvant şi în primul rând al radioterapiei. Astăzi, când majoritatea autorilor consideră că este inadmisibil ca din arsenalul terapeutic al cancerului de sân de stadiul I şi II să lipsească chirurgia conservatoare, insuccesele acesteia sunt puse mai mult pe seama radioterapiei adjuvante incomplete sau incorecte, care devine astfel principala metodă terapeutică alături de chirurgie [185, 186].

Indicaţiile care privesc tipul de radioterapie, durata şi zonele care trebuie iradiate au ca principal indicator numărul de ganglioni axilari invadaţi, confirmaţi de examenul anatomopatologic al piesei de rezecţie şi încadraţi în clasificarea postoperatorie pTNM.

Pornind de la aceste criterii, în stabilirea tipului şi câmpurilor de iradiere am folosit indicaţiile National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Guidelines pentru tratamentul conservator (mamectomie conservatoare + evidare ganglionară axilară) al cancerului de sân stadiile 1, IIA, IIB şi IIIC:

- ≥ 4 ganglioni axilari invadaţi – iradierea întregului sân, cu sau fără supraîncărcare (radioterapie cu fotoni, brahiterapie sau cu fascicul de

20

- 1-3 ganglioni axilari pozitivi – iradierea întregului sân, cu sau fără supraîncărcare, şi a patului tumoral (stadiul I), precedată de chimioterapie, când aceasta este indicată. Trebuie în mod ferm avută în vedere iradierea regiunii infraclaviculare şi supraclaviculare în stadiul IIB şi a ganglionilor mamari interni în stadiul IIIA. Radioterapia trebuie precedată de chimioterapie, când este indicată - ganglioni axilari neinvadaţi – iradierea întregului sân, cu sau fără supraîncărcare, şi a patului tumoral, sau avută în vedere iradierea parţială a sânului la pacienţi selecţionaţi. Iradierea trebuie precedată de chimioterapie, când este indicată. Radioterapia a fost efectuată conform indicaţiilor de mai sus la toate

cazurile operate In lotul I (graficul Nr. 23) şi la 97 paciente (91,50%) în lotul II (Graficul Nr. 23).

Chimioterapia a precedat radioterapia în toate cele 24 cazuri operate conservator după schema 6 cure de Docetaxel + Epirubicină în 14 cazuri şi FEC (5 Fluorouracil + Ciclofosfamidă + Epirubicină) în 10 cazuri. Asocierea chimio-radioterapie a fost efectuată doar în 26 cazuri în lotul B.

În toate cele 24 cazuri operate conservator din lotul I a fost determinat profilul molecular prin examen imunohistochimic, iar la 18 cazuri cu receptori estrogenici pozitivi (RE+HER-) s-a asociat hormonoterapia cu anastrozol 7 cazuri, letrozol 5 cazuri, tamoxifen 5 cazuri şi exemestan 1 caz. În lotul B, profilul molecular a fost stabilit numai în 46% din cazuri, iar tratamentul hormonal a fost asociat celorlalte mijloace terapeutice adjuvante în 32 (30,18%) cazuri.

Tratamentul adjuvant după chirurgia radicală. Tratamentul adjuvant după chirurgia radicală dispune de aceleaşi posibilităţi terapeutice ca şi după terapia conservatoare, având ca principale criterii pentru stabilirea indicaţiilor şi secvenţialităţii terapeutice numărul de ganglioni axilari invadaţi şi încadrarea în grupele de risc conform NCCN Guidelines.

Criteriile NCCN Guidelines [61] pentru stabilirea câmpurilor de iradiere după mamectomie radicală cu limfadenectomie axilară au fost:

- ≥ 4 ganglioni axilari invadaţi – iradierea peretelui toracic (stadiul I) + iradierea ariilor supra şi subclaviculare precedată de chimioterapie; se are în vedere iradierea ganglionilor mamari interni pentru stadiul III - 1-3 ganglioni axilari invadaţi – iradierea peretelui toracic şi a ariilor supra şi subclaviculare precedată de chimioterapie; dacă aceasta a fost făcută, se va avea în vedere iradierea ganglionilor mamari interni pentru stadiul III - ganglioni axilari neinvadaţi + tumoare > 5 cm sau margini pozitive – iradierea peretelui toracic + ariile supra şi subclaviculare. Se are în vedere iradierea ganglionilor mamari interni pentru stadiul III - ganglioni axilari neinvadaţi şi tumoare ≤ 5 cm şi margini de rezecţie < 1mm – iradierea peretelui toracic precedată de chimioterapie

21

- ganglioni axilari neinvadaţi şi tumoare ≤ 5 cm cu margini libere ≥ 1 mm – nu necesită iradiere postoperatorie. În conformitate cu indicaţiile de mai sus, radioterapia adjuvantă

postoperatorie a fost instituită la 87,80% (108) bolnave din lotul I şi doar la 34,02% (33) dintre pacientele aparţinând lotului II.

Chimioterapia, în conformitate cu ghidurile terapeutice a precedat radioterapia în toate cazurile în care a fost indicată [187, 188, 189]. Chimioterapia efectuată la 91,05% (112) din cazurile aparţinând lotului I a constat în 6 cure de citostatice, administrate secvenţial după următoarele scheme terapeutici: Docetaxel – Epirubicină 81 cazuri (72,32%) şi FEC 31 cazuri (27,68%). În lotul II, chimioterapia adjuvantă a fost asociată radioterapiei numai în 72,16% (70) din cazuri, folosind acelaşi număr de cure şi aceleaşi scheme terapeutice.

Examenul imunohistochimic efectuat la 112 (95,01%) bolnavi din lotul I a permis stabilirea profilului molecular al acestora, constatând existenţa unor tumori endocrin-responsive la 67,85% din ele; acestea au beneficiat de terapie adjuvantă hormonală cu anastrozol 26 cazuri, exemestan 15 cazuri, letrozol 26 cazuri şi tamoxifen 19 cazuri. În lotul II au beneficiat de hormonoterapie 23 bolnave (30,92%), indicaţia fiind stabilită după aceleaşi criterii imunohistochimice.

Fără a fi o chirurgie gravată de complicaţii vitale majore, chirurgia cancerului mamar înregistrează totuşi complicaţii postoperatorii imediate şi la distanţă, unele invalidante, specifice acestui tip de chirurgie. Au fost înregistrate un număr de 55 astfel de complicaţii postoperatorii, cu o rată a morbidităţii postoperatorii de 21,42%, în proporţii relativ apropiate pentru cele două loturi: 20 (13,6%) cazuri în lotul I şi 35 (16,9%) în lotul II.

Diferenţa dintre cele două loturi a fost dată de 13 cazuri de edem postoperator al sânului semnalate în lotul II, complicaţie tardivă, specifică chirurgiei conservatoare. Apare în primele 3 luni în majoritatea cazurilor, şi este de regulă declanşată de radioterapie . Mărirea de volum a sânului este discretă, dar poate atinge dimensiuni impresionante, mimând o mastită carcinomatoasă, ceea ce poate duce uneori la o mamectomie radicală intempestivă, ca rezultat al unei puncţii interpretate eronat, cum s-a întâmplat în unul din cazurile noastre. Această complicaţie specifică chirurgiei conservatoare a sânului are o patologie limfatică, legată de interceptarea drenajului limfatic al sânului în cursul limfadenectomiei axilare, însă apariţia complicaţiei la peste 3 luni de la intervenţia chirurgicală, deci după începerea radioterapiei, ridică problema dacă această complicaţie nu este mai degrabă o complicaţie a radioterapiei decât a intervenţiei conservatoare propriu zisă.

Limfocelul axilar, prezent în 7 cazuri, a fost de regulă urmarea colmatării sau suprimării timpurii a tuburilor de dren, fiind rezolvat prin puncţii şi pansamente compresive în toate cazurile.

Hematomul postoperator, prezent în câte 4 cazuri în ambele loturi a fost mai degrabă urmarea unor deficite de coagulare nesemnalate de investigaţia preoperatorie a coagulării, deoarece, la nici una dintre reintervenţiile de hemostază nu a fost identificată o sursă majoră de sângerare.

22

Supuraţia plăgii, întâlnită în proporţii aproape identice în ambele loturi (3,40% lotul I şi 3,39% lotul II) a mărit numărul zilelor de spitalizare şi a dus la apariţia unor cicatrice vicioase, inestetice, dar neinvalidante.

Limfedemul sau sindromul de braţ gros, complicaţie specifică a chirurgiei cancerului mamar, a fost întâlnită în 7 cazuri (5 lotul I şi 2 lotul II), toate după intervenţii chirurgicale radicale, manageriate prin tratament postural şi detralex [190, 191].

Recidiva post-terapeutică în cancerul glandei mamare este clasificată în funcţie de sediul anatomic în:

- recidivă locală, atunci când apare şi se dezvoltă la nivelul parenchimului glandular restant sau la nivelul peretelui toracic - recidivă regională atunci când apare si se dezvoltă la nivelul ganglionilor limfatici axilari sau supraclaviculari - „recidiva sistemică” sau boala metastatică atunci când apare la bolnavele fără metastaze clinic manifeste sau detectate imagistic înainte de începerea tratamentului [192, 193, 194]. Recidiva poate surveni deopotrivă după chirurgia conservatoare sau

radicală, majoritatea autorilor recunoscând rata mai mare a recidivelor după chirurgia conservatoare.

Recidiva locală după chirurgia conservatoare, întâlnită în 3 cazuri din lotul II (rata recidivei = 2,83%), a apărut la 8, 12 şi respectiv 15 luni postoperator la două bolnave care au refuzat radioterapia adjuvantă postoperatorie sau au urmat un tratament incomplet; în al treilea caz, examenul histopatologic extemporaneu a indicat o leziune benignă, motiv pentru care bolnava nu s-a prezentat pentru rezultatul la parafină, revenind la 8 luni cu o tumoare în cadranul central, cu caractere de

Recidiva locală după chirurgia radicală, întâlnită tot in 3 cazuri, aparţinând lotului I (rata recidivei locale = 2,29%), a apărut după operaţia Maden, efectuată pentru cancere stadializate preterapeutic în stadiului IIIB, la 12, 14, respectiv 15 luni postoperator şi a constat în apariţia unor noduli de permeaţie la nivelul cicatricei postoperatorii (3 cazuri) şi a unui bloc adenopatic axilar (1 caz). Examenul histopatologic al piesei de rezecţie a evidenţiat un carcinom ductal invaziv G3 în toate cazurile, aspect care s-a menţinut şi după tratamentul recidivei locale (excizia nodulilor de permeaţie = limfadenectomie axilară iterativă).

În ceea ce priveşte „recidiva sistemică” sau boala metastazantă, definită în sensul celor arătate mai sus, ea a fost întâlnită în 15 (10,20%) cazuri aparţinând lotului I şi în 9 cazuri (9,27%) aparţinând lotului II. Acest tip particular de recidivă a apărut după operaţia Maden în 19 cazuri şi după mamectomia de toaletă în 5 cazuri, la bolnave stadializate preterapeutic IIB 3 caz, IIIA 5 cazuri şi IIIB 16 cazuri, după un interval liber de boală cuprins între 4 şi 25 luni. Tipul histologic al tumorii primare a fost carcinomul ductal invaziv în 20 cazuri si carcinomul lobular invaziv în 15 cazuri, G2 10 cazuri şi G3 15 cazuri. Chimioterapia a fost tratamentul de elecţie, iar rata de supravieţuire pentru acest tip de recidivă a fost cuprinsă între 18-31 luni.

O situaţie specială pe care am întâlnit-o în cursul studiului nostru şi pe care dorim să o semnalăm pentru importanţa ei deosebită, este problema aşa

23

ziselor „false recidive”. Mai rar întâlnite după chirurgia radicală (3 cazuri în lotul I), de regulă sub forma unor falşi noduli de permeaţie sau a unei adenopatii axilare, caracterul lor, de regulă inflamator este confirmat de examenul histopatologic postoperator al piesei de rezecţie (excizia unor tumorete de la nivelul vechii cicatrice sau a unor formaţiuni tumorale axilare interpretate ca adenopatie tumorală). Problema este mai serioasă atunci când aceste false recidive sunt întâlnite după chirurgia conservatoare a sânului şi pot compromite încrederea pacientelor şi chiar a chirurgilor în operaţia conservatoare, conducând la mamectomii radicale abuzive, de regulă solicitate de către bolnavă. În studiul nostru, am întâlnit asemenea false recidive în 7 cazuri din lotul II, manifestate prin apariţia unor tumori imprecis delimitate la nivelul cicatricei postsectorectomie (3 cazuri) sau la nivelul cicatricei axilare (2 cazuri), secreţie mamelonară sanghinolentă postoperatorie (1 caz) şi mastodinie + edem postoperator al sânului (1 caz). În ultimele două cazuri s-a practicat mamectomie radicală la cererea expresă a pacientelor, dar examenul histopatologic al piesei de rezecţie a infirmat prezenţa ţesutului tumora.

Rata de supravieţuire la distanţă este principalul parametru de evaluare evaluarea a eficienţei tratamentului în cancerul de sân, ca de altfel în orice formă de cancer; este un parametru complex, care reflectă în afară de eficienţă gesturilor medicale propriu zise şi eficienţa unui program naţional coerent care trebuie să includă depistarea în masă prin metode de screening, îmbunătăţirea permanentă a nivelului de educaţie sanitară a populaţiei, înregistrarea cazurilor noi şi monitorizarea celor vechi, ceea ce presupune existenţa unui registru naţional de cancer şi implicarea activă a tuturor factorilor de decizie şi execuţie [195, 196, 197]. Din păcate, în ţara noastră toate aceste elemente, care ar putea contribui la îmbunătăţirea prognosticului bolii, sunt grevate încă de seriase deficienţe atât conceptuale cât mai ales organizatorice, aşa încât datele referitoare la rata de supravieţuire la distanţă trebuie luate sub rezervă.

În ceea ce priveşte studiul nostru, el păcătuieşte prin faptul că, deşi evaluează un număr important de cazuri (377), perioada de studiu este relativ scurtă, iar de la încheierea studiului nu a trecut timp suficient pentru a permite evaluarea supravieţuirii peste 5 ani pentru tot intervalul, aşa încât datele obţinute ar putea fi grevate de un coeficient de eroare. Cu toate aceste impedimente, rezultatele studiului nostru au relevat câteva elemente pe care dorim să le menţionăm (graficele 27 şi 28):

- nu am înregistrat nici un deces prin cancer la bolnavele cu cancer de sân stadiul I şi II operate conservator (24 lotul I şi 106 ltul II) în intervalul de timp studiat şi nu am înregistrat nici un caz de boală metastatică la aceste bolnave - după chirurgia conservatoare, rata de supravieţuire la distanţă a fost net mai mare pentru bolnavele din lotul I (Chirurgie I) faţă de lotul II: 32/27 la 2 ani, 33/14 la 3 ani, 29/6 la 4 ani şi 14/7 la 5 ani. Explicaţia ar putea fi găsită în faptul că, deşi beneficiarele aceluiaşi tip de intervenţie radicală (mamectomie radicală modificată Maden), numărul bolnavelor din lotul I care au beneficiat de un tratament adjuvant complex (radioterapie, chimioterapie, hormonoterapie) în lotul I a fost mult mai mare decât în

24

lotul II, diferenţa fiind de fapt a serviciilor de oncologie care au preluat şi tratat bolnavele la încheierea etapei chirurgicale - pentru mamectomia de toaletă, supravieţuirea nu a depăşit 2 ani, fiind în medie de 1 an in majoritatea cazurilor. - În boala metastazantă, supravieţuirea a fost în medie de 20 luni, cu limite cuprinse între 18 şi 31 luni.

CONCLUZII

Cancerul mamar – importantă problemă de sănătate publică (25% din totalitatea cancerelor la femei), cu incidenţă foarte ridicată şi cu tendinţă evidentă la creştere, a reprezentat 53,9% din totalul afecţiunilor glandei mamare (raport cancer/patologie malignă de 1,17/1)

Vârsta medie mai ridicată decât cea citată în literatură în momentul stabilirii diagnosticului (61,97 ani lotul A şi 59,42 ani lotul B), cu distribuţia bolnavelor preponderent în decadele VI şi VII, în timp ce literatura situează incidenţa maximă în decadele IV-VI

Incidenţa mai mare la femeile din clasele sociale cu status economic şi educaţional ridicat, probabil datorită cumulului de factori care ţin de dietă, vârsta primei menstruaţii, folosirea hormonilor estrogeni, consumul de alcool, cafea, tutun, etc. (raport mediu urban/rural=2,21/1).

Implicarea constantă a factorilor endocrini endo- şi exogeni: menarha precoce (60,21%), urmată în ordine de menopauza tardivă, prima naştere peste 30 ani şi consumul permanent de anticoncepţionale peste 10 ani

Existenţa cancerului mamar la rude de gradul I (5,89% lotul A şi 16,99% lotul B) precum şi prezenţa patologiei mamare benigne sau maligne în antecedente (19,4% lotul A şi 3,50% lotul B) – factori de risc importanţi

Exprimarea clinică săracă (durere 22%, scurgeri mamelonare sub 5%) face din descoperirea întâmplătoare a tumorii principala modalitate de depistare a cancerului de sân (73,68% lotul A şi 73, 30% lotul B)

Importante întârzieri ale diagnosticului, deşi cancerul de sân interesează o regiune anatomică accesibilă atât autoexaminării cât şi examenului clinic, diagnosticul fiind stabilit în primele luni sub 25% din cazuri, între 4-6 luni în 21,48%, intre 7-12 luni în 25% şi în 15,69% peste 1 an

Caracterele semiologice ale tumorii sunt parametrii importanţi pentru stadializarea preterapeutică şi definirea malignităţii:

- Topografic – distribuţie aproximativ egală între cei doi sâni, cu localizarea cea mai frecventă în cadranul supero-extern (43,9% lotul A şi 41,7% lotul B) - Dimensiuni variabile (0,2-20 cm) standardizate în clasificarea TNM; majoritatea (52,65% lotul A şi 59,40% lotul B)au aparţinut T2, cu diferenţe notabile pentru celelalte stadii: T3/T1=33/24 lotul A şi 28/54 lotul B, cu implicaţii in abordarea terapeutică

25

- Caracterele de malignitate: formă neregulată, consistenţă fermă (83% lotul A şi 71% lotul B), aderenţa la tegumente (38% lotul A şi 24% lotul B) şi infiltrarea planurilor profunde ((25% lotul A şi 8% lotul B) Evaluarea adenopatiei evidenţiază caracterele de malignitate: dimensiuni

> 1 cm, consistenţă dură, neregularitate, ganglioni multiplii sau grupaţi, fixaţi la ţesuturile adiacente

Mamografia şi ecografia (49%/45%) – investigaţiile de rutină în cancerul mamar, oferă date suficiente pentru stabilirea malignităţii şi încadrarea stadială. Radiografia pulmonară de sistem şi CT-ul cu indicaţii ţintite, completează investigaţiile imagistice, utile în special pentru depistarea determinărilor secundare sistemice.

Diagnosticul morfologic, secvenţă importantă în algoritmul diagnostic şi terapeutic al cancerului mamar, se desfăşoară în etape:

- Preoperator, examenul citologic efectuat – examinarea unui frotiu din secreţiile mamare (4,09% lotul A şi 4,81% lotul B) sau prin puncţia aspirativă cu ac fin (76,02% lotul A şi 62,62% lotul B), pozitiv în peste 95% din cazuri în ambele loturi – util pentru stabilirea malignităţii şi a oportunităţii terapiei neoadjuvante - Intraoperator – examenul histopatologic extemporaneu al tumorii si/sau marginilor de rezecţie (31,57% lotul A şi 80,52% lotul B) – confirmă diagnosticul şi reprezintă un ultim reper în opţiunea pentru chirurgia conservatoare sau radicală - Postoperator – examenul histopatologic al piesei de rezecţie, util stadializării pTNM, principalul ghid al terapiei adjuvante Carcinomul ducal invaziv – forma histologică dominantă (80,15% lotul A şi

80,88% lotul B0, predominant G3 în lotul A (57,40%) şi G2 în lotul B (51,45%) Stadializarea clinică TNM – incidenţa maximă pentru stadiile II şi III, cu

predominanţa stadiului IIA pretabil chirurgiei conservatoare în lotul B şi a stadiului IIB, cu indicaţii eclectice în lotul A; bolnavele cu cancer de sân stadiul IIIB net mai numeroase în lotul A (29,15% faţă de 22, 84%)

Chirurgia – principala secvenţă terapeutică în cadrul tratamentului complex al cancerului de sân (350 bolnave operate, indice de operabilitate = 92,8%), cu două opţiuni terapeutice fundamentale: chirurgia conservatoare şi chirurgia radicală

Chirurgia conservatoare, rezervată stadiilor incipiente în lotul A (5 stadiul I, 14 stadiul IIA, 4 stadiul IIB şi 1 stadiul IIIA) a fost mult extinsă spre stadiile mai avansate (31 stadiul IIB, 8 stadiul IIIA şi 2 cazuri IIIB), fiind opţiunea terapeutică de elecţie pentru lotul B (50,97% din cazuri)

Chirurgia radicală, reprezentată de operaţia Maden în ambele loturi, rezervată stadiilor local avansate a fost opţiunea terapeutică dominantă pentru lotul A, impusă în special de structura lotului: predominanţa stadiilor local avansate IIB, IIIA şi IIIB si a formelor histologice invazive obiectivate de examenul histopatologic extemporaneu.

Terapia neoadjuvantă, fără a conduce la o regresie tumorală veritabilă are câteva avantaje (reduce rata recidivei locale, creşte intervalul liber de boală şi

26

procentul operaţiilor conservatoare) care o fac utilă atât în stadiile incipiente, cât şi în stadiile local avansate în care este posibilă o intervenţie cu viză curativă

Radioterapia postoperatorie (100% lotul A şi 97% lotul B) este obligatorie după chirurgia conservatoare, recidivele loco-regionale (3 în lotul B) fiind mai degrabă imputabile eşecului sau absenţei radioterapiei adjuvante.

Chimioterapia adjuvantă, terapia hormonală şi terapia ţintită molecular au indicaţii specifice, în funcţie de grupa de risc, stabilită după tipul histologica şi gradul de diferenţiere al tumorii, numărul ganglionilor axilari invadaţi şi profilul hormonal şi molecular indicat de examenul imunohistochimic

Recidiva locală cu valori apropiate după chirurgia conservatoare (2,83%) şi radicală (2,29%), oarecum în dezacord cu datele din literatură, care semnalează diferenţe sensibil mai mari

Terapia adjuvantă creşte semnificativ rata de supravieţuire după chirurgia radicală (lotul A)

27

BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ:

Albu I. - Anatomie topografică, Ed. All, Ediţia II-a, Bucureşti 1998; Ranga V. & all - Anatomia omului, Ed. Cerna, 1993; Hagensen C.D. - Diseases of the Breast, Third Edition, W.B. Saunders,

Philadelphia, 502-567, 1986; Fl Bădulescu - Patologia malignă a glandei mamare, Ed. Medicală,

Bucureşti, 2007; Greenlee R.T., Hill-Harmon B.B., Thun M. - Cancer statistics, 2001, Cancer

J. for Clin., 51:15-36, 2001; Li Ci Uribe DJ, Daling JR – Clinical characteristics of different types of

breast cancers – Br. J. Cancer, 93:1046, 2005; Tomita S., Mutto Y., Kusato T. - Genetic alteration in human malignant

tumor. Rinsho Byori, 43:20-26, 1999; Page D.L., Anderson T. J. - Diagnostic Histopathology of the Breast,

Churchill Livingstone. Edinburgh 1987; Martin John E. - Atlas of mammography, Second edition, Williams &

Wilkins, Baltimore, 1988; Nationwide Breast Cancer Screening in Netherlands - Results of Initial and

Subsequent Screening 1990-1995, International Journal of Cancer, 75, 2 mart.1998, 694-698;

Centrul de Statistică al Ministerului Sănătăţii – Bucureşti, România, 2008; Wald N., Frost C., Cuckle H - Breast cancer screening: the current position

– B.M.J 1991, 302:845; Murphy Gerald P., Morris LB., Lange Diane - The Complete Book of

Cancer Diagnosis, Treatment and Recovery, The American Cancer Society, Viking, 1997;

Angelescu N., Jitea N., Cristian D - Actualităţi în diagnosticul şi tratamentul cancerului glandei mamare, Actualităţi în chirurgie, Ed. Celsius, Bucureşti, 1998, 48-79;

Bains C. J. - Physical examination of the breast in screening for breast cancer – J. Gerontol., 47, 63-67, 1992;

Farwell M. F., Foster R. S., Constanza M. C. - Breast Cancer and Earlier Detection Efforts, Arch. Chir., 128, 510-514, 1993;

Basset L. W., Kime-Smith C. - Breast Sonography, A.R.J 156: 449-455, 1991;

Liberman L., Dershaw D.D., Deutch B.M. - Screening mammography; Value in women 35-39 years old, AJR, 161: 53-56, 1993;

Giuliano A. - Sentinel node detection could replace axillary’s node dissection in some patients, Oncology, News International, vol. 7, 2, 11, 1998;

Venegas R., Rutgers J.L., Mameron B. L. - Fine Needle Aspiration Cytology of Breast Ductal Carcinoma in Situ, Acta Cytologica, 38: 136-143, 1994;

Oberman H. A. - Frozen-Section Diagnosis of the Breast Biopsy Specimen. A Necessary Procedure?, Arch. Surg., 128: 955-966, 1993;

28

Castellaro E., Francioni S., Pastore M. - Breast Cancer and Tumor Markers, J. Nucl. Med. All. Sci., 34:43-47, 1990;

Ghilezan M., Vitoc C., Găleşanu M. R. - Modalităţi şi rezultate terapeutice în cancerul mamar, România, 1990-1992. Studiu multicentric al SRRO, Radioter. & Oncol. Med, 1996, 3-4:1-7;

Page F.L., Fleming D.L et al. – Cancer Staging Manual, AJCC [American Joint Committee on Cancer], 6th ed., Springer-Verlag, New York, 223-240, 2002;

Bălănescu I., Blidaru Al., Duţu Rodica - Criteriile şi locul chirurgiei limitate în tratamentul cancerului mamar, Revista de Chirurgie, 2, 40:117-122, 1991;

Haskell Charles M. - Cancer treatment, W.B. Saunders Company, Philadelphia 1995;

Toth BA., Lappert P. - Modified Skin Incisions for Mastectomy: the Need for Plastic Surgical Input in Preoperative Planning, Plast. Reconstr. Surg. 1991, 87:1048-53;

Harris JR., Morrow M. -Treatment of early stage breast cancer in Harris JR., Lipmann ME., Morrow M., Hellman S., Disease of the Breast, Raven-Lippincott, Philadelphia, 1996, 487-585;

Ghilezan N., Vitoc C., Rancea A.:Tratamentul conservator al cancerului mamar. Experienţa Institutului „I. Chirucuţă” Cluj (1986-1988)vol. XXX, nr. 2-3, 1993;

Silverstein MJ., Skinner KA, Lomis TJ. - Predicting axillary nodal positivity in 2282 patients with breast carcinoma, World J. Surg. 25:767, 2001;

Rancea AC. - Lymph node dissection in breast cancer, Romanian Journal of Surgical Oncolgy, vol.1, nr.4, 215-226, 2002;

Colleoni M., Zahrich D., Gelber RD - Site of primary tumor has a prognostic role in operable breast cancer: the international breast cancer study group experience, J. Clin. Oncol, 23:1390, 2005;

Lazăr L. - The role of lymph node dissection in cancer patients, Romanian Journal of Surgical Oncology, Vol.1, Nr. 4, 211-214, 2002;

Blidaru A.- Sentinel node in surgical oncology, Chir. (Bucur), 2006, Jul-Aug, 101 (4) 357-8;

Albertini JJ., Lyman GH, Cocs C. - Lymphatic mapping and sentinel node biopsy in the patients with breast cancer, JAMA, 1966, 276: 1818-1822;

National Comprehensive Cancer Network, Clinical Practice Guidelines in Oncology, v. 2007, Breast Cancer, www.nccn.org;

Portmans P. - Evidence based radiation oncology: Breast cancer, Radiotherapy and Oncology, 84: 84-101, 2007;

Fisher B., Anderson S., Bryant J. -Twenty year follow up of randomized trial comparing total mastectomy, lumpectomy and lumpectomy plus iradiation for treatment of invasive breast cancer, N. Engl.J.Med, 2002, 347:1233-41;

Vita Vincent Jr., Hellman Samuel, Rosenberg Steven - Cancer – Principles and Practice of Oncology, 7th Edition, Lippincott Williams and Williams, 2005;

Peltecu Gh., Ionescu Mioara, Lesaru M., Anghel Rodica, Minea Nicoleta, Oprea Laura, Median D.- Cancerul de sân, in Tratat de chirurgie, sub redacţia Irinel Popescu, vol. VIII partea IB, Ed. Academiei Române, Bucureşti, 2008;

29

Kontoyannis A., Sweetland H. - Adjuvant therapy for breast cancer, Surgery, 2007, 25:6, 272-275;

Radvin P., Erban G. - Phase III comparison of docetaxel and paclitaxel with metastatic breast cancer, The Oncologist, vol. 9, suppl.2, 24-32, Jun, 2004;

Fisher B., Anderson S., Redmond CK. - Reanalysis and results after 12 years of follow-up in randomized clinical trial comparing total mastectomy with lumpectomy with or without irradiation in treatment of breast cancer, N. Engl. J. Med. 1995, 333 (22):1456-1461;

Jacobson JA., Danforth DN., Cowan KH. - Ten years of a comparison of conservation with mastectomy in treatment of stage I and II breast cancer, N. Engl. J. Med. 1995, 333 (14):907-911;

Taylor ME., Perez CA., Levitt SH. - Breast: locally advanced (T3 and T4) inflammatory and recurrent tumors, in Principle and Practice of Radiation Oncology, 3rd edition, Edited by C.A. Perez and L.W. Brady, Ed. Raven Lippincot Publishers, Philadelphia, 1997;

ASCO - Recommended Breast Cancer Surveillance – Guidelines, J. Cl. Oncol., 1997, 15 (5): 2149-2156;

Axelrod D, Smith J, Kornreich D, Grinstead E, Singh B, Cangiarella J, Guth AA. - Breast cancer in young women. J Am Coll Surg. 2008;206:1193–1203;

Clarke M, Coates AS, Darby SC, Davies C, Gelber RD, Godwin J, Goldhirsch A, Gray R, Peto R, et al. - Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Adjuvant chemotherapy in oestrogen-receptor-poor breast cancer: patient-level meta-analysis of randomised trials. Lancet. 2008;371:29–40;

Claus EB, Risch N, Thompson WD. - Genetic analysis of breast cancer in the cancer and steroid hormone study. Am J Hum Genet. 1991;48(2):232–242;

Parmigiani G, Chen S, Iversen ES, Jr, et al. - Validity of models for predicting BRCA1 and BRCA2 mutations. Ann Intern Med. 2007;147(7):441–450;

Cummings SR, Lee JS, Lui LY, Stone K, Ljung BM, Cauleys JA. - Sex hormones, risk factors, and risk of estrogen receptor-positive breast cancer in older women: a long-term prospective study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005;14(5):1047–1051;

Kaaks R, Rinaldi S, Key TJ, et al. - Postmenopausal serum androgens, oestrogens and breast cancer risk: the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition. Endocr Relat Cancer. 2005;12(4):1071–1082;

Eliassen AH, Missmer SA, Tworoger SS, et al. - Endogenous steroid hormone concentrations and risk of breast cancer among premenopausal women, J. Natl. Cancer Inst. 2006;98(19):1406–1415;

Allred DC, Brown P, Medina D. - The origins of estrogen receptor alpha-positive and estrogen receptor alpha-negative breast cancer. Breast Cancer Res. 2004;6:240–245;

Key T, Appleby P, Barnes I, Reeves G. - Endogenous Hormones and Breast Cancer Collaborative Group. Endogenous sex hormones and breast cancer in postmenopausal women: reanalysis of nine prospective studies. J Natl Cancer Inst. 2002;94(8):606–616;

Cuzick J, Powles T, Veronesi U, et al. - Overview of the main outcomes in breast-cancer prevention trials. Lancet. 2003;361(9354):296–300;

30

Veronesi U, Maisonneuve P, Costa A, et al. - Prevention of breast cancer with tamoxifen: preliminary findings from the Italian randomised trial among hysterectomised women. Italian Tamoxifen Prevention Study. Lancet. 1998;352(9122):93–97;

Eisen A, Lubinski J, Klijn J, Moller P, Lynch HT, Offit K, Weber B, Rebbeck T, Neuhausen SL, Ghadirian P, et al. Breast cancer risk following bilateral oophorectomy in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: an international case–control study. J Clin Oncol. 2005;23:7491–7496;

Tjonneland A, Christensen J, Olsen A, et al. - Alcohol intake and breast cancer risk: the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) Cancer Causes Control. 2007;18(4):361–373;

Palmer JR, Rosenberg L. - Cigarette smoking and the risk of breast cancer. Epidemiol Rev 1993;15:145-56;

Ballard-Barbash R, Potosky AL, Harlan LC, Nayfield SG, Kessler LG. - Factors associated with surgical and radiation therapy for early stage breast cancer in older women. J Natl Cancer Inst. 1996;88:716–726;

McTiernan A, Rajan KB, Tworoger SS, et al. - Adiposity and Sex Hormones in Postmenopausal Breast Cancer Survivors. J Clin Oncol. 2003;21:1961–1966;

Fallowfield LJ. - Evolution of breast cancer treatment: current options and quality-of-life consideration. Eur J Oncol Nurs. 2004;8(Suppl 2):S75–82;

Girotto JA, Schreiber J, Nahabedian MY. - Breast reconstruction in the elderly: preserving excellent quality of life. Ann Plast Surg. 2003;50:572–578;

Kollias J, Elston CW, Ellis I, et al. - Early onset breast cancer—histopathological and prognostic considerations. Br J Cancer. 1997;75:1318–23;

Shannon C, Smith I. - Breast cancer in adolescents and young women. Eur J Cancer. 2003;39:2632–42;

Graubard B, Korn E. - Predictive margins with survey data. Biometrics. Biometrics. 1999;55(2):652–659;

Skaane P, Engedal K. - Analysis of sonographic features in the differentiation of fibroadenomas and invasive ductal carcinoma. AJR. 1998;170:109–114;

Rahbar G, Sie A, Hansen G, Prince J, Melany M, Reynolds H, Jackson V, Syre J, Bassett L. - Benign versus malignant solid breast masses: us differentiation. Radiology. 1999;213:889–894;

Jack RH, Davies EA, Moller H. - Breast cancer incidence, stage, treatment and survival in ethnic groups in South East England. Br J Cancer. 2009;

Nielsen TO, Hsu FD, Jensen K, Cheang M, Karaca G, Hu Z, Hernandez-Boussard T, Livasy C, Cowan D, Dressler L, et al. - Immunohistochemical and clinical characterization of the basal-like subtype of invasive breast carcinoma. Clin Cancer Res. 2004;

Bauer KR, Brown M, Cress RD, Parise CA, Caggiano V. - Descriptive analysis of estrogen receptor (ER)-negative, progesterone receptor (PR)-negative, and HER2-negative invasive breast cancer, the so-called triple-negative phenotype: a population-based study from the California cancer Registry. Cancer. 2007;

31

Dunnwald LK, Rossing MA, Li CI. - Hormone receptor status, tumor characteristics, and prognosis: a prospective cohort of breast cancer patients. Breast Cancer Res. 2007;9(1):R6;

Recht A, Come SE, Gelman RS, Goldtein M, Tishler S, Gore SM, et al. -Integration of conservative surgery, radiotherapy and chemotherapy for the treatment of early-stage, node-positive breast cancer: Sequencing, timing, and outcome. J Clin Oncol. 1991;9:1662–1667;

Buchholz TA, Hunt KK, Amoss CM, Tucker SL, Strom EA, McNeese MD, et al. - Sequencing of chemotherapy and radiation in lymph node-negative breast cancer. Cancer J Sci Am. 1999;5:159–164;

Coulombe G, Tyldesley S, Speers C, et al. - Is mastectomy superior to breast-conserving treatment for young women? Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007;67:1282–1290;

Kurtz JM, Spitalier JM, Amalric R, et al. - Mammary recurrences in women younger than forty. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1988;15:271–276;

Liljegren G, Holmberg L, Adami HO, Westman G, Graffman S, Bergh J. - Sector resection with or without postoperative radiotherapy for stage I breast cancer: five-year results of a randomized trial. Uppsala-Orebro Breast Cancer Study Group. J Natl Cancer Inst. 1994;86:717–22

Hiotis K, Ye W, Sposto R, Skinner KA. - Predictors of breast conservation therapy: size is not all that matters. Cancer. 2005;103:892–9;

Voogd AC, Nielsen M, Peterse JL, et al. - Differences in risk factors for local and distant recurrence after breast-conserving therapy or mastectomy for stage I and II breast cancer: Pooled results of two large European randomized trials. J Clin Oncol. 2001;19:1688–1697;

Ward S, Heidrick S, Wolberg W. - Factors women take into account when deciding upon type of surgery for breast cancer. Cancer Nurs. 1989;12:344–51;

Bonadonna G, Brusamolino E, Valagussa P, Rossi A, Brugnatelli L, Brambilla C, et al. - Combination chemotherapy as an adjuvant treatment in operable breast cancer. N Engl J Med. 1976;294:405–410;

Leonard CE, Wood ME, Zhen B, Rankin J, Waitz DA, Notron L, et al. - Does administration of chemotherapy before radiotherapy in breast cancer patients treated with conservative surgery negatively impact local control? J Clin Oncol. 1995;13:2906–2915;

Bumpers HL, Norman D, Weaver WL, Best IM. - Debilitating lymphedema of the upper extremity following treatment of breast cancer. Am J Clin Oncol. 2002;67(8):767–771;

Casley-Smith JR. - Modern treatment of lymphoedema. Mod Med Austr. 1992;35(5):70–83;

Nomura Y, Tsutsui S, Murakami S, Takenaka Y. Prognostic impact of second cancer on the survival of early breast cancer patients. Int J Oncol. 1999;14:1103–1109;

Curtis E, Quale C, Haggstrom D, Smith-Bindman R. Racial and ethnic differences in breast cancer survival: how much is explained by screening, tumor severity, biology, treatment, comorbidities, and demographics? Cancer. 2008;112(1):171–180;