new text document

Download New Text Document

Post on 14-Oct-2015

58 views

Category:

Documents

0 download

Embed Size (px)

TRANSCRIPT

S1. FORME FARMACEUTICE. CLASIFICAREA MEDICAMENTELORFORMELE FARMACEUTICE (FF)Formularea (conditionarea) farmaceutica este procesul de selectionare cantitativa si calitativa a substantelor active (S.Act) si a excipientilor in functie de forma farmaceutica si de operatiile pe care obtinerea acestora le implica.Pentru stabilirea compozitiei si a FF se au in vedere factori si considerente legate de:Proprietatile fizico-chimice ale S.Act;Aspecte biofarmaceutice;Biodisponibilitatea formei;Proprietatile terapeutice.Clasificarea formelor farmaceuticeDupa starea de agregare:FF lichide sol. injectabile, sol. buvabile, sol. de uz extern, sol. oftalmice, emulsii.FF solide pulberi, granule, compriate, drajeuri, supozitoare.FF semisolide (moi) unguente, crme, geluri, extracte.Dupa sistemul de dispersie (criteriul cel mai adecvat deoarece orice FF reprezinta un sistem dispers)FF omogene (dispersii moleculare) = sisteme in care faza dispersabila si mediul de dispersie au afinitate reciproca, adica sunt miscibile/ solubile una in alta.Medicamentele din aceasta categorie difuzeaza rapid in organism, se absorb usor. Ele nu pot fi separate prin membrane filtrante sau ultrafiltrante. Au biodisponibilitatea cea mai mare.FF neomogene (heterogene) sunt formate din 2 sau mai multe faze. Aceste FF au caracteristic faptul ca prezinta suprafete de separatie intre faze, ceea ce determina aparitia unor fenomene specifice de interfata.In functie de marimea particulelor fazei disperse, intalnim 3 grupe: Dispersii coloidale Dispersii microheterogene, Dispersii grosiere. 3. Dupa repartizarea dozelor de SAct: Unitare (unidoze), Multidoze (doze multiple) .Doza terapeutica = cantitatea de medicament care se administreaza bolnavului pentru a obtine efectul terapeutic dorit.Cantitatea minima dintr-un medicament care produce disparitia agentului patogen sau a simptomelor bolii se numese doza minima curativa.Cantitatea maxima pe care o poate suporta organismul fara a aparea fenomene toxice se numeste doza maxima tolerata. Doza letala = doza ce provoaca moartea a 50% din numarul de animale testate. (DL50)CLASIFICAREA MEDICAMENTELOR ? Criterii:Dupa modul de formulare, conceptia terapeutica, calea de administrare, locul de actiune, modul de eliberare.Dupa modul de formulare:- M. oficinale formulate dupa formule fixe, prevazute in Farmacopee. Sunt preparate de larga utilizare. Se prepara in farmacii, in cantitati mari, care sunt apoi supuse divizarii si se pot elibera bolnavului imediat.- M. magistrale produse formulate in farmacie, pe baza unei prescriptii medicale. Sunt destinate tratamentului individual al pacientului. Valabilitate mica; eliberare in cantitati mici.- M. industriale (prod. farmaceutice tipizate) preparate in industrie sau in laboratoare farmaceutice, dupa formule aprobate de ANM. Reteta fixa; actiune bine determinata.Dupa conceptia terapeutica:M. alopate concepute dupa principiile medicinei clasice. Majoritatea produselor folosite curent in terapeutica. Concepute pe baza legii contrariilor: ceea ce este contrar vindeca. Actioneaza ca antidot, fie combatand agentul patogen, fie neutralizand tulburarile cauzate. Sunt administrate in doze (de la mg la zeci de grame), in functie de toxicitate, care sunt adaptate bolnavului.M. homeopate sunt create pe principiul similitudinii: ceea ce este asemanator vindeca. Medicamentul este folosit in combaterea unei boli daca provoaca omului sanatos aproximativ acelasi efect ca si maladia. Se administreaza in doze foarte mici. Ex: vaccinuri, antihistaminice.Dupa modul de administrareM. pentru uz intern se administreaza pe cale orala.M. pentru uz extern cale parenterala (injectabile); cale cutanata; cai transmucozale.Cele mai utilizate criterii: M. interne injectabile, M. externe - pe tegument4. Dupa locul de atiune si modul de eliberare al SAct: M. cu actiune locala (topica) medicamente de uz extern ce se aplica pe piele/ mucoase; prezinta actiune locala. (FF: solutii, emulsii, unguente, comprimate). M. cu actiune generala (sistemica) administrate pe cale orala, injectabila, supozitoare. Permit patrunderea SAct in circuitul sangvin.M. conventionale (clasice) cu eliberare imediata; cedarea substantei medicamentoase nu este modificata voluntar, ci depinde de cinetica formei.M. cu eliberare modificata FF cu eliberare accelerata/incetinita/la tinta.5. Dupa toxicitate:M. toxice si stupefiante (ex: atropina, morfina) actiune energica; se elibereaza pe baza de prescriptie medicala; in farmacie sunt depozitate in venena (dulap cu usi duble si cheie la farmacist); inscriptie alba pe fond negru si cap de mort.M. active (eroice)(ex: fenobarbital, cafeina) se elibereaza pe baza de prescriptie medicala; depozitate in separanda; inscriptie rosie pe fond alb.M. anodine (ex: bromura de calciu) se elibereaza cu sau fara prescriptive medicala; inscriptie neagra pe fond alb.6. Dupa modul de eliberare:M. de referinta (etice) primul tip de medicament aparut. Medicamente autorizate in conformitate cu legea.M. generice au aceeasi compozitie calitativa a S.Act. si aceeasi FF a medicamentului de referinta.7. Dupa actiunea farmacologica:Poate avea actiune asupra:SNC (anestezice, analgezice)Sistemului cardiovascularSistemului digestiveantiinfectioase2. Procedee de sterilizareSterilizarea=opera?ia prin care toate microorganismele vii, sub forma vegetativa ?i sporulata, sunt omorte/ndepartate de pe un obiect/produs; succesul ei depinde de natura microorg, reziten?a la agentul de sterilizare, natura materialului sterilizatMetode de sterilizare: I. Distrugerea microog: caldura, ag. chim., radia?ii ionizante II. eliminarea microorg: filtrare sterilizantaClasificarea metodelor de sterilizaren func?ie de procedeul de sterilizare:Procedee fizice:Metode termice: caldura uscata, caldura umedaMet netermice: radia?ii UV/ionizante, filtrare sterilizantaProcedee chimice: cu gaze/ substan?e aseptice.n func?ie de natura p.f.:Procedee pt p.f ce pot fi sterilizate dupa condi?ionare:prin caldura: caldura uscata, umedacu subst antiseptice/gazeprin radia?ii: UV, ionizanteProcedee pt p.f ce nu pot fi sterilizate dupa condi?ionare:FiltrarePreparare pe cale asepticaProcedee pt p.f. ce pot fi sterilizate dupa condi?ionareI.Sterilizarea prin calduraFrecvent fol pt sterilizarea: materiilor prime termostabile, recipientelor, ustensilelor, sol. parenterale, recipiente condi?ionarePrincipiu: denaturarea macromolec. bacteriene sub ac?iunea oxigenului/caldurii/umidita?ii (are loc hidroliza par?iala a lan?urilor polipeptidice)Sensibilitatea microorg la tratam termic este determinat de: specia microbiana ?i forma (vegetativa/sporulata), durata tratamentului termic, numarul de germeni, temp de sterilizare, mediul n care se afla germenii microbieni.I.1.Sterilizare prin caldura uscata: 1.prin flambare, 2.cu aer cald (n etuva)Flambarea- presupune deshidratarea ?i carbonizarea microorg.; se realizeaza cu lampi de gaz, alcool, acetona; se aplica obiectelor metalice (spatule, linguri?e) ?i a celor de sticla ( anse, gtul flacoanelor):-dezavantaje: se steriliz doar suprafe?ele n contact cu flacara; microorg carbonizate ramn pe ustensile impurificnd preparatele cu subst pirogeneSterilizarea cu aer cald n etuva-presupune denaturarea proteinelor bacteriene prin oxidare ?i depirogenarea materialelor; se realizeaza n etuve cu termostat, agentul sterilizant fiind oxigenul din aer, iar temp >> (140-180 => 250-3500C); se aplica obiectelor din sticla ?i metal, uleiurilor ?i subst grase, subs termorezistente (NaCl); -dezavantaje: repartizarea neuniforma a caldurii; oxidarea obiectelor metalice; decalaje de temp ale aerului n interior; dezlipirea instrumentelor din materiale cu coef de dilata?ie diferit.I.2.Sterilizare prin caldura umeda (asocierea umidita?ii ?i presiunii la caldura determina scaderea temp de steriliz)Autoclavarea (steriliz cu vapori de apa sub presiune)- presupune alterarea microorg prin coagularea proteinelor germenilor microbieni datorita ac?iunii a 3 factori: for?a de penetra?ie a umidita?ii, temp, pres la care sunt supu?i vap de apa; se aplica sol injectabile ?i perfuzabile, instrumentarului chirurgical, dispoz tehnico-medicale; se realizeaza ntr-un autoclav alc din: o camra de steriliz (cu pere?i dubli, deschidere simpla/dubla, oriz/verticala), un generator electric de vapori, un condensator, o pompa de vid, componente hidraulice, aparate de masura (termometru, manometru), componente electrice.Sterilizarea continua cu vap de apa sub pres- se folose?te sterilizatourl cu benzi hidraulice ?i se lucreaza continuu; se aplica pt flacoanele cu sol perfuzabile. Sterilizatorul e alc din: coloane verticale cu h=10-17 cm, cu apa la nivel constant, men?inute sub presiune la partea inf, unde sunt injecta?i vaporii sub presiune a caror temp variaza n fc? de nal?imea coloanei de apa (10m, p=1 atm, T= 1210C), alimentarea cu flacoane facndu-se automat ?i continuu. Avantaje:se steriliz cant mari de sol perfuzabile; toate flacoanele sunt supuse la acela?i regim de steriliz)I.2.c Sterilizarea prin ncalziri repetate (tindalizare)- are la baza principul osmozei: membranele microorg absorb apa, ?i modifica permeabilitatea, iar la cald protoplasma e coagulata; distruge doar formele vegetative; se folose?te autoclav cu robinetul deschis; se aplica produselor foarte sensibile la caldura- seruri vaccinuri (temp de steriliz=60-700C); se asociaza cu steriliz chim, met aseptica sau filtrare sterilizantaI.2.d Sterilizarea prin ncalzire la 1000C, 60 min- f pu?in folosita; se aociaza cu metoda aseptica; presupune folosirea unui autoclav cu robinetul deschis (vaporii de apa sunt satura?i la pres atmosferica); se aplica pt sol injectabile n cantita?i >5ml pt care se interzice fol conservan?ilor.Sterilizare prin caldura uscata vs. prin caldura umedaMetoda de steriliz se alege n fc? de propr fiz-chim ale materialelor supuse steriliz, a.. sa se evite modificarile calitative ale acestora. ncalzirea umeda are o eficien?a sporita datorita ac?iunii hidratante, coagulante ?i hidrolizante a apei ?i aburului auspra proteinelor microbiene. Comparnd performan?ele sterilizarii prin caldura uscata ?i prin caldura umeda s-a constat ca ncalzirea uscata necesit a temperaturi ?i durate mult mai mari. Atfel, se preferan tehnica, sterilizarea umeda care se urmare?te prin pct termic mortal ?i timpul termic mortal.Pct termic mortal=val temp la care sunt omorte toate celulele unei anumite specii n 10 minTimpul termic mortal= val timpului de expunere la o anum temp necesar distrugerii tuturor celulelor sporulate.II.Sterilizarea cu substan?e antiseptice/ gazeSe aplica: produsului finit n ambalaj, zonelor sterile ale spa?iilor de produc?ieII.1.Steriliz cu substan?e gazoase= steriliz chimica- presupune distrugerea celulei bacteriene prin denaturarea chimica a proteinelor determinata formarea unei combina?ii stabile ntre gaze ?i unii constituien?i structurali/enzimatici; se aplica pt materilale termosensibile (mat plastice)- PE, PP, PVC, policarbonatAvantaje: gazele patrund prin ambalajele de hrtie ?i carton, prin dopurile flacoanelor; se pot steriliza ?i substan?e solide; temp de steriliz emai scazuta dect la alte metode.Proprieta?ile unui gaz sterilizant: sa se utiliz n conc mici dar cu putere letala marept germeni; sa difuzeze u?or n produsul de steriliz; sa poata fi eliminat rapid; ac?iune rapida la temp cea mai scazuta; pu?in iritant ?i toxic pt personal, sa nu fie coroziv ?i inflamabil.II.1.a Sterilizarea cu formaldehida- implica folosirea autoclavului, cu programator; se realizeaza n cicluri sub vid prin vapori de apa (temp 55-800C) sau n cicluri clasice cu vapori de apa sub presiune (temp 131-134oC); are efect bactericid (distruge bacterii, virusuri, fungi, spori) prin alchilarea acizilor nucleici bacterieni care determina denaturarea proteinelor pere?ilor bacterieni; se aplica compartimentelor de produc?ie ?i aerului din acestea, materiale ?i produse din plastomeri, se distrug ?i insectele, rozatoarele.Avantaje:temp < de steriliz; gaz cu miros f puternic, u?or de identificat; durata surta de desorb?ie a formaldehidei la majoritatea plastomerilor.II.1.b Steriliz cu acid peracetic-este un oxidant f puternic ac?ionnd asupra pere?ilor celulelor ?i constituien?ilor citoplasmatici bacterieni; se aplica pt interiorul izolatoarelor de mat plastic utilize pt fabricarea sterila de medicamente; material de sticla ?i plastomeri.Acidul peracetic se folose?te sub forma de sol de conc 3.5% care se ncalze?te la 40-470C ?i este antrenata cu un curent de ar cald n comparimentul de sterilizat; este foarte pu?in penetrant; necesita o umiditate relativa de 80%; are ac?iune sterilizanta puternica, dar ?i coroziva asupra metalelor.II.1.c Steriliz cu oxid de etilen-distruge bacteria sub forma vagetativa sporulata, virusuri, fungi prin denaturarea chimica determinata de alchilarea ireversibila a acizilor nucleic; are penetrabilitate mare-trece prin ambalajele de hartie, carton, lemn, plastomeri, PVC, poliamide; se aplica pt material plastic, cauciuc,substan?e solide, solu?ii perfuzabile n pungi/ flacoane de plastomeri.Datorita toxicita?ii oxidul de etilen tb eliminate complet=> un articol steriliz cu OE se utiliz dupa 24 h de ventila?ie for?ata n etuva la 550C sau dupa 5 zile de pastrare la temp camerei. II.2.Steriliz cu substan?e antiseptice- consta n introducerea de subst cu propr bacteriostatice/bactericide care distrug/mpiedica nmul?irea sau reduc vitalitatea microorg.; se asociaza cu prepararea antiseptica; se reomanda n special pt preparatele multidoza/termolabile; se asociaza cu alte metode de steriliz (filtrare, preparare aseptica)Subs antiseptica= subst chim utiliz n anum conc pt a realiza antisepsia (cu rolul de a mpiedica nmul?irea/dezvoltarea microorg), cu ac? bacteriostatica/bactericida.O subs antiseptica este conservanta- cnd are rolul de a mpiedica alterarea medicamentelor sau dezinfectanta-cnd e folosita ca ag antimicrobian pe materii inerte ?i distruge formele vegetative.Mod de ac?iune: 1. Adsorb?ia prin fixare pe anumite locuri ale membrane sau prin penetrare (cetrimidul-bacterii, iodul ?i clorhexidina-stafilococi)2. modificarea permeabilita?ii membrane celulare ?i punerea n liberate a constituien?ilor celulari3. coagulare totala a constituien?ilor citoplamatici atunci cnd se folosesc concentra?ii ridicate4. influen?eaza metabolismul bacteriilor- ac? asupra constituien?ilor enzimatici5. ac?iunea antisptica, n genral cre?te cu cre?terea conc (excep?ie fenol, alcool)6.antisepticele ac? n cond optime n sol apoaseCondi?ii conservant antimicrobian pt sol injectabile: ac? bactericida ?i fungicida; sterilizare rapida; compatibil cu subst active ?i solven?ii asocia?i n formula preparat injectabil; sa nu coaguleze proteinele tisulare; sa nu fie toxic; active n conc miciII.3. Sterilizarea prin ac?ine oligodinamica-cantita?i infime (ordinal gama) de metal: cupru, zinc, nichel, dar mai ales argint, foarte fin disperasate n apa, au ac?iune bactericidaIII. Sterilizarea prin radia?ii/ la rece1.Sterilizarea prin radia?ii UV utilizeaza radia?ii UV (care sunt radia?ii optice, electromagnetice)cu ?=1000 A ce se caracterizeaza prin putere bactericida mare, penetra?ie foarte mica (sterilizare directa, de suprafa?a), fiind oprite de sticla cu grosime de 0,1 mm sau strat de apa de 1,5-2 cmSe aplica pt aerul din zonele sterile( men?in asepsia ?i n afara orelor de lucru- istala?ii cu flux de aer laminar sterilizat prin filtrare, conservarea apei distilate (tuburi generatoare de UV se introduc direct n recipientul de pastrare a apei distilate). Pesonalul operator e obligta sa poarte ochelari ?i echipamnet de protec?ie (efecte sec: conjunctivite foarte dureroase, acute, eriteme dureroase)III.2. Sterilizarea prin radia?ii IR- radia?iile IR numite ?i raze calorice sunt raze electromagnetice invizibile (optice) cu ?=0,75-1000m produse de oglinzi speciale care transforma nergia eletrica n energie calorica; se aplica pt fiole ?i seringi de sticla.III.3. Sterilizarea prin ultrasuneteUltrasunetele=vibra?ii sonore cu frecv >20 000 de perioade/sec ?i ?7 n timpul depozitarii, produse parenterale cu volum mare.sticla de tip III sticla silico sodico - calcicaprezinta rezisten?a hidrolitica medie;folosita pentru preparate neapoase de uz parenteral ?i preparate de uz neparenteral;exemple: pulberi uscate ce urmeaza a fi dizolvate pentru a forma solu?ii tamponate.sticla NP sticla silico sodico calcicaprezinta rezisten?a hidrolitica slaba;folosita pentru preparate solide, anumite preparate lichide ?i semisolide de uz neparenteral.Factorii care stau la baza selec?iei sticlei pentru ambalaje:proprieta?ile de expansiune termicasunt importante pentru etapele de procesare cum e uscarea prin congelare;aspectul fizic al recipientului poate ?i el influen?a rezisten?a la ?ocuri termice ?i mecanice.sensibiliatea la anumi?i ionidaca produsele ambalate sunt sensibilite la ioni precum Ba sau Ca atunci nu se pot folosi recipiente din sticla.rezisten?a la sterilizaredaca containerul care urmeaza sa fie supus sterilizarii prin iradiere, trebuie sa se foloseasca un tip special de sticla ce con?ine oxid de ceriu, pentru a se evita decolorarea recipientului.forma ?i marimea containerelorconcentra?ia materialelor care pot fi eliberate din compozi?ia sticlei scade odata cu cre?terea marimii containerului ?i cresc odata cu cre?terea raportului suprafa?a volum pentru o anumita marime data a containerului.metoda de fabricare a containeruluise poate realiza prin topire sau reformare.procesarea containerelorcondi?ii de depozitare a containerelor nainte de utilizare, procedura de spalare ?i pretratamentele suferite, condi?iile de uscare, metodele de nchidere ?i sigilare.compozi?ia recipientuluitipul ?i concentra?ia ionilor prezen?i, pH-ul, proprieta?ilor fizico-chimice ale medicamentului ?i vehiculelor.2. Ambalaje din materiale plasticeAmbalajele din materiale plastice sunt durabile, se toarna u?or ntr-o mare varietate de forme, sunt flexibile, n general se distrug greu ?i n marea majoritate a aplica?iilor tehnice sunt compatibile. Acestea cuprind: elastomeri, polimeri termoplastici, polimeri termorezisten?i.Ambalaje elastomereCuprind cauciucurile naturale, sintetice ?i siliconice; sunt polimeri alifatici cu numeroase legaturi duble care le ofera plasticitate ridicata, dar aceasta scade datorita vulcanizarii cu sulf care determina cre?terea elaticita?ii.Cauciucul natural- se ob?ine prin inciziile unor arbori (Ficus, Hevea), fiind un polimer nalt al izopropenului (grad de polimerizare 3000-4000, M=2-300000); principalele dezavantaje: permeabilitate la gaze; sensibilitate la oxidare; migrarea impurita?ilor ?i adjuvan?ilor (n special n sol n timpul sterilizarii)Cauciucurile sintetice: poliizopren, stiren/butadienic/nitril/butadienic- sunt mai rezistente la mbatrnire ?i mai impermeabile la gaze ?i vapori; au compozi?ie mai constantaCauciucurile siliconice polimeri cu dimetilsiloxan, sunt stabile la varia?ii mari de temperatura, sunt permeabile la gaze ?i vapori de apa, rezisten?a lor fiind limitata de solven?i.Aplica?ii elastomeri: ambalaje pt sol perfuzabile, capace de nchidere a fiolelor sterile ?i a seringelor/pistoanelor de unica folosin?a.Ambalajele/dozele din elastomeri pot fi n contact direct cu un produs medicamentos. Selectarea unui ambalaj elastomeric pt produse parenterale implica considera?ii de ordin chimic, fizic ?i biologic precum ?i aspectul profilului de stabilitate al sistemului medicament-container. Caracteristicile ambalajului elastomer ideal:inert d.p.d.v chimicconstituie o bariera absoluta la permea?ie vapori/gazeeste u?or penetrat de ace ?i cuie;rezistent la penetrare ?i fragmentaremen?ine integritatea produsuluiTehnici de control a elastomerilor:Practici de buna fabricare curente - presupun ca producatorul de ambalaje parenterale ?a furnizeze beneficiarului certificate referitoare la componentele constituiente al ambalajelor.Pentru elastomeri se monitorizeaza urmatoarele caracteristici: identificarea spectrofotometrica a elastomerului/pirolizatului; greutatea specific, reziduu de cenu?a, date spectrometrice UV ale extractibilelor.Determinarea componentelor extractibile din ambalajele elastomere - producatorul trebuei sa ofere specifica?ii asupra procentajului de extractibile din ambalajDeterminarea integrita?ii ambalajelor parenterale : proprieta?ile fiz ?i mecanice ale unui sistem parenteral afecteaza integritatea etan?arii. Se aplica teste de imersare care utilizeaza presiune/vid, se determina for?a de etan?are ?i se realizeaza teste microbiologice pt a determina viteza de apari?ie a infestarii con?inutului.Polimeri termoplastici Polietilenele- au o rezisten?a mecanica ?i stabilitate chimica buna; pot suferi fenomenul de mbatrnire sub ac?iunea aerului, oxigenului, caldurii, radia?ii UV dar care poate fi prevenit prin adaugarea de pigmen?i (carbune) sau stabilizan?intrebuin?ari: flacoane cu pere?i supli, pulverizatoare, tuburi pentru comprimate ?i unguente, tipare ambalaj pentru supozitoare, seringi ?i fiole autoinjecatbile, saci, pungi etc.Polipropilena- transparen?a mare, permeabila la gaze, suporta sterilizarea la autoclav (120-130 grade)Rezisten?a chimica:Buna pt produ?i organic, acizi minerali;Dizolvata la cald de unii solven?i aromatic, acizi minerali concentra?i ?i puternic oxidan?i;Influen?ata negativ de lumina, radia?ii UV, aer.mbatrnirea determina dispari?ia stralucirii ?i fragilitatentrebuin?ari: filme ?i articole sterilizabile prin fierbere,recipient rigide, seringiPoliclorura de vinil permeabilitate mica la apa ?i gaze; transparent; rigida astfel e nevoie de adaos de plastifian?iRezisten?a chimica: Corespunzatoare pentru ac concentra?i, baze, alcool, grasimi, uleiuri ?i solv orgIncompatibila cu hidrocarburile aromatice (se gonfleaza), esteri ?i cetonentrebuin?ari: recipient rigide sau suple.Polistirenul-polimer incolor, transparent, cu permeabilitate ridicata fa?a de apa ?i acizi, rezisten?a termica moderata (max 70-900C), rezisten?a mecanica scazuta; rezisten?a chimica optima pt unii acizi oxidan?i conc, solubil n hidrocarburi aromatice, esteri, eteri.ntrebuin?ari: cutii, catetere, seringi, pipette (nu se recomanda pt solu?ii)Poliamidele-rezisten?a termica buna, rezisten?a mare la ?oc ?i abraziune, transparent, permit condi?ionarea sub vid, pot absorbi apa dar ?i unele substan?e medicamentoase- procaine, tetracaina etc, permeabile la gazentrebuin?ari: picatoare, seringi dozatoare, canule, filme pentru ambalaje, valve mitrale, vane pentru perfuzie3. Polimeri termorezisten?iSunt rezine dure, isolubile ?i infuzibile, avnd o structura tridimensioanla foarte compact:Fenoplaste- condensare fenoli+aldehide (ex. Bachelita)Aminoplaste- amine+ aldehide (accesorii de condi?ionare: bu?oane, capace, cutii)Poliesteri- acoperiri protectoare datorita rezisten?ei chimice si mecanice bunePoliuretani- lacuri de acoperire ?i lipire, material dentare/de sutura, pompe de sngeMajoritatea materialelor plastice sunt inerte dpdv biologic, nsa pot con?ine accidental monomer nereac?iona?i, polimeri cu MM joasa sau impurita?i provenite din procesul de sinteza- catalizatori/solven?i reziduali. Aditivii, un grup larg de subt cu MM mica, sunt cele mai extractibile component din materialele plastice. Factorii responsabili de proprieta?ile plastice ale unui polimer: structura chim, MM, cristalinitate, gradul de ramificare, adaugarea altor agen?i.Modificari ale polimerilor Polietilena ?i polistirenul constituie materiale plastice care ?i modifica proprieta?ile mecanice sub ac?iunea factorilor de mediu. Testele de rezisten?a la fisurarea au aratat ca printer agen?ii responsabili de deteriorarea polietilenei se numara: surfactan?ii, ac organic, alcoolii, uleiurile minerale ?i vegetale ?i esterii.Efectele sterilizarii cu abur asupra materialelor plastice:Efecte de ncre?ire/mbatrnireEfecte vscoelastice ?i impact asupra func?ionalita?iiModificarea solubilita?ii polimeruluiCre?terea con?inutului de umiditate a polimeruluiEfecte dimensionaleEfectele sterilizarii cu radia?ii ionizante asupra materialelor plastice:Formarea de radicali liberi ?i ioni excita?iRupere legaturi/ reticulariEfecte esteticeReac?ii medicament polimerEfecte geometrice3.Ambalaje din materiale metaliceMaterialele metalice care se pot folosi pentru realizarea sistemelor farmaceutice de ambalare a medicamentelor sunt:o?el placate cu staniustaniu moaleo?el inoxidabilaluminiu ?i diferite aliaje ale acestuiaProprieta?i generale:- puternice, opace ?i impermeabile la umiditate, gaze, mirosuri, lumina, bacterii;- rezistente la temperature nalte ?i scazute;- maleabile ?i ductile;- se folosesc sub forma de folii sub?iri. Dezavantajele ambalarii din metale:-metalele nu sunt inerte d.p.d.v. chimic ?i de aceea pot fi atacate de acizi ?i baze;-sufera procese de coroziune atunci cnd nu sunt acoperite sau lacuite;-unele metale precum staniul au pre? ridicat, iar plumbul are toxicitate mare.Aluminiul (aliaj cu puritate 99%)cel mai folosit metal datorita avantajelor pe care la ofera:maleabilitate;greutate redusa;rezisten?a chimica determinate de formarea la suprafa?a a unui strat protector de alumina cu caracter amfoter ce poate fi dizolvat de acizi sau baze.este folosit sub forma de:folii;tuburi;cutii;recipient pentru aerosoli;capace pentru flacoane tip penicilina;folii termosudate captu?ite cu diferite material.poate fi inscrip?ionat direct.O?el inoxidabil (aliaj Fe ?i C cu Cr ?i Ni)utilizat pentru confec?ionarea de containere, rezervoare, cuve de stocare, ustensileofera o mare rezisten?a mecanica, fizica ?i chimicaAcoperiri de decorare ?i protective-n majoritatea cazurilor metalele sunt acoperite prin sinterizare (la cald) cu vopsele de email sau alte vopsele.-pe aceste straturi are loc apoi imprimarea diferitelor inscrip?ii ?i simboluri.-acoperirile de protective ?i lacurile sunt pe baza de vinil, epoxi, polieteri, rezine fenolalchidice ?i ceruri.Utilizari tradi?ionale pentru produse topicetuburile metalice pentru unguente construite dintr-un singur material, pot fi cu u?urin?a testate n priviin?a stabilita?ii produsului farmaceutic.materialul folosit pentru acoperire, n cazul tuburilor acoperite, trebuie sa fie inert pentru produsul care este ambalat.acoperirile trebuie testate la rupere ?i la ac?iunea solven?ilor.s-a demonstrate ca tuburile din aluminiu prezinta reactivitate fa?a de emulsiile ce con?in alcooli gra?i, compu?i cu mercur ?i preparate cu un pH situate n afara intervalului 6,5 8. pentru a mari rezisten?a chimca a aluminiului se poate acoperi cu un strat de ra?ina epoxy.4.Ambalaje din hrtie ?i cartonCompozi?iaHrtiile ?i cartoanele sunt confec?ionate din celuloza ob?inuta prin tratament mechanic sau semichimic al fibrelor vegetale provenite din diferite surse (lemn, bumbac, cnepa).n unele cazuri se folose?te hrtia reziduala ?i regenerata.Procesele chimice furnizeaza o forma mai pura a fibrelor .Lemnul e constituit din 50% fibre celulozice, 30% lignin, 16% carbohidra?i ?i 4% al?i compu?i: proteinem rezine ?i acizi gra?i.Proprieta?ile hrtiei ?i cartonuluisunt netoxice, au pre? sczut ?i provin din surse naturale regenerabile;au rigiditate ?i rezisten?a satisfacatoare nsa aceste proprieta?i sunt dependente de con?inutul de umiditate, iar n func?ie de acesta fibrele se pot expanda sau contracta;sunt u?or de imprimat;produsele finite sunt n general opace, dar pot fi ?i translucide;nu pot fi bariere pentru gaze sau umiditate;pot avea porozitate mare sau controlata daca nu sunt acoperite sau laminate;hrtia nu poate fi etan?ata prin ncalzire dect daca sufera tratamente de acoperire n prealabil.Hrtia cerata-material de acoperire parafina cu polimeri sintetici;-cresc caracteriscile de bariera, elesticitate ?i termosudare.Hrtia acoperita-polimeri: polietilena sau ra?ini monomerice aplicate prin extrudare;-copolimeri de clorura de vinil vinileden sub forma de solu?ie apoasa;-siliconi sub forma de solu?ie sau emulsii.Hrtia metalizata-acoperita cu folii de aluminiu;Se folosec pentru condi?ionarea primara ?i secundara: capsule, pungi, saci, cutii, etichete.5.Ambalaje specialeAmbalaje care evita/previn falsificareaAceste ambalaje sunt prevazute cu un sigiliu sau un indicator care daca lipse?te sau este deteriorate indica consumatorului faptul ca produsul nu este original ci falsificat.Pentru a evita falsificarea se utilizeaza anumite caracteristici de identificare.Un ambalaj greu falsificabil poate con?ine un sigiliu direct pe recipientul n care se afla produsull farmaceutic ?i unul pe sistemul secundar de ambalare (hrtie, carton) sau orice combina?ie menita sa furnizeze indicia vizuale ale integrita?ii ambalajului.n plus, aceste ambalaje trebuie sa ramna intacte la manipulare n timpul fabricarii, transportului, distribuirii ?i comercializarii.Etichetele trebuie plasate pe ambalaj a.. acestea sa nu poata fi distruse n cazul n care s-a alterat integritatea sigiliului.Ambalaje inaccesibile copiilorAcestea sunt realizate a.. copii sa nu le poata deschida cu u?urin?a.Ambalaje de securizare a con?inutuluiAcestea au rolul de a dovedi consumatorului ca ambalajul este original, intact ?i ca nu s-a umblat la con?inutul lui.Supranvelire cu film celofan, polipropilenaAmbalarea n blistere a comprimatelor, capsulelor doze unitare, n alveole individuale, aluminiu, mase plastice diverseMateriale de condi?ionare avantaje ?i dezavantajeSticla Materiale plastice Metal Avantaje Material inert, stabilTranspren?a naltaImpermeabilitate absolutaNu absoarbe S.M. sau S.A.Suporta temperature nalteRezisten?a nalta la substan?e chimice Volum ?i greutate redusaUtilizare multiplaLipsa fragilita?iiModelare u?oaraSoliditate mecania naltaRezisten?a buna la substan?e chimice Impermeabilitate absolutaNU absoarbe S.M. ?i/sau S.A.Rezisten?a mecanica naltaRezistenta la solu?ii ?i temperature nalteDezavantaje Volum mareGreutate mareCasanta, fragileReac?ie alcalina Absoarbe S.M. ?i /sau S.A.Rezisten?a mica la temperature mariPermeabilitate pentru gaze ?i vapori (n func?ie de natura materialului plastic)Se corodeazaCondi?ionare Toate formele dozateFiole ?i flacoaneSticle, seringi, capsuleRecipiente pentru snge uman ?i component ai sngeluiServe?te ca material de compa?ie pentru testarea altor materiale PungiFlacoane unidoza, multidozaCutiiTuburiSeringiFiole autoinjectabileAparate pentru perfuzii TuburiAerosoli DozeCutii perforateFoliiTipuri de recipienteRecipientele vin n contact direct cu subs farmaceutice, proddusele vegetale ?i cu preparatele farmaceutice. Recipientele ?i dopurile nu trebuie sa cedeze din componentele lor ?i nu trebuie sa interac?ioneze fizic/chim cu produsele con?inute; ele trebuie sa corespunda cond de calit prevazute de normativele n vigoare.Recipiente bine nchise- trebuie sa protejeze con?inutul de mediul extern, prin evitarea contaminarii cu produse solide/lichide n cond corespunzatoare de conservare, manipulare ?i transportRecipiente nchise etan?- trebuie sa protejeze con?inutul de mediul extern, prin evitarea contaminarii cu produse solide/lichide/vapori/gaze/microorg ?i trebuie sa mpiedice pierderea apei de cristalizare sau evaporarea solven?ilor, n condi?ii corespunzatoare de conservare, manipulare ?i transportRecipient rezistent la lumina protejeaza con?inutul de efectul luminii incidente; materialul recipientului devine opac prin adios de oxizi metalici sau acoperirea cu un nveli? opac.Recipient cu o singura doza- unidoza- con?ine o cantitate de preparat destinata a fi utilizata o sg data. (preparate solide orale, oftadoze, fiole buvabile, supozitoare)Recipient cu mai multe doze-multidoza permite frac?ionarea con?inutului cu administrare an doze successive; nu influen?eaza calit, conc ?i puritatea p.f.Recipient sigilat-nchis prin topirea materialului recipientuluiRecipient cu capac de siguran?a- prevazut cu dispozitiv special care odata deschis nu mai are caracteristicile ini?ia (sol perfuzabile)Recipient cu dispozitiv de siguran?a pt copii mpiedica deschiderea facila/accidental de catre copiiSisteme de nchidere a recipientelornchiderea- parte a recipientului care poate fi nchisa/deschisa sau manipulata n sensul facilitarii accesului la con?inutul recipientului. Sunt fabricate frecvent din metal asu plastomeri, prevazute cu rondele confec?ionate din diferite material laminate. n general, nchiderea nu vine n contact cu produsul condi?ionat.nchideri speciale care permit dozarea produsului:Picator pt solu?ii buvabile, sublinguale, solu?ii aplicate pe mucoaseFlacoane cu bila pentru liniment, preparate antisudorificeDepozitarea medicamentelorn F.R sunt prevazute condi?ii generale ?i/sau speciale de pastrare pt:Substan?e farmaceutice- n monografii individualeProduse farmaceutice-n monografii generale ?i individualen cazul medicamentelor industriale producatorul trebuie sa precizeze condi?iile de depozitare n fi?a de fabrica?ie ?i n norma interna, iar pe eticheta/recipient trebuie sa se precizeze ?i data de expirare ?i nr. lotului.n general, medicamentele ?i s.f. se depoziteaza laloc uscatla o temp data ferit de lumina- recipientele trebuie sa fie bfabricate din sticla bruna/alte material ce nu permit trecerea luminii; recipientele din material permeabil la lumina trebuie isolate cu alt material adecvat.Ferit de umiditate- recipient nchise etan?/ recipient bine nchise n prezen?a unei subst deshidratanteMedicamentele se depoziteaza n ordine alfabetica, pe grupe de forme farmaceutice ?i n fc? de termenul de valabilitate. Produsele industrial ?i oficinale, precum ?i substan?ele farmaceuutice di listele SEPARANDA ?i VENENA se depoziteaza n dulapuri speciale sub cheie ?i eviden?a separata.Analiza ?i controlul materialelor de ambalareMetodele de analiza instrumental disponibile ofera posibilitatea identificarii, ctrl ?i evaluarii materialelor constituiente ale ambalajelor. De asemenea, exista tehnici de determinare acaracteristicilor fizice func?ionale ale ambalajelor. Majoritatea metodelor de testare nedistructive implica mai mult dect o inspec?ie de suprafa?a.Principalele tehnici instrumentale utilizate pt ctrl ambalajelor sunt:SpectrofotometriaMetodele cromatograficeAnaliza de transmisie de gazeMetode de testare fiziceTehnici combinateS4. STABILITATEA MEDICAENTELOR. CAI DE DEGRADARE A FORMELOR FARMACEUTICEStabilitatea medicamentelorCalitatea unui medicament este generata de 4 factori:EficacitatePuritateInocuitateStabilitateStabilitatea:Fizica pastrarea proprietatilor fizice initiale (aspect, culoare, gust, forma cristalina);Chimica mentinerea in limite constante a integritatii chimice a fiecarui component;Microbiologica mentinerea stabilitatii sau rezistentei la dezvoltarea microorganismelor in conditii determinate, precum si eficacitatea substantelor conservante prezente in produs;Terapeutica exclude orice modificare a activitatii terapeutice evaluata cantitativ prin indice terapeutic;Toxixologica exclude orice modificare a toxicitatii evaluate cantitativ prin DL50;In timp studiata foarte atent atunci cand se lanseaza noi produse medicamentoase; se indica perioada de valabilitate.Factori de degradare (PA=principiu activ)Multe medicamente au indicele terapeutic ingust, de aceea este necesara o dozare atenta in FF astfel incat nivelul seric sa nu devina toxic sau prea mic.Degradarea chimica a PA ar putea sa se produca intr-o mica masura, aceasta poate da nastere la produsi de degradare mult mai toxici, care dau efecte secundare nedorite.Insabilitatea medicamentuui conduce la diminuarea biodisponibilitatii acestuia si nu la degradare sau aparitia compusilor toxici.Scaderea biodisponibilitatii conduce la diminuarea eficientei terapeutice.Biodisponibilitatea = este reprezentata de paraetrii pentru cantitatea de substanta medicamentoasa care ajunge nemodificata in circulatia generata din doza administrata din FF, precum si viteza cu care are loc procesul.Cantitativ raportul dintre cantitatea de substanta administrata sic ea absorbita in circulatia sistemica.Atat calea de asministrare, cat si conditionarea influenteaza biodisponibilitatea.4. Modificari majore ce pot aparea in aspectul fizic al FFAparitia de peteDecantarea FF emulsiiSegregarea suspensiilor5. In timp ce SM pastreaza eficienta terapeutica intreaga, unii excipienti pot degrada si compromite calitatea PA.Cai de degradare a formelor farmaceutice ? 2 cai:ChimiceFiziceCai chimice de degradareSolioliza - PA pot suferi reactii de descompunere in prezenta solventilor folositi pentru conditionarea lor. Descompunerea decurge in prezenta apei; in reactia de degradare pot anticipa si o serie de cosolventi.Oxidarea sta la originea degradarii celor mai multe medicamente. Mediata prin reactia cu oxigenul din aer, in conditii normale de presiune si temperature se numeste autooxidare. Sensibilitatea fata de oxygen poate fi stabilita prin investigarea stabilitatii intr-o atmosfera bogata in oxigen.Fotoliza majoritatea produselor farmaceutice sunt protejate adecvat impotriva fotodegradarii prin ambalaje corespunzatoare. Reactiile de fotoliza sunt associate cu reactii de oxidare, deoarece oxidarile sunt uneori initiate de lumina.Deshidratarea este frecvent intalnita. Reprezinta eliminarea unei olecule de apa din structura produsului. Deshidratarea fizica = eliminarea apei nu creeaza noi legaturi, dar fiind substante cristaline se modifica structura cristalina a prod. farmaceutic si se modifica si biodisponibilitatea.Racemizarea enantiomerii au actiune farmacologica diferita. Prezinta absorbtie, distributie, metabolism, excretie diferite. Insemnatate farmacologica: modificarea timpului de injumatatire, modificarea valabilitatii (de obicei, scade).Incompatibilitati intre PA - interactiunile dintre PA ale unei forme de conditionare sau dintre PA si adjuvanti. Ex: inactivarea antibioticelor aminoglicozidice de catre peniciline.Hidratare, Decarboxilare, PirolizaCai fizice de degradarePolimorfismul proprietatea unui compus de a prezenta mai multe forme de cristalizare. Rezulta prin recristalizarea din diferiti solventi. Formele polimorfe prezinta diferente semnificative privind parametrii fizico-chimici (solubilitatea, viteza de dizolvare, punctual de topire) care influenteaza activitatea PA.Pseudopolimorfismul proprietatea PA de a cristaliza cu una sau mai multe molecule din solventul folosit la cristalizare. Substantele amorfe sunt mai higroscopice decat omologii cristalini si mai putin stabile.Evaporarea PA si adjuvanti; la temperature camerei, poseda o presiune de vapori sufficient de mare astfel incat sa scada semnificativ cantitatea de medicament.Imbatranirea modificari, dezintegrari ale FF pentru care nu exista parametric cuantificabili, pur si simplu cedeaza.Adsorbtia interactia dintre medicament si materialele plastic; in cazul solutiilor de uz intravenous depozitate in pungi sau infuzate prin seturi din PVC.5. Factori care influen?eaza viteza de degradare a produselor farmaceuticeTemperaturaViteza de degradare este influen?ata de temperatura ?i concentra?ie. Mai mult este prezentata sub forma unui produs dintre temperatura ?i concentra?ie.n mod practic, la eliberarea unei forme farmaceutice se face o serie ntreaga de teste de temperatura.Se exprima aceasta depende?a sub forma de coeficient de temperatura.Q10 = k_(T+10)/k_T k T+10 = constanta de viteza la temperatura T + 10k T = constanta de viteza la temperatura T Se ?ine cont de temperatura optima de pastrare ?i durata de valabilitate a produsului.Influen?a pH-uluin func?ie de mecanismul de degradare varia?ia pH-ului poate sa aiba o influen?a hotartoare asupra stabilita?ii.Pentru o serie de produse, varia?ia pH-ului cu o singura unitate poate determina o cre?tere de 10 ori a cantita?ii de degradare.Atunci cnd se pune problema condi?ionarii unui principiu activ sub forma de solu?ie este obligatoriu sa se realizeze dependen?a dintre pH ?i viteza de degradare n scopul stabilirii condi?iilor de pH optim (n literatura este o oferita o gama foarte larga de profile, n func?ie de natura produsului).Influen?a solventuluin multe forme farmaceutice este necesara ncorporarea unui solvent miscibil cu apa, cu scopul solubilizarii principiilor active.Astfel de solven?i sunt: alcoolul etilic, propilenglicolul, glicerina, polietilenglicolul.Efectul solven?ilor poate deveni destul de complicat ?i dificil de prevazut anterior formularii.Solven?ii pot determina schimbari ale coefien?ilor de activitate ?i a starilor de tranzi?ie ale principiilor active, pot modifica anumi?i parametri fizico chimici:constanta de ionizare;tensiunea superficiala;vscozitatea.?ceea ce poate conduce la modificarea vitezei de degradare.n unele cazuri pot aparea chiar reac?ii chimice sau modificari ale preparatelor farmaceutice. Ex.: barbiturice, aspirina.SolubilitateaDe exemplu penicilinele sunt insolubile n solu?ii apoase datorita prezen?ei ciclului lactamic care hidrolizeaza.O metoda care nlatura ?i instalbilitatea medicamentelor consta n prepararea sarurilor insolubile n apa ?i formarea lor sub forma de suspensii.Aditiviin scopul men?inerii preparatului farmaceutic la un pH optim, n multe solu?ii este necesara folosirea unor aditivi, sub forma de saruri tampon.Aceste saruri pot afecta viteza degradarii prin urmatoarele cai:cre?terea concentra?iei n saruri, determina modificarea constantei de ionizare, ceea ce va conduce la modificarea vitezei de degradare a produsului farmaceuticsarurile tampon pot cataliza reac?ii de hidroliza ale medicamentelor, n cataliza acida/bazica n func?ie de natura lor.Surfactan?iiPrezen?a agen?ilor activi de suprafa?a poate sa accelereze sau sa ncetineasca viteza de degradare.Comportari ciudate: hidroliza aspirinei (n domeniul pH= 6 8) este inhibata, iar la pH>9 este catalizata de prezen?a surfactan?ilor. Agen?ii de complexareO serie de medicamente sunt condi?ionate prin complexare.Utilizarea complexarii mbunata?e?te stabilitatea produselor farmaceutice.De exemplu esterii aromatici complexa?i cu deriva?i xantinici (cofeina).Antioxidan?ii ?i agen?ii de chelatizareAce?ti compu?i sunt utiliza?i n scopul protejarii medicamentelor de auto-oxidare, astfel acidul ascorbic ?i deriva?ii sai, bisulfitul de sodiu, sulfitul de sodiu, tioglicerolul ac?ioneaza ca agen?i de reducere.Ei se oxideaza cu u?urin?a prin auto-oxidare, ceea ce conduce la consumarea O2 ?i protec?ia medicamentelor sau excipien?ilor. Ei sunt a?a numi?ii gunoieri de oxigen. Ei sunt foarte utili n sistemele nchise, acolo unde O2 nu poate fi nlocuit odata consumat.Al?i agen?i de oxidare (rol de ntrerupere) sunt: hidroxitoluenbutilat, hidroxiamisol, vitamina E.Agen?ii de chelatizare sunt utiliza?i cu scopul formarii de complec?i ai ionilor metalelor grele. Ex. : acidul citric, acidul tartric, deriva?ii acidului etilendiaminotetraacetic.6.Condi?ionarea principiilor active sub forma de comprimateCondi?ionarea principiilor active sub forma de comprimate (tablete) este deosebit de importanta deoarece formele orale pot fi autoadministrate de catre pacien?i ?i ob?inerea lor este mult mai profitabila comparativ cu formele injectabile.Pe lnga avantajele economice ma apar ?i avantaje legate de u?urin?a ambalarii ?i transport, stabilitatea mai mare dect a altor forme ?i falsificarea mai dificila.Cele mai utilizate forme de dozare solida sunt comprimatele.Acestea pot fi definite ca unita?i solide, sub forma de cilindri/discuri ob?inute prin comprimarea substan?elor active ca atare sau n prezen?a de adjuvan?i.Majoritatea Farmacopeelor au oscilat ntre comprimate ?i tablete.Majoritatea comprimatelor constau din amestecuri de pulberi, care sunt compactate ntr-o matri?a, ceea ce duce la ob?inerea unui corp rigid solid.Cele mai uzuale tablete sunt proiectate pentru a fi nghi?ite direct, urmnd ca acestea sa se dezintegreze ?i sa elibereze substan?a activa n tractul gastrointestinal.O serie de tablete sunt formulate a.. sa se dizolve/sa se disperse n apa nainte de a fi nghi?ite. Multe comprimate sunt formultate pentru a fi efervescente principalul lor avantaj constnd dintr-o eliberare rapida a principiilor active ?i minimizarea irita?iilor gastrice.Un alt tip de tablete sunt proiectate pentru a fi mestecate, n cazul n care se dore?te o absorb?ie a principiilor active n cavitatea bucala sau cre?terea dispersiei nainte de nghi?uire.Exista ?i comprimate care se sug n scopul ob?inerii unei activita?i locale bucale.Mai sunt o serie de produse care se administreaza sublingual sau ntre din?i ?i gingii.Pe lnga acestea exista o serie de tipuri de comprimate, mult mai sofisticate destinate eliberarii controlate a medicamentelor.Proprieta?ile necesare pentru materiile prime utilizate n ob?inrea comprimatelor sunt:Majoritatea formularilor sunt amestecuri de unui sau mai multe substan?e active ?i o varietate de excipien?i.Indiferent de tipul tabletei exista anumite criterii generale pe care materiile prime trebuie sa le ndeplineasca.Este esen?ial ca n scopul ob?inerii unor forme de dozare reproductibile, componen?ii sa fie uniform distribui?i n amestec ?i sa se evite orice tendin?a de separare a componentelor.n plus, n opera?ia de procesare amestecurile trebuie sa aiba o curgere libera ?i sa nu adere.Proprieta?i:Dimensiunea particulei n general tendin?a de separare a amestecului de pulberi poate fi redusa prin men?inerea acelea?i distribu?ii a marimii particulei, aceleia?i forme ?i a acelea?i densitate pentru to?i ingredien?ii.Proprieta?ile de curgere ale pulberilor sunt mbunata?ite prin utilizarea unor particule netede cu forme regulate cu o distribu?ie ngusta a dimensiunilor ?i o propor?ie optima a particulelor fine.Daca aceste cerin?e nu pot fi ndeplinite atunci se recurge la granularea pulberilor.Con?inutul de umiditate nivelul de umiditate prezent n timpul prelucrarii pulberilor ?i umiditatea reziduala exista n produs, manifesta efecte deosebit de importan?a n formulare (poate favoriza laminarea (stratificarea) comprimatului, influen?eaza rezisten?a mecanica a tabletelor ?i poate ac?iona ca lubrifiant intern, identifica ceea ce se poate ntmpla).Forma de cristalizare numarul foarte amre de substan?e cu proprietatea de a forma mau multe structuri cristaline (polimorfism).acest fenomen impune alegerea ?i reproducerea formei cu biodispobilitatea maxima.formele polimorfe se deosebesc prin solubilitatea diferita, stabilitatea diferita.comportamentul formei cristaline ?i polimorfismul nu influen?eaza numai disponibilitatea ci ?i rezisten?a tableti. pe parcursul prelucrarii au loc transformari ale structurii, aparnd noi forme.Puritatea materiei prime condi?iile de puritate ale materiei prime sunt reglementate prin norme specifice ?i trebuie respectate cu stricte?e.Prezen?a unor cantita?i foarte mici de impurita?i poate altera calitatea produselor farmaceutice, ceea ce duce la o scadere a raspunsului biologic.Un aspect important l constituie contaminarea microbilogica a formei de dozare solida. Aceasta provine mai ales din materii prime, dect din condi?iile de prelucrare.9. Conditionare principiilor active sub forma de capsuleCapsulele = forme de dozare solida in care medicamentele sunt introduce intr-un invelis dur sau moale.Sist. de eliberare a medicamentului de tip container ce furnizeaza forme de conditionare lipsite de gust sau miros si nu necesita etapa de acoperire finala.Avantaj usor de inghitit deoarece invelisul este neted si este imediat hidratat in guraScop initial mascarea gustuluiFunctii de invelis ? capsule gelatinoase tari si moi (geluri)Forme: sferice, ovoidale, dreptunghiulare, tuburi. Marimi : < 1 ml; 30 ml.Capsule gelatinoase tari : pulberi , granule cu eliberare controlata, peletiCapsule gelatinoase moi: solutii, suspensii de medicamente in liq. Care nu dizolva invelisul capsule.Forme de dozare compacte = nu poate fi deschisa fara a fi distrusa.Capsule gelationoase moi = formele de dozare cele mai precise Capsule amilacee = obtinute din amidon , utilizate la nnivelul farmaciilor.A)Capsule gelatinoase tari = obt printr-un process de imersare al unui set de matrite /mulaje intr-o solutie de gelatin, invelisul se formeaza pe suprafetle mulajelor = o pereche de semicapsule( corp si capac) al caror diametru difera foarte putin.a ) Constituenti : Gelatina pura = obtinuta din tesuturi animale conjuctive, oase si piele. Proprietatile fizico-chimice depend de sursa si metoda de extractiveGelatin de tip A ? hidroliza acida a colagenului din pielea de porcGelatin de tip B? hidroliza alcalina a colagenului din oasele din bovine si porcineCele mai adesea se folosesc combinatii in practica. Gelatina nu trebuie sa aiba gust sau miros dezagrabil , nu trebuie sa contina metale grele, trebuie sa fie uniforma si clara.b) Colorantii solubili si pigmenti insolubili. Rolul lor este identificarea capsulelor, acceptarea de catre pacient.c) Agentii de opacizare ? dioxid de titan ? protejeaza continutul de luminare, mascheaza SM de ochii pacientilord) Conservanti ? parabeni. Pentru prepararea sol de gelatin ? apa fierbinte demineralizeaza? cu scopul eliminarii bulelor de aer ? plasarea sub vid.Operatiile principale la obtinerea capsulelor( process automatizat)Imersarea mulajelor Mulajele = lubrifiante pentru a asigura desprinderea capsule de pe matrita. Imersarea in sol. de gelatina, timp = 12 s si temp = 50 CRotirea mulajelor ? mulajele sunt indepartate din sol. si rotite pana ajung cu capetele in sus ? distribuirea gelatinei pe suprafetele matritei si evitarea acumularii de material. Peste matrite se trece un current de aer rece => solidificarea filmului.Mulajele ? 4 etuve consective ? uscate? trecerea unor vol mai mari de aer uscat peste matrite.Trebuie evitata: suprapunerea (filmelor se strang si crapa), subuscarea( filmele lipicioase si pliabile)Extragerea capsulelor de pe matritaDebavurarea? CapsulelorAsamblareaSortarea = analiza uzuala cu lampi special , capsule imperfect ? eliminateImprimare inainte de umplere ? longitudinala, de jur imprejurul capsulePentru uzul uman capsulele sunt produse in functie de dimensiune, in 8 sortimente, simblizate cu cifre = cele mai mici 000 si cele mai mari 5Pentru uzul veterinar: 30, 15, 7.5 mlDepozitarea capsulelor ? sa se previna modificarea continutului de umiditate: u < 12% peretii capsulelor devin friabile u > 18% ? capsule moi u = 16 %Umplerea capsulelor (proces automatizat)Alinierea capsulelor = capatul inchis al corpului in josSepararea partilor capsului = dispozitive care folosesc vidul Dozarea materialelor in capsule = diferite metode ( ex. Disc dozator)Reatasarea capaculuiEvacuarea capsulei din masina de umplereB)Capsule gelatinoase moi ? SM liq, sol., suspendata intr-un liqReproductibilitate mareElasticitatea peretilor => se inghit usorComponent de baza : glicerina , pct de elasticizare se adauga glicerina,propilenglicol,Compozitie : coloranti, opacizanti, arome. Formularea implica tehnologia referitoare mai mult la subs liq.Pot contine un liq sau o combinatie de liq care sa nu altereaza integritatea peretilor capsule (pH = 2,5 7,5)pH < 2,5 => hidroliza gelatinei pH > 7,5 => rigidizarea + scaderea solubilitatiinu pot fi umplute cu emulsii apoase ( inmuierea gelatinei), alcoolii cu masa moleculara micaObtinerea capsulelor gelatinoase moi2 foi de gelatinaSe plaseaza foaia pe o placa incadrata cu tiparele necesare pentru o jumatate de capsula. Sub placa se aplica o depresiune vid carea forteaza gelatin sa intre in tiparUmplerea cu liq si plasarea celei de a 2-a folieSub presiune se compactizeaza foliile si are loc ruperea capsulei.10. Conditionarea principiilor active sub forma de produse cu cedare cutanoasa si transdermicaPielea reprezinta perimetrul defensive al organismului impotriva factorilor de mediu ostili acestuia. Aceasta poate fi in mod involuntar zgariata, taiata, inrosita, arsa si este expusa la getergenti, solvent si alte nenumarate chimicale si rezidii. Un numar enorm de produse medicamentoase sunt aplicate pe piele sau mucoasele membranare in scopul imbunatatirii sau recuperarii functiilor pielii. Aceste produse poarta denumirea de produse topice saudermatologice. Un sistem cu cedare topica se aplica pe o parte externa a suprafetei corpului, fie prin intindere, spray-ere sau pudrare.Functiile pielii in organism sunt urmatoarele :container ale tesuturilor si fluidelor organismelorbariera protectoare la stimuli externi nocivireceptori pentru stimuli externiregulator al temperaturii corpuluiregulator alpresiunii sanguinerol in sinteza sau metabolismStructura pielii privita din exterior spre interior are urmatoarele component :stratum corneum care are o grosime de ~ 10 mepiderma, cu o grosime ~100 mderma cu o grosime ~ 1000 mProcesul absorbtiei percutanoaseAtunci cand un medicament este aplicat local, acesta difuzeaza lent, independent de vehiculul care-l poarta, prin stratum corneum. Ulterior are loc etapa de difuzie a acestuia prin epiderma viabila si derma, spre punctele de intrare in organism.Etapele care intervin in absorbtia percutanoasa Cale transepidermica Calea cavitatilor, glandelorSisteme topicePentru terapia topica si scopuri cosmetic, exista o varietate larga de forme de conditionare ale produselor. Cea mai intalnita forma de conditionare o reprezinta solutiile. Acestea sunt ambulate in cantainere care permit aplicarea lor prin spray-ere cu ajutorul aerosolilor si atomizatoarelor. Emulsiile pentru piele sunt sub forma de spume ale sampoanelor si lotiuni. Pudrele aplicate in general pentru ameliorarea durerilor si lubrifiere . Suspensiile fluide sunt folosite atat pentru uz cosmic cat si terapeutic si se prezinta sub forma de creme semisolide, unguente si paste. Uleiurile au o larga raspandire atat in sfera terapeutica cat si cosmetic.Dintre aceste tipuri de formulari, sistemele semisolide sunt cele mai folosite topice, acestea avand avantajul major de a rezista pe piele pana in momentul in care sunt spalate sau indepartate mecanic.Comportamentul general al sistemeleor semisolideSistemele semisolide farmaceutice includ : unguente si variante de emulsii A/U, paste, creme U/A, geluri si spume rigide.Unguenete sunt semisolide pe baza de hidrocarburi, ce contin principiul active sub forma dizolvata sau in suspensie. Acestea contin hidrocarburi fluide liniare sau ramificate inglobate intr-o matrita cristalina fina .Unguentele se mai pot obtine si prin incorporarea cerurilor intr-un ulei mineral, la temperature inalata. Paste Pastele sunt de fapt unguente in care se gasesc inglobate un procent ridicat de particule solide insolubile. Pastele sunt folosite in scopul obtinerii unor bariere protectoare ale pielii care pe langa faptul ca formeaza filme rigide ce nu se ditrug usor, adsorb si neutralizeaza anumite substante inainte ca acestea sa ajunga pe piele.Creme Cremele sunt emulsii semisolide cu un aspect cremos, ca rezultat al reflectarii luminii in faza emulsifiata. Astfel de sisteme de conditionare reprezinta o modalitate elegant de cedare a medicamentului, fiind placate atat prin aspect cat si prin senzatia de dupa aplicare. GeluriGelurile sunt sisteme semisolide in care faza lichida este incorporata intr-o matrita tridimensionala constand dintr-o guma naturalasau sintetica . Gelurile pe baza de de agaroza reprezinta exemplele cele mai edificatoare pentru ilustrarea caracteristicilor structural a majoritatii gelurilor. Gelurile se utilizeaza drept agenti de lubrifiere si ca purtatori ai agentilor spermicizi de uz intervaginal.11. Prepararea solutiilor neapoaseIn cazul in care solubilitatea in apa a substantelor medicamentoase este insuficienta sau exista o stabilitate chimica a acesteia in apa, se poate alege un alt solvent pentru prepararea solutiilor. In acest caz, trebuie cunoscut efectul solventului asupra substantei medicamentoase, dar si a tesutului cu care acesta vine in contact, acesta influentand si asupra vitezei de cedare a substantei medicamentoase.Cei mai utilizati solventi pentru prepararea solutiilor sunt: Esterii acizilor grasi cu glicerolul uleiul de floarea soarelui, de masline, arahide, de germeni de porumb, de soia, ulei de ricin si de seminte din bumbac; aceste uleiuri pot constitui si faza uleioasa a unor emulsiiAlcooli: alcool etilic (cosolvent, in concentratie mica); alcoolul se utilizeaza si pentru extractia principiilor active din produse vegetaleAlcooli polihidroxilici: glicerol, propilen-glicol si polietilen glicolii in calitate de cosolventMateriile prime folosite pentru prepararea solutiilor trebuie sa indeplineasca o serie de conditii de calitate: puritate, continut cantitativ, uniformitate, contaminare bacterianaInaintea prelucrarii materiilor prime, acestea sunt supuse unor tratamente prealabile: sterilizare, reducerea marimii particulelor sau decontaminare.Cea mai utilizata materie prima in prepararea solutiilor este apa distilata. Purificarea apei pentru a obtine calitatea dorita, se poate face la nivel industrial prin: DistilareDemineralizareOsmoza inversaUltrafiltrareDistilarea continua se poate efectua in distilatoare cu efect simplu sau dublu sau cu termocompresie.S-a acordat o atentie deosebita obtinerii unei puritati microbiene a apei folosite la prepararea solutiilor, in care s-au folosit tehnici precum:OsmozaSterilizarea cu UVFiltrare prin membrane filtrantaCirculare constanta printr-un sistem de tuburi in care microorganismele nu au cum sa se inmulteasca12. Prepararea solutiilor apoasePrepararea solutiilor medicamentoase din substante care se dizolva rapid in solvent se face prin adaugarea substantei medicamentoase cantarite in solvent si agitare pana la dizolvare completa, filtrare, repartizare in recipient , ambalare, etichetare.Atunci cand substantele medicamentoase se dizolva incet la rece, se recurge la incalzirea amestecului.Pentru o anumita formulare trebuie stabilite etapele pt preparare:Incarcarea tancului de preparare cu apa. Desi in aceasta faza exactitatea nu este obligatorie, este necesar sa se cunoasca cantitatile introduce.Incalzirea apei la 500C.Se adauga pe rand cantitatea de substanta medicamentoasa si substante ajutatoare conform retetei de fabricatie.Substantele se cantaresc si se aduc treptat in tancul de fabricare si se dizolva inaintea introducerii in tancul de obtinereDupa agitarea masei de reactive urmeaza o racier pana la 300C, iar apoi se agita in continuare pentru o buna omogenizare.Daca in formula de preparare exista alcool etilic se va face o cantarire/masurare la sol. Si se dizolva in el substante care prezinta solubiliate mai mare in alcool decat in apa. +conservant, aromatizantSe adauga aceasta solutie alcoolica in solutia apoasa din tancul de preparare si se agita amestecul obtinutDaca este necesar un colorant, acesta se cantareste si se dizolva intr-un alt vas, intr-o cantitate de apa.Se adauga Solutia de colorant in tancul de obtinere si se amesteca pana la omogenizare.Solutia de filtreaza pe un filtru presa, se recircula Solutia intre vasul de preparare si filtru de unde rezulta apoi o solutie claraIn acest moment poate fi descarcata si trecuta in tancul de pastrare, iar apoi trecuta in recipient.13. Preparate de uz internPotiuni = sol apoase de uz intern, compuse, preparate la scara mica, pwrioada scurta de valabilitate (cateva saptamani).Vehiculul = poate fi si o solutie extractive.Pot contine edulcoranti, aromatizanti.Picaturi de uz oral= solutii apoase preparate cu substante medicamentoase active. se administreaza sub forma de picaturi cu ajutorul unui calibrat.Elixirul = solutie medicamentoasa cu un continut de substanta activa foarte ridicat, aflat intr-un vehicul alcoolic.Solutii buvabile = conditionate in fiole/ medicamente lichide/ solutii apoase care necesita la preparare: stabilitate, substanta medicamentoasa, gustul placut, dar si stabilitatea produsului.Forma fiolei din sticla => cilindrica, ambele capete inchise, iar pt eliberare se taie ambele capetePulberi, granule = substante medicamentoase instabile in solutii apoase, se prefera conditionarea in forma uscata.La utilizare se adauga apa pentru obtinerea unei solutii/ suspensii cu gust placut.Pulberea => poate fi liofilizant?Granulele => obtinute prin uscare sau aeroxidareSiropurile = preparate apoase cu un continut mare de zahar, consistent vascoasa.Se prepara din zahar, conc. 65%, protective microbianaPot contine substante medicamentoase, iar atunci cand nu contin PA se folosesc pt corectarea gustului unor potiuni.Prepararea siropului simplu (din zahar) => dizolvarea zaharului la cald, fierbere cateva minute=> clarificarea acestuia prin precipitarea albuminelor negative din zaharPrepararea la rece => durata mare si risc de contaminare microbianaPrepararea => dizolvarea zaharului in solutie medicamentoasa, amestecarea siropului simplu cu solutie medicamentoasa.In cazul siropurilor la care conc de zahar este mai mic de 65%, exista riscul contaminarii microbiene=> necesara adaugarea de conservanti.Ape aromatice = solutii apoase obtinute prin dizolvarea uleiurilor volatile in apa sau distilare prin antrenare cu vapori de apa.Prepararea= solutii hidroalcoolice care se dilueaza cu apa in raport 1:9 la folosire.Solutii extractice fitoterapeutice = solutii extractive apoase, tincturi, extracte fluide.Materia prima pt obtinere sunt produsele vegetale uscate si rar cele proaspete.14. Preparate de uz externPrepararea medicamentelor lichide de uz extern => picaturi pt ochi, pt nas si pt urechi, preparate pentru tratarea unor afectiuni ale cavitatii bucale (gargarisme, spalaturi, clisme, bai)Picaturi oftalmice => picaturi pt ochi = colire folosite pt diagnosticarea si tratamentul bolilor pt ochi, solutii perfuzabile, solutii injectabile, implanturi moi sau rigide, solutii pt utilizarea lentilelor de contact, unguenti, aerosoli.Medicatia oftalmica poate fi intraoculara prin perfuzii si injectii si indicatie orala cu efect la nivel ocular.Calea de administrare=> produse cu o formulare adaptata particularitatilor locului de administrare si a tipului de produs farmaceutic.Se alege substanta medicamentoasa in functie de proprietatile fizico-chimice si biofarmaceutice, dar si in functie de modul de cedare al substantei medicamentoase realizate prin utilizarea excipientilor.Medicamentatia oftalmica se adreseaza unui organ deosebit de sensibil=> asigurarea sterilitatii preparatelor oftalmice este o conditie.si rar o conditie de calitate care tb asigurata prin formulare.Administrarea locala a unei forme farmaceutice oftalmice, de obicei in sacul conjunctival, informatia este influentata de o serie de factori care influenteaza biodisponibilitatea substantelor medicamentoasePreparate=> picaturi pt ochiFactor care influenteaza biodisponibilitatea substantei medicamentoase=> pierderea sa prin canalul vaso-lacrimal. Capacitatea mare a lichidului retinut este mica, iar cresterea volumului de lichid determina drenarea lacrimala si intensifica clipirea.Alt factor = refluxul de lacrimare care determina ca excesul de lichid sa fie eliminate, acesta ajungand in tractul gastro-intestinal=> se pierde din cantitatea de substanta medicamentoasa Factor = absoarbe substanta medicamentoasa prin conjunctiva si eliminarea prin circuitul sangvin perifericPentru formularea medicamentelor oftalmice se gasesc alti factori care asigura calitatea medicamentelor oftalmice:Puritatea = sterilitatea. In cazul colirelor, multidoza este asigurata de un conservant bactericid si fungicide si conditionarea se face intr-un flacon sterilizat cu sistem de picurareStabilitatea chimica a substantelor medicamentoase => prezenta substantelor medicamentoase in limitele prevazute si pe toata perioada de valabilitate a medicamentului. Degradarea substantei medicamentoase are loc prin hidroliza, oxidare.Inocuitatea produsului medicamentos => tolerant la administrare => realizarea unui pH fiziologic astfel incat acesta sa asigure si stabilitatea substantei activeEficienta terapeutica => alegerea substantei medicamentoase, dar si asigurarea biodisponibilitatii ocular.Materiile prime folosite la prepararea medicamentelor oftalmice:Substante medicamentoaseVehicolul si adjuvantiiRecipientele de conditionareSubst medicamentose se aleg in functie de actiunea farmacologica, dar si de proprietatile farmacologice si farmaceutice convenabile:MicoticeAntisepticAntibioticeAnesteziceAntiinflamatoriiSolvent = apa distilata, vehicole izotonice si sterile=> vehicole uleioase se folosesc f rarAdjuvanti => izotonizanti (NaCl, ac. Boric, fosfati) => aceste substante medicamentoase sunt in proportie mai mica de 1% si se pot folosi solvent izotonizantiSubst tampon => asigura pH dorit, pH=5Antioxidantii => pt subs medicmentoase usor oxidabile (biosulfit de Na)Conservantii => obligatoriu la colirele multidoza, bactericizi si fungicizi ( nitrat, acetat, borat)Agenti de marire ai vascozitatii => suspensii + prelungirea contactului preparatului cu cornea + manipularea si tolerarea limitelor de contact (metilceluloza, carboximetilceluloza sodica). 15. COLOIZI. EMULSII. SUSPENSII1) COLOIZII Sunt de 3 tipuri : a) coloizi liofili : sunt dispersii apoase ale unor particule de substante organice sau anorganice cu putine grupari hidrofile sau cu grupari slab polare. - stabilitatea coloizilor liofili cu grupari hidrofobe depinde de sarcina electrica sau invelisul hidrofil.- se utilizeaza dispersiile unor particule de argint metalic stabilizate cu invelisul unor coloizi de protectie ( particule coloidale de argint)Preparare : imbibare 30 de min + filtrare prin vatab) Coloizii hidrofili: particulele lor prezinta o mare afinitate pt apaStabilitatea este determinata de prezenta unui sistem / strat de solvatare. Cea mai mare utilizare : dispersii apoase pe stabilizarea emulsiilor si dispersiilor farmaeutice.c) Coloizii de asociatie : dispersii micelare ale unor agenti tensioactivi amfofili / SM care se asociaza in micelii.- moleculele lor individuale sunt micromoleculare care formeaza solutii adevarate in concentratii mici. La o anumita concentratie au capacitatea de asocieri in agregate, formate prin legaturi slabe, rezultand micele de dimensiunea unor particule coloidale.Utilizari: umectanti/ agenti de solubilizare micelara.In formularea medicamentelor cu ajutorul polimerilor hidrofili trebuie tinut seama si de posibilitatea interactiunilor fizico-chimice cu formare de complecsi cu transfer de sarcina sau includerea unor adjuvanti in interiorul micelelor. Compusii macromoleculari si polimerii hidrofili sunt alcatuiti din unitati structurale numite monomeri, obtinuti prin polimerizare, cu o masa moleculara foarte mare. - nr de unitati macromoleculare = grad de polimerizare si determina vascozitatea.- gradul de substraturi = nr de grupari/grupe de substituienti aflati pe monomeriIn practica prepararii emulsiilor si suspensiilor, compusii macromoleculari prezinta proprietati tixotropice, plastice, pseudoplastice ale mediului de dispersie.In coloizii de asociatie, agentii tensioactivi prezinta o structura amfifila, astfel incat moleculele lor prezinta o portiune hidrofoba si una hidrofila. Ei manifesta afinitate partiala atat pt lichide sau medii polare si nepolare.2) EMULSII : sisteme disperse eterogene constituiti din lichide nemiscibile, dispersati unul in celalalt, sub forma de picaturi.- faza interioara, uleioasa este dispersata in faza cond. apoasa (tip ulei in apa )- picaturile unei faze apoase sunt dispersate intr-o faza uleioase( tip apa in ulei)Emulsiile multiple - A/U/A - picaturile de solutie apoase sunt dispersate in picaturi de ulei, care sunt dispersate in mediul apos.- administrare cu actiune prelungita, fiind administrate oral/intramuscular.Microemulsii : sisteme disperse dar marimea picaturilor uleioase mult mai mare, actiune mai rapida a SM. Emulsionarea reprezinta agitarea impreuna a 2 lichide nemiscibile, determinand dispersarea temporara a unuia in celalalt. Factori care influenteaza stabilitatea emulsiilor:- tensiune interfaciala;- sarcina electrica;- hidratarea;- forte de respingere/ atractie intre particule.Instabilitatea emulsiilor: sedimentare, floculare (reversibile)coalescenta, separare de faze ( ireversibile )inversarea fazelor ( schimbarea brusca a tipului de emulsie) Forularea emulsiilor : 1. Alegerea fazei uleioase : dependent de calea de administrare a preparatului farmaceutic, de o consistenta dorita si de eventualele incompatibilitati cu ingredientele emulsiei.2. Alegerea emulgatorului : Factori: natura SM emulsionatnatura fazei uleioase tipul de emulsie dorit prezenta unor electrolitistabilitatea emulsiei in timp calea de administrare - Emulsii de tip intern: U/A - Emulsii injectabile : U/A; A/U- Tensioactivi: sunt mai putin anionici- Emulsii de uz extern : sunt lichide, semisolide, U/A, A/U , Prepararea emulsiilorAgentii tensioactivi si asociatii de tensioactivi Alegerea se face in functie de natura fazei uleioase in care se emulsioneaza.Conservanti antioxidanti : contaminarea microbiana si fungica datorita apei si altor componente ( zaharuri, proteine).3. SUSPENSIISunt suspensii eterogene constand din 2 faze: - faza dispersata sau interna care este alcatuita din particule insolubile- faza exterioara sau mediul de dispersie care in general este un lichid sau un semisolid.Suspensiile formate sunt suspensii de substante medicament insolubile intr un vehicol apos sau uleios lichid. Uneori se prefera in forma uscata iar suspensia lichida se obtine prin adaugarea vehicolului in momentul intrebuintarii.Aceste suspensii formate sunt instabile. In formularea suspensiilor nu se urmareste evitarea sedimentarii ci reducerea vitezei de sedimentare cat si a fenomenului de cristalizare precum si asigurarea redispersarii omogene a sedimentului in vederea preluarii usoare a dozei de medicament.Multe substante medicamentoase sunt hidrofobe si cu solubilitate redusa in apa, deci prepararea sub forma de surspensie este avantajoasa.Degradarea substantei medicamentoase in suspensie prin hidroliza si oxidare este mult mai reduse decat in solutii apoase.Utilizarea substantelor medicamentoase insolubile evita gestul neplacut, iar realizarea unei forme farmaceutice lichide este mai avantajoasa fata de formele solide de uz oral. Exista si dificultati legate de formularea suspensiilor formate: modul de dispersare a particulelor solide in vehicol;cimentarea particulelor;sedimentarea particulelor;cresterea marimii particulelor.O suspensie corespunzatoare de uz interior rebuie sa ramana suficient de omogena cel putin perioada de timp necesar prelevarii si administrarii dozei.Formularea suspensiei se face pe doua cai diferite, dupa cum particulele fazei disperse vor fi difloculate sau floculate.- In primul caz stabilitatea fizica a preparatului si dispersarea individuala a particulelor se realizareaza cu ajutorul unor vehicule cu anumita vascozitate. - In al doilea caz de realizeaza o flocurare controlata a particulelor fazei disperse in scopul prevenirii cimentarii cu ajutorul unor agenti de floculare, iar vehicolul ca atare sau in vehicol care poseda o anumita vascozitate.Prepararea suspensiilor se face fie prin dispersarea pulberilor cu un grad avansat de dispersie, fie prin precipitarea substantelor medicamentoase in vehicol. Indiferent de calea aleasa, trebuie stabilite influenta metodei de pregatire a particulelor asupra stabilitatii fizice si asupra solubilitatii relative.Factori care influenteaza comportamentul particulelor in suspensii :structura cristalina;forma amorfa sau cristaline;starea anhidra sau solvatata;polimorfismul.La prepararea acestor suspensii se alege forma cu solubilitatea cea mai mica.Obtinerea particulelor prin metoda condensarii sau precipitarii se poate realiza prin : - precipitarea cu solvent organici;- precipitarea prin modificarea pH-ului;- precipitarea prin dubla descompunere.In afara de precipitare, conditia de recristalizare pt determinarea marimii dorite a particulelor trebuie stiut ca recristalizarea din solvent poate conduce la forme polimorfe diferite.Un procedeu mai simplu il constituie modificarea pH-ului, insa acest procedeu se poate aplica numai acelor susbtante medicamentoase a caror solubilitate este dependenta de ph.In procedeele de recristalizare, procesul are loc in conditii unei solutii suprasaturate in care marimea particulei depinde de nucleele de cristalizare si de viteza procesulu, ceea ce conduce insa la marimi diferite ale particulelor.Particulele formate initial sunt mai mari, fiind supuse solutiei suprasaturate pe o perioada mai mare de timp. In procedeul de dubla descompunere, obtinerea particulelor este rezultatul unei reactii chimice in care unui dintre factori pot influenta structura cristalina.Un factor care influenteaza formularea suspensiei il reprezinta umectarea fazei solide de catre mediul de dispersie. Determinarea caracterului idrofob/hidrofil, trebuie urmata de alegerea unui agent umectant corespunzator, tensioactivi sau un polimer hidrofil.Suspensiile defloculate In aceste suspensii particulele dispersate de gasesc sub forma de entitati individuale in vehicol.Ficare particula sedimenteaza individual cu o viteza de sedimentare unica din cauza gradului avansat de dispersie si dependent de marimea vascozitatii mediului.Sedimentul se formeaza incet din cauza presiunii exercitata de particulele sedimentate, de stratul de solvatare diminuat si de gradul ridicat de acumulare a particulelor. Fortele de atractie devin mai mari decat cele de respingere, iar particulele se unesc dormand un sediment cimentat dificil sau imposibil de redispersat. In mediul de dispersie, particulele mai mici raman in suspensie mai mult, iar dupa sedimentrea celor mai mari, mediul devine opalescent.Factori care influenteaza stabilitatea suspensiei:dimensiunea particulelor care vor contribui la micsorarea vitezei de sedimentare;cimentarea particulelor;sarcina electrica astfel incat incarcarea perticulelor cu sarcini de acelasi fel contribuind la respingerea electrostaticii si la imbunatatirea stabilitatii cinetice;vascozitatea mediului de dispersiesolubilitatea mediului in apa a substantei mediului greu solubilegradul de hidratare 17. Aerosoli medicamentosiAerosolii medicamentosi sunt dispersii ale unor picaturi sau particule foarte fine in aer, ce au un diametru de pana la 50 micrometri.Sunt obtinuti cu ajutorul unor dispozitive speciale: recipiente presurizate de conditionare si preparare, dispozitive de preparare a unor aerosoli lichizi (nebulizatoare), dispozitive de aerosolizare a unor pulberi. Aerosolii medicamentosi sunt destinati tratamentului unor afectiuni ale cailor respiratorii (aerosoli de inhalatie), sau aplicarii pe mucoase (nazala, vaginala, rectala) sau pe piele.In tratamentul afectiunilor respiratorii sau pentru actiune sistemica, dispozitivul de preparare a aerosolilor este prevazut cu o valva dozatoare capabila sa masoare exact volume intre 25-100 microlitri, medicament care este apoi aerosolizat.Dintre tipurile de dispozitive de preparat aerosoli, cele mai raspandite sunt cele de conditionare si de preparare, in care este conditionat produsul sub presiune; acestea contin un propulsor si concentratul cu substanta medicamentoasa, formarea aerosolului avand loc in momentul utilizarii prin apasare pe butonul recipientului, cu ajutorul valvei.Aerosolii medicamentosi prezinta unele avantaje fata de alte forme farmaceutice:Medicamentul conditionat in recipiente sub presiune este protejat fata de agentii exterioriAdministrarea prin apasare pe buton se face fara contact manual cu medicamentul, fara risc de contaminare microbiana, este comoda, practica, rapida; unele generatoare de aerosoli sunt prevazute cu dispozitiv de dozare a aerosolului (DDA) (valva dozatoare)Administrarea pe cale pulmonara necesita doze reduse in comparatie cu alte cai de administrare, absorbtia este rapida, asemanatoare cu viteza realizata dupa administrare parenteralaSe evita efectul primului pasaj hepatic, proces de eliminare presistemica semnificativa a unor substante medicamentoase administrate pe cale oralaEste posibila localizarea si actiunea aerosolului la anumite niveluri ale cailor respiratorii, in functie de gradul de dispersare al picaturilor aerosolizate.Administrarea pe piele sau mucoase este directa, comoda si prezinta avantaje in cazul unor rani intinse ori arsuri, fara a mai fi nevoie de etalarea manuala a produsului pe tesut.Produsele medicamentoase de tipul aerosolilor contin substante medicamentoase din diferite clase farmacodinamice pentru terapia de inhalatie cu actiune locala pulmonara sau sistemica: antiastmatice, bronhodilatatoare, cardiovasculare, vaccinuri, antialergice, precum si pentru aplicatii pe piele sau mucoase: analgezice, anestezice, antiseptice, antriseptice, fungicide, descongestionante nazale, antiinflamatoare, emoliente, antihemoroidale, antipruriginoase etc