NEUROBLASTOMULNEUROBLASTOMUL

Autor cursAutor curs: : DDr. Doinir. Doiniţa Sfrijanţa Sfrijan TehnoredactareTehnoredactare: : Andrei DrăgoiAndrei Drăgoi

DEFINIŢIEDEFINIŢIE

Tumoră embrionară Tumoră embrionară malignămalignă ce isi are ce isi are originea in celulele crestei neurale din care se originea in celulele crestei neurale din care se formeazformeazăă ganglionii nervoganglionii nervoşşi simpaticii simpatici şşi i medulosuprarenalmedulosuprarenalăă (tumor(tumoră cu localizare ă cu localizare oriunde de-a lungul lanţurilor ganglionare ale oriunde de-a lungul lanţurilor ganglionare ale sistemului nervos simpaticsistemului nervos simpatic sau în glanda sau în glanda medulosuprarenalămedulosuprarenală))

STATISTICĂSTATISTICĂ 8% din cancerele copilului8% din cancerele copilului Cea mai frecventă tumoră retroperitoneală Cea mai frecventă tumoră retroperitoneală

malignămalignă a copilului a copilului Vârstă medieVârstă medie la momentul diagnosticului: la momentul diagnosticului:

2a6l2a6l RarăRară la adolescenţi şi adulţila adolescenţi şi adulţi Sex ratioSex ratio ~~1:11:1 (u (uşşoaroarăă predominan predominanţăţă sex sex

masculinmasculin)) IncidenIncidenţăţă: 8-8,7/1000000 cazuri: 8-8,7/1000000 cazuri

ETIOLOGIEETIOLOGIE, , PATOGENIE PATOGENIE ŞŞI I CCITOGENETICĂITOGENETICĂ

EtiologieEtiologie:: necunoscutnecunoscută (la majoritatea pacienţilor ă (la majoritatea pacienţilor sunt prezente sunt prezente modificări cromozomialemodificări cromozomiale ale ale celulelor tumorale şi anomalii variate ale celulelor tumorale şi anomalii variate ale cariotipului puse în evidenţă prin studii de cariotipului puse în evidenţă prin studii de citogenetică moleculară)citogenetică moleculară) deleţia geneideleţia genei supresoare supresoare de pe de pe braţul scurt braţul scurt al al cromozom cromozom

11 (în 80% din cazuri)11 (în 80% din cazuri) amplificarea genei MYCNamplificarea genei MYCN în ţesutul tumoral (în 25- în ţesutul tumoral (în 25-

30% din cazuri30% din cazuri; ; factor de pronostic nefavorabil) factor de pronostic nefavorabil)

FACTORI FAVORIZANŢI ŞI BOLI FACTORI FAVORIZANŢI ŞI BOLI ASOCIATEASOCIATE

Factori favorizantiFactori favorizanti:: expunerea expunerea prenatalaprenatala la la hidantoinahidantoina, ,

fenobarbitalfenobarbital, , alcoolalcool.. mutamutaţţii geneticeii genetice îîntamplatoarentamplatoare

BOLI ASOCIATEBOLI ASOCIATE NNeurofibromatoza eurofibromatoza BBoala Hirchsprungoala Hirchsprung Heterocromia irisului (irişi de culori Heterocromia irisului (irişi de culori

diferite)diferite)

CLASIFICARECLASIFICARE CLINICĂ CLINICĂ

2 tipuri clinice2 tipuri clinice la la copilul copilul < 12 luni< 12 luni: : ocazionalocazional regresie regresie

spontană şispontană şi/sau /sau maturareamaturarea/ transformarea / transformarea în tumoră benignăîn tumoră benignă

la la copilul copilul > 12 luni> 12 luni: : dde regule regulăă evoluţie evoluţie extrem de malignăextrem de malignă în stadiile avansate în stadiile avansate

ANATOMIE PATOLOGICĂ-ANATOMIE PATOLOGICĂ-MACROSCOPICMACROSCOPIC

Tumorile imature sunt Tumorile imature sunt hemoragicehemoragice şi au şi au frecvent calcificărifrecvent calcificări

Tumorile mature sunt palideTumorile mature sunt palide Limita de demarcaţie cu structurile vecine Limita de demarcaţie cu structurile vecine

este este ştearsăştearsă Tumoră Tumoră foarte invazivăfoarte invazivă în structurile în structurile

învecinateînvecinate

ANATOMIE PATOLOGICĂ-ANATOMIE PATOLOGICĂ-MICROSCOPICMICROSCOPIC

3 tipuri histologice3 tipuri histologice (ce diferă prin gradul lor (ce diferă prin gradul lor de maturare şi diferenţiere şi a căror de maturare şi diferenţiere şi a căror diferenţiere se face prin diferenţiere se face prin microscopie microscopie electronicăelectronică şi teste de şi teste de imunohistochimieimunohistochimie))

Neuroblastomul nediferenţiatNeuroblastomul nediferenţiat

GanglioneuroblastomulGanglioneuroblastomul

GanglioneruomulGanglioneruomul

ANATOMIE PATOLOGICĂANATOMIE PATOLOGICĂDIAGNOSTIC DIFERENŢIAL DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL

MICROSCOPICMICROSCOPIC Neuroblastomul este dpdv histologic unul Neuroblastomul este dpdv histologic unul

din neoplasmele cu din neoplasmele cu „celulă mică rotundă „celulă mică rotundă albastră”albastră” ce trebuie diferenţiat de alte ce trebuie diferenţiat de alte tumori:tumori: tumora neuroectodermală primitivă (PNET)tumora neuroectodermală primitivă (PNET) sarcom Ewingsarcom Ewing rabdomiosarcomul embrionar nediferenţiatrabdomiosarcomul embrionar nediferenţiat retinoblastomulretinoblastomul limfomullimfomul

CLINICCLINICĂĂ (1) (1) tumora primartumora primarăă poate poate apărea apărea în orice arieîn orice arie cu ţesut nervos cu ţesut nervos

simpatic (inclusiv retroorbitar)simpatic (inclusiv retroorbitar) tumora primară estetumora primară este numai numai rrareoriareori nedetectabilănedetectabilă

Localizare tumoră Frecvenţă localizare

Abdomen 65%

medulosuprarenală şi/sau ganglionii simpatici

46%

Mediastin posterior 15%

Pelvis 4%

Cap şi gât 3%

Altele 8%

CLINICCLINICĂĂ (2) (2)- SEMNE ŞI SIMPTOME - SEMNE ŞI SIMPTOME COMUNE NESPECIFICE COMUNE NESPECIFICE

FebrFebrăă IritabilitateIritabilitate PaloarePaloare AnorexieAnorexie VVăărsrsăăturituri Scădere ponderalăScădere ponderală MModificarea stodificarea stăării generalerii generale

CLINICCLINICĂĂ (3) (3)

SSimptome asociate cu imptome asociate cu producţie crescută de producţie crescută de catecolaminecatecolamine::

Atacuri paroxistice de transpiraţieAtacuri paroxistice de transpiraţie,, roşea roşeaţţă, paloareă, paloare CefaleeCefalee HTAHTA PalpitaţiiPalpitaţii

CLINICCLINICĂĂ (4) (4)-SINDROAME -SINDROAME PARANEOPLAZICEPARANEOPLAZICE

Sindrom VIPSindrom VIP (vasoactive intestinal polypeptide)  (vasoactive intestinal polypeptide)  diaree intratabilădiaree intratabilă hipopotasemie (hipopotasemie (în în 5-10% din cazuri)5-10% din cazuri)

OpsocloniiOpsoclonii ( (mişcări haotice globi ocularimişcări haotice globi oculari)) AnemieAnemie, trombocitopenie, trombocitopenie, le, leuuccopenieopenie ( (prin prin

afectarea afectarea infiltrativă a infiltrativă a măduvei osoase)măduvei osoase) AnemieAnemie prin hemoragie intratumorală masivă prin hemoragie intratumorală masivă

CLINICCLINICĂĂ (5) (5)-SEMNE LOCALE-SEMNE LOCALE

OchiOchi  : : edem, echimoze periorbitare galben-maroniiedem, echimoze periorbitare galben-maronii pprotruzie şi exoftalmie, strabism, opsocloniirotruzie şi exoftalmie, strabism, opsoclonii edem papilar, hemoragii retiniene, atrofie de nerv opticedem papilar, hemoragii retiniene, atrofie de nerv optic

GâtGât:: Limfadenopatie cervicalăLimfadenopatie cervicală SiSinndrom Horner (enoflatlmie, mioză, ptoză palpebrală, drom Horner (enoflatlmie, mioză, ptoză palpebrală,

anhidroză)anhidroză) Tumoră supraclavicularăTumoră supraclaviculară

CLINICCLINICĂĂ ( (77))-SEMNE LOCALE-SEMNE LOCALE Torace, mediastin posterior, coloană vertebralăTorace, mediastin posterior, coloană vertebrală::

Compresie trahealăCompresie traheală: tuse, dispnee: tuse, dispnee Infiltrarea găurilor intervertebraleInfiltrarea găurilor intervertebrale: tumoră în bisac: tumoră în bisac Compresii pe filetele nervoaseCompresii pe filetele nervoase: slăbiciune musculară, : slăbiciune musculară,

parestezii, disfuncţii vezicale, constipaţieparestezii, disfuncţii vezicale, constipaţie AbdomenAbdomen::

tumoră retro/intraabdominală, dură la palpare, neregulată, tumoră retro/intraabdominală, dură la palpare, neregulată, depăşind linia medianădepăşind linia mediană

Distensie abdominalăDistensie abdominală Disfuncţii neurologice prin dezvoltarea tumorii în canalul Disfuncţii neurologice prin dezvoltarea tumorii în canalul

medular (compresie medulară)-medular (compresie medulară)-urgenţă urgenţă neurochirurgicalăneurochirurgicală

CLINICCLINICĂĂ ( (88))-SEMNE LOCALE-SEMNE LOCALE

Ficat:Ficat: Hepatomegalie importantăHepatomegalie importantă la sugarla sugar: : sindrom Peppersindrom Pepper ( (hepatomegalie cu hepatomegalie cu

ecoecostructură heterogenă structură heterogenă prin metastazare de tip prin metastazare de tip infiltrativ)infiltrativ)

PielePiele:: Noduli subcutanaţiNoduli subcutanaţi

CLINICCLINICĂĂ ( (99))-SEMNE LOCALE-SEMNE LOCALE OsOs: :

Dureri osoase (uneori apar ca prim semn)Dureri osoase (uneori apar ca prim semn) Afectarea în special a craniului şi a oaselor lungiAfectarea în special a craniului şi a oaselor lungi leziuni de liză osoasă şi reacţii periostale (radiologic)leziuni de liză osoasă şi reacţii periostale (radiologic)

Măduva osoasăMăduva osoasă: : Infiltararea medulară apare în > 50% din cazuriInfiltararea medulară apare în > 50% din cazuri Trombocitopenie şi anemie (indicatoare ale unui stadiu avansat de Trombocitopenie şi anemie (indicatoare ale unui stadiu avansat de

infiltrare medulară)infiltrare medulară) Metastazele Metastazele ((60-75% din cazuri au metastaze 60-75% din cazuri au metastaze îîn momentul n momentul

debutului)debutului):: Se produc pe cale limfatică şi/sau hematogenăSe produc pe cale limfatică şi/sau hematogenă cel mai frecvent cel mai frecvent apar înapar în:: măduva osoasă, os, ficat, piele. măduva osoasă, os, ficat, piele. RarRar apar apar îînn: creier, coloană vertebrală, inimă, plămân: creier, coloană vertebrală, inimă, plămân

LABORATOR(1)LABORATOR(1) HemogramaHemograma (anemie, trombocitopenie) (anemie, trombocitopenie) 3 markeri nespecifici, 3 markeri nespecifici, dar cu valoare de dar cu valoare de proproggnostic nostic

nefavorabilnefavorabil 1. 1. LDHLDH crescut crescut 2. 2. Feritină sericăFeritină serică crescută crescută 2. N2. Neuron specificeuron specific--enolaenolase (NSE)se (NSE) crescutăcrescută

Dozarea catecolaminelor urinare (AVM, AHV)Dozarea catecolaminelor urinare (AVM, AHV) Teste pentru funcţia renală şi hepaticăTeste pentru funcţia renală şi hepatică

LABORATOR(2)LABORATOR(2) Mielograma Mielograma (puncţie biopsie osoasă) pentru detectarea (puncţie biopsie osoasă) pentru detectarea

metastazelormetastazelor din ambele creste iliace (bilateral)din ambele creste iliace (bilateral) celule rotunde, albastre, „în sinciţii”celule rotunde, albastre, „în sinciţii” diagnostic diferenţial cu mestastazele măduvei osoase date dediagnostic diferenţial cu mestastazele măduvei osoase date de::

LMNHLMNH sarcom Ewingsarcom Ewing RabdomiosarcomRabdomiosarcom

Imunohistochimie Imunohistochimie şi geneticăşi genetică nnumărumăr de copii ale proto de copii ale proto--oncogenei oncogenei NMYCNMYC PloidiaPloidia ( (cantitatea de Acantitatea de ADNDN din celule tumorale din celule tumorale)) cariotipulcariotipul

IMAGISTICIMAGISTICĂĂ Radiografia toracicăRadiografia toracică (pentru (pentru tumori mediastinaletumori mediastinale)) Radiografie abdominalăRadiografie abdominală (tumorile pot fi uneori vizibile (tumorile pot fi uneori vizibile

prin prin calcificările lor intratumoralecalcificările lor intratumorale)) Radiografie scheletRadiografie schelet Imagistică cu rol în precizarea localizării, mărimii, Imagistică cu rol în precizarea localizării, mărimii,

extinderii şi eventualelor metastazeextinderii şi eventualelor metastaze Ecografie abdominalăEcografie abdominală Ct torace, abdomen şi/sau RMNCt torace, abdomen şi/sau RMN Scintigrafia cu MIBGScintigrafia cu MIBG (meta-iod-benzil-guanidină)-foarte (meta-iod-benzil-guanidină)-foarte

sensibilă pentru detectarea metastazelorsensibilă pentru detectarea metastazelor MielografiaMielografia (pentru documentarea sindromului de compresie (pentru documentarea sindromului de compresie

medulară)medulară)

DIAGNOSTIC DIFERENŢIALDIAGNOSTIC DIFERENŢIAL Este dificil în cazurile cu AVM normal (5-10% Este dificil în cazurile cu AVM normal (5-10%

din totalul cazurilor de NB)din totalul cazurilor de NB) Dg. diferenţialDg. diferenţial se face cu: se face cu:

NeNeffroblastomulroblastomul OsteomielitaOsteomielita Artrita reumatoidăArtrita reumatoidă tulburări intestinale autoitulburări intestinale autoimumunene ( în caz de semne ale ( în caz de semne ale

sindromului VIP)sindromului VIP) InfecţiiInfecţii TTulburări neurologiceulburări neurologice (în caz de opsoclonus/ (în caz de opsoclonus/ataxieataxie)) Boli de stocajBoli de stocaj (la sugarul cu hepatomegalie) (la sugarul cu hepatomegalie)

STADIALIZARE (STADIALIZARE (International International Neuroblastoma Staging SystemNeuroblastoma Staging System) (1)) (1)

Std. I:Std. I: tumoră tumoră localizată, complet rezecabilălocalizată, complet rezecabilă, , fără invadareafără invadarea

ganglionilor limfatici regionaliganglionilor limfatici regionali Std. IIStd. II::

AA:: tumoare localizată, tumoare localizată, incomplet rezecabilăincomplet rezecabilă, , fără fără invadareainvadarea ganglionilor limfatici regionali ganglionilor limfatici regionali

BB:: tumoră localizată, cu sau fără rezecţie incompletă, tumoră localizată, cu sau fără rezecţie incompletă, cu cu invadarea ganglionilor limfatici regionaliinvadarea ganglionilor limfatici regionali

STADIALIZARE (STADIALIZARE (International International Neuroblastoma Staging SystemNeuroblastoma Staging System) (2)) (2)

Std. IIIStd. III: : tumoră unilaterală nerezecabilă ce depăşeşte linia mediană tumoră unilaterală nerezecabilă ce depăşeşte linia mediană

(±invadare ganglioni limfatici regionali)(±invadare ganglioni limfatici regionali) tumoră uniltaerală cu invadarea ganglionilor limfatici de tumoră uniltaerală cu invadarea ganglionilor limfatici de

partea opusăpartea opusă tumoră extensivă nerezecabilă pe linia mediană ± invadare tumoră extensivă nerezecabilă pe linia mediană ± invadare

ganglioni limfatici regionaliganglioni limfatici regionali Std IVStd IV: :

tumoră primară diseminată la distanţă în ganglionii limfatici, tumoră primară diseminată la distanţă în ganglionii limfatici, oase, măduvă osoasă, ficat, piele etc.oase, măduvă osoasă, ficat, piele etc.

STD IV SSTD IV S: : tumoră primară localizată (Std. I, IIA, IIB) cu diseminare tumoră primară localizată (Std. I, IIA, IIB) cu diseminare

limitată la piele, ficat±măduvă osoasă, la copii cu vârsta limitată la piele, ficat±măduvă osoasă, la copii cu vârsta << 1 an 1 an

TRATAMENTTRATAMENT (1) (1)

Depinde de vârstă, stadiul, localizare şi caracteristicile Depinde de vârstă, stadiul, localizare şi caracteristicile molecularemoleculare la momentul diagnosticului (gena MYCN) la momentul diagnosticului (gena MYCN)

Neuroblastomul cu risc micNeuroblastomul cu risc mic (Std. I, IIA indiferent de (Std. I, IIA indiferent de vârstă, IIB, III, IV S al copilului <1 an): vârstă, IIB, III, IV S al copilului <1 an): chirurgie şi chimioterapiechirurgie şi chimioterapie Std IV S poate avea o evoluţie spontan favorabilăStd IV S poate avea o evoluţie spontan favorabilă

Neuroblastomul cu risc intermediarNeuroblastomul cu risc intermediar (STD II B, (STD II B, III>1an, Std. IV: <1an): III>1an, Std. IV: <1an): chimioterapiechimioterapie++ rezecrezecţţie ie chirurgicalăchirurgicală++radioterapieradioterapie

TRATAMENTTRATAMENT (2) (2)

Neuroblastomul cu risc mareNeuroblastomul cu risc mare (Std. IV la copii (Std. IV la copii >1an): >1an): chimioterapiechimioterapie agresiv agresivă, chirurgie (eventual), apoi ă, chirurgie (eventual), apoi

autotransplant medularautotransplant medular

Tumorile “in bisac”Tumorile “in bisac” (cu compresie medular (cu compresie medularăă)) pot fi tratate cu chimioterapie si corticoterapie pot fi tratate cu chimioterapie si corticoterapie

(raspuns bun in peste 90% din cazuri) sau chirurgical(raspuns bun in peste 90% din cazuri) sau chirurgical

(laminectomie;cu r(laminectomie;cu răăspuns bun in 40-70% din cazuri)spuns bun in 40-70% din cazuri)

PROGNOSTICPROGNOSTIC

Depinde de vârstă, stadiu şi localizare.Depinde de vârstă, stadiu şi localizare. Prognostic fPrognostic favorabilavorabil: :

NB cu localizare toracică, presacrat şi cervicalNB cu localizare toracică, presacrat şi cervical llaa cei cu cei cu vârstă <18 luni la vârstă <18 luni la momentul momentul diagnosticdiagnosticuluiului

Prognostic nefPrognostic nefavorabilavorabil: : NB cu afectarea ganglionilor limfatici regionali NB cu afectarea ganglionilor limfatici regionali

NB cu risc micNB cu risc mic: : supravieţuire la 5 ani > 90%supravieţuire la 5 ani > 90%

NB cu risc intermediar şi mareNB cu risc intermediar şi mare: : supravieţuire la 5 anisupravieţuire la 5 ani îîntrentre 40-60% 40-60%

FINAL PARTEA A FINAL PARTEA A 5-5-AA