modulul xi scris cont

9

Capitolul 2

FARMACOCINETICĂ CLINICĂ

2.1 INTRODUCERE

Cunoaşterea relaţiilor dintre concentraţia unui medicament şi efectul său permite unui clinician să ia în considerare, atunci când administrează un medicament, trasăturile fiziologice sau patologice ale unui pacient, trasături care îl fac diferit de restul populaţiei generale privind răspunsul la un medicament.

Farmacologia clinică, ca ştiinţă, aplică legile ce guvernează procesele farmacodinamice şi farmacocinetice în practica terapeutică. Farmacologul clinician nu este doar un simplu observator al efectelor pe care medicamentele administrate de el le determină în organism ci este o persoană calificată care înţelege de ce trebuie administrată o anumită doză, care este momentul la care trebuie repetată, ce importanţă are calea de administrare în realizarea efectului dorit şi ce influenţă au bolile asupra farmacologiei medicamentelor. Monitorizarea administrării unui medicament se poate face, astfel, pe criterii ştiinţifice având ca reper o serie de parametri ce pot fi reprezentaţi matematic.

Răspunsul maxim şi sensibilitatea reprezintă noţiuni specifice farmacodinamiei prin care se determină mărimea efectului la o anumită doză de medicament.

Farmacocinetica studiază procesele de absorbţie, transport, distribuţie, metabolizare şi eliminare ale unui medicament şi permit stabilirea momentului în care medicamentul ajunge la locul de acţiune, respectiv, momentul în care apare efectul.

Dozele unui medicament sunt stabilite pe baza unor trialuri efectuate pe voluntari sănătoşi sau pacienţi şi reprezintă o valoare medie a dozelor testate la membrii loturilor respective. La fiecare pacient dozele variază în funcţie de diferiţi factori: procese fiziologice (gradul de maturare a funcţiilor organelor principale implicate în procesele de epurare, gradul de maturare a barierelor fiziologice) sau patologice (insuficienţa cardiacă, insuficienţa hepatică, insuficienţa renală, etc). Toţi aceşti factori amintiţi influenţează parametrii farmacocinetici ai medicamentelor.

Clearance-ul şi volumul de distribuţie reprezintă doi parametri farmacocinetici principali care permit aprecierea disponibilului de medicament la locul de acţiune.

Volumul de distribuţie (V) exprimă relaţia între cantitatea de medicament în organism şi concentraţia sa în plasmă.

10 Elemente de Farmacologie clinică

cantitatea totală de medicament în organism V = ------------------------------------------------------------

concentraţia plasmatică

Volumul de distribuţie reprezintă cantitatea de lichid în care medicamentul se dizolvă în organism. Dacă se cunoaşte volumul de distribuţie a unui medicament atunci este posibil ca medicul practician să poată calcula doza ce trebuie administrată pentru a realiza o anumită concentraţie plasmatică, respectiv un anumit efect dorit.

Volumul de distribuţie este un indiciu privind cantitatea de medicament ce rămâne în sânge sau plasmă după distribuţie şi nu oferă nici o informaţie privind locul în care a ajuns medicamentul. Dacă volumul de distribuţie este mare (mai mare decât 3 l volumul plasmatic) atunci el s-a acumulat reversibil fie în ţesutul adipos fie în ficat sau plămân unde s-a legat în cantitate mare de proteinele tisulare. Volumul de distribuţie mic se găseşte la medicamentele care se leagă în proporţia mare de proteinele plasmatice şi nu de proteinele tisulare.

Tabel 2.1 Volumul aparent de distribuţie (V) şi legarea de proteinele plasmatice

Medicament V (l /70kg) Legarea de proteine (%)

furosemid 7,7 99 captopril 57 30 clorochin 13000 61 diltiazem 220 79 digoxin 500 25 lidocaina 77 70 metoprolol 290 11 fenitoin 45 89 acid valproic 9,1 93

Volumul aparent de distribuţie (V) reprezintă, pe lângă clearance, unul din cei doi factori fiziologici care determină timpul de injumătăţire (T1/2), deoarece acesta reprezintă volumul de plasmă care urmează să fie epurat de medicament de către organele implicate în excreţia medicamentelor. Volumul aparent de distribuţie este independent de doză sau concentraţia plasmatică. Deşi pare a fi mai degrabă un parametru abstract, V este important din două motive. Mai întâi, pentru că el exprimă încărcarea cu medicament a întregului organism la un anumit moment a concentraţiei plasmatice şi, în al doilea rând, împreună cu clearance-ul determină rata de eliminare şi, respectiv, timpul de înjumătăţire.

Clearance-ul plasmatic (Cl) al unui medicament reprezintă suma tuturor proceselor de clearance şi este volumul de plasmă epurată de medicament pe unitatea de timp. Clearance-ul reprezintă cel mai bun indicator al activităţii proceselor de eliminare.

Cap. 2 Farmacocinetică clinică 11

viteza de eliminare din organism µg min-1

Cl = -------------------------------------- = ---------- = ml min-1

concentraţia plasmatică µg ml-1

Clearance-ul plasmatic este o constantă, caracteristică pentru fiecare medicament şi este independent de doză şi concentraţia plasmatică. Cu cât este mai mare concentraţia plasmatică cu atât este mai mare viteza de eliminare (k) a medicamentului din organism. Viteza cu care un medicament este eliminat din organism este limitată de mărimea distribuţiei tisulare, cu alte cuvinte, viteza de eliminare este invers proporţională cu volumul aparent de distribuţie. Viteza totală de eliminare (k) este dependentă de volumul de plasmă epurat pe minut (Cl) şi de volumul aparent total de plasmă care trebuie să fie epurată (V):

Cl k = ----- V

Clearance-ul plasmatic este cel mai bun mijloc de a măsură capacitatea organelor excretoare de a elimina un medicament şi determină concentraţia plasmatică medie la echilibru.

Clearance-ul renal reprezintă viteza de excreţie a unui medicament sau metabolit în urină raportată la concentraţia plasmatică. Măsurarea clerance-ului renal este utilă pentru:

− compararea clearance-ului plasmatic cu clearance-ul renal pentru estimarea rolului rinichiului în eliminarea unui medicament

− estimarea clearance-ului metabolic care reprezintă diferenţa dintre clearance-ul plasmatic şi clearance-ul renal şi care permite estimarea impactului bolilor hepatice asupra excreţiei medicamentelor

− compararea clearance-ului renal cu viteza de filtrare glomerulară care permite estimarea reabsorbţiei (clearance-ul<filtrarea) sau secreţiei (clearance-ul >filtrarea)

− estimarea funcţiei rinichiului

Viteza de eliminare determină timpul de înjumătăţire (T1/2) care reprezintă timpul necesar pentru ca o cantitate de medicament din organism să ajungă la jumătate pe parcursul eliminarii.

0,693 V T1/2 = ----------- Cl

Constanta 0,693 reprezintă ln2, deoarece eliminarea medicamentelor poate fi considerată ca un proces exponenţial.


T1/2 permite determinarea duratei de acţiune a unei singure doze, intervalul de timp după care se repetă următoarea doză şi potenţialul de acumulare a medicamentului în organism.

Biodisponibilitatea este definită ca fiind fracţia de medicament nemodificat care ajunge în circulaţia sistemică după administrarea pe una din căile de administrare. Biodisponibilitatea se referă, pe de-o parte, la cantitatea de substanţă care s-a absorbit nemodificată în circulaţia generală şi, pe de altă parte, la viteza cu care acest proces de absorbţie are loc.

În cazul administrării intravenoase se consideră că biodisponibilitatea este egală cu unitatea. Pentru celelalte căi de administrare se exprimă biodisponibilitatea ca fiind procent din biodisponibilitatea unui medicament administrat pe cale intravenoasă. Biodisponibilitatea unui medicament administrat pe cale orală este întotdeauna mai mică decât 100% datorită absorbţiei incomplete şi a efectului primului pasaj prin ficat.

Absorbţia parţială a medicamentelor din tubul digestiv poate fi datorată mai multor factori. Unul dintre aceşti factori este legat de proprietăţile fizico-chimice ale medicamentului. Dacă un medicament este prea hidrofil sau prea lipofil se absoarbe cu dificultate. Medicamentul prea hidrofilic nu poate traversa stratul bilipidic al membranei celulare iar medicamentul prea lipofilic nu este suficient de hidrosolubil să traverseze componenta apoasă a membranei celulare. La toate acestea se mai adaugă şi sistemele de transportori activi (asociaţi cu glicoproteina P) din perele intestinal. Aceste sisteme pompează medicamentul din grosimea peretelui intestinal înapoi în lumen. Un alt factor care afectează intensitatea absorbţiei medicamentelor administrate pe cale orală este metabolismul la primul pasaj: în lumenul intestinal, în peretele intestinal, în circulaţia portală şi în ficat.

Un alt aspect legat de absorbţia medicamentelor administrate pe cale orală, care poate influenţa eficienţa unui medicament, este viteza de absorbţie. Viteza absorbţiei exprimă viteza cu care un medicament este capabil să traverseze bariera digestivă şi să ajungă în circulaţia sistemică. Şi în acest caz, există o serie de factori care pot influenţa viteza de absorbţie a unui medicament:

− proprietăţile fizico-chimice ale medicamentului – pentru medicamentele liposolubile viteza de absorbţie este mai mare

− viteza de golire a stomacului – medicamentele bazice care prezintă un grad foarte redus de absorbţie la nivel gastric pot prezenta o întârziere de până la o oră între momentul administrării şi cel al detectării lui în plasmă în cazul unui stomac gol.

− alimentele pot reduce viteza de absorbţie a medicamentelor din stomac − pentru formele medicamentoase cu eliberare lentă viteza de absorbţie la

nivel intestinal este limitată la un nivel de echilibru între viteza de dezagregare şi viteza de eliminare


Biodisponibilitatea unui medicament este un factor major care determină regimurile de dozare necesare pentru fiecare cale de administrare. Ea se determină prin compararea concentraţiilor plasmatice obţinute după administrarea orala (sau pe altă cale) cu concentraţiile plasmatice obţinute după administrarea pe cale intravenoasă. Deoarece nu se poate compara cantitatea de medicament din plasma la orice moment între cele două căi de administrare, acestea având profile diferite ale curbelor concentraţie-timp, se ia în calcul aria totală de sub curbă (AUC). Astfel, rata de intrare în circulaţia sitemica (F) a unui medicament este:

AUCoral F = ------------------ (dacă dozele orală şi intravenoasă sunt egale)

AUCiv

sau

AUCoral x Doza iv

F = ------------------- (dacă dozele orală şi intravenoasă sunt diferite) AUCiv x Dozaoral

2.2. PARTICULARITĂŢI ALE FARMACOCINETICII MEDICAMENTELOR ÎN INSUFICIENŢA CARDIACĂ

Insuficienţa cardiacă – este o stare clinică caracterizată prin incapacitatea inimii de a distribui sânge oxigenat către ţesuturi în timpul efortului fizic sau, uneori, chiar în repaos. Clinic, insuficienţa cardiacă se caracterizează prin edeme, dispnee, fatigabilitate.

În toate situaţiile clinice ce se caracterizează prin scăderea debitului sanguin la nivel tisular (hipoperfuzie tisulară), cum ar fi insuficienţa cardiacă, şocul, hipotensiunea arterială, are loc o afectare semnificativă a distribuţiei, absorbţiei şi epurării medicamentelor. Pe lângă scăderea fluxului sanguin tisular, edemul mucoaselor reprezintă un element patogenic important ce afectează farmacocinetica medicamentelor în insuficienţa cardiacă.

Insuficienţa cardiacă afectează farmacocinetica medicamentelor în mai multe feluri. Nu la toate s-a demonstrat importanţa clinică. Pentru cel ce prescrie medicamente pacientului cu insuficienţa cardiacă este important să aprecieze corect legatura între insuficienţa terapeutică şi malabsorbţia intestinală secundară a medicamentelor administrate precum şi să aprecieze riscul toxic crescut ai medicaţei cardiotonice în contextul unui clearance redus. Din acest motiv fiecare pacient este monitorizat individualizat pe baza răspunsului terapeutic.

Absorbţia digestivă a medicamentelor este diminuată în insuficienţa cardiacă ca urmare a scăderii fluxului sanguin la nivel intestinal şi a edemului mucoasei intestinale însoţite sau nu de leziuni ale mucoasei. La acestea se adaugă şi întârzierea


golirii stomacului ca urmare a disfuncţiei contractile a musculaturii intrinseci gastrice secundar hipoperfuziei tisulare. Ca mecanism adaptativ, în insuficienţa cardiacă are loc o redistribuire a fluxului sanguin către organele vitale prin vasoconstricţie splahnică. Aceasta reduce şi mai mult absorbţia intestinală a medicamentelor. Astfel, absorbţia diureticelor tiazice este redusă până la 40%. În insuficienţa cardiacă absorbţia diureticelor de ansă este întârziată fără ca biodisponibilitatea lor să fie afectată. De aceea, efectul diuretic marcat al furosemidului se obţine numai în cazul administrării intravenoase la pacienţii cu insuficienţa cardiacă congestivă. În mod obişnuit, acest fenomen nu are consecinţe clinice în cazul medicamentelor care prezintă o absorbţie mare intestinală (digitoxina). Pentru medicamentele care prezintă o absorbţie incompletă şi inegală la nivel intestinal (Lanatosid C) calea orală devine inoperantă în cazul unei insuficienţe congestive globale. În cazul digoxinei, ce prezintă variaţii mari de biodisponibilitate în cazul administrării orale, pot apare diminuări semnificative clinic ale efectului.

Alterarea motilităţii gastrice de către medicamente, cum ar fi morfina administrată în infarct de miocard, duce la scăderea biodisponibilităţii unor antiaritmice (procainamida) prin întârzierea golirii stomacului.

Ca urmare a scăderii fluxului sanguin tisular, şi absorbţia substanţelor injectabile este afectată la pacienţii cu insuficienţa cardiacă. Este recomandat să se corecteze dozele medicamentelor administrate pe cale subcutanată sau intramusculară la pacienţi cu insuficienţă cardiacă sau şoc. Fenomenul a fost descris pentru digoxin, diazepam sau fenitoin.

Distribuţia medicamentelor este alterată în insuficienţa cardiacă. A fost studiată distribuţia quininei şi quinidinei la pacienţii cu insuficienţă cardiacă şi s-a demonstrat că acestea au un volum de distribuţie redus la o treime faţă de normal. Acest fapt va conduce la creşteri peste limita terapeutică a concentraţiei plasmatice maxime în cazul admnistrării dozelor uzuale. Un alt exemplu este cel al lidocainei care, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă, are un volum de distribuţie redus la 25% faţă de normal. Explicaţia scăderii volumului de distribuţie constă, pe deoparte, în reducerea fluxului sanguin tisular şi, pe de altă parte, alterării treceriii lidocainei din componenta sanguină în cea tisulară.

Redistribuirea sângelui către organele vitale (inimă, creier), ca mecanism compensator specific în insuficienţa cardiacă sau şoc, determină o tendinţă de concentrare a medicamentelor în aceste organe. Diminuarea fluxului sanguin în teritoriul splahnic, ficat, rinichi, interferă cu procesul de epurare al medicamentelor. Astfel, creşte concentraţia plasmatică a digoxinei care tinde să se concentreze în fibra miocardică datorită afectării epurării sale renale. Aceeaşi explicaţie este şi în cazul acumulării în creier a barbituricele la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă.

Volumul de distribuţie al furosemidului se limitează la compartimentul vascular, de aceea distribuţia lui nu este afectată în insuficienţa cardiacă.

La pacienţii cu insuficienţă cardiacă sau edem pulmonar acut clearance-ul teofilinei scade şi timpul său de injumătăţire se dublează faţă de normal. Teofilina se


elimină predominent pe cale hepatică, dar în insuficienţa cardiacă capacitatea ficatului de epurare este redusă datorită hipoxiei tisulare şi leziunilor hepatocelulare secundare congestiei hepatice. Toate acestea conduc la risc toxic la acesti pacienţi în cazul utilizării dozelor uzuale de teofilină. Dacă un pacient astmatic cu insuficienţă cardiacă cronică stabilă prezintă bronhospasm sever reversibil, iar teofilina face parte din medicaţia lui, se vor lua în considerare toate aceste aspecte particulare de farmacocinetică şi se va urmări cu atenţie administrarea dozelor. Pacientul poate primi doza uzuală dar se va mări intervalul între doze pentru evitarea cumulării.

Transportul plasmatic al medicamentelor bazice este modificat la pacienţii cu insuficienţa cardiacă secundară unui infarct acut de miocard, mai ales în primele 5 zile de boală. Acest fapt este explicat de creşterea proteinelor de fază acută, respectiv, α1-glicoproteina acidă, care leagă molecule de medicamente bazice. În acest fel, creşte fracţia legată a medicamentelor în detrimentul fracţei libere, prin urmare, scade concentraţia plasmatică şi, respectiv, eficienţa lor terapeutică. (ex. clorpromazina, β-blocantele).

Eliminarea medicamentelor prin rinichi este alterată la pacienţii cu insuficienţă cardiacă datorită reducerii filtrării glomerulare. Astfel, creşte riscul toxicităţii medicamentelor eliminate pe această cale cum ar fi aminoglicozidele, digoxinul.

2.3. PARTICULARITĂŢI ALE FARMACOCINETICII MEDICAMENTELOR LA PACIENŢII CU AFECŢIUNI HEPATICE

Formele finale ale diferitelor afecţiuni hepatice se caracterizează prin necroză hepatocitară sau fibroză. Aceste leziuni afectează direct farmacocinetica medicamentelor. Dezorganizarea histologica de la nivelul lobilor hepatici determinată de procesul de fibroză induce o redirijare a sângelui din sistemul port direct în venele hepatice, ceea ce va face să se prezinte o cantitate mai mică de sânge port la nivelul hepatocitului. Creşterea rezistentei vasculare în ficat produce hipertensiune portală şi deschiderea şunturilor către circulaţia sistemică. Astfel, medicamentele administrate pe cale orală vor ajunge în circulaţia sistemică într-o cantitate mai mare. Continuarea procesului de distrucţie hepatocelulară va conduce la o reducere drastică a funcţiei de sinteză proteică, metabolizatoare şi detoxifiantă a ficatului.

În bolile hepatice cronice, albumina serică se poate utiliza drept index de apreciere a activităţii de metabolizare a medicamentelor. Valori scăzute ale albuminei serice reflectă o activitate de sinteză proteică scăzută, inclusiv a enzimelor metabolizatoare.

Un alt indicator ai functiei de sinteză proteică a ficatului este timpul de protrombină. Atât albumina serică cât şi timpul de protrombină nu permit o corelare perfectă cu funcţia de clearace dar pot face distincţie între cazurile severe şi cele medii.


Parametrii farmacocinetici ce sunt afectaţi de bolile hepatice cronice sunt: absorbţia, distribuţia şi metabolismul.

Absorbţia medicamentelor este modificată la pacienţii cu boli hepatice cronice datorită edemulului mucoasei intestinale secundar hipoalbuminemiei. Cu toate acestea, biodisponibilitatea medicamentelor creşte datorită trecerii sângelui din circulaţia portă direct în circulaţia sistemică. Din acest motiv, dozele medicamentelor cu care se încep tratamentele trebuie să fie mici, urmând să fie crescute în funcţie de răspunsul terapeutic obţinut.

Distribuţia medicamentelor este modificată în cazul pacienţilor cu afecţiuni hepatice cronice grave. Sinteza scăzută de proteine va afecta transportul plasmatic al medicamentelor. Pe lângă faptul că proteinele de transport plasmatice sunt în cantitate redusă se adaugă şi nivelele crescute de molecule endogene acumulate în bolile hepatice, cum ar fi bilirubina, molecule ce vor competiţiona pentru aceeaşi proteină de transport cu medicamentele, dislocuindu-le, crescând, astfel, fracţia plasmatică liberă a medicamentelor. Pentru medicamentele cu indice terapeutic mic această modificare a transportului plasmatic are mare importanţă practică, deoarece le poate creşte toxicitatea. În cazul fenitoinului, fracţia liberă creşte la bolnavii cirotici până la 40%.

Scăderea proteinelor plasmatice de transport a medicamentelor va determina o creştere a volumului aparent de distribuţie a acestora. Parţial, creşterea volumului de distribuţie explică modificarea timpului de injumătăţire a unor medicamente, cum ar diazepamul, lidocaina, teofilină. Un alt factor ce influenţează timpul de înjumătăţire este scăderea clearance-ului hepatic al medicamentelor.

Deşi sinteza citocromului P 450 este scăzută la pacienţii cu boli hepatice cronice grave, metabolismul medicamentelor nu este afectat proporţional cu severitatea bolii. Explicaţia constă în existenţa unor multiple isoforme de citocrom P450 care acţionează pe diferite substrate şi care nu toate sunt afectate de disfuncţia hepatocelulară.

Pentru medicul practician este important să aibă în vedere, la un pacient cu boală severă de ficat, o apreciere exactă a riscurilor şi beneficiilor în cazul administrării unor medicamente. Pe cât posibil, să evite medicamentele care au ca principală cale de epurare metabolizarea hepatică. Dozele şi intervalele între doze vor fi ajustate şi adaptate în funcţie de efectele terapeutice. Medicamentele hepatotoxice vor fi utilizate numai dacă indicaţia lor clinică este absolută şi numai cu o atentă supraveghere a parametrilor clinici şi biochimici.

Pe lângă aspectele legate de modificarea parametrilor farmacocinetici a medicamentelor la un pacient cu boală cronică severă de ficat trebuie să se ia în considerare şi posibilitatea că medicametele pot agrava evoluţia bolii. Astfel, sedativele hipnotice şi analgeticele opioide pot precipita coma hepatică. Medicamentele care încetinesc tranzitul intestinal, cum ar fi blocanţii canalelor de calciu, antidepresivele triciclice, facilitează constipaţia şi dezvoltatea bacteriilor producătoare de falşi neurotransmitători activatori în intestin agravând encefalopatia


portală. Diureticele kaliuretice provoacă dezechilibre electrolitice şi precipită encefalopatia portală. Medicamentele care reţin sodiu şi apă, cum ar antiinflamatoarele nesteroidiene sau steroidiene, sau medicamentele care conţin sodiu facilitează retenţia de lichide şi acumularea de ascită. Medicamentele anticoagulate, antiagregante sau fibrinolitice agravează tulburările de hemostază preexistente la un pacient cirotic.

2.4. PARTICULARITĂŢI FARMACOCINETICE LA PACIENŢII CU BOLI RENALE

Excreţia renală reprezintă o cale majoră de epurare a medicamentelor. În caz de insuficienţă renală excreţia medicamentelor este scăzută. Cu toate acestea, în cazul bolnavilor cu insuficienţă renală sunt afectaţi şi alţi parametri farmacocinetici: absorbţia, distribuţia şi metabolismul.

Absorbţia intestinală a medicamentelor este modificată la pacienţii cu sindrom nefrotic datorită edemului mucoasei secundar hipoalbuminemiei. Aceasta explică ineficienţa/rezistenţa la unele medicamente, cum ar diureticele administrate oral. Ph-ul gastric este crescut la pacienţii cu insuficienţă renală datorită clivării ureei în amoniac şi din acest motiv este redusă absorbţia unor medicamente cum ar fi sulfatul feros.

Transportul plasmatic al medicamentelor este modificat, pe de-o parte, prin scăderea albuminei sau a altor proteine plasmatice în sindromul nefrotic şi, pe de altă parte, prin nivele crescute de molecule acide produse în insuficienţa renală ce competiţionează cu medicamentele pentru aceleaşi situsuri plasmatice de legare. Creşte, astfel, fracţia liberă a medicamentelor şi riscul toxic. Din acest motiv, la medicamentele cu indice terapeutic mic, cum ar fenitoinul, dozele trebuiesc ajustate la nivelele cele mai scăzute.

La pacienţii cu insuficienţă renală volumul aparent de distribuţie este scăzut comparativ cu subiecţii sănătoşi. De aceea, sunt suficiente doze mici de digoxin pentru a obţine efectul terapeutic fără riscuri toxice semnificative. Efectul scăderii filtrării glomerulare din insuficienţa renală se reflectă şi asupra clearance-ului digoxinului ceea ce impune ajustarea intervalelor între administrări.

La pacienţii cu stadii avansate de insuficienţa renală bariera hematoencefalică este foarte permeabilă ceea ce face ca medicamentele să treacă mai uşor în sistemul nervos central unde realizează concentraţii semnificative crescând incidenţa efectelor adverse neurologice, cum ar fi confuzia, convulsiile.

Metabolismul medicamentelor este afectat în stadiul uremic al insuficienţei renale, dar, cu toate acestea, nu are semnificaţie practică majoră. De exemplu, aciclovirul, metoclopramidul au un clerance extrarenal redus la această categorie de pacienţi. La medicamentele care sunt condiţionate sub formă de promedicament,


conversia hepatică la metabolitul activ este redusă şi, prin urmare, eficienţa lor clinică scade la dozele uzuale (ex. sulindac).

Excreţia renală este proporţională cu rata de filtrare glomerulară. La pacienţii cu insuficienţă renală este scăzută atât filtrarea glomerulară cât şi secreţia tubulară, ceea ce se reflectă şi asupra excreţiei medicamentelor care au ca principală cale de epurare calea renală. Concentraţia crescută a albuminei în lumenul tubular renal din sindromul nefrotic determină rezistenţa la diuretice la aceşti pacienţi. Aceasta este explicată prin legarea moleculei de diuretic de proteinele din lumenul tubular şi, astfel, scăderea fracţiei libere de diuretic ce trebuie să vină în contact cu transportorul ionic tubular.

Pentru o apreciere corectă a dozelor şi intervalelor de administrare a medicamentelor ce se excretă prodominent pe cale renală este necesară estimarea cât mai exactă a funcţiei de filtrare glomerulară. Pentru aceasta se folosesc mai multe metode. În situaţii acute se folosesc metodele radioizotopice sau clearace-ul inulinei.

Măsurarea clearance-ului creatininei endogene nu are mare valoare practică deoarece această metodă necesită recoltarea cu acurateţe a urinii pe 24 ore ceea ce poate fi o problemă la pacienţii confuzi sau incoştienţi şi, mai ales, poate întârzia tratamentul până procedura este completă şi corectă.

Ureea sanguină nu este folosită în mod normal ca index de estimare a ratei de filtrare glomerulară deoarece aceasta este influenţată de ingestia de proteine, de funcţia ficatului, starea de hidratare, fluxul urinar. Mult mai utilă este utilizarea creatininei plasmatice ca index de estimare a funcţiei glomerulare, mai ales dacă aceasta este raportată la greutatea corporală, vârstă şi sex. Au fost create nomograme care permit determinarea rapidă a clearance-ului de creatinină în funcţie de creatinina plasmatică, greutate corporală, vârstă şi sex (vezi fig. 2.1). Cu ajutorul unei rigle se uneşte punctul corespunzător greutăţii cu cel corespunzător vârstei. Se ţine rigla la punctul de intersecţie de pe R apoi se deplasează partea dreapta a riglei către valoarea corespunzătoare a creatininei plasmatice şi se citeşte valoarea clearance-ului pe scala din partea stângă.

Se mai poate calcula clearance-ul creatininei plasmatice utilizând formule matematice cum ar fi cea modificată de Cockroft şi Gault:

[140 – V (ani)] x G (Kg) Clearance-ul creatininei (ml/min) = ---------------------------------------- 72 x Creatinina plasmatică (mg/dl)

La femei rezultatul trebuie înmulţit cu 0,85. Formula aceasta este orientativă şi trebuie adaptată în funcţie de starea pacientului şi de parametrii săi biochimici. Estimarea clearance-ului creatininei este util în cazul stabilirii dozelor şi ritmului de administrae a medicamnetelor cu indice terapeutic mic şi care au ca principală cale de epurare calea renală.


Creatinina plasmatică reflectă cu acurateţe funcţia renală in insuficienţa renală cronică. În cazul insuficienţei renale acute creatinina plasmatică are o importanţă practică limitată. S-a demonstrat că imediat după o nefrectomie totală valoarea creatininei plasmatice este normală chiar dacă filtrarea glomerulară este zero. Este nevoie de o întârziere de câteva zile ca valorile creatininei plasmatice să crească într-o insuficienţă renală acută. O valoare normală a creatininei plasmatice într-un episod sever de hipotensiune sau şoc toxicoseptic nu oferă garanţie de siguranţă în administrarea dozelor de medicamente.

Fig.2.1 Nomogramă de evaluare rapidă a clearance-ului creatininei plasmatice

(după Siersbaek-Nielson K 1971)

Pentru toate medicamentele care au mai mult de 50% eliminare pe cale renală se impune ajustarea dozelor şi ritmului de administrare în caz de insuficienţă renală.

Tabel 2.2 Exemple de medicamente cărora trebuie să li se ajusteze dozele în insuficienţă renală

Aminoglicozide Captopril Digoxin Enalapril Litiu Allopurinol Amfotericina B Atenolol Metformin Ciprofloxacin Etambutol Trimotoprim Azatioprina Metotrexat


Din punct de vedere practic, există două posibilităţi de reducere a dozelor totale în insuficienţa renală cronică: fie se reduce doza parţială, fie se măreşte intervalul între administrări. Mărirea intervalelor între administrări se aplică la medicamentele la care este nevoie să se realizeze o concentraţie plasmatică prag pentru a se obţine un anumit efect terapeutic dar nu este necesar să rămână acest nivel plasmatic pe tot parcursul intervalului între doze. Un astfel de exemplu este cel al antibioticelor aminoglicozide. Monitorizarea terapei cu aminoglicozide presupune determinarea nivelului plasmatic maxim („peak”) realizat după un interval scurt de timp după administrarea dozei, interval în care se realizează o distribuţie tisulară parţială, şi determinarea nivelului plasmatic minim („trough”) imediat înaintea administrării următoarei doze. Dacă după admnistrarea unei doze nivelul plasmatic maxim este satisfăcător dar nivelul plasmatic minim este mai mare decât cel dorit există riscul ca după administrarea următoarei doze să se realizeze concentraţii toxice. În această situaţie se menţine doza dar se măreşte intervalul între doze până la acel moment în care concentraţia plasmatică minimă este corespunzătoare.

Pe lângă faptul că bolile renale cronice pot influenţa farmacocinetica medicamentelor trebuie să se aibă în vedere şi aspectele legate de efectele medicamentelor asupra funcţiei renale. În formele uşoare de insuficienţă renală conservarea fluxului sanguin renal, respectiv filtrarea glomerulară, depinde de biosinteza prostaglandinelor vasodilatatorii. Acelaşi mecanism de conservare a fluxului sanguin renal este valabil şi la pacienţii cu insuficienţa renală, ciroză sau sindrom nefrotic. Dacă aceşti pacienţi sunt trataţi cu antiinflamatoare nesteroidiene, prin inhibarea ciclooxigenazei şi, respectiv, inhibarea sintezei de PgI2 (prostaciclină) şi PgE2 dezvoltă insuficienţă renală acută reversibilă, adesea însoţită de retenţie de sodiu şi apă şi hipertensiune arterială.

De asemenea, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei pot induce insuficienţă renală acută reversibilă prin alterarea hemodinamicii renale mai ales la pacienţii cu stenoză bilaterală de arteră renală, sau stenoză unilaterală de arteră renală în contextul unui singur rinichi funcţional. La aceşti pacienţi conservarea filtrării glomerulare se face prin vasoconstricţia indusă de angiotensina II a arteriolei eferente. Inhibarea enzimei de conversie a angiotensinei alterează acest mecanism homeostatic hemodinamic şi, astfel, precipită insuficienţa renală acută.

Medicul practician ce se află în situaţia de a prescrie medicamente unui pacient cu boală renală trebuie să verifice o posibilă afectare a funcţiei renale, să cunoască exact calea principală de eliminare a medicamentelor ce urmează să fie prescrise, să cunoască principalele efecte adverse ce trebuiesc monitorizate şi să utilizeze cu precauţie medicamentele cu potenţial nefrotoxic (antibioticele aminoglicozide, antiinflamtoarele nesteroidiene, inhibitori ai enzimei de conversie ai angiotensinei).


2.5 PARTICULARITĂŢI FARMACOCINETICE LA PACIENŢII CU BOLI TIROIDIENE

Hormonii tiroidieni sunt responsabili de creşterea, dezvoltarea, funcţia şi menţinerea tuturor ţesuturilor din organism. Ei sunt indispensabili pentru ţesutul nervos, musculatura scheletică şi sistemul reproductiv. Activitatea lor este simultană şi dependentă de cea a hormonilor de creştere. Efectele hormonilor tiroidieni asupra creşterii şi termogenezei sunt însoţite de modificări ale metabolismului medicamentelor, carbohidraţilor, grăsimilor, proteinelor, vitaminelor. De asemenea, hormonii tiroidieni influenţează secreţia şi metabolismul altor hormoni, cum ar fi: catecolaminele, cortisolul, estrogenii, testosteronul, insulina. Din acest motiv, statusul tiroidian (hipo-, hiperfuncţia tiroidiană) se reflectă într-un sens sau altul asupra tuturor acestor funcţii biologice, inclusiv asupra farmacocineticii medicamentelor.

Cele mai multe din manifestările hiperactivităţii tiroidiene sunt asemănătoare cu cele din hiperactivitatea sistemului nervos vegetativ simpatic. Această hiperactivitate a sistemului nervos vegetativ simpatic din hiperfuncţia tiroidiană are două posibile explicaţii: fie o creştere a numărului de receptori betaadrenergici fie o amplificare a semnalului postreceptor betaadrenergic (creşterea activării adenilat ciclazei de către catecolamine) fără modificare de număr de receptori.

Cele mai importante consecinţe ale hiperactivităţii betaadrenergice se reflectă asupra sistemului cardiovascular. Astfel, în hipertiroidie există o scădere a rezistenţelor vasculare periferice, creşterea frecvenţei cardiace, a debitului bătaie şi a debitului cardiac. Peste limita de compensare aceste efecte se manifestă prin insuficienţa cardiacă cu debit crescut, aritmii şi angină. Debitul cardiac crescut din hipertiroidie explică creşterea volumului aparent de distribuţie a medicamentelor. Astfel, se explică de ce la pacienţii cu tireotoxicoză sunt necesare doze mari de digoxin pentru controlul fibrilaţiei atriale. Învers, în mixedem dozele uzuale de digoxin realizează concentraţii plasmatice toxice din cauza scăderii volumui aparent de distribuţie.

În hipertiroidie tranzitul intestinal este accelerat, ceea ce explică absorbţia intestinală scăzută a medicamentelor prin reducerea timpului de contact cu mucoasa intestinală. Acest aspect patogenic se reflectă asupra biodisponibilităţii medicamentelor cu indice terapeutic mic, cum ar digoxinul, care realizează concentraţiile plasmatice scăzute în tireotoxicoză.

Creşterea debitului cardiac din hipertiroidie determină şi o creştere a fluxului sanguin renal, respectiv o creştere a filtrării glomerulare. În acest fel, epurarea renală a medicamentelor este crescută, explicându-se variaţiile importante ale nivelelor plasmatice ale digoxinului la pacienţii cu hipertiroidie. Aceste modificări ale funcţiei renale sunt corelate strâns cu clearance-ul crescut al creatininei în hipertiroidie.


Un alt sistem influenţat de statusul tiroidian este sistemul metabolic. În hipertiroidie metabolismul bazal este crescut, de asemenea, este crescută metabolizarea unor hormoni, vitamine sau medicamente. Metabolismul hepatic şi clearance-ul biliar crescut la hipertiroidieni face ca digoxinul să realizeze concentraţii plasmatice scăzute ceea ce contribuie la insensibilitatea miocardului hipertiroidianului la acest cardiotonic.

Creşterea exagerată a timpului de protrombină de către anticoagulantele orale la hipertiroidieni este legată mai ales de creşterea metabolizării factorilor de coagulare dependente de vitamina K decât de farmacocinetica medicamentului. Creşterea metabolizării hepatice a glucocorticosteroizilor în hipertiroidie explică scăderea timpului de injumătăţire a cortisolului plasmatic.

Statusul tiroidian se reflectă şi asupra metabolismului tiroxinei. Timpul de injumătăţire a tiroxinei scade de la 6-7 zile, în condiţii normale, la 3-4 zile în hipertiroidie şi se prelungeşte la 9-10 zile în hipotiroidie. Acest aspect are importanţă practică atunci când se doreşte a se stabili intervalul între dozele de tiroxină la hipotiroidian şi, ulterior, după ce s-a realizat eutiroidia. Dacă pacientul mixedematos are o boală ischemică coronariană şi nu ţinem cont de intervalul de timp la care trebuiesc crescute dozele de tiroxină există riscul depăşirii concentraţiei plasmatice fiziologice a hormonului şi agravarea angorului.

Printre medicamente studiate la pacienţii cu disfuncţii tiroidiene o importanţă practică o au şi analgeticele opioide. S-a demonstrat că la pacienţii cu hipofuncţie tiroidiană există o sensibilitate exagerată la opiacee ceea ce poate creşte riscul depresiile respiratorii în cazul utilizării dozelor uzuale la aceşti pacienţi.

Bibliografie selectivă

[1] Tica A. Voicu V.A., Farmacologie, Editura Medicală Universitară, Craiova, 2004. [2] Katzung B.G., Basic&Clinical Pharmacology, Eighth edition, Lange Medical Book/McGraw-

Hill, New York, 2001. [3] Waller D.G. Renwick A.G. Hillier K., Medical Pharmacology and Therapeutics,

W.B.Saunders, Edinburgh, 2001. [4] Oniga O., Ionescu C., Reacţii adverse şi interacţiuni medicamentoase, Editura Medicală

Universitară „Iuliu Haţieganu”, Cluj Napoca, 2004. [5] Ritter J.M., Lewis L.D., Mant T.G.K., A textbook of clinical pharmacology, Fourth edition.

Oxford University Press Inc., New York,1999. [6] Voicu V.A.. Toxicologie Clinică, Editura Albatros, Bucureşti, 1997. [7] Goodman Gilman A., The pharmacological Basis of Therapeutics, Ninth edition, McGraw-Hill,

New York, 1996. [8] Stroiescu V., Bazele farmacologice ale practicii medicale vol I, Editura medicală, Bucureşti,

1988. [9] Triandaf I, Mungiu O.C., Aspecte actuale de clinică şi terapeutică farmacologică, Editura

didactică şi pedagogică, Bucureşti, 1982.

modulul xi scris cont

Documents