Business Project Plan

Metode QSAR-Calea spre noi compui cu toxicitate redus1MotivaieExistena unui volum mare de date provenite din cercetarea n domeniul farmaceutic/ medicalMetodele tradiionale de evaluare a siguranei i eficienei unor compui au durat lung, costuri mari i probleme eticeRelaiile structur activitate (cantitative) coreleaz activitatea determinat cu structura chimic elaborarea predicii compui noiUtilitate n dezvoltare noi compui cu activitate terapeutic sau evaluarea riscuri dificil de evaluat pe alte ci

Universitatea de Medicin i Farmacie "Iuliu Haieganu", Cluj-Napoca2014Progresul n domeniul tehnologiei a permis stocarea unor cantiti nelimitate de date provenite din cercetarea in domeniul farmaceutic/medical. Metodele experimentale tradiionale implic utilizarea animalelor n vederea evalurii siguranei cu numeroase dezavantaje in ce priveste costurile crescute, durat i probleme de natura etica.Relaiile structur activitate cantitative (numite n continuare QSAR) propun utilizarea informaiilor existente i corelarea acestora cu reprezentarea structural n vederea utilizrii doar acesteia pentru evaluarea unor noi compui.

2ObiectiveRolul metodologiei QSAR n reglementarea evalurii compuilor chimiciMetodologieDescriptori moleculari3D-QSARMetode de analiz a datelor

Studii QSAR cu implicaii n toxicologieEnzimeTransportoriReceptoriNanoparticuleMutagenitateDermatotoxicologie

2014Universitatea de Medicin i Farmacie "Iuliu Haieganu", Cluj-NapocaAstfel obiectivele lucrrii au fost identificarea rolului metodologie QSAR n reglementarea evalurii compuilor chimiciStudierea metodologia de realizare a unui model QSARi cateva aplicaii in domeniul toxicologiei.

3Rolul metodologiei QSAR n reglementarea evalurii compuilor chimiciLegislaie pentru bunstarea animalelor utilizate n cercetareInformaii privind proprietile fizico-chimice , impactul asupra mediului i sntii umane solicitate prin multiple acte normative (REACH)Evaluarea riscurilor dificil datorit unor lacune referitoare la riscul de expunereMetode alternative inteligente = metodologie QSAR Considerente economice, reducerea numrului de animaleLipsa unei abordri armonizate Universitatea de Medicin i Farmacie "Iuliu Haieganu", Cluj-Napoca2014Datorit organizailor pentru protecia animalelor exist n prezent legislaie pentru a asigura bunstarea animalelor, aceasta susine utilizarea metodelor alternative unde nu este stric necesar utilizarea animalelor. ns informaii privind sigurana utilizrii compuilor chimici sunt solicitate prin numeroase acte normative, inclusiv Regulamentul privind inregistrarea, evaluarea, autorizarea i restricionarea substanelor chimice(numit n continuare REACH).Reach ofer un cadru legislativ flexibil pentru utilizarea metodelor alternative avantajoase din punct de vedere economic dar pentru care nu exist n prezent o abordare armonizat pe scar larg.

4Rolul metodologiei QSAR n reglementarea evalurii compuilor chimiciREACHRezultate din model QSAR cu valabilitate tiinific stabilitncadrare n domeniul de aplicabilitateRezultate adecvate scopului Documentaie corespunztoare i de ncredereOECDScop/ obiectiv clar definitAlgoritm non ambiguuDomeniu de aplicabilitate clar definitParametrii adecvai (capacitate de fitare, robustee, capacitate de predicie)Interpretare mecanistic (dac e posibil)2014Universitatea de Medicin i Farmacie "Iuliu Haieganu", Cluj-Napocan ntmpinarea acestui dezavantaj al metodelor alternative REACH a creat un set principii de respectant n utilizarea acestora. Acestea suntModelul QSAR trebuie s aib valabilitate stiintific stabilit (acest lucru se realizeaz prin validarea sa conform principiilor OECD)Domeniul pentru care modelul QSAR este aplicabil trebuie s fie clar definitRezultatele trebuie s adecvate scopului stabilitDocumentaia prezentat trebuie s fie corespunztoare i de ncredere pentru metoda aplicat

5MetodologieObinerea unei relaii matematice ntre proprietatea biologic i structura molecularStudierea unui efect biologic stabilirea obiectivului (defined endpoint)Date experimentale din surse de calitate (acelai protocol) domeniul de aplicabilitateGenerarea descriptorilor moleculariCorelarea descriptorilor cu efectul biologic metod de analiz a datelor

2014Universitatea de Medicin i Farmacie "Iuliu Haieganu", Cluj-Napoca Realizarea modelului Evaluare/predicieStructuri chimiceDate experimentaleDescriptori moleculariAnaliza statistic a datelorStructuri chimiceDescriptori moleculariModel QSARActivitate estimat/ prezisObiectivul realizrii unui model QSAR este obinerea unei relaii matematice ntre proprietatea biologica si structura molecular.Un prim pas in acest sens ar fi studierea efectului biologic i stabilirea obiectivului, pasul urmtor ar fi selectarea unor date experimentale si definirea domeniului de aplicabilitate. Pe baza datelor selectate se vor genera apoi descriptorii moleculari care vor fi corelai cu efectul biologic folosind o metod de analiz a datelor.6MetodologieImportant obinerea structurilor chimice n form standardizat, compatibil (3D-QSAR)mprirea bazei de date n set de antrenament/ set de testValidarea evaluarea capacitii predictiveUtilizarea modelui condiionat de ncadrarea n domeniul de aplicabilitate2014Universitatea de Medicin i Farmacie "Iuliu Haieganu", Cluj-NapocaAspecte importante ar fi: obinerea structurilor ntr-o form compatibil modelului, mprirea bazei de date ntr-un set de antrenament i un set de test ce va fi utilizat pentru evaluarea capacitii predictiveiar utilizarea modelului este condiionat de incadrarea n domeniul de aplicabilitate7Descriptori moleculariReprezentri matematice (de ordin numeric) ale informaiei din structura molecular stabilirea corelaii cu activitatea biologicObinere prin algoritm stabilit, n cadrul unui experiment specificvarietatea marePuin probabil identificarea unor descriptori universal relevaniTipuri de descriptoriTopologiciDerivai din mecanica cuantic3D/ 3D-QSAR

2014Universitatea de Medicin i Farmacie "Iuliu Haieganu", Cluj-NapocaDescriptorii moleculari sunt reprezentri matematice ale informaiei din structura moleculara prin intermediul crora se vor stabilii corelatii cu activitatea biologica. Acetia se obin printr=un algoritm stabilit n cadrulul unui experiment, marea varietate este justificat de faptul c este puin probabil identificarea unor descriptori universal valabili.Principalele categorii (de descriptori sunt) descriptori topologici, derivai din mecanica cuantic, tridimensionali

8Descriptori moleculari

Descriptori topologiciReprezentarea moleculei sub forma unui grafmatrice topologicdescriptor topologicDescriptori derivai din mecanica cuanticStatutului electronicDescriptori 3D / 3D-QSARReprezentarea 3D a moleculeiDescriptorii 3D nu sunt practic utilizai n tehnica 3D-QSAR3D-QSAR : calculare energie de interaciunehri de contur 2014Universitatea de Medicin i Farmacie "Iuliu Haieganu", Cluj-NapocaDescriptorii topologici sunt bazai pe reprezentarea molecului sub form de graf.Descriptorii derivaii din mecanica cuantic descriu statutul electronic al unei molecule.Descriptori 3D sunt calculai din reprezentarea tridimensional a moleculei, ns nu sunt utilizai n cadrul metodologiei 3D-QSAR unde structura este utilizata pentru calcularea energiei de interaciune i generarea unor hri de contur.9Metode de prelucrare a datelorModele de regresie QSARO proprietate y este cuantificat pe baza unui vector de descriptori xModele de clasificare QSARPe baza unui vector de descriptori x, ncadrarea ntr-un numr redus de clase/ categoriiTOXIC/ FR TOXICITATE2014Universitatea de Medicin i Farmacie "Iuliu Haieganu", Cluj-NapocaDatele generate pot fi prelucrate printr-o metod de regresia, ce va cuantifica proprietatea y fie printr-o metod de clasificare cu ncadrarea ntr=un numr redus de categorii. Exemplu toxic/ fr toxicitate

10Studii QSAR cu implicaii n toxicologieSistemul enzimatic al citocromului P450Obiectiv prevederea unor interaciuni (nainte/dup dezvoltare) sau mbuntirea unor inhibitori/inductori specificiMetodologieStudiere: liganzilorgenerare farmacofori/ enzimelor2014Universitatea de Medicin i Farmacie "Iuliu Haieganu", Cluj-NapocaDintre aplicaiile acestor metode ar fi n ce privete sistemul enzimatic al citocromului P450 prevederea unor interaciuni medicamentoase n etapa de dezvoltare unui noi produs farmaceutic, fie gestionarea unor posibile probleme prin asocierea unor produse deja existente pe pia sau mbuntirea unor substraturi specifice.La realizare se porneste fie de la un grup de liganzi, frecvent cu activitate crescut, dar se pot utliza si informaii despre structura enzimei

Dintre aplicaii se pot exemplifica generarea unor arbori decizionali pentru clasificarea substraturilor n funcie de enzima responsabila de metabolizare sau scanarea unor baze de date mari pentru identificarea unor substraturi din mediu sau din alimente11Studii QSAR cu implicaii n toxicologieTransportori (Glicoproteina P)ObiectivDezvoltarea unor modulatori specifici/eficieni sau prevederea unor interaciuniMetodologieAnaliza serii omoloage de liganzi sau bazate pe structura transportor murinAplicaiiDezvoltarea unor inhibitori poteni i siguri, asociai n terapia canceruluiAnalizarea interaciuni cu proteinagenerare farmacofori prin 3D-QSAR

2014Universitatea de Medicin i Farmacie "Iuliu Haieganu", Cluj-Napocan ce privete transportorii cu implicaii in toxicologie, n particular glicoproteina P, obiectivul ar fi dezvoltarea unor modulatori specifici i eficienti asociai terapiei cancerului sau prevederea unor interaciuni fie prin analiza unor serii omoloage de liganzi sau pe baza structurii transportorului murin.12Studii QSAR cu implicaii n toxicologieReceptoriObiectivIdentificarea perturbatorilor endocriniDezvoltarea liganzi cu afinitateMetodologieUtilizarea unor baze cu date de calitateClasificare binar compus cu afinitate/fr afinitate (! Sensibilitatea)AplicaiiSelectarea substanelor pentru teste suplimentareEvaluarea potenialului perturbator al unor metabolii greu de izolat

2014Universitatea de Medicin i Farmacie "Iuliu Haieganu", Cluj-NapocaO posibil aplicaie reprezint identificarea unor perturbatori endocrini n vederea efecturii de teste suplimentare sau dezvoltarea unor liganzi cu afinitate crescuta.13Studii QSAR cu implicaii n toxicologieNanoparticulePotenialul toxic nu poate fi evaluat prin extrapolarePrezen la nivel structuri intracelulare Raport suprafa/volum crescut sau generarea de specii reactive de oxigenDescriptori generai din imagini obinute microscop electronicAplicaiiEvaluare citotoxicitate oxizi metalici la bacterii sau linii celulare umane

2014Universitatea de Medicin i Farmacie "Iuliu Haieganu", Cluj-NapocaNanoparticule sunt tot mai frecvent prezente n multiple domenii, prezena lor a fost identificata la nivelul structurilor intracelularens potenialul toxic al acestora nu poate fi evaluat prin extrapolare la particulele de dimensiuni convenionale. n aceast situaie se utilizeaza descriptori generai din imagini obinute cu ajutorul microscopului electronic.14Studii QSAR cu implicaii n toxicologieMutagenitateUtilizare baze de date cu rezultate test AmesMetodologie QSARMecanism sau int specificDescriptori din reprezentarea structuralSisteme expertBazat pe reguliimagine global (mecanism multiplu/necunoscut)Reguli din fond colectiv (corelaie cauz-efect)rspuns binarAplicaii : dezvoltare produse noi, impuriti, substane din mediu

2014Universitatea de Medicin i Farmacie "Iuliu Haieganu", Cluj-NapocaModelele de evaluare a mutagenitii se bazeaz pe rezultatele testului Ames i pot fi modele clasice QSAR sau asa numitele sisteme expert bazate pe reguli dintr=un fond colectiv.15Studii QSAR cu implicaii n toxicologieDermatotoxicologieEstimarea iritaiei/ capacitii de sensibilizareNumeroase substane pot avea caracter iritantTestarea pe animale are unele lipsuri + considerente eticePosibilitatea utilizrii metode QSAR inclus n set de evaluare iritaiei cutanate

2014Universitatea de Medicin i Farmacie "Iuliu Haieganu", Cluj-NapocaEste posibil utilizarea metodelor QSAR pentru susinerea unor teste de evaluare a iritaiei cutanate, metoda tradiional prezentand unele lipsuri i probleme de natura etic.16ConcluziiMetodele QSAR utile n estimarea potenialului toxic cu minim resurse prin stabilirea corelaii(cantitative) structur-activitateExistena unui cadru legislativ permite utilizarea acestora pentru sprijinirea altor studiiAplicabilitate n multiple domenii

2014Universitatea de Medicin i Farmacie "Iuliu Haieganu", Cluj-NapocaMetodele QSAR utile n estimarea potenialului toxic cu minim resurse prin stabilirea corelaii(cantitative) structur-activitate, n acest sens existand si un cadru legislativ care permite acest lucru. Iar aplicaiile sunt multiple.

17