metode şi mijloace de ierarhizare în medicină

TEZĂ DE DOCTORAT

Metode şi mijloace de

ierarhizare în medicină

Doctorand Luiza Mădălina Moldoveanu

Conducător de doctorat Andrei Achimaş Cadariu

Cuprins

INTRODUCERE .................................................................................................................................... 13

1. PRINCIPII ŞI OBIECTIVE ALE METODELOR DE IERARHIZARE ............................... 17

1.1. ELEMENTE CARE INTERVIN ÎN METODELE DE IERAHIZARE ............................................................ 18

1.1.1. Entităţile de ierarhizat .......................................................................................................... 19

1.2. CRITERII DE EVALUARE - INDEPENDENŢA CRITERIILOR ................................................................. 20

1.2.1. Evaluarea entităţilor pentru fiecare criteriu ............................................................... 21

1.3. PONDERAREA CRITERIILOR ................................................................................................................. 21

1.3.1. Deterministă (cantitativ, ordinal) ..................................................................................... 22

1.3.2. Nedeterminist (interval, probabilist, fuzzy) .................................................................. 22

2. PROCESUL DE LUARE A DECIZIILOR. APLICAŢII ÎN DOMENIUL MEDICAL ........ 23

2.1. PROCESUL DECIZIONAL ........................................................................................................................ 17

2.2. ELEMENTE ALE PROCESULUI DECIZIONAL ......................................................................................... 18

2.3. CLASIFICAREA DECIZIILOR ................................................................................................................... 19

2.4. DECIZII MULTICRITERIALE .................................................................................................................. 19

3. APLICAŢII ALE METODELOR DE IERARHIZARE ÎN DOMENIUL MEDICAL .......... 28

3.1. IERARHIZAREA FACTORILOR DE RISC ................................................................................................. 28

3.1.1. AHP (Analytic Hierarchy Process) – procesul ierarhic analitic ............................ 28

3.1.2. Analytical Network Process (Procesul analitic de reţea) ........................................ 29

3.1.3. Metoda TOPSIS (Technique for Order Preference by Similarity to Ideal

Solution)....................................................................................................................................... ................................... 30

3.2. IERARHIZAREA METODELOR DE TRATAMENT ................................................................................... 30

3.3. IERARHIZAREA UNIVERSITĂŢILOR, DEPARTAMENTELOR ŞI UNITĂŢILOR SANITARE ................. 32

3.3.1. Data envelopment analysis (metoda de măsurare a eficienţei) ........................... 33

3.3.2. Metoda Electre ........................................................................................................................... 34

4. CARACTERISTICI ALE AINS DIN PERSPECTIVA METODELOR DE IERARHIZARE

....................................................................................................................................................35

4.1. ANTIINFLAMATOARELE NESTEROIDIENE – DATE DIN LITERATURĂ .............................................. 35

4.2. CLASIFICAREA AINS ............................................................................................................................ 36

4.3. MECANISM DE ACŢIUNE ....................................................................................................................... 37

4.4. EFECTELE INHIBIŢIEI COX-1 ŞI COX-2 ........................................................................................... 37

4.5. REACŢII ADVERSE ................................................................................................................................. 38

4.5.1. Complicaţiile cutanate ........................................................................................................... 38

4.5.2. Complicaţiile hepatice ............................................................................................................ 38

4.5.3. Complicaţiile renale ................................................................................................................ 39

4.5.4. Complicaţiile gastrointestinale .......................................................................................... 40

4.5.5. Complicaţiile cardiovasculare ............................................................................................ 41

4.5.6. Complicaţiile respiratorii ...................................................................................................... 42

4.5.7. Complicaţii SNC ......................................................................................................................... 42

4.5.8. Complicaţii musculare şi osoase ........................................................................................ 42

5. MOTIVAŢIA ŞI OBIECTIVELE STUDIULUI ...................................................................... 45

5.1. MOTIVAŢIA ............................................................................................................................................ 45

5.2. OBIECTIVELE STUDIULUI ..................................................................................................................... 45

6. METODE DE IERARHIZARE CU EVALUĂRI NEDETERMINISTE DE TIP INTERVAL

38

6.1. MATERIAL.............................................................................................................................................. 47

6.2. METODĂ ................................................................................................................................................. 57

6.2.1. Principiul metodelor de ierarhizare ................................................................................ 57

6.2.2. Normalizarea matricii de evaluare .................................................................................. 60

6.2.3. Studiul independenţei criteriilor ....................................................................................... 61

6.2.4. Coeficienţii de ponderare ai criteriilor ........................................................................... 66

6.2.5. Metoda ITOPSIS pentru evaluări ale criteriilor de tip interval ............................ 67

7. APLICAŢIA DE IERARHIZARE A AINS ...............................................................................71

7.1. INTRODUCERE ....................................................................................................................................... 71

7.2. OBIECTIV ............................................................................................................................................... 71

7.3. MATERIAL ŞI METODĂ ......................................................................................................................... 71

7.4. EVALUAREA AINS................................................................................................................................ 71

7.5. REZULTATE OBŢINUTE PRIN METODA ITOPSIS1 .......................................................................... 77

7.6. REZULTATE OBŢINUTE PRIN METODA ITOPSIS2 .......................................................................... 86

7.6.1. Comparaţie între ITOPSIS1 şi ITOPSIS2 ......................................................................... 92

7.7. DISCUŢII ................................................................................................................................................. 93

7.7.1. Discuţii asupra scenariilor ................................................................................................. 103

8. METODE DE IERARHIZARE CU EVALUĂRI NEDETERMINISTE DE TIP

PROBABIBILIST ............................................................................................................................................. 115

8.1. INTRODUCERE .................................................................................................................................... 115

8.2. OBIECTIV ............................................................................................................................................ 115

8.3. MATERIAL ŞI METODĂ ...................................................................................................................... 115

8.3.1. Metoda riscului global (MRG) ........................................................................................... 119

8.3.2. Metoda riscului maxim (MRM)......................................................................................... 120

8.4. REZULTATE ........................................................................................................................................ 121

8.4.1. Rezultate obţinute prin metoda riscului global ........................................................ 121

8.4.2. Rezultate obţinute prin metoda riscului maxim ....................................................... 122

8.4.3. Comparaţii ale metodelor de ierarhizare de tip ITOPSIS cu cele de tip risc . 123

8.5. DISCUŢII .............................................................................................................................................. 125

9. CONCLUZII…..........…………………………………………………………………………………………129

10. REFERINŢE………………………………………………………………………..................……...........131

CUVINTE CHEIE: metode de ierarhizare, ierarhizarea AINS, reacţii adverse

AINS, metoda TOPSIS, metoda riscului global, metoda riscului maxim

STADIUL ACTUAL AL CUNOAŞTERII

Ierarhizarea reprezintă o modalitate eficientă de organizare a sistemelor

complexe, reprezentând o problemă de statistică cu numeroase aplicaţii care poate

furniza informaţii cheie în stabilirea priorităţilor. Prin procesul de ierarhizare,

alternativele sunt ordonate în funcţie de criteriile de performanţă, alese în prealabil.

Este necesară o diferenţiere a procesului de ierarhizare de cel de clasificare. Chiar dacă

în amândouă se realizează o ordonare a alternativelor luate în considerare în funcţie

de anumite de criterii comune, procesul de clasificarea cuprinde o ordonare în clase

largi (antiinflamatoare steroide/nesteroide, reacţii adverse

gastrice/cardiace/hepatice, antiinflamatoare nesteroidiene inhibitoare cox1/cox2,

etc.), prin intermediul clasificării datelor realizându-se asocierea acestora ţinând cont

de atributele care le defines. Procesul de ierarhizare realizează o ordonare a datelor în

poziţii individuale, fiecare poziţie fiind dată de o pondere. În general, într-o problemă

de acest tip există un număr n entităţi de ierarhizat care vor fi ordonate parţial sau

total în funcţie de n criterii de evaluare, în funcţie de ponderile acestora din urmă.

În problemele de decizie criteriile sunt reprezentate de atribute. Într-un proces

de ierarhizare, parte componentă a procesului de decizie, atât datele problemei, cât şi

rezultatele pot fi incerte, decidentul trebuind să se bazeze pe estimări, pe

probabilitatea că o anumită opţiune va determina un anumit rezultat, probabilitate

care reprezintă, de fapt, cunoştinţele sau convingerile decidentului. De exemplu, un

medicament cunoscut a fi eficace în tratamentul cancerului de sân, în general, poate fi

ineficace în tratamentul individual al unei paciente.

Criteriile fiind cuantificabile pot fi ordonate în funcţie de importanţa lor, ceea ce

impune stabilirea unor coeficienţi de importanţă pentru fiecare criteriu de evaluare,

iar ierarhizarea entităţilor se va realiza în raport cu toate criteriile, conducând în final

la evaluări (consecinţe) ale variantelor exprimate numeric într-o gamă diversă de

unităţi de măsură, dacă este vorba de criterii cantitative, sau evaluări exprimate prin

atribute, în cazul în care criteriile sunt calitative.

În problemele de ierarhizare variantele multicriteriale sunt cel mai uşor de

ordonat dacă se acordă ponderi fiecărui criteriu în parte, criteriile putând fi

cuantificate şi ordonate mai uşor în funcţie de importanţa lor. Acordarea de ponderi

criteriilor de evaluare implică atribuirea fiecărui criteriu un coeficient, care să

oglindească importanţa fiecărui criteriu în parte în raport cu celelalte. Ponderarea

poate fi deterministă (cantitativ, ordinal) sau nedeterministă (interval, probabilist,

fuzzy).

Ierarhizarea reprezintă o componentă importantă în multe aplicaţii, inclusiv în

deciziile multicriteriale, găsindu-şi utilitatea şi în medicină: în analiza factorilor de risc,

în ierarhizarea metodelor de tratament, sau a unităţilor de învăţământ. Astfel, mai

multe metode de prioritizare şi-au găsit aplicabilitatea în managementul factorilor de

risc AHP (Analytic Hierarchy Process) – procesul ierarhic analitic, Analytical Network

Process (Procesul analitic de reţea), Metoda TOPSIS (Technique for Order Preference

by Similarity to Ideal Solution), Data envelopment analysis (metoda de măsurare a

eficienţei), Metoda Electre, etc.

Utilizate pentru managementul a multiple simptome şi numeroase patologii,

AINS continuă să fie printre cele mai prescrise clase de medicamente din întreaga

lume, fiind recomandate în reducerea durerii şi a procesului inflamator. Se estimează

că peste 30 de milioane de oameni apelează zilnic la tratamentul cu AINS şi

aproximativ 50% dintre aceştia sunt pacienţi vârstnici. Din totalul reacţiilor adverse

severe apărute în urma consumului de medicamente, 25% sunt determinate de

consumul de AINS, implicând peste 100000 de spitalizări şi 16000 de decese anuale

datorate reacţiilor adverse la nivel gastrointestinal al AINS.

De la primul medicament antiinflamator, acidul acetil salicilic (ASA, aspirina),

izolat şi apoi sintetizat în anul 1860 de către Kolbe şi Lautermann, un număr mare de

medicamente antiinflamatore au fost descoperite de atunci distingându-se doua clase

de antiinflamatoare: steroidiene şi nesteroidiene, termenul de antiinflamatoare

nesteroidiene fiind introdus în anul 1950 pentru a face diferenţa cu glucocorticoizii.

Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) cuprind generic o clasă de medicamente,

având efecte similare: antiinflamator, analgezic şi antipiretic, mecanismul de acţiune

fiind reprezentat de blocarea ciclooxigenazei (COX), cu inhibarea sintezei de mediatori

proinflamatorii (leucotriene, tromboxani, prostaglandine).

Majoritatea AINS sunt inhibitoare neselective ale ciclooxigenazei, ceea ce

reprezintă un dezavantaj deoarece inhibarea ciclooxigenazei 1 determină apariţia

efectelor adverse la nivel gastrointestinal. Astfel, în ultimele decenii au fost preferaţi

inhibitorii selectivi de COX 2 (coxibii), fiind consideraţi mai siguri, prezentând mai

puţine reacţii adverse la nivel digestiv, dar fără a avea efectul de antiagregare

plachetară. În practică unii autori au arătat că inhibitorii selectivi pe COX 2 pot înclina

balanţa către un status procoagulant, fiind favorizată apariţia trombozelor arteriale

(rofecoxib, cunoscut sub denumirea comercială de Vioxx, a fost retras în SUA în anul

2002 fiind asociat cu un risc ridicat de evenimente trombotice – infarct miocardic

acut).

Coxibii (antiinflamatoarele inhibtoare pe COX2) au fost introduşi pe piaţă în

anul 1999 pentru efectul antialgic şi antiinflamator, având ca şi mare avantaj frevenţa

redusă a reacţiilor adverse gastrointestinale.

Din punct de vedere clinic nu este atât de importantă o clasificare ţinând cont de

structura chimică ci, poate, mai important este timpul de înjumătăţire, acesta

determinând numărul de doze şi intervalul de administrare. Antiinflamatoare

nesteroidine precum piroxicam, meloxicam, etoricoxib au un timp de înjumătăţire care

permite o singură administrare pe zi, mărind aderenţa la tratament. Antiinflamatoarele

nesteroidinele cu timp de înjumătăţire mic (ketorolac, indometacin, ketoprofen)

necesită administrări multitple, acestea fiind prescrise din acest motiv la pacienţii ce

necesită intervenţie chirurgicală de până în 24 de ore. Pentru a contracara

dezavantajul administrării multiple, unele antiinflamatoare nesteroidine cu timp de

înjumătăţire scurt au apărut în forme de administrare unică, cu eliberare susţinută

continuă („slow release dose” sau „sustained release formulation”) însă, deseori,

efectul terapeutic nu este atât de îndelungat pe cât şi-ar dori pacientul.

Toate AINS pot determina posibile reacţii adverse în toate organele vitale ale

organismului generând semne şi simptome în conformitate cu organul afectat: greaţă,

diaree, edem, roşeaţă tegumentară, prurit, sângerări gastrointestinale, angioedem,

bronhospasm, modificari ale tabloului sanguin, modificări ale probelor hepatice, etc. În

general reacţiile adverse sunt în strânsă legătură cu doza administrată şi durata

administrării, şi se pot remite după încetarea tratamentului. Reacţiile gastrointestinale

şi cele cutanate sunt cele mai cunoscute în practica medicală, urmate de cele hepatice

şi renale, iar reacţiile cardiovasculare legate de consumul AINS sunt din ce în ce mai

discutate, dar nu trebuiesc trecute cu vederea nici complicaţiile la nivelul aparatului

respirator, la nivelul SNC, sau complicaţii musculare şi osoase.

CONTRIBUŢIA PERSONALĂ

Metode de ierarhizare cu evaluări nedeterministe de tip interval

Introducere

Antiinflamatoarele nesteroidiene sunt medicamente prescrise pentru reducerea

durerii şi inflamaţiei. Există două tipuri de AINS disponibile: antiinflamatoarele

nesteroidiene neselective şi antiinflamatoarele nesteroide selective şi preferenţial

selective pe COX 2, fiecare dintre acestea cu avantajele şi dezavantajele lor.

Acţiunea antiinflamatoare, analgezică şi antipiretică, precum şi eficacitatea şi

toxicitatea acestora sunt în strânsă legătură cu concentraţia plasmatică, timpul de

înjumătăţire, peak-ul plasmatic, dar şi cu inhibarea ciclooxigenazei COX1 şi COX2.

Obiectivul principal al primului studiu a fost ierarhizarea a şaisprezece

antiinflamatoare nesteroidiene (Celecoxib, Ibuprofen, Naproxen, Etoricoxib,

Diclofenac, Ketoprofen, Indomethacin, Nimesulide, Piroxicam, Meloxicam,

Acetaminophen, Ketorolac, Etodolac, Tenoxicam, Valdecoxib şi Lumiracoxib) ţinând

cont de: riscul presupus de administrarea lor (reacţiile adverse), eficienţa lor (timpul

de înjumătăţire şi timpul peak), rata de abandon şi de eşec al tratamentului, sau

aderenţa scăzută la tratament (numărul de administrări pe zi, preţul tratamentului pe

zi).

Material şi metodă

Pentru a colecta toate informaţiile relevante am folosit studii de tip metaanaliză

sau articole originale selectate utilizând motorul de căutare PubMed introducând

anumite cuvinte cheie. Am utilizat 55 de studii cu rezultate concludente care

cuprindeau date cantitative cu privire la numărul pacienţilor implicaţi în studiu şi

numărul reacţiilor adverse apărute în urma administrării unui AINS. Am consultat în

paralel şi site-urile autorităţilor de reglementare în domeniul farmaceutic.

Caracteristicile unui antiinflamator nesteroidian ideal (eficacitatea crescută,

toxicitatea redusă, administrare uşoară, rată mică de abandon şi cost redus) sunt

definite de o serie de criterii care pot influenţa ierarhia AINS: timpul de înjumătăţire,

timpul în care se atinge peak-ul, gradul de inhibiţie COX2/COX1; preţul tratamentului

pe zi de tratament; numărul de doze administrate pe zi, condiţionând eficienţa

tratamentului şi complianţa la tratament; renunţarea la tratament datorată ineficienţei

(eşecul tratamentului); renunţarea la tratament datorată reacţiilor adverse deranjante

pentru pacient (abandonul); reacţiile adverse (cutanate, hepatice, cardiovasculare,

respiratorii, renale, la nivelul sistemului nervos central, musculare şi osoase, infarct

miocardic, accident vascular cerebral şi deces de cauză cardiac).

Cele nouăsprezece criterii luate în considerare în prioritizarea AINS neavând

aceleaşi unităţi de măsură, am apelat metoda TOPSIS propunând două variante

originale ale acesteia, ITPOSIS1 şi ITPOSIS2, adaptate evaluărilor datelor interval,

transformând datele culese în date interval. Criteriile au fost evaluate separat, fiind

independente unele de celelalte.

Utilizând evaluările AINS şi aplicând metodele de normalizare am determinat

matricea normalizată, ulterior transformând-o în matrice normalizată ponderată. Am

calculat soluţia ideală pozitivă şi soluţia ideală negativă, în funcţie de care am evaluat

pentru fiecare alternativă „distanţa” la cele două soluţii ideale precum şi coeficientul de

apropiere relativă faţă de soluţia ideală pozitivă ordonând, în final, descrescător cele

şaisprezece antiinflamatoare nesteroidiene după valorile coeficienţilor de apropiere

relativă.

Rezultate obţinute prin metoda ITOPSIS

Cele două ierarhii a AINS obţinute în urma aplicării metodelor ITOPSIS1 şi

ITOPSIS2 sunt redate în tabelul de mai jos:

Ierarhizarea AINS în raport cu criteriile de risc, eficienţă, cost, complianţă:

ITOPSIS1 Ranking ITOPSIS2

Etoricoxib 1 Etoricoxib

Nimesulid 2 Nimesulid

Piroxicam 3 Lumiracoxib

Celecoxib 4 Ibuprofen

Ketorolac 5 Celecoxib

Lumiracoxib 6 Piroxicam

Tenoxicam 7 Acetaminoafen

Acetaminoafen 8 Tenoxicam

Ibuprofen 9 Naproxen

Ketoprofen 10 Valdecoxib sau Precoxib

Naproxen 11 Ketorolac

Meloxicam 12 Meloxicam

Valdecoxib sau Precoxib 13 Ketoprofen

Etodolac 14 Etodolac

Diclofenac 15 Diclofenac

Indometacin 16 Indometacin

T1 = ierarhia AINS obţinută prin metoda ITPOSIS1; T2 = ierarhia AINSobţinută prin metoda ITPOSIS2;

1,2,3…16 = poziţia în ierarhie

Ierarhiile T1 respectiv T2, obţinute prin metodele de ierarhizare, ITOPSIS1

respectiv ITOPSIS2, sunt distincte însă au aceleaşi prime două elemente (etoricoxib şi

nimesulid). De asemenea, mai există patru antiinflamatoare nesteroidiene care au o

poziţie similară în ierarhie, cele două ierarhii având aceeaşi tendinţă crescătoare.

Din acest rezultat se concluzionează că metoda ITOPSIS2 dă rezultate

semnificativ diferite de ITOPSIS1, chiar dacă primele două poziţii şi ultimele trei sunt

ocupate de aceleaşi AINS.

Discuţii

Grija pentru siguranţa totală a pacienţilor face ca, echilibrul dintre riscuri şi

beneficii pentru fiecare antiinflamator în parte să joace un rol important în decizia de

prescripţie medicală. Beneficiile sunt reprezentate de ameliorarea procesului

inflamator, a durerii şi febrei cu rol în îmbunătăţirea calităţii vieţii. Pe de altă parte,

riscurile gastrointestinale, cardiovasculare, renale, nervoase, etc., sunt reale şi pot

pune în pericol starea de sănătate şi chiar viaţa pacientului, în special la pacienţii cu

comorbidităţi sau aflaţi deja sub tratament pentru aceste afecţiuni.

Revenind la cele două ierarhii ale AINS, ITOPSIS1 şi ITOPSIS 2, se observă că

primele două poziţii, precum şi ultimele trei poziţii sunt identice, etoricoxib, nimesulid

şi celecoxib regăsindu-se între opţiunile cele mai bune, pe când etodolac, diclofeanc şi

indometacin ar fi alegerile cele mai puţin inspirate.

Analizând datele din literature aceste recomandări par a fi justificate întrucât

incidenţa reacţiilor gastrice, renale şi chiar cardiovasculare a fost demonstrată a fi mai

mică la coxibi decât la AINS clasice.

Concluzii

Etoricoxib, nimesulid, piroxicam, ibuprofen şi celecoxib se dovedesc a fi alegerea

raţională a clinicianului aflat în faţa unui pacient a cărui patologie necesită

administrarea unui AINS, fiind cele mai eficiente şi sigure AINS, cu un bun raport

cost/eficienţă/complianţă, atâta vreme cât indicaţiile acestora din RCP se suprapun pe

diagnosticul pacientului. Indometacin, diclofenac şi etodolac s-au dovedit a fi cele mai

îndepărtat situate de imaginea AINS “ideal”.

Rezultatele acestui studiu confirmă faptul că abordarea metodelor de

ierarhizare în domeniul medical poate oferi avantaje clare în deciziile terapeutice, dar

necesită totodată şi trecerea rezultatelor prin filtrul cunoştinţelor clinicianului datorită

particularităţilor fiecărui AINS în parte (avertizări ale autorităţilor de reglementare în

domeniul farmaceutic (FDA, EMA) aproape pentru fiecare AINS în parte).

Metode de ierarhizare cu evaluări nedeterministe de tip probabibilist

Introducere

Ierarhizarea AINS în funcţie de riscul pe care îl presupun este deosebit de utilă,

reprezentând o evaluare a acestora în funcţie de impactul pe care îl pot avea asupra

pacientului.

Reacţiile adverse ale medicamentelor sunt grupate în şase categorii: dependente

de doză, independente de doză, dependente de timpul de administrare, dependente de

doză şi de timpul administrării, abandonul (renunţarea la tratament datorită reacţiilor

adverse) şi eşecul tratamentului (datorat ineficienţei).

Obiectivul acestui studiu a fost determinarea ierarhiei a şaisprezece

antiinflamatoare nesteroidiene (Celecoxib, Ibuprofen, Naproxen, Etoricoxib,

Diclofenac, Ketoprofen, Indometacin, Nimesulid, Piroxicam, Meloxicam,

Acetaminoafen, Ketorolac, Etodolac, Tenoxicam) luând în calcul riscul declanşării

reacţiilor adverse: cutanate, gastrointestinale, hepatice, respiratorii, cardiovasculare,

musculare, nervoase, urinare, renale, reacţiile cardiovasculare severe (infarc

miocardic, accident vascular cerebral, deces de cauză cardiovasculară) eşecul

tratamentului şi abandonul.

Material şi metodă

Pentru a colecta toate informaţiile relevante am folosit studii de tip metaanaliză

sau articole originale selectate prin intermediul motorulului de căutare PubMed prin

intermediul unor cuvinte cheie (antiinflamatoare nesteroidiene, reactii adverse,

eficacitate, reacţii adverse gastrointestinale, reacţii adverse cardiovasculare,

nefrotoxicitate, hepatotoxicitate, reacţii adverse la nivelul cutanat, reacţii adverse

musculoscheletale, Celecoxib, Ibuprofen, Naproxen, Etoricoxib, Diclofenac, Ketoprofen,

Indometacin, Nimesulid, Piroxicam, Meloxicam, Acetaminoafen, Ketorolac, Etodolac,

Tenoxicam). Am selecţionat 55 studii care au conţinut informaţii legate de numărul

pacienţilor implicaţi în analiză şi numărul reacţiilor adverse apărute în urma

administrării unui AINS.

Ştiut fiind faptul că, într-un tratament corect, beneficiile depăşesc riscurile, se

ridică întrebarea firească: “care antiinflamator prezintă riscurile cele mai mici pentru

pacient?”. Prin două noi metode originale, metoda riscului global şi metoda riscului

maxim am determinat ierarhia celor şaisprezece antiinflamatoare nesteroidinene

ţinând cont de riscurile prezentate de fiecare AINS în parte.

Am utilizat criteriile de tip risc, reprezentând probabilitatea ca pacientul să

dezvolte o reacţie adversă: reacţii adverse cutanate, gastrointestinale, hepatice,

respiratorii, renale, urinare, cardiovasculare, la nivelul sistemului nervos central,

musculare, cardiovasculare severe (infarct miocardic, accident vascular cerebral şi

deces de cauză cardiac) şi ineficienţa tratamentului.

Complexitatea ierarhizării creşte în momentul când există mai multe variante de

ierarhizat, dependente de un număr mare de criterii care pot fi în conflict, crescând

totodată numărul şi natura factorilor de incertitudine. Criteriile sunt evaluate separat

şi este necesar să fie independente unele de celelalte.

Pentru realizarea ierarhiei AINS prin metoda riscului global, am evaluat fiecare

din cele şaisprezece antiinflamatoarele nesteroidiene estimând probabilitatea riscului

global pentru declanşarea uneia dintre reacţiile adverse luate în considerare.

Principiul metodei riscului global constă în cuantificarea riscului prin produsul

dintre ponderea şi probabilitatea riscului, iar nivelul de siguranţă va fi invers

proporţional cu nivelul acestuia.

Prin metoda riscului maxim am determinat ordonarea AINS luând în calcul

riscul maxim prezentat de fiecare antiinflamator nesteroidian pentru fiecare tip reacţie

adversă.

Rezultate

Antiinflamatorul de risc global minim este Nimesulid, urmat îndeaproape de

Etoricoxib şi Celecoxib.

Ierarhia MRG obţinută prin metoda riscului global

Poziţa în ierarhie

AINS RISC

1 Nimesulid 0,227092

2 Lumiracoxib 0,343879

3 Etoricoxib 0,392118

4 Celecoxib 0,430254

5 Acetaminoafen 0,489999

6 Naproxen 0,504021

7 Valdecoxib sau Parecoxib 0,511391

8 Tenoxicam 0,533404

9 Ibuprofen 0,546035

10 Meloxicam 0,553035

11 Piroxicam 0,568072

12 Ketorolac 0,589887

13 Diclofenac 0,633493

14 Ketoprofen 0,642766

15 Etodolac 0,661972

16 Indometacin 0,759393

Determinând şi ordonând crescător riscul maxim pentru fiecare AINS, rezultă o

nouă ierarhie a antiinflamatorelor nesteroidiene:

Ierarhia MRMX obţinută prin metoda riscului maxim:

Poziţa în ierarhie

AINS RISC

1 Nimesulid 0,1883


3 Etoricoxib 0,3004

4 Celecoxib 0,3438

5 Ibuprofen 0,3642


7 Piroxicam 0,3902

8 Naproxen 0,3942

9 Tenoxicam 0,4345



12 Ketorolac 0,4931


14 Meloxicam 0,4995


16 Etodolac 0,5792

Antiinflamatorul de risc maxim minim este Nimesulid, urmat îndeaproape de

Etoricoxib şi Celecoxib, ca şi în cazul metodei riscului global, iar ultimele clasate fiind

etodolac şi indometacin (în ordine inversată comparativ cu metoda riscului global).

Discuţii

Antiinflamatoarele nesteroidiene reprezintă o clasă de medicamente larg

prescrise în tratamentul simptomatic al durerii şi al inflamaţiei, motiv pentru care nu

trebuie omis faptul că, parte din reacţiile lor adverse sunt mai importante şi mai severe

decât afecţiunea pentru care au fost administrate iniţial. Prin metoda riscului maxim

am determinat ordonarea AINS luând în calcul riscul maxim prezentat de fiecare

antiinflamator nesteroidian pentru fiecare tip reacţie adversă.

În topul celor două ierarhii se află nimesulid, etoricoxib şi celecoxib, nimesulid

confirmând un profil de siguranţă mai bun decât cel al celorlalte AINS. Şi datele din

literatura de specialitate par să confirme acest rezultat, reieşind că nimesulid posedă

un slab potenţial pentru complicaţiile gastrointestinale, mai mic decât cel relevat de

ketorolac, piroxicam, naproxen şi diclofenac. Luând în considerare toate raportările

spontane ale reacţiilor adverse gastrointestinale, nimesulid a fost asociat cu numai

jumătate din numărul celor raportate pentru alte AINS (diclofenac, ketoprofen,

piroxicam). Comparativ cu naproxen acţionează nesemnificativ asupra agregării

plachetare (nu produce sângerări favorizând producerea de TXB2 cu rol proagregant şi

nu produce complicaţii trombembolice favorizând producerea de PGI2 cu rol

antiagregant).

Faptul că nu putem elimina complet reacţiile adverse ale unui tratament, iar

alternativele terapeutice prezintă la rândul lor alte riscuri, face ca prioritizarea corectă

a acestora să constituie o măsură importantă în decizia medicală.

Concluzii

Luând în considerare riscul fiecărui AINS în parte, prin două metode distincte de

ierarhizare am determinat că nimesulid, etoricoxib şi celecoxib au un profil de

siguranţă superior celorlalte AINS, iar etodolac şi indometacin prezintă un risc crescut

pentru reacţii adverse.

Metoda riscului global şi metoda riscului maxim chiar dacă nu necesită multe

informaţii de luat în calcul şi nici nu sunt mari consumatoare de timp, pot constitui un

instrument util în determinarea alternativei terapeutice (AINS) cu cele mai mici riscuri.

Contents

INTRODUCTION………………………………………………………………………………………13

1. PRINCIPLES AND OBJECTIVES OF THE RANKING METHODS……………..17

1.1. ELEMENTS INVOLVED IN THE RANKING METHODS……………………………………..18

1.1.1. Ranking entities…………………………………………………………………………….19

1.2. EVALUATION CRITERIA – INDEPENDENCE CRITERIA ................................................... 20

1.2.1. Evaluating entities foe each criterion…………………………………………….21

1.3. WEIGHTING CRITERIA ...................................................................................................... 21

1.3.1. Deterministic (qantitative, ordinal) ................................................................ 22

1.3.2. Non-deterministic (interval, probabilistic and fuzzy) ............................. 22

2. DECISION-MAKING PROCESS – APPLICATIONS IN MEDICAL FIELDS…23

2.1. DECISION MAKING PROCESS ............................................................................................ 24

2.2. ELEMENTS OF DECISION-MAKING PROCESS .................................................................. 25

2.3. CLASIFICATIONS OF DECISIONS ....................................................................................... 26

2.4. MULTPLE CRITERIA DECISIONS ....................................................................................... 26

3. APLICATION OF THE RANKING METHODS IN THE MEDICAL FIELD…..28

3.1. RISK FACTORS ANALYSIS .................................................................................................. 28

3.1.1. AHP (Analytic Hierarchy Process) ................................................................... 28

3.1.2. Analytical Network Process…………………………………………………………...29

3.1.3. TOPSIS Method (Technique for Order Preference by Similarity to Ideal

Solution)……………………………………………………………………………………………………………...30

3.2. RANKING THE TREATMENT METHODS ........................................................................... 30

3.3. RANKING UNIVERSITTY, DEPARTAMENT AND HEALTH UNITS .................................. 32

3.3.1. Data envelopment analysis................................................................................. 33

3.3.2. Electre Method ........................................................................................................ 34

4. CARACTERISTICS OF NSAIDS IN TERMS OF THE RANKING METHODS 35

4.1. NSAIDS – LITERATURE DATA......................................................................................... 35

4.2. CLASIFFICATION OF NSAIDS .......................................................................................... 36

4.3. MECANISM DE ACŢIUNE .................................................................................................. 37

4.4. EFFECTS OF COX-1 AND COX-2 INHIBITION ............................................................. 37

4.5. SIDES EFECTS ..................................................................................................................... 38

4.5.1. Cutaneus SE .............................................................................................................. 38

4.5.2. Hepatic SE ................................................................................................................. 38

4.5.3. Renal SE .................................................................................................................... 39

4.5.4. Gastrointestinal SE ................................................................................................ 40

4.5.5. Cardiovascular SE .................................................................................................. 41

4.5.6. Respiratory SE ......................................................................................................... 42

4.5.7. Nervous SE ................................................................................................................ 42

4.5.8. Musculoskeletal SE ................................................................................................. 42

5. MOTIVATIONS AND OBJECTIVES OF STUDY ................................................. 45

5.1. MOTIVATIONS ................................................................................................................... 45

5.2. OBJECTIVES OF STUDY ..................................................................................................... 45

6. RAKING BY INTERVAL TYPE NON DETERMINIST METHODS .................. 47

6.1. MATERIALS ........................................................................................................................ 47

6.2. METHODS .......................................................................................................................... 57

6.2.1. Principle of the ranking methods ..................................................................... 57

6.2.2. Assesment matrix normalization ...................................................................... 60

6.2.3. Independent criteria study .................................................................................. 61

6.2.4. Weight coefficient of criterion ........................................................................... 66

6.2.5. ITOPSIS methods for the interval type criteria ranking .......................... 67

7. RANKING APPLICATION OF NSAIDS ................................................................. 71

7.1. INTRODUCTION ................................................................................................................. 71

7.2. OBJECTIVES ....................................................................................................................... 71

7.3. MATERIALS AND METHODS ............................................................................................. 71

7.4. NSAIDS RANKING .............................................................................................................. 71

7.5. RESULTS OBTAINED BY THE ITOPSIS1 METHOD ...................................................... 77

7.6. RESULTS OBTAINED BY THE ITOPSIS2 METHOD ..................................................... 86

7.6.1. Comparison between ITOPSIS1 and ITOPSIS2 ........................................... 92

7.7. DISCUSSIONS ..................................................................................................................... 93

7.7.1. Discusionss about sceneries ............................................................................. 103

8. RANKING BY NONDETERMINISTIC ASSESMENTS OF PROBABILISTIC

TYPE……………………………………………………………………………………………………………….115

8.1. INTRODUCTION ............................................................................................................... 115

8.2. OBJECTIVES ..................................................................................................................... 115

8.3. MATERIALS AND METHODS ........................................................................................... 115

8.3.1. Global risk method (MRG) ................................................................................ 119

8.3.2. Maxim risk method(MRM) ............................................................................... 120

8.4. RESULTS ........................................................................................................................... 121

8.4.1. Results obtained by global risk method ...................................................... 121

8.4.2. Results obtained by maxim riskmethod ..................................................... 122

8.4.3. Comparasion between ITOPSIS ranking methods and the risk

methods .……………………………………………………………………………………………………………123

8.5. DISCUSSIONS ................................................................................................................... 125

9. CONCLUSIONS ....................................................................................................... 129

10. REFERENCES……………………………………………………………………………........131

KEYWORDS: ranking methods, NSAIDs ranking, NSAIDs side effects, TOPSIS

method, global risk method, maximum risk method

CURRENT STATE OF KNOWLEDGE

Ranking is an effective way to organize the complex systems, representing a

statistical issue with many applications, which can provide key information in

establishing priorities. By ranking, the alternatives are ranked according to the

previously established performance criteria. There is a need for differentiation

between the ranking process and the classification process. Even if both provide a

classification of alternatives considered according to certain common criteria, the

classification process includes a wide range of categories (steroids, non-steroidal anti-

inflammatory drugs, side effects including problems in stomach, heart, kidney,

COX/COX inhibitors NSAIDs, etc.) through the data classification and their association

is realized taking into consideration their individual attributes. Ranking provides

internal ordering data; each set of items is given by a weight. Generally, in a matter of

this type, there are a number n of hierarchical entities that are partially or totally

sorted according to n evaluation criteria, depending on the weights of the latter.

In the decision making, the criteria are represented by attributes. In the ranking

process, component of the decision making, uncertainty can exist both in the data and

the results; the decision maker should base on estimates, the probability that a

particular option will result in a certain result, which likely represents, as a matter of

fact, the decision maker‘s knowledge or beliefs. For example, a drug known to be

effective in the treatment for breast cancer, as a general rule, may be ineffective in a

patient’s individual treatment.

The quantifiable criteria can be ranked according to their importance, which

requires establishing importance coefficients for each evaluation criterion and the

rating of entities shall be in relation to all criteria, and finally leading to assessments

(consequences) of the variants expressed numerically in a diverse range of measures,

whether quantitative criteria or assessment expressed by attributes, where the criteria

are qualitative.

In matters of ranking, the multicriterial choices are best ranked given the weight

assigned to each criterion; the criteria can be easily quantified and ranked according to

their importance. Assigning weights for each of the criteria reflects their relative

importance to the decision. Weighting can be deterministic (quantitative and ordinal)

or nondeterministic (interval, probabilistic, fuzzy).

Ranking is an important component in many applications including multi-

criteria decisions making of medical utility: the analysis of risk factors in the

prioritizing phase of the treatment methods, or in schools. Thereby, several

prioritization methods found applicability in the risk management: AHP (Analytic

Hierarchy Process), Analytical Network Process, TOPSIS method (Technique for Order

Preference by Similarity to Ideal Solution), Data envelopment analysis method, Electre

method, etc.

Used for managing multiple symptoms and numerous pathologies, NSAIDs

continue to be among the most frequently prescribed class of medications in the world,

being recommended to reduce pain and prevent the inflammatory process. It is

estimated that, more than 0 million people daily use NSAIDs daily and about 0% are

elderly. Of all serious adverse reactions arising from the use of drugs, % are caused by

the use of NSAIDs, involving more than 00,000 hospitalizations and 000 death

resulting annually due to gastrointestinal side effects associated with NSAIDs.

Starting with the first inflammatory drug, the acetylsalicylic acid (ASA, aspirin),

isolated and then synthesized in 0 by Kolbe and Lautermann, a large number of anti-

inflammatory drugs has been discovered; two types cam be distinguished: steroidal

and non-steroidal, NSAIDs term was introduced in ‘90 to distinguish among the

glucocorticoids. The nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) include generic

class of drugs with similar effects: anti-inflammatory, analgesic and antipyretic effects,

the mechanism of action is represented by blocking cyclooxygenase (COX), inhibiting

the synthesis of proinflammatory mediators (leukotrienes, thromboxanes,

prostaglandins).

Most NSAIDs are non-selective inhibitors of cyclooxygenase, which is a

disadvantage as cyclooxygenase inhibition is a cause for gastrointestinal adverse

effects. Therefore, in recent decades have been preferred the selective COX inhibitors

(coxibes) as being safer, with fewer side effects in the digestive tract, however with no

platelet anti-aggregation effect. In practice, some authors have shown that the selective

COX inhibitors may tip the balance in favour of a procoagulant activity to the

appearance of arterial thrombosis (rofecoxib, sold commercially as Vioxx, was

withdrawn from the U.S. market n year 00 as being associated with an increased risk of

thrombotic events - acute myocardial infarction).

The coxibs (COX-2 selective inhibitors) have been marketed since 1999 for their

anti-inflammatory and pain killing effect, having the great advantage of lower

frequency of gastrointestinal side effects.

From the clinical point of view, it is not so important a classification according to

the chemical structure; perhaps, far more important is the half-life, resulting in

differing dosage needs. NSAIDs such as piroxicam, meloxicam, etoricoxib have a half-

life, which allows a a single dose per day, increasing adherence to treatment. NSAIDs

with low half-life (ketorolac, indomethacin, ketoprofen) require multiple doses; for

that reason, these are prescribed to patients requiring surgical treatment to … hours.

To counteract the disadvantage of multiple injections, some NSAIDs having short half-

life appeared in the form of single dose, with continuous sustained-release ("slow

release dose" or "Sustained Release Formulation"); however, often the therapeutic

effect does not last long and it is reflected in the patients’ disappointment.

All NSAIDs can have possible side effects in all vital organs that can be identified

by general signs and symptoms according to the organ injury: nausea, diarrhea,

swelling, skin redness, itching, gastrointestinal bleeding, angioedema, bronchospasm,

changes in the blood picture, changes in samples of liver, etc. Generally, the side effects

are closely related to dose and duration of administration, and may remit after

treatment. The gastrointestinal and skin reactions are the most common causes in

clinical practice, followed by liver and kidney complications and cardiovascular

reactions related to NSAIDs use are increasingly discussed; however, there should not

be overlooked the respiratory complications, in the CNS or muscle and bone

complications.

PERSONAL CONTRIBUTION

Ranking by interval type non determinist methods

Introduction

The non-steroidal anti-inflammatory drugs (or NSAIDs) are a class of medicines

used to reduce pain, stiffness, and inflammation. There are two main types of NSAIDs:

nonselective NSAIDs and COX-2 selective non-steroidal anti-inflammatory, each with

their advantages and disadvantages.

The anti-inflammatory, analgesic and antipyretic action, and their efficacy and

toxicity are closely related to plasma concentration, half-life, peak plasma clearance,

and with cyclooxygenase (COX)-1 and COX-2 inhibition.

The main objective of the first study was to determine the ranking of sixteen

non-steroidal anti-inflammatory drugs (Celecoxib, Ibuprofen, Naproxen, Etoricoxib,


Acetaminophen, Ketorolac, Etodolac, Tenoxicam, Valdecoxib şi Lumiracoxib)

considering: the risk of side effects occurrence, their efficiency (half-time and peak

time), or the treatment failure or abandon rates or low adherence to treatment

(number of administrations per day, the price of treatment per day).

Materials and Methods

In order to gather all the relevant information, I used original articles and meta-

analyses study types selected using the PubMed search engine based on key words:

non-steroidal anti-inflammatory drugs, side effects, efficiency, gastrointestinal side

effects, cardiovascular side effects, nephrotoxicity, hepatotoxicity, cutaneous side

effects, musculoskeletal side effects, Celecoxib, Ibuprofen, Naproxen, Etoricoxib,


Acetaminophen, Ketorolac, Etodolac, Tenoxicam. I selected 55 studies containing

relevant information related to the number of patients included in the studies and the

number of side effects generated by the administration of a NSAID. I consulted, in

parallel, the websites of pharmaceutical regulatory authorities.

The properties of an ideal analgesic NSAID (high efficacy, low toxicity, easy

administration, low abandon rate and low cost) are defined by a set of criteria that can

influence NSAIDs ranking: the half –life; time to reach peak plasma concentration; the

degree of COX 2/COX1inhibitors provides information on cyclooxygenase the

selectivity, with adverse implications; cost of treatment per day; efficiency and

compliance to treatment is influenced by the number of doses per day; abandoning the

treatment due to side effects uncomfortable for the patient; treatment failure

(inefficiency); side effects: cutaneous SE, gastrointestinal SE, hepatic SE, respiratory

SE, renal SE, urinary SE, cardiovascular SE, nervous SE, musculoskeletal SE, severe

cardiovascular risk, and abandon.

Because the nineteen criteria considered in NSAIDs prioritizing, not having the

same units, I transformed the data collected in interval data. I used the TOPSIS method,

proposing two original variants ITPOSIS1 and ITPOSIS2, tailored to the interval data

assessments. The criteria were assessed separately, independently one from each

other.

By using the NSAIDs ranking and applying the normalization methods, it was

determined the normalized matrix, then turning it into normalized weighted matrix.

The positive and negative ideal solution was calculated, according to which, the

"distance" from the two ideal solutions and the relative closeness coefficient to the

positive ideal solution was calculated for each alternative, finally ranking in

descending order the sixteen non-steroidal NSAIDs according to the relative closeness

coefficient values.

Results

The two NSAIDs rankings obtained after the application of the ITOPSIS1 and

ITOPSIS2 methods are presented in the next table:

NSAIDs ranking related to risk criteria, efficiency, cost, compliance:

ITOPSIS1 Ranking ITOPSIS2

Etoricoxib 1 Etoricoxib

Nimesulid 2 Nimesulid

Piroxicam 3 Lumiracoxib

Celecoxib 4 Ibuprofen

Ketorolac 5 Celecoxib

Lumiracoxib 6 Piroxicam

Tenoxicam 7 Acetaminoafen

Acetaminoafen 8 Tenoxicam

Ibuprofen 9 Naproxen

Ketoprofen 10 Valdecoxib sau Precoxib

Naproxen 11 Ketorolac

Meloxicam 12 Meloxicam

Valdecoxib sau Precoxib 13 Ketoprofen

Etodolac 14 Etodolac

Diclofenac 15 Diclofenac

Indometacin 16 Indometacin

T1 = ranking NSAIDs by ITPOSIS1; T2 = NSAIDs ranking by ITPOSIS2; 1,2,3…16 = the position in the ranking

As shown in table, the T1 and T2 ranking, obtained by ranking methods, i.e.

ITOPSIS1 and ITOPSIS2 are different; however, they have the same first two elements

(Etoricoxib and Nimesulide). Also, there are four non-steroidal NSAIDs with a similar

position in the ranking.

According to this result, the ITOPSIS2 method gives significantly different

results compared to ITOPSIS2, although the first two and the last three positions are

occupied by the same NSAIDs.

Discusions

Caring for patients’ complete safety makes the balance between risks and

benefits for each anti-inflammatory agent play an important role in making decisions

about prescription medications. The benefits are: reduced inflammatory process, pain

and fever with a role in improving quality of life. On the other hand, the

gastrointestinal, cardiovascular, renal, nervous risks and so on, are real and sometimes

endangering the patients' health and even their lives, especially in patients with

comorbidities or those who are already being treated for these conditions.

Returning to the two rankings of AINS, ITOPSIS1 and ITOPSIS 2, I notice that the

first two positions, and the last three positions are identical, Etoricoxib, Nimesulide

and Celecoxib are the best options, while Etodolac, Indomethacin and Diclofeanc

would be the least inspired choices.

Analysing the specialized literature in the field these recommendations appear

to be justified since the gastric, renal and cardiovascular incidence was shown to be

lower for coxibes than in the traditional NSAIDs.

Conclusions

Etoricoxib, Nimesulide, Piroxicam, Ibuprofen and Celecoxib are the clinicians

rational choice among patients who take NSAIDs, as being the most effective and safe

NSAID, with a good cost / efficiency / compliance ratio, as long as the RCP indications

overlap the patient’s diagnosis. Indomethacin, Diclofenac and Etodolac are far from

"ideal" NSAIDs image.

The results of this study confirm that the ranking approach in the medical field

can offer clear advantages in therapeutic decisions; however, the results require the

clinicians’ “thin” knowledge filter due to the particularities of each NSAID (drug

regulatory agency warnings (FDA, EMA) for almost each NSAID).

Ranking by nondeterministic assessments of probabilistic type

Introduction

Ranking NSAIDs according to the risk they pose is a useful method of assessing

these drugs because it takes into account the impact they may have on the patient.

Drug-induced side effects fall into six categories: dose-dependent, dose-

independent, administration-time-dependent, dose and administration-time

dependent, abandonment (giving up the treatment due to adverse effects) and

treatment failure (due to inefficacy).

The main aim of this study is to determine the ranking of sixteen non-steroidal

anti-inflammatory drugs (Celecoxib, Ibuprofen, Naproxen, Etoricoxib, Diclofenac,

Ketoprofen, Indometacin, Nimesulid, Piroxicam, Meloxicam, Acetaminoafen, Ketorolac,

Etodolac, Tenoxicam) taking into account the risk of developing side effects: cutaneous,

gastrointestinal, hepatic, respiratory, cardiovascular, muscular, neural, urinary, renal

side effects, severe cardiovascular reactions (heart attack, stroke, and cardiovascular

death), treatment failure and abandonment.

Material and Method

In order to gather all the relevant information I used meta-analysis type studies

or original articles selected by means of PubMed search engine based on key words

(non-steroidal anti-inflammatory drugs, side effects, efficiency, gastrointestinal side

effects, cardiovascular side effects, nephrotoxicity, hepatotoxicity, cutaneous side

effects, muscular-skeletal side effects, Celecoxib, Ibuprofen, Naproxen, Etoricoxib,


Acetaminophen, Ketorolac, Etodolac, Tenoxicam). Finally I selected 55 studies

containing information related to the number of patients include in the survey and the

number of side effects generated by the administration of a NSAID.

Ştiut fiind faptul că, într-un tratament corect, beneficiile depăşesc riscurile, se

ridică întrebarea firească: “care antiinflamator prezintă riscurile cele mai mici pentru

pacient?”. Prin două noi metode originale, metoda riscului global şi metoda riscului

maxim am determinat ierarhia celor şaisprezece antiinflamatoare nesteroidinene

ţinând cont de riscurile prezentate de fiecare AINS în parte.

Being known that in a correct treatment benefits would exceed risks, the

question “Which anti-inflammatory drug presents the lowest risks for a patient?” is

just natural. By two new original methods, the Global Risk Method and the Maximum

Risk Method I have determined the ranking of sixteen NSAIDs considering the risks

presented by each particular NSAID.

I used the risk-type criteria, representing the probability that the patient may

develop a side effect: cutaneous SE, gastrointestinal SE, hepatic SE, respiratory SE,

renal SE, urinary SE, cardiovascular SE, nervous SE, muscular SE, severe cardiovascular

risk and inefficiency of treatment. The ranking complexity increases as soon as several

ranking options appear, depending on a great number of criteria that may be in

conflict, at the same time increasing the number and the nature of uncertainty factors.

Criteria are separately assessed and they must be independent from one another.

The complexity of ranking increases when there are more variants dependent

on a large number of conflicting criteria. Consequently, there will be an increase in the

number and nature of the uncertainty factors. The criteria are assessed separately and

they must be independent of one another.

When ranking NSAIDs by means of global risk method, I assessed every one of

the sixteen non-steroidal anti-inflammatory drugs, estimating the global risk

probability of one of the adverse effects occurring.

The underlying principle og global risk method consists in quantifying the risk

by multiplication of risk weight and risk probability; the safety level will be inversely

proportional to the maximum risk.

Using the maximum risk approach, i have been able to rank NSAIDs, taking into

consideration the highest risk of each drug to produce any of the possible side effects.

Results

The drug with a minimum global risk is Nimesulid, followed closely by

Lumiracoxib and Etoricoxib.

Ranking obtained through Global Risk Method:

Ranking NSAIDs RISK

1 Nimesulid 0,227092


3 Etoricoxib 0,392118

4 Celecoxib 0,430254


6 Naproxen 0,504021


8 Tenoxicam 0,533404

9 Ibuprofen 0,546035

10 Meloxicam 0,553035

11 Piroxicam 0,568072

12 Ketorolac 0,589887



15 Etodolac 0,661972


Determination and ordering of the maximum risk for each NSAID in increasing

order, results the following new ranking of NSAIDs:

Ranking obtained through Maximum Risk Method:

RANKING NSAIDs RISK

1 Nimesulid 0,1883


3 Etoricoxib 0,3004

4 Celecoxib 0,3438

5 Ibuprofen 0,3642


7 Piroxicam 0,3902

8 Naproxen 0,3942

9 Tenoxicam 0,4345



12 Ketorolac 0,4931


14 Meloxicam 0,4995


16 Etodolac 0,5792

The drug with a minimal maximum risk is Nimesulid, followed closely by

Lumiracoxib and Etoricoxib, as with Global Risk Method, the lowest placed being

etodolac and indometacin (in reverse order as compared to Global Risk Method).

Discussions

Non-steroidal anti-inflammatory drugs are largely prescribed in the

symptomatic treatment of pain and inflammation. Consequently, their adverse effects

are sometimes more important and severe than the condition for which they were

initially administered. Using the maximum risk approach, I have been able to rank

NSAIDs, taking into consideration the highest risk of each drug to produce any of the

possible side effects.

Top of the list in both rankings are nimesulid (with the highest safety profile),

lumiracoxib, etoricoxib and celecoxib. Medical literature seems to support this,

pointing to the lower gastrointestinal complication rates of nimesulid as compared to

ketorolac, piroxicam, naproxen şi diclofenac [103],[155],[188]. Taking into consideration all

spontaneous reports of gastrointestinal side effects, nimesulid has been associated

with only half of those reported for other NSAIDs (diclofenac, ketoprofen, piroxicam) [103]. As compared to naproxen, it has an insignificant impact on platelet aggregation (it

does not cause bleeding, allowing the production of pro-aggregant TXB2 and it does

not lead to thromboembolic complications, stimulating the production of anti-

aggregant PGI2).

The fact that we cannot completely eliminate all adverse effects and that

therapeutic alternatives in their turn pose other risks, points to the importance of

doing a correct NSAID ranking (from the point of view of each drug) in the medical

practice.

Conclusions

The Global Risk Method and the Maximum Risk Method are useful tools in

determining a low-risk NSAID therapeutic alternative. Moreover, they do not require

too much information and are timesaving.

Considering the risk posed by each NSAID in particular, by means of two distinct

ranking methods, I determined that nimesulid, lumiracoxib, etoricoxib and celecoxib

have a higher safety profile as compared to other NSAIDs, while etodolac şi

indometacin present increased risk of side effects.

metode şi mijloace de ierarhizare în medicină

Documents