• Melanomul malign• Epidemiologie • Incidenţa melanomului malign variază de la 3-5/100000/an în ţările Mediteraneene la 12-20/100000 în ţările Nordice.• Rata mortalităţii este de 2/100000/an pentru femei şi 3/100000/an pentru bărbaţi cu o mică variaţie geografică. • Expunerea crescută la radiaţii ultraviolete-B a unei populaţii cu predispoziţie genetică → creşterea continuă a

incidenţei în ultimele decade • Diagnostic • Leziunile suspecte sunt caracterizate de:

- asimetrie- margini neregulate- culoare heterogenă- dinamică (dinamică a coloritului, elevaţiei sau mărimii)

• Multe melanoame primare au un diametru <5mm• Stadializare corecta cu PET-CT !• Diagnosticul este bazat pe o biopsie excizională pe toată grosimea, cu o mică margine în jurul leziunii. Examenul

dermatoscopic poate îmbunătăţi acurateţea diagnostică. • Examenul histopatologic • grosimea maximă în milimetri (indice Breslow)• - nivelul de invazie (indice Clark, nivel I-V) • - prezenţa ulceraţiei• - prezenţa infiltrat limfocitar• -indicele mitotic• -nr de ggl regionali invadati tumoral• - aspectul marginilor chirurgicale (dacă sunt libere de tumoră). • Tratamentul bolii localizate

1. CH: -excizia largă a tumorii primare cu o margine de tegument normal de:

- 0.5 cm pentru melanoamele in situ - 1 cm pentru tumorile cu grosimea Breslow până la 2 mm - 2 cm pentru tumorile mai groase.

Observatii:- Limfadenectomia de rutină sau iradierea electivă a ganglionilor limfatici regionali nu este recomandată.- Biopsia ggl santinelă în melanomul cu o grosime > 1mm → stadializare de mai mare acurateţe, în special pentru leziunile de grosime intermediară (1-4 mm), dar nu are valoare terapeutică întrucât nu a adus şi un beneficiu de supravieţuire globală.- îndepărtarea completă a ggl limfatici regionali, dacă ggl santinelă pozitiv pentru micro-metastaze, fara un efect dovedit asupra SG

• Tratamentul bolii localizate 2. IT adjuvanta:Imunoterapia adjuvantă cu IFN-α → prelungire semnificativă a SFB în unele, dar nu în toate studiile randomizate.IT adj. in doze mari → beneficiu pentru pacientii cu risc crescut:

• T3 (T = 2-4 mm) si T4 (T > 4 mm)• N+

3. RTE pentru control tumoral local daca:• - margini de rezecţie inadecvate ale melanomului tip lentigo malign • - rezecţii R1 ale M+ de melanom când re-excizia nu este fezabilă • Tratamentul bolii metastatice locoregionale

1

• Daca c N + :- îndepărtarea chirurgicală, care să includă şi regiunea ganglionară înconjurătoare;- IT adj cu IFN α HD • Tratamentul bolii metastatice 1. Metastaze unice:- CH - Tratament sistemic

2. Metastaze in tranzit:- CH - Daca sunt localizate la un membru si inoperabile:

perfuzia izolată a membrului (centre specializate)• Tratamentul bolii metastatice

3. Metastaze multiple:Tratamentul sistemic = paliativ

• Tratament molecular tintit:- Vemurafenib- Dabrafenib- Ipilimumab (+ Dacarbazina)

• Tratament citostatic – rezultate modeste - Dacarbazina- Paclitaxel + Cisplatin

• Follow-up• Pacientul va fi instruit să evite

- arsurile solare, - expunerile extinse neprotejate la soare si la radiatii ultraviolete artificiale

• Autoexaminarea periodică a tegumentului şi a ganglionilor limfatici periferici pe toată perioada vieţii. • Control periodic: clinic, laborator, imagistic (in functie de simptome)

- la fiecare 3-6 luni în timpul primilor 2 ani-la fiecare 6-12 luni ulterior

CANCERUL BRONHOPULMONAR NSCLC SCLC

CANCERUL BRONHOPULMONAR FARA CELULE MICI (NSCLC) FACTORI DE RISC Epidemiologie

- Carcinoamele bronhopulmonare - cea mai frecventă cauză de mortalitate prin cancer atât la bărbaţi cât şi la femei - Mortalitatea prin cc. BP la femei o egaleaza pe cea prin cc. mamar (1990) si pe cea prin cc. BP la barbati (SUA, UE)- Crestere cu + 7 % la femei in UE / 2012- România - locul întâi în mortalitatea la bărbaţi şi locul al 4-lea la femei

Factori de risc a) Fumatul: 80% din cancerele bronhopulmonare datorate fumatului

Riscul de 30 de ori mai mare pentru fumători

2

Riscul – corelat cu doza cumulativă, cuantificată în “pachete-ani” Fumatul de ţigară – nitrosamine, hidrazine, hidrocarburi aromatice Inhalarea pasivă – la fel de nocivă ca fumatul activ

FACTORI DE RISCb) Azbest – mezotelioamec) Radiaţii ionizanted) Radone) Alţi carcinogeni chimici: beriliu, nichel, Cr, clormetileter, poluanţi atmosferici, arseniu f) Susceptibilitate genetică

- O crestere a proportiei cazurilor cu NSCLC nefumatori- CC. BP la nefumatori – o entitate aparte, cu caracteristici genetice si moleculare distincte

g) Afectiuni pulmonare (scerodermie, cicatrici granulomatoase)h) Existenţa unui alt cancer (ORL sau pulm) în antecedentele personale i) Poluarea aerului din interior (de exemplu, sobe alimentate cu cărbune şi fum de gătit)

ISTORIA NATURALĂ Origine

- 3/4 originea în mucoasa bronşiilor mari, fiind accesibile bronhoscopiei - 1/4 localizate periferic, în teritoriul bronhiilor segmentare şi subsegmentar

Tipuri histologice de tumori pulmonareI ) Carcinoame non-small cella) Carcinomul epidermoidb) Carcinomul non-epidermoide

• Adenocarcinomul : EGFRm vs EGFR w-t• Carcinomul nediferenţiat cu celule mari• Carcinom adenoscuamos (rar)

II) Carcinom cu celule miciIII) Tumori carcinoide = TUMORI NEUROENDOCRINE

- tipic- atipic

Clasificarea histologica a NSCLC TIPURI DE EXTENSIE

a) prin contiguitate spre organe mediastinale pleură perete toracic

b) Limfatică N1 – hil homolateral N2 – mediastin sup. homolateral N3 – SCV, hil şi mediastin contralateral

c) Hematogena ficat os SNC SR măduvă osoasă părţi moi pulmonară

3

d) Endobronsica – M+ pulm. FORME ANATOMO-CLINICE:

a) Cc epidermoid, pavimentos sau scuamos (40%) central evoluţie locală spre mediastin => atelectazii, infecţii rar forme periferice (excavate) meta. frecvent în GSC, puţin şi tardiv hematogen

Carcinom scuamos cu localizare centralab) adenocarcinomul (25%)

periferic evoluţie locală (fără excavare), interesare pleurală + parietală 40 % operabil Dg. dif. cu metastază (sân, ovar, tub digestiv, rinichi, tiroidă)

Forme particulare: Sdr Pancoast-Tobias – localizat apical, Sdr Claude-Bernard-Horner, distrucţie costală, nevralgie

brahială Carcinom brohiolo-alveolar: frecvent la femei, tuse iritativă, insuficienta respiratorie gravă,

radiografic imagine reticulară

Adenocarcinom Carcinom bronhiolo-alveolar Clinic : tuse iritativa, detresa resp severa F>M Evolutie foarte agresiva

c) carcinomul nediferenţiat cu celule mari (10-15%) periferic dimensiuni mari la dg. ev. asemănătoare cu cc scuamos (excavare, diseminare hematogen tardivă)

d) carcinom cu celule mici (20%) proprietăţi neuroendocrine (exprimă NSE) central (90%) evoluţie rapidă hematogena: ficat, SNC, os, măduvă osoasă, SR, subcutan SCVS frecvent la prezentare

Carcinom nediferentiat cu celule mari Carcinom cu celule mici frecventa: cca 20-30% Localizare centrala: hilar, peri-med-hilar evolutie aggresiva: > 60% M+ SVCS: 10% SIMPTOMATOLOGIE

A) semne de suspiciune: fumător, > 40 ani, modificarea caracterului tusei, episoade de pneumonie obstructivă, spută hemoptoică

B) simptome caracteristice: a) tumoră endobronşică (centrală): - tuse, hemoptizie, tiraj, cornaj, dispnee obstructivă, pneumonită obstructivă

4

b) tumoră primară periferică: - evoluţie lungă asimptomatică, durere, tuse iritativă, dispnee restrictivă, abces pulmonar Simptome loco-regionale- extindere torace => disfagie, obstrucţie traheală, disfonie, dispnee, durere umăr, Sdr Claude-Bernard-Horner, SCVCS (80% în Cc cu celule mici), aritmii, insuf. Cardiacă, colecţie pleurală, cianozăSimptome date de metastaze extra - toracice

SNC (HTIC: cefalee, vărsături, semne de focar: convulsii hemipareză), Ficat (icter, durere, insuf. hep.) Os (dureri, fracturi) Măduvă osoasă (infecţii, anemie, sdr hemoragipare) Suprarenale (astenie) Părţi moi Plămân contralateral

e) Sindroame paraneoplazice Simpt. sistemice: febră, anorexie, caşexie Endocrine: hipercalcemie, în Cc non-small, secreţie inadecvată ADH în cc cu celule mici, Sdr Cushing Aparat locomotor: osteoartropatie hipertrohică Neurologice – miopatice: miastenie, neuropatie periferică, degenerescenţă cerebeloasă subacută, degenerescenţă

corticală, polimiozită Coagulare: CID, tromboflebită migratorie, endocardită trambozantă subacută Cutanate: acantosis nigrans, dermatomiozită Hematologice: granulocitoză, anemie, leucoeritroblastoză

SCREENING nu există metode standard care să satisfacă criteriile unui screening eficient (citologia sputei,

microradiografia toracică) CT – doza mica¹

PROFILAXIE

propagandă impotriva fumatului legislaţie fermă interzicere fumat în instituţii ↓ incidenţa Cc pulmonar cu 85% în 20 de ani

¹Low-dose Computed Tomography Screening for Lung Cancer in a Clinical Setting: Essential Elements of a Screening Program, McKee, Brady J. MD*; McKee, Andrea B. MD†; Kitts, Andrea Borondy MS†; Regis, Shawn M. PhD†; Wald, Christoph MD, PhD, FACR*Journal of Thoracic Imaging: 115–129, Martie, 2015, vol 30, issue 2 – p 115 - 129

Obiective Diagnosticul de cancer bronhopulmonar si de tip HP, testare genetica si IHC Stadializare (Diagnosticul de extensie)

1. Excluderea M+ la distanta: M0 vs M+ (std. IV)2. M 0 → stabilirea operabilitatii

1. factori care tin de boala- status N- status T2. factori care tin de pacient- teste respiratorii- ex. C-V

ETAPE dg:1) Ex. clinic general:

5

- anamneza (FR, indice tabagic, simpt- Ex adenopatii (SCV, axilar, cervical)- Ex obiectiv torace (col pleurală, atelectazie, pneumonită)- Ex abdomen (hepatomegalia)- Puncte sensibile osoase, tumefieri în părţi moi- Ex neurologic (HTIC, semne de focar)- Indice de performaţă, ↓ ponderală

2) Ex ORL- pareză recurenţială

3) Rgr toracică4) Confirmare HP:

- bronhoscopie cu biopsie, brosaj, aspiraţie- citologie spută- biopsie ggl- puncţie – biopsie transtoracică- mediastinoscopie- toracotomie- biopsia unei metastaze

BILANŢ PRETERAPEUTIC TC torace / abdomen superior PET- CT

- stadializare- 30 % diferenta intre TC vs PET-CT (in + sau in -)

Mediastinoscopie, Toracoscopie video-asist. Scintigrafie os daca:

- dureri osoase, ↑ FALC, hipercalcemie - Scintigrafie +: zone hipercaptante la scintigrafie => radiografie osoasă, TC

TC cerebrala daca:- semne HIC sau de focar

Lab: hemoleucogramă, probe hep., renale Markeri: NSE, CYFRA 21-1, ACE, LDH nu sunt de rutina Factor de prognostic- std TNM

(T-tumora primara, N-adenopatia, M-metastaze)Std I – Tmic, NoStd II – T mare , N1Std III- T mare , N2=avansat loco-regionalStd IV- M+

TRATAMENT 1) Pacienti operabili (T1/T2, N0/N1,M0)

1. CH= de electie, 25-30% eligibili2. CT adjuvanta:

etoposid + saruri platina(EP)paclitaxel + saruri de platina (TP)TKIs – Erlotinib sau Gefitinib (adenocc+EGFRm)

3. RT adjuvanta: margini rezectie+, pN+2) Pacienti inoperabili (avansati loco-regional, contraindicatii pt CH)

6

- Radio-chimioterapie concomitenta : Cisplatin; Cisplatin + Vinorelbina- PCT neoadj

(Gemcitabina + Cisplatin; Paclitaxel + Cisplatin), urmat de: → +/- CH→ RT + CT (conc)

- Trialuri clinice3) Metastatici, recurentiali:IP = o, 1, +/- 2

- CTIP = 3, 4

- BSC - Tt simptomatic: durere, casexie, antiinflamator, antitusiv, etc- RTE paliativa NSCLC

epidermoid Linia 1

PCT > MCTPCT pe baza de saruri de platina > PCT fara saruri de platinaPCT cu agenti gen.III (Gem,PTX, DTX) > PCT agenti gen.II (VRL, Etopozid)Nr. Cicluri: 4 (raspuns maximal) vs 6Scheme:

Gemcitabina + Cisplatin (Carboplatin)Paclitaxel + Cisplatin (Carboplatin)Docetaxel + Cisplatin (Carboplatin)

Linia 2 Taxotere

NSCLCnon-epidermoid (adenocc, brosioloalveolar)

Linia 1a) ALK +

Crizotinibb)EGFRm

TKIs: Erlotinib, Gefitinib (Iressa)Pemetrexed + Cisplatin, GP (Gemcitabina + Cisplatin), TP (Paclitaxel + Cisplatin)+/- Bev sau DTX (Taxotere + Cis)

b) EGFRw-t/nedeterminat:Pemetrexed + CisplatinGem + Cisplatin/CarboplatinPTX + Cisplatin +/- BevacizumabDTX + Cisplatin

Linia 1 – Dubletii de Platina Agenti antiangiogenici

BEVACIZUMAB Pemetrexed + Cisplatin vs Gemcitabine + Cisplatin PCT intretinere: Pemetrexed, Erlotinib (EGFRm), Bevacizumab, Pemetrexed + Bevacizumab (?) Linia 2

7

a) EFGR m – TKIs: Erlotinib – Pemetrexed

b) EGFR w-t – Pemetrexed, Docetaxel Docetaxel vs Placebo (2000) Pemetrexed vs Docetaxel (2004) Erlotinib – toate HP, fara status EGFR vs Placebo (2005) Agenti antiangiogenici – linia 2

- REVEL: Docetaxel + RamucirumabBeneficiu OS pentru toate histologiile

- LUME-LUNG 1: Docetaxel + NindetanibBeneficiu in OS doar pentru adenocarcinom

Imunoterapia – raspunsuri durabile dupa 1 an la pacientii responsivi si in functie de statusul fumator- Anti PD 1 (nivolumab)- Anti PDL1 (pembrolizumab) SCLCa) B limitata: radiochimioterapie+/- CHb) B extinsa: CT +/- RTE

- fara M+ cerebrale: RTE / cerebral profilactic- cu M+ cerebrale: RTE / cerebral paliativ

Linia 1- PCT: Etopozid + Cisplatin- Chimiosensibil (RC frecvent), dar mec. de rezistenta → resuta dupa o mediana de 9 luni

Linia 2- PCT: CAV- MCT: Hycamptin- chimiorezistente URMARIRE

Obiectiv: dg + trat la timp al recurentelor locale si la distanta, complicatiilor, sechelelor tardive- Anamneza - Ex clinic general+loco-regional: G, IP, semne generale (febra, transpiratii, scadere in greutate)- Ex imagistic (aceleasi teste)- Laborator

NU EXISTA TESTE SPECIFICE!

8