SINDROMUL LIMFOPROLIFERATIV CRONIC

De linie BDe linie TNeoplazii ale precursorilor limfocitelor BLeucemia acuta limfoblastica BNeoplazii ale limfocitelor B matureLeucemia limfatic cronic (LLC)/limfomul limfociticLeucemia prolimfocitar B (LPL-B)Leucemia cu celule proase (HCL)Limfomul limfoplasmocitoid/Macroglobulinemia WaldensromMielomul multipluGamapatia monoclonala cu semnificatie necunoscutPlasmocitomul solitarLeucemia cu plasmocite (LP)Amiloidoza primarBoala lanurilor greleLimfomul splenic de zon marginal Limfomul ganglionar de zona marginalLimfomul cu celule de manta (LCM)Limfomul folicular Limfomul difuz cu celule mari BLimfomul mediastinal cu celule mari BLimfomul intravascular cu celule mari BLimfomul/leucemia BurkittLimfomul HodgkinNeoplazii ale precursorilor limfocitelor TLeucemia acuta limfoblastica TNeoplazii ale limfocitelor T matureLeucemia prolimfocitar TLeucemia cu celule mari granulare TLeucemia /limfomul cu celule T a adultului (ATLL)Limfomul cu celule NK extranodal-tipul nazalLimfomul cu celule T tip enteropatieLimfomul T hepatosplenicLimfomul cu celule T paniculitis-likeMycosis fungoidesSindromul SezaryLimfomul anaplazic T primar cutanatLimfomul anaplazic T tipul sistemicLimfoame T periferice nespecificateLimfomul angioimunoblastic

LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA Definitie- boala clonala caracterizata prin acumularea de limfocite mature B in maduva, sange,ganglioni limfatici, splina ficat, si uneori si in alte organe. Epidemiologie- 30%din totalul leucemiilor- 20-30/100 000/an- varsta medie la dg=70 ani- 90%peste 50 de aniRaport barbati/femei=2/1 Etiopatogeneza- factori genetici - incidenta familiala crescuta - incidenta crescuta a - bolilor autoimune - cancerelor solide heterozigoti ai genei mutatiei ataxiei-teleangiectaziei (ATM) -incidenta crescuta a LLC- factori infectiosi -Asia de SE, Japonia - HTLV - induce ATLLParticularitarea limfocitului malign din LLC - exprima un marker membranar specific limfocitului T-CD5

Tablou clinicDebut- Asimptomatic - Examen periodic - Astenie, fatigabilitateSindrom tumoral (sesizat de pacient) - adenopatii - splenomegalieInfectii recurenteSindrom de insuficienta medularaExamen obiectivSindrom tumoral- adenopati bilaterale, indolore, simetrice- Splenomegalie- Hepatomegalie- Infiltratie limfocitara a teg fetei - tubului digestiv - amigdalelorSindrom de insuficienta medulara:- Sindrom anemic- Sindrom infectios - sinuzita - pneumopatii- Sindrom hemoragipar: - cutanat - mucosManifestari neurologice foarte rareLeziuni osteolitice rare, osteoporoza frecventaSindrom de hipervascozitate

Examinari de laboratorHemoleucograma- Limfocitoza > 15 000, deseori > 100 000- Anemia - prin insuficenta medulara - AHAI - reticulocitoza- hiperbilirubinemie indirecta- test Coombs pozitiv-eritroblastopenie- hipersplenism- pierderi digestive- Trombopenie prin - insuficienta medulara - mecanism imunMorfologia limfocitelor - limfocite adulte- umbre Gumprecht- variante - procent mic de celule cu alura plasmocitara sau prolimfociteImunofenotiparea -Confirmarea tipului de hemopatie limfoida- linieB: CD19, CD20, CD23- caracteristic LLC-CD5- coexpresia CD19 - CD5 este caracteristica bolii- expresie mai slaba a Ig de suprafata decat pe limfocitele B normale

Confirmarea monoclonalitatiiIg de suprafata au un singur tup de lant usor: k sau Medulograma - infiltrat limfocitarBOM - tipul infiltratului limfocitar: - nodular - interstitial - difuz - mixt - eritroblastopenie puraBiopsia ggl - nu e de rutina pentru diagnostic(limfomul limfocitic,pentru imunohistochimie)Examinari imunologice-dozarea Ig: hipogamaglobulinemie-testul CoombsAnomalii citogenetice-cu valoare prognostica(FISH)del 17p-, del 11q-progn nefavorabil del 13q ca anomalie unica, prognostic favorabilModificari bioumorale (prognostic)- LDH - 2 microglobulina-hiperuricemie (liza tumorala) Examinari virusologice:markerii virali:Ag HBs, anti HCV(in vederea tratamentului cu anticorpi monoclonali anti CD 20)-Ecografie cardiaca (fractia de ejectie,in vederea tratamentului cu antracicline)-Examinari radiologice :CT toraco-abdomino-pelvin(facultativ, daca simptomatologia sugereaza adenopatii voluminoase, bulky)

Diagnostica) Pozitiv- Limfocitoza periferica >15 000 sau >5000 dar monoclonale- Fenotip limfocitar: CD19+, CD20+, CD23+ (de linie B) si CD5+, CD10-, CCND1-, expresie slaba a Ig de suprafata- Monoclonalitate - un singur tip de lant usor al sIgimunofenotipare-din sangele periferic:markeri necesari:- kappa/lambda- CD19, CD20, CD5, CD23, CD10imunohistichimie:markeri necesari: CD3, CD5, CD10, CD20,CD23, CCND1

b) Dg diferential- LNH leucemizate - morfologia limfocitelor - imunofenotiparea- Leucemia cu celule paroase - pancitopenia - aspectul celulelor - splenomegalia - fibroza medulara- Limfocitoza infectioasa virala - CMV - Mononucleoza infectioasa - HAV - varicela, rujeola - Coxackie A, Echo - toxoplasmozaDg #- limfocite policlonaleImunofenotipare - predomina limfocitele T, cu aspect normal- limfocitoza medulara redusa sau absenta- limfocitoza se reduce in timp- Afectiuni endocrine: tireotoxicoza

Evolutie, prognosticModalitati evolutive particulare;- Sindrom Richter - transformare in LNH cu grad inalt de mal (imunoblastic)5-10% din cazuriRezistent la chimioterapieClinic-cresterea in volum a unei adenopatii, semne generale- Malignitati secundare (cancere epiteliale)- Mielom multiplu -f rar

Stadializare Stadializarea Rai Stadiul 0 (SV medie 12 ani)- limfocitoza periferica >15 000- limfocitoza medulara > 40%Stadiul I (SV medie10 ani)- stadiul 0+adenopatii palpabileStadiul II (SVmedie 8 ani)- stadiul 0+hepato-si/sau splenomegalie, adenopatiiStadiul III (SV medie-1,5 ani)- stadiul 0+ anemie (Hb

Stadializarea Binet5 arii limfatice:- ggl cervicali- ggl inghinali- ggl axilari- splina- ficatul- Stadiul A-limfocitoza+mai putin de 3 arii limfatice interesate- Stadiul BLimfocitoza+mai mult de 3 arii limfatice interesate- Stadiul CLimfocitoza + anemie sau trombopenieAlti factori de prognostic:- timp de dublare a limfocitelor < 6luni- LDH-2 microglobulina- prezenta CD38absenta mutatiei genei reg variabile a lantului greu al imunoglobulinei(IGHV)-Zap 70- morfologia atipica(procent mai mare de prolimfocite)Anomalii citogenetice:deletia 17p-, del 11q-prognostic nefavorabil- infiltrat medular limfoid difuz

Complicatii- Infectii- prima cauza a mortalitatii- cauza: - neutropenia- hipogamaglobulinemia- deficit al imunitatii celulare- tip: - bacteriene - virale - fungice- hemoragii- malignitatile secundare- anemia hemolitica autoimuna TratamentCriteriile de incepere a tratamentului- Prezenta semnelor generale (transpiratii nocturne, scadere in greutate>10%, febra)- Anemie, trombocitopenie progresive- Anemie sau trombopenie autoimuna refractara la corticoizi- Mase ggl mari (>10 cm), sau hepato/splenomegalie importanta (>6 cm sub rebord)- Infectii frecvente, cu sau fara hipogamaglobulinemie- timp de dublare al leucocitelor < 6luni

Mijloace terapeutice

Chimioterapia- Clorambucil (Leukeran)- Ciclofosfamida (Endoxan)- analogi de purine: Fludarabina - 2-Clor-Deoxiadenozina

Corticoterapia (Prednison)

Polichimioterapia- COP- mCHOP

Radioterapia

Splenectomia

Leucafereza

Transplantul de celule stem - autolog - alogenic Imunoterapia (Ac monoclonali)- antiCD20 - Mabthera (Rituximab)- anti CD52 - Campath

Pacienti fara indicatii de incepere a tratamenului: urmarire (la 3-6 luni)Pacientii cu indicatii de incepere a tratamentului, fara mutatia 17p- sau 11q-70 de ani, sau mai tineri cu comorbiditatiClorambucil+RituximabBR (Bendamustine, Rituximab)Ciclofosfamida, Prednison, RituximabFC (Fludarabina,Rituximab)Cladribina

Pacientii cu 17pAlemtuzumab (Mab Campath)RFCFR (Fludarabine, Rituximab)Pacienti tineri, fara comorbiditati-transplant de celule stem:autolog, alogenic)Pacientii cu 11q-70 de ani sau mai tineri cu comorbiditati- Clorambucil-RituximabBRRFC(doze reduse)Alemtuzumab

Tratmentul recaderilor sau a formelor refractare- recadere dupa raspuns de lunga durata (RFC-3ani, Clorambucil 18-24 luni)- tratamentul initial- raspuns de scurta durata la tratamentul de prima liniepacientii

- Pacientii >70 de ani, sau mai tineri cu comorbiditati- RFC (doze reduse)- PRC (doze reduse)- BR- Rituximab+doze mari de methylprednisolon- Clorambucil+Rituximab- Ofatumomab- Alemtuzumab

Tratamentul complicatiilor

Anemia, trombocitopenia prin insuficienta medulara

- Transfuzii - de masa eritrocitara - masa trombocitara

- Tratamentul infectiilor- Antibiotice cu spectru larg- Ig iv in doze mari- Vaccinurile cu virusuri vii-contraindicate- Vaccinarea antigripala-posibila dar cu beneficiu discutabil(dupa Rituximab refacerea limfocitelor B se realizeaza in 9 luni, interval in care vaccinul este ineficient)- Profilaxia infectiilor- herpes virus (aciclovir)- pneumocystis carinii(biseptol)- reactivarea CMV (in cazul tratamentului cu Mab Campath, Ganciclovir)

- Citopeniile imune

- Anemia, trombopenia autoimuna- corticoiziciclofosfamida- splenectomia- Anti CD 20 (Rituximab)- pentru trombopenia imuna:agonisti ai receptorilor pentru trombopoetina: Eltrombopag, Romiplostin)

- Eritroblastopenia auto-imuna

corticoterapia Ciclosporina

LEUCEMIA PROLIMFOCITARA Tipuri: - cu prolimfocite B - 80% - cu prolimfocite T - 20%

Clinic: - adenopatii minime- splenomegalie voluminoasaLeziuni cutanate in PLL-T

Laborator: - Leucocitoza >100 000- prolimfocite > 50%Proteine monoclonale in ser - 30%Expresia Ig de suprafata mai intensa

Raspuns la tratament - nesatisfacator

SV medie: 3 ani

LEUCEMIA CU CELULE PAROASE (HCL) Epidemiologie- 2% din totalul leucemiilor- Varsta medie:50 de ani- Incidenta mai mare la barbati- Etiopatogeneza- Celula paroasa apartine liniei limfoide B- Celula paroasa elibereaza un inhibitor al hematopoezei normale

Tablou clinic- Semne generale- Splenomegalie- Sindrom anemic- Sindrom hemoragiparSindrom infectios Date de laborator- Pancitopenie: - anemie - leucopenie - trombocitopenie

-Celule paroase - 20-100%- celula mare- prelungiri citoplasmatice- nucleu excentricCitochimic-Fosfataza acide tartrat rezistenta- Punctie medulara - alba- BOM: - fibroza - infiltrat cu celule mononucleare, inconjurati de un halou clar citoplasmatic- Ex histologic al splinei- infiltratia pulpei rosii cu celule paroaseatrofia pulpei albeBiologie moleculara:mutatia BRAF(90-100% din cazuri, mai putin in varianta de HCL, sau in limfomul splenic cu limfocite viloase)

Diagnostic Pozitiv: - Splenomegalie - Pancitopenie - Prezenta celulelor paroase - Fibroza medulara pe BOM Diferential: - LLC - LPL - AA - MMM - SMD

Complicatii- Infectii- Leziuni osteolitice- Hemoragii- Vasculite Tratament- Splenectomia- Alfa-interferon- Deoxycoformicina (Pentostatin) 2-Clor-deoxiadenozina(Cladribine)-raspuns de lunga durata dupa prima cura:90% dintre pacienti-la resuta se poate relua tratamentul

Tratamentul complicatiilor- Infectii - antibiotice- Vasculite - corticoizi- Osteolize - radioterapie